DE2635476A1 - Tierarzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Tierarzneimittel und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Tierarzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Beanspruchte
Priorität: 14. August 1975 - Großbritannien - Nr. 53847/75
Die Erfindung betrifft Tierarzneimittel mit einem Gehalt an Suspensionen von halbsynthetischen Penicillinen zum Einsatz bei
der Behandlung von mammären Krankheiten bei Tieren, insbesondere bei der Rindermastitis.
Mamtnäre Krankheiten bei Tieren werden üblicherweise mittels
einer intramammären Verabreichung von Suspensionen oder Lösungen eines antibakteriellen Mittels in einem geeigneten Lösungsmittel
behandelt. Es ist festgestellt worden, daß derartige antibakterielle
Mittel, wie Penicilline, in wäßrigen Vehikeln häufig instabil sind, und deshalb ist es erforderlich, derartige Mittel
für eine intramammäre Verabreichung in einem öligen Vehikel zuzubereiten, um ein Produkt zu erzeugen, das eine annehmbare Lager-
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zeit besitzt. Die verwendeten öligen Vehikel sind gewöhnlich Paraffinöle oder pflanzliche öle, wie Erdnußöl.
Wenn derartige Produkte während der Lactation verwendet werden,
ist es wichtig, daß das antibakterielle Mittel, so schnell wie möglich
ausgeschieden wird, nachdem die Behandlung durchgeführt worden ist. Auf diese Weise geht nur ganz wenig Milch verloren,
bevor die Höhe des antibakteriellen Mittels in der Milch auf eine von den Gesundheitsbehörden für den menschliehen Verzehr
akzeptable Höhe herabgesetzt worden ist. Es ist nun gefunden worden, daß halbsynthetische Penicilline, die in einer besonderen
Klasse von öligen Vehikeln suspendiert sind, bei einer intramammären
Verabreichung an Tiere eine wirksame Behandlung von mammären Krankheiten, verbunden sowohl mit einem raschen Ausscheiden
über die Milch als auch mit einer guten Stabilität und Lagerungszeit, gestatten.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist demgemäß ein Tierarzneimittel
zur intramammären Verabreichung an Tiere, bestehend aus einer Suspension eines halbsynthetischen Penicillins oder dessen
Salz in einem öligen Vehikel, das Triglyzeride oder Propylenglykol-diester
von Fettsäuren mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen enthält .
Es ist dem Fachmann verständlich, daß halbsynthetische Penicilline
solche sind, die gewöhnlich mittels chemischer Acylierung der 6-Aminopenicillansäure oder mittels entsprechender chemischer
Verfahren hergestellt worden sind. Der hier verwendete Ausdruck "halbsynthetische Penicilline" umfaßt auch deren pharmako-
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logisch verträgliche Salze bzw. Ester. Penicilline, wie Penicillin
G und Penicillin V, die gewöhnlich durch Fermentierung
hergestellt werden, werden selbstverständlich nicht als halbsynthetische Penicilline angesehen.
Das ölige Vehikel für die halbsynthetischen Penicilline kann ein Gemisch von sowohl Triglyzeriden als auch Propylenglykoldiestern
von Fettsäuren mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen sein. Gewöhnlich besteht das ölige Vehikel jedoch entweder aus Triglyzeriden
von Fettsäuren mit 8 bis IQ Kohlenstoffatomen oder aus
Propylenglykol-diestern von Fettsäuren mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen,
jedoch nicht aus beiden. Vorzugsweise handelt es sich um gesättigte Fettsäuren mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie
n-Caprylsäure oder n-Caprinsäure. Triglyzeride werden gewöhnlich
den Propylenglykol-diestern vorgezogen.
Das ölige Vehikel wird in geeigneter Weise durch übliches Fraktionieren
von natürlich vorkommendem Kokosnußöl hergestellt, das hauptsächlich Fettsäuren mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen liefert,
die anschließend mit dem entsprechenden Alkohol verestert werden. Es ist verständlich, daß ein auf diesem Wege hergestelltes öl
Verunreinigungen enthalten kann, und zwar öle, die nicht unter die vorgenannte Definition fallen und die nicht durch das Fraktionierungsverfahren
entfernt worden sind. Es ist gefunden worden, daß derartige Verunreinigungen bis zu einer Höhe von 20 Gewichtsprozent
des öligen Gesamtvehikels toleriert werden können. Demzufolge besteht das ölige Vehikel häufig aus 80 bis 100 % Triglyzeriden
oder Propylenglykol-diestern von Fettsäuren mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen und 0 bis 20 % derartiger Ester anderer Fett-
709808/1056·
sauren.
Des weiteren können in dem öligen Vehikel in geringeren Anteilen auch Zusätze vorhanden sein. Beispiele derartiger Zusätze sind
übliche Verdickungsmittel, wie 12-Hydroxystearin, Aluminiumstearat
oder kolloidales Siliciumdioxid, und übliche grenzflächenaktive Verbindungen, wie Sorbitanfettsäureester, beispielsweise
Oleatester, und Polyoxyalkylen-sorbitan-fettsäureester, wie die entsprechenden Oleatester. Wenn die Tierarzneimittel Zusätze
enthalten, dann liegen diese üblicherweise bis zu 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Mittel, vor. Es ist gefunden worden,
daß die Mittel zweckmäßigerweise 0,1 bis 8 Gewichtsprozent, beispielsweise
1 bis 5 Gewichtsprozent, grenzflächenaktive Verbindungen enthalten können. Besonders ist ein Gemisch aus Sorbitanfettsäureestern
und Po.lyoxyalkylen-sorbitan-fettsäureestern in Verhältnissen von 20 : 80 bis 60 : 40, vorzugsweise J>0 : 70 bis
50 : 50, vorteilhaft.
Fraktioniertes Kokosnußöl mit der erwünschten Zusammensetzung
ist im Handel erhältlich. Beispiele derartiger öle sind "Miglyole", wie "Miglyol 812" und "Miglyol 810", der Pa. Dynamit
Nobel,
"Neobees", wie"Neobee M5" und "Neobee 0", der Pa. PVO International
Inc.,
"Syndermin/Myritol", wie "Syndermin GTC" und "Myritol 318",
der Fa. Henkel & Cie.,
"Alembicole", wie "Alembicol D", der Fa. Lovelock, und
"MCT Oil", der Fa. Cow and Gate.
Alle diese öle bestehen im wesentlichen aus unterschiedlichen
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Anteilen von Triglyzeriden von n-Caprylsäure und n-Caprinsäure.
."Miglyol 840" und "Neobee M20" sind Beispiele für derartige öle,
die im wesentlichen aus unterschiedlichen Anteilen von Propylenglykol-diestern
von n-Caprylsäure und n-Caprinsaure bestehen.
Diese im Handel erhältlichen öle sind sehr geeignete ölige Vehikel
zur Anwendung in Tierarzneimitteln nach vorliegender Erfindungc
Besonders geeignet sind "Miglyol 812", "Syndermin GTC" und' "Neobee M20tf.
verwendeten
Die in den Tierarzneimitteln/Penicilline sind beliebige halbsynthetische
Penicilline, die als wirksam bei der Behandlung von mammären Krankheiten bekannt sind, und die verträglich mit und
unlöslich in den öligen Vehikeln sind, so daß die erforderliche Suspension hergestellt werden kann. Die erfindungsgemäßen Tierarzneimittel
sind besonders wertvoll zur Behandlung von Rindermastitis, und aus diesem Grund wird ein gegen diese Infektion
wirksames Penicillin häufig verwendet.
Geeignete Penicilline sind Ampicillin, Talampicillin, Amoxycillin,
Nafcillin, Carbenicillin, Dicloxacillin, Cloxacillin, Oxacillin, Flucloxacillin, Methicillin, Ticarcillin und Carfecillin
und Gemische von zwei Penicilinen, wie Ampicillin/Cloxacillin,
Amoxycillin/Cloxacillin, Ampicillin/Plucloxacillin, Amoxycillin/Plucloxacillin oder Ticarcillin/Plucloxacillin.
Wie bereits vorstehend ausgeführt worden ist, können auch deren
pharmakologisch verträgliche Salze und Ester eingesetzt werden, beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze dieser Penicilline,
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die häufig anstelle der freien Penicilline selbst eingesetzt werden.
Die wertvollsten Penicilline sind gewöhnlich Ampicillin, Cloxacillin
sowie Penicillingemische, wie Ampicillin/Cloxacillin, Amoxycillin/Cloxacillin und deren Natrium- und Kaliumsalze.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
dieser Tierarzneimittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Penicillin in einem öligen Vehikel suspendiert, das
Triglyzeride oder Propylenglykol-diester von Fettsäuren mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen enthält.
Dieses Verfahren wird in üblicher Weise zur Suspendierung von Penicillinen in öligen Vehikeln durchgeführt. Beispielsweise
wird bei einem bevorzugten Verfahren zuerst das ölige Vehikel sterilisiert und dann mit einem Verdickungsmittel unter geeignetem
Erwärmen und Vermischen versetzt. Dann wird das entsprechende halbsynthetische Penicillin in steriler Form zum öligen
Vehikel unter entsprechendem Mischen und Vermählen zugegeben, um die gewünschte Suspension zu erhalten.
Zur Verabreichung an Tiere wird die entsprechende Suspension in Ampullen oder Einwegspritzen üblicher Art für eine intramammäre
Verabreichung abgefüllt, wobei die Spritzen mit einer Kanüle zum Einführen in die Zitze ausgestattet sind, um ein unmittelbares
Spritzen in die Brustdrüse über den Milchkanal zu gestatten.
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Eine Einzeldosis des Tierarzneimittels enthält gewöhnlich 1 bis 10 g, vorzugsweise J bis 8 g, Suspension. Der Gewichtsanteil
des Penicillins in einer solchen Einheitsdosis hängt natürlich von der Art der zu behandelnden Krankheit, deren Schwere und
auch vom gewählten Penicillin abo. Es ist jedoch, gefunden worden,
daß eine-wirksame Behandlung während der Lactation gewöhnlich
mit einer Penicillinmenge im Bereich von 50 bis 500 mg je Einheitsdosis
erreicht werden kann. Beispielsweise ist eine Dosis von- etwa 75 mg Ampicillin und etwa 200 mg Cloxacillin besonders
wirksam bei der Behandlung der Rindermastitis.
Häufig schafft bereits eine Einzeldosis des Tierarzneimittels
vorliegender Erfindung eine wirksame Behandlung der mammären Krankheit. Übliche Praxis ist es jedoch, die Verabreichung mindestens
einmal zu wiederholen, vorzugsweise werden drei Dosen gegeben, wobei jede Verabreichung nach dem Melken erfolgt.
Die Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Es wird 1 kg eines Tierarzneimittels A aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt:
Natrium-Ampicillin 2,5
Natrium-Cloxacillin 6,7
12-Hydroxystearin 1,0
"Miglyol 812" " ad 100
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"Miglyol 812" hat die annähernde Zusammensetzung:
Triglyzerid. der Capronsäure: höchstens 5 % ■■
Triglyzerid der Capry!säure: 50 bis 65 %
Triglyzerid der Caprinsäure JQ bis 45 %
Triglyzerid der Laurinsäure . höchstens 5 %<
Das "Miglyol" wird mittels Membranfiltration sterilisiert und dann bei 500C unter lebhaftem Rühren mit 12-Hydroxystearin vermircht.
Das erhaltene Gemisch wir.d abgekühlt und mit den feingemahlenen halbsynthetischen Penicillinen in steriler Form vermischt,
so daß man eine Suspension der Penicilline in "Miglyol" erhält. Die Suspension wird dann durch eine Kolloidmühle geleitet,
um eine feine homogene Dispersion zu erzeugen.
Pur eine intramammäre Verabreichung geeignete Spritzen werden
mit 3 g der Dispersion je Spritze gefüllt.
Um die Stabilität und die Ausscheidungszeit über die Milch des in Beispiel 1 hergestellten Tierarzneimittels A mit einem üblichen
Mittel zu vergleichen, wird ein Mittel B in gleicher Weise wie das Tierarzneimittel A hergestellt, jedoch wird "Miglyol 812"
durch Erdnußöl ersetzt.,
J> g des Tierarzneimittels A werden in die Milchdrüse einer Kuh
verabfolgt, und es ist gefunden worden, daß die Zeit, nach der der Penicillinspiegel in der Milch auf unter 0,01 Mlkrogramm je
ml gesunken ist, 84 Stunden beträgt. Im Gegensatz hierzu beträgt
709808/1056
die Zeit 120 Stunden bei Anwendung des gleichen Verfahrens, Jedoch bei Ersatz des Tierarzneimittels A durch das Mittel B.
Diese Ergebnisse zeigen, daß eine beträchtliche Herabsetzung der
-zeit
Ausscheidung/durch Ersatz eines üblichen öligen Vehikels durch ein öliges Vehikel nach vorliegender Erfindung erreicht werden kann.
Ausscheidung/durch Ersatz eines üblichen öligen Vehikels durch ein öliges Vehikel nach vorliegender Erfindung erreicht werden kann.
Die Stabilität des Tierarzneimittels A wird dann mit der Stabilität
des Mittels B im Verlauf von 12 Monaten bei 570C verglichen.
Wiederum ist eine wertvolle Verbesserung bei dem Tierarzneimittel A festgestellt-worden.
Tierarzneimittel A 99 98
Mittel B 89 9^
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird 1 kg des Tierarzneimittels
C aus den folgenden Bestandteilen hergestellt, wobei die grenzflächenaktiven Verbindungen gleichzeitig mit dem 12-Hydroxy·
stearin in das "Miglyol" eingemischt werden.
Natrium-Cloxacillin 6,7
12-Hydroxystearin 1,0
Gemisch aus 42 Teilen Sorbitan-monooleat vnü
5& Teilen Anlagerungsproduktes. v<sn £0 KeI
Äthylenoxid aa Sorbitan-monoolsafe 5*G
Injektionsspritzen zur intr.amammären Verabreichung werden mit
3 g der Dispersion je Injektionsspritze gefüllt.
709808/105©
Claims (7)
- Patentansprüchel) Tierarzneimittel zur intramammeren Verabreichung an Tiere, bestehend aus einer Suspension eines halbsynthetischen Penicillins oder dessen Salz in einem öligen Vehikel, das Triglyzeride oder Propylenglykol-diester von Fettsäuren mit 8 bis Kohlenstoffatomen enthält.
- 2. Tierarzneimittel nach Anspruch l.mit einem Gehalt von Ampicillin, Amoxycillin, Carbenicillin, Ticarcillin, Cloxacillin, Flucloxacillin, Dicloxacillin, Oxacillin, Talampicillin, Nafcillin, Methicillin.oder Carfecillin als halbsynthetisches Penicillin.
- j5. Tierarzneimittel nach den Ansprüchen i oder 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Gemisch von Ampicillin und Cloxacillin, von Amoxycillin und Cloxacillin oder von Ticarcillin und Flucloxacillin .- als halbsynthetische Penicilline.
- 4. Tierarzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis j5 zur intramammären Verabreichung an Tiere, bestehend aus einer Suspension von Ampicillin und/oder Cloxacillin oder deren Salzen in einem öligen Vehikel, das Triglyzeride oder Propylenglykol-diester von Fettsäuren mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen enthält.
- 5· ■ Tierarzneimittel nach mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das ölige Vehikel ausTriglyzeriden oder Propylenglykol-diestern der n-Caprylsäure . " 709808/1056und/öder n-Caprinsäure besteht.
- 6. Tierarzneimittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis Si gekennzeichnet durch einen Gehalt an 0,1 bis 8 % grenzflächenaktiver Verbindungen, bestehend aus Anlagerungsprodukten von Alkylenoxiden an Sorbitanfettsäureester und aus Sorbitanfettsäureestern in einem Gewichtsverhältnis von 80 : 20 bis 40 : 60.
- 7. Verfahren zur Herstellung der Tierarzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein halbsynthetisches Penicillin in einem öligen Vehikel suspendiert.709808/1056
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