DE2642616A1

DE2642616A1 - Polyurethane fuer in der medizin zu verwendende erzeugnisse

Info

Publication number: DE2642616A1
Application number: DE19762642616
Authority: DE
Inventors: Christian Pusineri
Original assignee: Rhone Poulenc Industries SA
Current assignee: Gambro Industries SAS
Priority date: 1975-09-22
Filing date: 1976-09-22
Publication date: 1977-03-31
Anticipated expiration: 1996-09-23
Also published as: NL185926C; BE846432A; US4046725A; LU75839A1; DE2642616C2; CA1092976A; NL185926B; SE7610471L; GB1562442A; NL7610488A; JPS5239797A; FR2324664A1; CH618709A5; FR2324664B1; JPS6024128B2; GB1562441A; SE435932B; IT1124765B

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmer.n · Dr. Π. Ko&nigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lny. F. Klingseisen - Dr. ι=. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE PA Dr. Zumstein et al, Bräuhausstraße 4, 80OO München 2

8 MÜNCHEN 2,

BRÄUHAUSSTRASSE 4

TELEFON: SAMMEL-NR. 225341 TELEGRAMME: ZUMPAT TELEX 529979

Cas R-2298 14/hU

RHONE-POULENC INDUSTRIES, Paris/Prankreich

Polyurethane für in der Medizin zu verwendende Erzeugnisse.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue nicht thrombogene Polymere, die im Hinblick auf die Koagulation bzw. Gerinnung des Blutes eine verzögernde Wirkung ausüben. Diese Polymeren besitzen außerdem interessante mechanische und elastische Eigenschaften, die deren Verwendung in verschiedenen Formen und bei verschiedenen Anwendungen zulassen. Sie dienen insbesondere für die Herstellung von Erzeugnissen oder Gegenständen, die im Kontakt mit Blut gehalten werden können, indem sie beträchtlich die Gerinnung desselben verzögern, beispielsweise von Vo,rratsflaschen, Blutsäcken bzw. -behältnissen, Rohren, Sonden, Kanülen, Kathetern usw..

Es wurden bereits nicht thrombogene Polymere vom Polyurethantyp auf Basis von Polyestern empfohlen (US-Patentschrift 5 766 104). Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, nicht thrombogene Polymere mit einer verbesserten Stabilität und insbesondere mit einer verbesserten Hydrolysebeständigkeit zur Verfügung zu stellen.

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Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, Polymere mit guten nicht thrombogenen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.

Es wurde nun gefunden, daß man erfindungsgemäß diese Ziele mit Polymeren erreichen kann, die Polyurethane sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine makromolekulare Kette enthalten, die Stickstoffatome in Form von quaternärem Ammonium enthält, an die Heparinmoleküle gebunden sind, wobei diese Stickstoffatome von Polymeren herrühren, die aus q wiederkehrenden Gruppierungen der Formel

-A-NH-CO-O-B-O-CO-NH- (I)

und t wiederkehrenden Gruppierungen der Formel -A-NH-CO-Z-NH- (II)

bestehen.

Diese Gruppierungen der Formel I und II sind aneinander gebunden und die verschiedenen Symbole dieser Gruppierungen besitzen die folgenden Bedeutungen: A ist ein divalenter organischer Rest, dargestellt durch einen Alkylenrest mit einer geraden oder verzweigten Kette mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen

oder einen Cycloalkylenrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen in dem Ring

oder einen Phenylenrest, gegebenenfalls substituiert mit 1,2 oder 3 Niedrigalkylresten (höchstens 4 Kohlenstoffatome) oder zwei Alkylen- oder Phenylenreste, die miteinander über einen divalenten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder über ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und stickstoff, verbunden sind; B bedeutet einen divalenten organischen Rest, erhalten durch Eliminierung der endständigen Hydroxylgruppen eines Makrodiols der Formel

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(ill)

B₁ einen linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt;

R einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls funktioneile Gruppen enthalten kann, z.B. solche wie die Aldehydgruppen, Carbonsäuregruppen oder Sulfonsäuregruppen;

n, m und ρ sind hierbei ganze Zahlen (oder gebrochene Zahlen insoweit als IIC eine mittlere Formel darstellt), die gleich oder verschieden sein können derart,daß das Molekulargewicht von B zwischen 300 und.10000 liegt;

q und t derart sind, daß das Polyurethan vor der Quaternisierung der Stickstoffatome eine spezifische Viskosität^gemessen bei 20⁰C in Lösung von 2 g/l in Dimethylformamid,von größer als 0,05 besitzt, die vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,9 liegt, wobei das Verhältnis q/t zwischen 0,5 und 10 liegt; Z eine einfache Bindung oder einen divalenten Rest darstellt, ausgewählt unter den Resten der Formel - NH - NH - CO- , -NH - CH₂ - CO - NH - NH - CO -,

- NR₂ - D - NR, - CO - und -0 - M - 0 - CO -, worin R₂ und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Niedrigalkylreste sind;

D eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Stickstoffheterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern mit 1 oder 2 Stickstoffatomen darstellt, wobei jeder der Kohlenwasserstoffketten und -ringe gesättigt oder ungesättigt, nicht substituiert oder substituiert sein kann durch 1 oder 2 Niedrigalkylreste oder durch einen über ein Stickstoffatom verknüpften Stickstoffheterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, wobei

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zwei der Ketten oder Ringe miteinander über eine Alkyliminogruppe verbunden sein können;

M ein aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, der linear oder verzweigt, gesättigt oder mit einer äthylenischen Unsättigung, nicht substituiert oder substituiert durch ein oder zwei Niedrigalkylgruppen >ununterbrochen oder durch eine Alkyliminogruppe unterbrochen sein kann.

Die erfindungsgemäßen Polymeren werden ausgehend von einem Polyurethan erhalten, das tertiäre Stickstoffatome in den Gruppierungen der Formel I enthält, wobei dieses Polyurethan mit tertiären Stickstoffatomen einer Quaternisierungsbehandlung und anschließend einer Heparinierung unterworfen wird.

Das Basispolyurethan wird ausgehend von einem Makrodiol der Formel HO-B-OH hergestellt, worin B der Formel III entspricht. Gemäß dem üblichen Verfahren setzt man dieses Makrodiol mit einem Diisocyanat um, um ein Makrodiisocyanat zu erhalten, das darauf der Einwirkung eines Kupplungsmittels zur Bildung des Polyurethans unterzogen wird.

Die Makrodiole HO-B-OH werden vorzugsweise ausgehend von einem Aminodiol der allgemeinen Formel HO-R-N(R₁)-R-OH hergestellt, worin die Reste R und R. den vorstehenden Definitionen entsprechen. Zu diesem Zweck setzt man dieses Aminodiol entweder mit einem Epoxyd wie Ä'thylenoxyd oder Propylenoxydjmit einem cyclischen Dioläther wie Tetrahydrofuran oder mit einem Glykol wie Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, die Propandiole, Butandiol, Hexandiol usw. um. Diese Herstellung der Polyäther wird unter üblicherweise verwendeten Bedingungen durchgeführt. Die Mengen an eingesetztem Aminodiol und Epoxyd oder Glykol werden in Abhängigkeit des Gehaltes an tertiärem Stickstoff gewählt, den das gewünschte Polymere aufweisen soll. Verwendet man mehrere Epoxyde und/oder Diole, so erhält man Copolyäther, die ebenfalls erfindungsgemäß verwendet werden können.

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--5 - AO

Das Makrodiisocyanat wird hergestellt, indem man einen PoIyäther mit einem Diisocyanat der Formel O=C=N-A-N=C=O umsetzt, wobei A der vorstehend angegebenen Bedeutung entspricht und die Mengen an Makrodiol und Diisocyanat derart ausgewählt sind,daß das Zahlenverhältnis Isocyanatfunktionen/Hydroxylfunktionen größer

als 1 ist und vorzugsweise zwischen 1,5 und 5 liegt. Unter den verwendbaren Diisocyanaten kann man nennen: 1,6-Diisocyanato-hexan, 2,4->-Diisocyanato-toluol, 2,6-Diisocyanato-toluol, Meta-diisocyanato-benzol, 2,2-Bis-(4-isocyanato-cyclohexyl)-propan, Bis-(4-isocyanato-cyclohexyl)-methan, 1,5-Diisocyanato-pentan, 1,4-Diisocyanato-cyclohexan und vorteilhafterweise Bis-(4-isocyanato-phenyl)-methan. Man verläßt nicht den Bereich der Erfindung, wenn man ein Gemisch verwendet, das ein oder mehrere Diisocyanate enthält und, wenn man bis zu 10 % der Isocyanatgruppen durch ein oder mehrere Verbindungen einbringt, die 3 bis 8 Isocyanatgruppen je Molekül enthalten.

Die Umsetzung zur Herstellung des Makrodiisocyanats zwischen einem Polyäther und einem Di(oder Poly)-isocyanat wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 20 und 15O⁰C durchgeführt. Sie kann in Masse oder in Gegenwart eines inerten und wasserfreien Lösungsmittels wie wasserfreies Toluol oder Dimethylformamid ablaufen. Es ist möglich, einen Katalysator zuzufügen wie diejenigen, die von J.H. Saunders und K.C. Frisch in "Polyurethane Chemistry and Technology", Teil 1, Seite 165-170 (1962) genannt sind.

Das Kupplungsmittel ist eine Verbindung mit aktiven Wasserstoffatomen, die bekannt ist für die Verlängerung der Polyurethanketten durch Reaktion mit den Isocyanatfunktionen dieser Polymeren. Dieses Mittel kann unter sehr verschiedenen chemischen Verbindungsklassen ausgewählt sein. Vorzugsweise verwendet man erfindungsgemäß Wasser, Hydrazin, Aminoessigsäureh'ydrazi'd, ein Diamin oder ein Diol.

Als Diol kann man ein Diol der Formel HO-M-OH verwenden, worin M die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

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-*- ΛΑ

Als Beispiele für Diole kann man nennen: Äthan-1,2-diol, die Propan-1,2- und -1,3-diole, die Butan-1,2-, -1,3- und-1,4-diole, Pentan-1,5-diol, Hexan-1,6-diol, Decan-ijiO-diol, 2,2-Dimethylpropan-1,3-diol, 2,2-Diäthyl-propan-1,3-diol und Butendiol.

Man kann auch Diamin als Kupplungsmittel auswählen. Dieses besitzt als allgemeine Formel HBgN-D-NR₅H, wobei Rg, R- und D den vorstehend angegebenen Definitionen entsprechen. Dieses, kann ein primäres oder sekundäres Diamin sein. Unter zahlreichen Aminen kann man nennen: Sthylendiamin, 1,2-Diamino-propan, 1,6-Diamino-hexan, die Phenylendiamine, die Diaminocyclohexylmethane, die Diaminoeyclohexylpropane.

Die Kupplungsreaktion läuft vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium ab, bestehend vollständig oder teilweise aus einem aprotischen polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd oder Tris-(dimethylamine)-phosphinoxyd. Sie wird bei Temperaturen durchgeführt, die von -20⁰C bis 100°C gemäß den eingesetzten Reaktanten variieren können.

Man erhält so Polymere, deren spezifische Viskosität^ gemessen bei 20⁰C an einer Lösung von 2 g/l in Dimethylformamid,höher als 0,05 ist und vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,9 liegt.

Wie bereits vorstehend erwähnt, werden die tertiären Stickstoffatome des erhaltenen Polymeren anschließend einer Quaternisierung unterzogen.

Als Quaternisierungsmittel verwendet man im allgemeinen monoquaternisierende Mittel wie die Ester, von Mineral- bzw. anorganischen Säuren, vorzugsweise Alkylhalogenide und -sulfate, CycIoalkylhalogenide und -sulfate und Aralkylhalogenide und -sulfate. Die Verbindungen, in denen der Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest höchstens 14 Kohlenstoffatome enthält, sind

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besonders gut geeignet. Insbesondere kann man die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Cyclohexyl- und Benzylchloride, -bromide und -jodide, Dimethyl- und Diäthylsulfat nennen. Ebenso sind die Halogenderivate mit anderen chemischen Funktionen wie Chloracetaldehyd oder Bromacetaldehyd und die Ester und Salze von Halogensäuren geeignet.

Man kann auch Polyquaternisierungsmittel verwenden wie die polyhalogenierten Alkan-, Alken-, Cycloalkan- oder Arylalkanderivate, insbesondere die Alkylen-, Alkenylen-, Cycloalkylen- oder Arylalkylendichloride, die polyhalogenierten organischen Polymeren oder die polyhalogenierten Organosiliciumverbindungen. Als Beispiele für derartige Mittel kann man nennen: 1,3-Dichlorpropan, 1,3-Dibrompropan, 1,4-Dichlorbutan, 1,4-Dibrombutan, 1,4-Dijodbutan, 1,^-Dichlorbutene, die Bis-(chlormethyl)-xylole, 1,3-Bis-(chlormethyl)-1,1,3,3-tetramethyldisiloxan und die Polyepichlorhydrine.

Es versteht sich, daß es möglich ist, die Quaternisierung mit einem Monoquaternisierungsmittel zu beginnen und darauf ein Polyquaternisierungsmittel zu verwenden oder umgekehrt.

Es ist auch möglich, eine partielle Quaternisierung des Polymeren mit den vorgenannten Mitteln durchzuführen und anschließend das Polymere mit einem funktionalisierten Q.uaternisieningsmittel zu behandeln, um seine Eigenschaften zu modifizieren. Man kann auch zu diesem Zweck ein Lacton wie das Butyrolacton oder ein Sulton, beispielsweise das Propansulton verwenden. Mit diesen Verbindungen führt man in das Polymere Carboxyl- oder Sulfonfunktionen ein, die durch ionische Vernetzung seine Struktur modifizieren können, wodurch die elastischen und mechanischen Eigenschaften des behandelten Produktes modifiziert werden. Diese Vernetzung führt insbesondere zu einer Modifikation des Quellungsvermögens des Polymeren in Wasser und verschiedenen Lösungen oder Lösungsmitteln. Es ist somit möglich, mit Hilfe dieser Mittel ein Polymeres mit einer definierten Quellungskapazität zu erhalten, indem man experimentell das Verhältnis der verschiedenen Reaktanten ermittelt. Der Gehalt der quaternären Ammoniumgruppen in dem Polymeren kann innerhalb eines breiten Bereiches variieren, wobei er sich von 0,01 bis 0,8 Gruppen je 100 g Polymeres erstrecken kann.

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Die Quaternisierung wird im allgemeinen durch Inkontaktbrigen bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 150⁰C und vorzugsweise zwischen 2O⁰C und 110°C des Quaternisierungsmittels mit dem tertiäre Stickstoffatome enthaltenden Polymeren durchgeführt, wobei dieses letztere dann gewöhnlich in Lösung vorliegt.

Gemäß einer Variante der Erfindung kann man sehr wohl die Quaternisierung vor der Polykondensation durchführen. So kann man das Makrodiol der Formel III derart quaternisieren, daß man eine monovalente Gruppe R₂, an das Stickstoffatom knüpft (die Bedeutung von R₂^ wird nachfolgend gegeben,doch hier ist diese vorzugsweise ein Alfiylrest^Dieses quaternisierte Makrodiol wird darauf einer Umsetzung mit einem Diisocyanat unterzogen und das erhaltene Makrodiisocyanat reagiert dann mit dem Kupplungsmittel, um direkt das nicht heparinierte quaternisierte Polyurethan zu ergeben.

Das quaternisierte, jedoch nicht heparinierte Polyurethan, das teil hat an der Konstitution des erfindungsgemäßen Polymeren, umfaßt somit t Gruppierungen der Formel II und q -Gruppierungen der Formel __

R₄, X«

-A-NH-CO-O

(B₁-O)-R - lT- R - (0-B₁) - 0

^Rl

r 0 - CO -NH - (IV)

worin die verschiedenen Symbole die angegebenen Bedeutungen besitzen und

R₂, einen mono- oder polyvalenten organischen Rest bedeutet; ist R₂, monovalent, so kann R₂, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest mit vorzugsweise weniger als 15 Kohlenstoffatomen bedeuten; als Reste dieses Typs kann man die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Cyclohexyl- und Benzylreste nennen; diese monovalenten Reste können auch funktioneile Gruppen wie z.B. Formylgruppen enthalten; als Reste dieses letzteren Typs kann man den Formylmethylrest nennen. Ist Ru polyvalent, so kann dieser Rest z.B. ein Alkylen- oder Alkenylenrest oder ein Cycloalkylen- oder Arylalkylenrest sein. Der Rest R₂, ist, wenn er polyvalent ist, an verschiedene Stickstoffatome von verschiedenen makromolekularen Ketten gebunden. Ist R₂^ monovalent und Träger funktioneller

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Gruppen, so können diese Gruppen gegebenenfalls reagieren und ihrerseits zu zusätzlichen Vernetzungen Anlaß geben. X^ ist ein Anion; dieses Anion kann nach den üblichen Techniken des Ionenaustausches durch ein anderes Anion ersetzt werden. Unter den gebräuchlichsten Anionen kann man die Halogenidionen (Chlorid, Bromid, Jodid ), die Nitrat-, die Sulfat-, die Sulfit-, die Phosphat-, die SuIfonat-. und die Hydroxylionen nennen.

Es ist erforderlich, darauf hinzuweisen, daß die Gruppierungen der Formel II und IV in der Weise miteinander verbunden sind, daß die äußerste Gruppe A der einen an eine äußerste Gruppe NH der anderen gebunden ist und umgekehrt. Ebenso verhält es sich im übrigen auch bei den Gruppierungen der Formel I und II, die nach der gleichen Regel miteinander verknüpft sind.

Die Fixierung des Heparins (oder Heparinierung) an die Polymeren mit quaternären Ammoniumgruppen wird durch Inkontaktbringen des Polymeren (in fester Form oder in Lösung) mit einer Heparin enthaltenden Lösung durchgeführt. Diese Heparinierung kann vor, während oder nach dem Formen des Polymeren durchgeführt werden. Das Heparin kann in saurer Form oder in Form des Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes verwendet werden. Am häufigsten jedoch verwendet man das Heparin in Form des Natriumsalzes, das gleichzeitig das stabilste und im Handel am leichtesten erhältliche ist.Die Heparinlösung kann wäßrig oder wäßrig-organisch sein.

Führt man die Heparinierung vor dem Formen des Polymeren durch, so liegt dieses im allgemeinen in Form einer Lösung vor, zu der man eine Heparinlösung fügt, wobei die Lösungsmittel der Heparin- und Polymerenlösungen miteinander mischbar sind. Entsprechend den Konzentrationen der Lösungen und den in Bezug auf das Polymere eingesetzten Mengen kann man Heparinmengen fixieren, die sich z.B. von 0,1 bis 30 Gew.-Teilen und sogar mehr je 100 Teile Polymeres erstrecken. Soll das erfindungsgemäße Polymere lange mit Blut in Kontakt kommen, so ist es bevorzugt, 16 bis 30 Gew.-Teile Heparin in Bezug auf das Polymere zu fixieren. Soll das

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erfindungsgemäße Polymere kurzzeitig mit Blut in Kontakt kommen, so ist es bevorzugt, 0,5 bis 20 Gew.-Teile Heparin in Bezug auf das Polymere zu fixieren.

Es ist auch möglich, die Heparinbehandlung nach der Formung, des Polymeren durchzuführen. Diese Behandlung kann durch Eintauchen des Gegenstandes in eine Heparlnlösung oder durch Überziehen (z.B. Zerstäubung oder Bestreichen) seiner Oberfläche mit dieser Lösung durchgeführt werden. In diesem Falle können die Konzentration der Heparinlösung sowie die Dauer und die Temperatur der Behandlung innerhalb eines breiten Bereiches variieren. Im allgemeinen bevorzugt man bei einer Temperatur zwischen 20 und 40°C mit einer Lösung zu arbeiten, deren Konzentration 0,2 bis 500 g/l beträgt. Die Behandlungsdauer beträgt im allgemeinen zwischen 1 Min. und 4 stdn. entsprechend der Temperatur und der Konzentration der Heparinlösung.Es ist selbstverständlich möglich, mehrmals nacheinander zu überziehen.

Den erfindungsgemäßen Polymeren können weitere polyfunktionelle Polymere, genauer gesagt anionische Polyelektrolyte, die sich ionisch an die freien quaternären Ammoniumpositionen binden, beigefügt sein. Der Zweck dieser Beifügung ist es, bestimmte Eigenschaften der erfindungsgemäßen Polyurethane zu modifizieren insbesondere gestattet sie, deren Quellungskapazität zu modifizieren - und die Diffusionsgeschwindigkeit des Heparins beeinflussen zu können. Diese Beifügung von anionischen und kationischen polymeren zur Bildung von komplexen Polyelektrolyten wurde in der belgischen Patentschrift 785 7^1 beschrieben: die anionischen Polyelektrolyten können unter denjenigen ausgewählt sein, die in dieser Patentschrift beschrieben sind und die Bedingungen für deren Herstellung sind die in dieser Patentschrift beschriebenen. Besonders geeignet sind polysulfonische vinylische Polymere und die sulfonierten Polymeren, insbesondere die sulfonierten Polysulfone, die in dieser Patentschrift genannt sind.

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Die erfindungsgemäßen Polymerenbesitzen gute mechanische und elastische Eigenschaften. Ihre Beständigkeit gegenüber der Hydrolyse und bestimmten chemischen Mitteln und Lösungsmitteln macht sie für die Herstellung von chirurgischen Erzeugnissen interessant, die nach üblichen Verfahren, insbesondere mit Hilfe von «^-Strahlen oder Äthylalkohol sterilisiert werden müssen.

Aufgrund ihrer antikoagulierenden Wirkung gegenüber Blut können die Polymeren zur Herstellung von Gegenständen dienen, die mehr oder weniger lang mit Blut in Kontakt gehalten werden müssen, insbesondere Materialien für die Übertragung bzw. den Transfer oder die Aufbewahrung. Diese Gegenstände oder Erzeugnisse können in der Masse aus erfindungsgemäßen Polymeren bestehen oder diese erfindungsgemäßen Polymeren können auch lediglich einen Oberflächenüberzug darstellen, wobei dieser Überzug seinerseits mehr oder weniger dick sein kann. Stellt man derartige Gegenstände her, so können die erfindungsgemäßen Polymeren überzogen oder geformt werden, wobei bei diesem Überziehen oder Formen Lösungen oder gegebenenfalls polymere in halbgeschmolzenem Zustand eingesetzt werden.

Ein spezieller Gegenstand der Erfindung besteht weiterhin in einem Verfahren zur Heparinierung von Polymeren, das es insbesondere gestattet, zu Polymeren mit einem hohen Heparingehalt zu gelangen, speziell in der Masse. Die Heparinierung in der Masse von Polymeren mit quaternären Ammoniumgruppen und insbesondere von hydrophilen Polymeren, beispielsweise von Polyurethanen mit quaternären Ammoniumgruppen, erfolgt vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel. Bei diesen Polyurethanen mit quaternären Ammoniumgruppen ebenso wie bei anderen Polymeren verwendet man vorteilhafterweise,insbesondere aus Gründen der Löslichkeit, Lösungen in aprotischen polaren Lösungsmitteln, insbesondere Dimethylformamid (DMP) oder Dirnethylacetamid (DMAc) oder anderen. Jedoch ist das Heparin in Form des Natriumsalzes nicht in derartigen Lösungsmitteln löslich. Es wurde nun ein Verfahren gefunden, das es gestattet, Polymere in Lösung in aprotischen polaren Lösungsmitteln zu heparinieren. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die Heparinierung, d.h. das Inkontakt-

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bringen des Heparins (in Form des Natriumsalzes) mit dem zu behandelnden Polymeren in Gegenwart von Wasser und einem Lösungsmittel durchgeführt wird, ausgewählt unter der Gruppe bestehend aus Dimethylsulfoxyd (DMSO) und Diäthylenglykol (DEG). Im folgenden sind die Angaben bezüglich der Teile auf das Gewicht bezogen. Vorzugsweise verwendet man je 100 Teile Heparin 50 bis 1000 Teile Wasser und 50 bis 1000 Teile DMSO oder DEG, wobei die Heparinierung selbstverständlich auch in Gegenwart eines dritten Lösungsmittels (insbesondere polar-aprotisch) für das zu behandelnde Polymere, z.B. DMP oder DMAc oder von Mischungen, die einen beträchtlichen Anteil dieser Lösungsmittel enthalten, stattfinden kann. Vorzugsweise verwendet man für 100 Teile Heparin zwischen 100 und 200 Teilen Wasser und zwischen 300 und 1000 Teilen DMSO oder DEG. Man wählt ebenfalls verschiedene Anteile an Lösungsmitteln derart, daß man ein homogenes Gemisch während der Heparinierung erhält. Man bevorzugt

Wasser

DMSO oder DEG

WrIS SGl?

ein derartiges Verhältnis an Teilen entsprechend

weniger als 1.

Nach dem Inkontaktbringen des Heparins mit dem zu behandelnden Polymeren in den vorstehend angegebenen Lösungen und unter den vorstehend angegebenen Bedingungen erhält man ein hepariniertes Kollodium, d.h. eine homogene Lösung, die das heparinierte Polymere, Lösungsmittel und gegebenenfalls Heparin enthält. Das heparinierte Kollodium wird vorteilhafterweise direkt zum Überziehen oder für die Herstellung von Gegenständen,gebildet auf der Basis von heparinierten Polymeren,verwendet. Nach dem Gießen oder dem Überziehen nimmt man eine Verdampfung oder eine Koagulation vor, um das heparinierte Polymere in fester Form erscheinen zu lassen.

Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung der erfindungsgemäßen Polymeren,

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Beispiel 1 - Herstellung eines Polyurethans

Man beschickt einen 7500 ecm Autoklaven, der mit einer Stickstoffzufuhr und einem Rührsystem versehen ist, unter S ticks to ff atmo sphäre mit 333 g (2,5 Mol) N-Äthyl-diäthanolamin und 8,32 g Kaliumhydroxyd und erwärmt bis zur vollständigen Auflösung auf 95°C Nach Abkühlen entwässert man die Reaktionsmasse, indem man unter einem Vakuum von 13 mm Hg auf 80 bis 82⁰C erwärmt, steigert dann" die Temperatur auf 110 bis 112°C und injiziert Propylenoxyd, wobei man einen Druck von 4 bis 5 Bar aufrecht erhält. Die Menge an Propylenoxyd, die nach 8 Stdn. eingebracht worden ist, beträgt 2480 g (42,75 Mol). Man beläßt die Reaktionsmasse bei dieser Temperatur noch während 2 Stdn.und entfernt dann das nicht umgesetzte Propylenoxyd (120 g) durch Destillation im Vakuum. Der auf diese Weise erhaltene Polyäther enthält 0,936 Milliäquivalente/g tertiären Stickstoff. Man neutralisiert diesen Polyäther durch langsame Zugabe von konz. Salzsäure bis auf einen pH von 6 bis 7* entwässert anschließend die Reaktionsmasse durch Erhitzen auf 8o°C in einem Vakuum von 13 rom Hg und trennt durch Filtration das gebildete Kalium- * Chlorid ab. Der so erhaltene Polyäther besitzt ein Molekulargewicht von 1065.

Man fügt zu 900 g dieses auf 8o°C gebrachten Polyäthers langsam unter Inertgasatmosphäre 422,5 g (1*69 Mol) Di-(4-isocyanatophenyl)-methan und beläßt während 45 Min. bei dieser Temperatur unter Rühren. Das abgekühlte Makrodiisocyanat wird in 750 ecm Dimethylformamid gelöst (bei sämtlichen Arbeitsgängen der Beispiele ist das Lösungsmittel zuvor über Molekularsieben destilliert worden).

Man stellt darauf eine Lösung von 37*6 g (0,422 Mol) Aminoessigsäurehydrazid in 1740 g Dimethylformamid durch Erwärmen auf 5O⁰C her. In diese abgekühlte Lösung läßt man langsam unter Rühren 1015 g der zuvor hergestellten Makrodiisoeyanatlösung einfließen (Dauer des Einfließenlassens 1 Std. 45 Min.) und man verdünnt durch Zugabe von 1890 g Dimethylformamid. Die so erhaltene Polyurethanlösung wird langsam und unter starkem Rühren in ein

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Gemisch von 8 kg Eis und 24 kg Wasser, das 128 g Natriumhydroxyd enthält,gegossen, um das Polymere auszufällen. Dieses wird abgesaugt, bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40°C und anschließend über Phosphorpentoxyd bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält so 682 g Polyurethan, das 0,585 Milliäquivalente/g tertiären Stickstoff enthält (azidimetrisehe Bestimmung).

Herstellung des heparinierten Produktes.

Man löst 256 g des Polyurethans in 1344 g Dimethylformamid und fügt zu dieser Lösung 85 g Methyljodid. Das Gemisch wird 15 Min.

bei Raumtemperatur und dann 9 Stdn. 30 Min. bei 45 bis 47°C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man es in ein Gemisch von 7,5 kg Eis und 25 kg Wasser. Man trennt das ausgefallene Polymere durch Filtration ab, wäscht es mit Wasser und anschließend mit Methanol und trocknet es wie zuvor zur Gewichtskonstanz.

Der Quaternisierungsgrad,ermittelt durch azidimetrische Bestimmung^ beträgt 100 ^. Das Polymere enthält 0,583 Milliäquivalente quaternären Stickstoff je Gramm.

Man stellt eine Lösung von 3*6 g Heparin in Form seines Natriumsalzes in 6,3 ecm Wasser her und fügt 31*5 ecm Dimethylsulfoxyd hinzu. Man gießt sie langsam in eine Lösung von 18 g quaternisiertem Polyurethan in 82 g Dimethylformamid und beläßt während 2 Stdn. unter Rühren. Man erhält so eine homogene Polyurethanlösung, die 16,6 Gew.-% Heparin enthält.

Man stellt einen Film dieses Polymeren (35 cm χ 25 cm) durch Gießen der Lösung auf eine Glasplatte (Dicke des Flüssigkeitsfilms 1 mm) her. Nach dem Trocknen bei 50⁰C unter vermindertem Druck von 200 mm Hg während 2 Stdn. sind 60 % der Lösungsmittel entfernt. Dieser Film wird in absoluten Alkohol getaucht, um verbliebene Lösungsmittel zu entfernen, anschließend während 1 Std. bei 4O⁰C unter vermindertem Druck von 100 mm Hg in gesättigter Wasseratmosphäre behandelt und schließlich mit 3 1 Wasser zur Entfernung des Alkohols gespült. Der erhaltene Film besitzt eine Quellung in Wasser von 40 fo. 20 ecm dieses

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Films werden rait 1 1 physiologischer Lösung gespült (9 g/l NaCl enthaltendes Wasser) und anschließend in 20 ecm citratisiertes Hundeblutplasma getaucht. Das Heparin wird nach und nach in dem Plasma freigesetzt. In Abhängigkeit der Zeit beobachtet man die folgenden Gehalte an in dem Plasma freigesetzten Heparin.

Zeit 0 1/2 Std. 1 Std. 2 Stdn. 4 Stdn.

freigesetztes

Heparin in

mg/1 0 0,96 1,15 1,25 1,4

Beispiel 2

Man verwendet 54 g mit Methyljodid quaternisiertes Polyurethan, hergestellt gemäß dem vorangehenden Beispiel, mit einem Gehalt ' an quaternärem Stickstoff von 0,583 Milliäquivalenten/g · Man mischt dieses Polymere mit 1,78 g eines sulfonierten PoIysulfons mit einer Ionenkapazität von 1110 Milliäquivalenten/g an sulfonischen Positionen, wobei diese Menge es gestattet, 10 % der quaternären Ammoniumpositionen zu neutralisieren.

Man fügt darauf 107 g Dimethylformamid hinzu und rührt das Gemisch bei Raumtemperatur bis zur. Auflösung.

Desweiteren löst man 3,58 g Heparin (in Form seines Natriumsalzes) in 6,3 ecm Wasser und verdünnt diese Lösung mit 31,5 ecm Dime thylsulfoxyd.

Diese Lösung wird tropfenweise in die vorstehende Lösung gegossen und in Ruhe gelassen.

Man stellt einen Film von 35 cm χ 25 cm aus dieser Lösung unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen her.

Man bestimmt die antikoagulierende Aktivität des erhaltenen Polymeren nach der Methode von Fourt. Hierfür biegt man einen Film von 20 cm χ 20 cm in die Form eines Trichters oder Horns. Dieser Trichter wird darauf seinerseits in einen Glastrichter eingebracht, der zu 2/3 in ein thermostatisiertes Bad

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von 57°C eingetaucht ist. Man gießt 25 ecm einer wäßrigen
NaCl-Lösung von 9 g/l in den heparinierten Polyurethan-Trichter, die dann nach 30 Min. durch 2 ecm venöses Blut ersetzt werden, das von einer frischen Punktur an einem Kaninchen stammt. Man bestimmt die zur vollständigen Koagulation bzw. Gerinnung erforderliche Zeit. Nach einstündigem Kontakt des heparinierten Films ist das Blut immer noch nicht geronnen, während beim
Kontakt mit einem Glastrichter die Gerinnungszeit 12 Min. beträgt. .

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Claims

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Patentansprüche

1.) Insbesondere für die Herstellung von Erzeugnissen, die für den Kontakt mit Blut bestimmt sind, verwendbare Polyurethane, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine makromolekulare Kette enthalten, die Stickstoffatome in Form von quaternärem Ammonium enthält, an die Heparinmoleküle gebunden sind, wobei diese Stickstoffatome von Polymeren stammen, die aus q wiederkehrenden Gruppierungen der Formel

-A -NH- CO -0-B-O- CO -NH- (I)

und aus t wiederkehrenden Gruppierungen der Formel

- A - NH - CO - 2 - NH - (II)

bestehen, wobei diese Gruppierungen der Formel I und II miteinander verbunden sind und die verschiedenen Symbole dieser Gruppierungen die folgenden Bedeutungen besitzen: A ist ein divalenter organischer Rest, dargestellt durch einen Alkylenrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen

oder einen Cycloalkylenrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Ring

oder einen gegebenenfalls mit 1,2 oder 3 Niedrigalkylresten (höchstens 4 Kohlenstoffatome) substituierten Phenylenrest oder zwei Alkylen- oder Phenylenreste, die miteinander über einen divalenten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder über ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, verbunden sind.

B bedeutet einen divalenten organischen Rest, erhalten durch Eliminierung endständiger Hydroxylgruppen eines Makrodiols der Formel

-R- (Ο-Β,ϊ - 3 - B₁ - OH (III)

⁽°-^Bl⁾m - 3

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B₁ einen linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet;

R einen AlkylenrestmLt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, der funktionelle Gruppen enthalten kann, beispielsweise solche wie die Aldehydgruppen, die Carbonsäuregruppen oder die Sulfonsäuregruppen;

n, m und ρ bedeuten hierbei ganze Zahlen (oder Bruchzahlen insoweit als HE eine durchschnittliche Formel darstellt), die gleich oder verschieden sein können derart, daß das Molekulargewicht von B zwischen 500 und 10000 liegt;

q und t derart sind, daß das Polyurethan vor der Quaternisierung der Stickstoffatome eine spezifische Viskosität, gemessen bei 20°C in einer Lösung von 2 g/l in Dimethylformamid, von größer als 0,05 besitzt, die vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,9 liegt, wobei das Verhältnis q/t zwischen 0,5 und 10 liegt; Z eine Einfachbindung oder einen divalenten Rest darstellt, ausgewählt unter den Resten der Formel

- NH - NH - CO - , -NR₂ - D - NR₅ - CO-/ -O-M-O-CO -und

- NH - CH₂ - CO - NH - NH - CO -, worin

R₂ und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Niedrigalkylreste sind;

D eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Kohlenwasserstoffring mit 5 oder β Kohlenstoffatomen oder einen Stickstoffheterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern mit 1 .oder 2 Stickstoffatomen bedeutet, wobei jede der Kohlenwasserstoff ketten und -ringe gesättigt oder ungesättigt, nicht substituiert oder substituiert sein kann durch ein oder zwei Niedrigalkylreste oder durch einen Stickstoffheterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, wobei zwei Ketten oder Ringe miteinander über eine Alkyliminogruppe verbunden sein können.

M einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, der sein kann: linear oder verzweigt, gesättigt oder äthylenisch ungesättigt, nicht substituiert oder substituiert mit ein oder zwei Niedrigalkylresten oder mit einem Dialkylaminorest, ununterbrochen oder unterbrochen durch einen

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Alkyliminorest.

2.) Polyurethane gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie t Gruppierungen der Formel II und q Gruppierungen der Formel

-A-NH-CO-O -t(^Bl-°^T.-R - N^- R -(0-B₁) -QJ-B₁ - 0 - CO -NH- (IV)

¹ R₁

enthalten, worin

Rk einen mono- oder polyvalenten organischen Rest bedeutet; ist R monovalent, so kann er darstellen: einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest, gegebenenfalls mit funktioneilen Gruppen und vorzugsweise mit weniger als 15 Kohlenstoffatomen, wobei diese Reste vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Eormylmethylreste sind. Ist R polyvalent, so kann er z.B.

einen Alkylen- oder Alkenylen- oder Cycloalkylen- oder Aralkylenrest bedeuten und er verbindet dann verschiedene Atome von verschiedenen makromolekularen Ketten.

X ein Anion ist, wobei dieses Anion durch ein anderes Anion nach üblichen Techniken des Ionenaustausches ersetzt werden kann und vorzugsweise ein Anion darstellt wie die Halogenide (Chloride, Bromide, Jodide), die Nitrate, die Sulfate, die Sulfite, die Phosphate, die Sulfonate und die Hydroxyle.

Zf.) Polymere gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Z - NH - CH₂ -CO-NH-NH-CO-bedeutet.

4.) Polymere gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 30 Gew.-Teile Heparin je 100 Teile Polymeres enthalten.

5.) Polymere gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 16 bis 30 Gew.-Teile Heparin je 100 Teile Polymeres enthalten.

6.) Verfahren zur Herstellung von Polymeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Polyurethan,

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das Gruppierungen der Formel I und II enthält, einer Quaternisierungsbehandlung unterzieht und anschließend das so behandelte Polymere in Kontakt mit einer lösung von Heparin, vorzugsweise in Form des Alkalisalzes, hält.

7.) Verfahren zur Herstellung von Polymeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis J>, dadurch gekennzeichnet, daß man die Quaternisierung der Polyurethane mit einem Alkylhalogenid durchführt.

8.) Verfahren zur Herstellung von Polymeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Quaternisierung der Polyurethane teilweise mit einem Alkylhalogenid und teilweise mit einem SuIton durchführt.

9.) Gemische von Polymeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anionischen Polyelektrolyten.

10.) Gemische von Polymeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 mit Polyelektrolyten, die Sulfonsäurefunktionen enthalten.

11.) Gemische von Polymeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 mit sulfonierten Polysulfcnen.

12.) Erzeugnisse bzw. Gegenstände, die in Kontakt mit Blut gehalten werden sollen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Polymeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder aus Gemischen gemäß einem der Ansprüche 9 bis 11 bestehen.

13·) Verfahren zur Heparinierung von Polymeren mit quaternären Ammoniumgruppen in Lösung in polaren aprotischen Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man die Heparinierung in Gegenwart von Wasser und einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylsulfoxyd (DMSO) und Diäthylenglykol (DEG) durchführt.

14.) Verfahren gemäß Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet, daß das behandelte Polymere ein Polyurethan mit quaternären Ammoniumgruppen ist.

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15·) Verfahren gemäß Anspruch 1j5, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Polyurethan ein Polymeres gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 ist.

16.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Heparinierung mit Hilfe von Heparin in Form des Natriumsalzes durchgeführt wird.

17.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das behandelte Polymere in Lösung in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, vorzugsweise DMF oder DMAc>verwendet wird.

18.) Verfahren gemäß einem der Ansprüche 13 bis 17* dadurch gekennzeichnet, daß man je 100 Teile Heparin 50 bis 1000 Teile Wasser und 50 bis 1000 Teile Dimethylsulfoxyd (DMSO) oder Diäthylenglykol (DEG) verwendet, wobei die Heparinierung selbstverständlich in Gegenwart eines dritten Lösungsmittels für das zu behandelnde Polymere stattfinden kann.

19·) Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man je 100 Teile Heparin zwischen 100 und 200 Teilen Wasser und zwischen 300 und 1000 Teilen DMSO verwendet,und daß das Verhältnis ^{der Teile}

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