DE2642616C2

DE2642616C2 - Verfahren zur Heparinierung von Polyurethanen

Info

Publication number: DE2642616C2
Application number: DE19762642616
Authority: DE
Inventors: Christian Pusineri
Original assignee: Hospal Industrie SAS
Current assignee: Gambro Industries SAS
Priority date: 1975-09-22
Filing date: 1976-09-22
Publication date: 1994-01-27
Anticipated expiration: 1996-09-23
Also published as: GB1562442A; BE846432A; FR2324664B1; SE7610471L; NL185926B; JPS6024128B2; JPS5239797A; SE435932B; GB1562441A; NL185926C; CH618709A5; CA1092976A; IT1124765B; US4046725A; FR2324664A1; DE2642616A1; NL7610488A; LU75839A1

Description

In der US-PS 37 66 104 wurden bereits nicht-thrombogene Polymere vom Polyurethantyp auf Basis von Polyestern beschrieben. Demgegenüber ist es Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Heparinierung von Polyurethanen zur Verfügung zu stellen, in dessen Verlauf das heparinierte Produkt in homogener Lösung anfällt, und das nicht-thrombogene Polyurethane mit verbesserter Stabilität und insbesondere verbesserter Hydrolysebeständigkeit ergibt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Heparinierung von Polyurethanen, die eine makromolekulare Kette enthalten, die je 100 g Polyurethan 0,01 bis 0,8 Stickstoffatome in Form von quaternärem Ammonium enthält, an die Heparinmoleküle gebunden sind, und aus q wiederkehrenden Gruppierungen der Formel

-A-NH-CO-O-B-O-CO-NH- (I)

und aus t wiederkehrenden Gruppierungen der Formel

-A-NH-CO-Z-NH- (II)

bestehen, wobei diese Gruppierungen der Formel I und II mit einander verbunden sind und die verschiedenen Symbole dieser Gruppierungen die folgenden Bedeutungen besitzen:
A ist ein divalenter organischer Rest, dargestellt durch einen Alkylenrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen
oder einen Cycloalkylenrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Ring
oder einen gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Niedrigalkylresten (höchstens 4 Kohlenstoffatome) substituierten Phenylenrest oder zwei Alkylen- oder Phenylenreste, die miteinander über einen divalenten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder über ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, verbunden sind;
B bedeutet einen divalenten organischen Rest, erhalten durch Eliminierung endständiger Hydroxylgruppen eines Makrodiols der Formel

worin
B₁ einen linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, der funktionelle Gruppen enthalten kann;
n, m und p bedeuten hierbei ganze Zahlen (oder Bruchzahlen in soweit als III eine durchschnittliche Formel darstellt), die gleich oder verschieden sein können derart, daß das Molekulargewicht von B zwischen 300 und 10 000 liegt;
q und t derart sind, daß das Polyurethan vor der Quaternierung der Stickstoffatome eine spezifische Viskosität, gemessen bei 20°C in einer Lösung von 2 g/l in Dimethylformamid, von größer als 0,05 besitzt, wobei
das Verhältnis q/t zwischen 0,5 und 10 liegt;
Z eine Einfachbindung oder einen divalenten Rest darstellt, ausgewählt unter den Resten der Formel

-NH-NH-CO-, -NR₂-D-NR₃-CO-, -O-M-O-CO-

und

-NH-CH₂-CO-NH-NH-CO-

worin
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder Niedrigalkylreste sind;
D eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Kohlenwasserstoffring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Stickstoffheterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern mit 1 oder 2 Stickstoffatomen bedeutet, wobei jede der Kohlenwasser stoffketten und -ringe gesättigt oder ungesättigt, nichtsubsti tuiert oder substituiert sein kann durch ein oder zwei Niedrig alkylreste oder durch einen Stickstoffheterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, wo bei zwei Ketten oder Ringe miteinander über eine Alkylimino gruppe verbunden sein können;
M einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 12 Kohlen stoffatomen bedeutet, der sein kann: linear oder verzweigt, ge sättigt oder äthylenisch ungesättigt, nicht substituiert oder substituiert mit ein oder zwei Niedrigalkylresten oder mit einem Dialkylaminorest, ununterbrochen oder unterbrochen durch einen Alkyliminorest, dadurch gekennzeichnet, daß man das Polyurethan mit den quarternären Ammoniumgruppen in Lösung in polaren aprotischen Lösungsmitteln hepariniert, wobei die verwendete Heparinlösung Wasser und ein Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dimethylsulfoxid und Diethylenglykol, umfaßt und das Heparin in Form des Alkali- oder Erdalkalisalzes vorliegt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen heparinierten Polyurethane sind nicht-thrombogene Produkte, die im Hinblick auf die Koagulation bzw. Gerinnung des Blutes eine verzögernde Wirkung ausüben. Diese Polyurethane besitzen außerdem interessante mechanische und elastische Eigenschaften, die deren Einsatz in verschiedenen Formen und bei verschiedenen Anwendungen zulassen. Sie dienen insbesondere für die Herstellung von Erzeugnissen oder Gegenständen, die im Kontakt mit Blut gehalten werden können, indem sie beträchtlich dessen Gerinnung verzögern, beispielsweise von Vorratsflaschen, Blutsäcken bzw. -behältnissen, Rohren, Sonden, Kanülen und Kathedern.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Heparinierung von Polyurethanen, in denen der Alkylrest R₁ in dem sich von dem Makrodiol der Formel III ableitenden divalenten organischen Rest B als funktionelle Gruppen Aldehydgruppen, Carbonsäuregruppen oder Sulfonsäuregruppen enthält.

Die heparinierten Polyurethane werden ausgehend von einem Polyurethan erhalten, das tertiäre Stickstoffatome in den Gruppierungen der Formel I enthält, wobei dieses Polyurethan mit tertiären Stickstoffatomen einer Quaternisierungsbehandlung und anschließend der Heparinierung unterworfen wird.

Das Basispolyurethan wird ausgehend von einem Makrodiol der Formel HO-B-OH hergestellt, worin B die angegebene Bedeutung hat. Dieses Makrodiol setzt man in üblicher Weise mit einem Diisocyanat um, um ein Makrodiisocyanat zu erhalten, das darauf der Einwirkung eines Kupplungsmittels zur Bildung des Polyurethans unterzogen wird.

Die Makrodiole HO-B-OH werden vorzugsweise ausgehend von einem Aminodiol der allgemeinen Formel HO-R-N(R₁)-R-OH hergestellt, worin die Reste R und R₁ den vorstehenden Definitionen ent sprechen. Zu diesem Zweck setzt man dieses Aminodiol entweder mit einem Epoxyd wie Äthylenoxyd oder Propylenoxyd, mit einem cyclischen Dioläther wie Tetrahydrofuran oder mit einem Glykol wie Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Triäthylenglykol, die Propandiole, Butandiol, Hexandiol usw. um. Diese Herstellung der Polyäther wird unter üblichen Bedingungen durchgeführt. Die Mengen an eingesetztem Aminodiol und Epoxyd oder Glykol werden in Abhängigkeit des Gehaltes an tertiärem Stickstoff gewählt, den das gewünschte Polymere aufweisen soll. Verwendet man mehrere Epoxyde und/oder Diole, so erhält man Copolyäther, die ebenfalls verwendet werden können.

Das Makrodiisocyanat wird hergestellt, indem man einen Poly äther mit einem Diisocyanat der Formel O=C=N-A-N=C=O umsetzt, wobei A der vorstehend angegebenen Bedeutung entspricht und die Mengen an Makrodiol und Diisocyanat derart ausgewählt sind, daß das Zahlenverhältnis Isocyanatfunktionen/Hydroxylfunktionen größer als 1 ist und vorzugsweise zwischen 1,5 und 3 liegt.

Unter den verwendbaren Diisocyanaten kann man nennen:
1,6-Diisocyanato-hexan, 2,4-Diisocyanato-toluol, 2,6-Diiso cyanato-toluol, Meta-diisocyanato-benzol, 2,2-Bis-(4-iso cyanato-cyclohexyl)-propan, Bis-(4-isocyanato-cyclohexyl)-methan, 1,5-Diisocyanato-pentan, 1,4-Diisocyanato-cyclohexan und vor teilhafterweise Bis-(4-isocyanato-phenyl)-methan. Man kann auch ein Gemisch verwenden, das ein oder mehrere Diisocyanate enthält und bis zu 10% der Isocyanatgruppen durch ein oder mehrere Verbindungen einbringen, die 3 bis 8 Isocyanatgruppen je Molekül enthalten.

Die Umsetzung zur Herstellung des Makrodiisocyanats zwischen einem Polyäther und einem Di(oder Poly)-isocyanat wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 20 und 150°C durchgeführt. Sie kann in Masse oder in Gegenwart eines inerten und wasserfreien Lösungsmittels wie wasserfreies Toluol oder Dimethylformamid ablaufen. Es ist möglich, einen Katalysator zuzufügen wie diejenigen, die von J. H. Saunders und K. C. Frisch in "Polyurethane Chemistry and Technology", Teil 1, Seite 165-170 (1962) genannt sind.

Das Kupplungsmittel ist eine Verbindung mit aktiven Wasserstoff atomen, die bekannt ist für die Verlängerung der Polyurethan ketten durch Reaktion mit den Isocyanatfunktionen dieser Polymeren. Dieses Mittel kann unter sehr verschiedenen chemi schen Verbindungsklassen ausgewählt sein. Vorzugsweise ver wendet man Wasser, Hydrazin, Aminoessigsäure hydrazid, ein Diamin oder ein Diol.

Als Diol kann man ein Diol der Formel HO-M-OH verwenden, worin M die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.

Als Beispiele für Diole kann man nennen: Äthan-1,2-diol, die Propan-1,2- und -1,3-diole, die Butan-1,2-, -1,3- und -1,4-diole, Pentan-1,5-diol, Hexan-1,6-diol, Decan-1,10-diol, 2,2-Dimethyl propan-1,3-diol, 2,2-Diäthyl-propan-1,3-diol und Butendiol.

Man kann auch ein Diamin als Kupplungsmittel auswählen. Dieses besitzt als allgemeine Formel HR₂N-D-NR₃H, wobei R₂, R₃ und D den vorstehend angegebenen Definition entsprechen. Dieses kann ein primäres oder sekundäres Diammin sein. Unter zahlreichen Aminen kann man nennen: Äthylendiamin, 1,2-Diamino-propan, 1,6-Diamino-hexan, die Phenylendiamine, die Diaminocyclo hexylmethane, die Diaminocyclohexylpropane.

Die Kupplungsreaktion läuft vorzugsweise in einem Lösungs mittelmedium ab, bestehend vollständig oder teilweise aus einem aprotischen polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd oder Tris-(dimethylamino)- phosphinoxyd. Sie wird bei Temperaturen durchgeführt, die von -20°C bis 100°C gemäß den eingesetzten Reaktanten variieren können.

Man erhält so Polyurethane, deren spezifische Viskosität, gemessen bei 20°C an einer Lösung von 2 g/l in Dimethylformamid, höher als 0,05 ist und vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,9 liegt.

Wie bereits vorstehend erwähnt, werden die tertiären Stickstoff atome des erhaltenen Polyurethans anschließend einer Quaternisierung unterzogen.

Als Quaternisierungsmittel verwendet man im allgemeinen mono quaternisierende Mittel wie die Ester von Mineral- bzw. anorga nischen Säuren, vorzugsweise Alkylhalogenide und -sulfate, Cycloalkylhalogenide und -sulfate und Aralkylhalogenide und -sulfate. Die Verbindungen, in denen der Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest höchstens 14 Kohlenstoffatome enthält, sind besonders gut geeignet. Insbesondere kann man die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Cyclohexyl- und Benzylchloride, -bromide und -jodide, Dimethyl- und Diäthylsulfat nennen. Ebenso sind die Halogenderivate mit anderen chemischen Funktionen wie Chloracetaldehyd oder Bromacetaldehyd und die Ester und Salze von Halogensäuren geeignet.

Man kann auch Polyquaternisierungsmittel verwenden wie die polyhalogenierten Alkan-, Alken-, Cycloalkan- oder Arylalkan derivate, insbesondere die Alkylen-, Alkenylen-, Cyclo alkylen- oder Arylalkylendichloride, die polyhalogenierten organischen Polymeren oder die polyhalogenierten Organosilicium verbindungen. Als Beispiele für derartige Mittel kann man nennen: 1,3-Dichlorpropan, 1,3-Dibrompropan, 1,4-Dichlorbutan, 1,4-Dibrombutan, 1,4-Dÿodbutan, 1,4-Dichlorbuten-2, die Bis-(chlormethyl)-xylole, 1,3-Bis-(chlormethyl)-1,1,3,3- tetramethyldisiloxan und die Polyepichlorhydrine.

Es versteht sich, daß es möglich ist, die Quaternisierung mit einem Monoquaternisierungsmittel zu beginnen und darauf ein Polyquaternisierungsmittel zu verwenden oder umgekehrt.

Es ist auch möglich, eine partielle Quaternisierung des Poly urethans mit den vorgenannten Mitteln durchzuführen und anschließend das Polyurethan mit einem funktionalisierten Quaternisierungsmittel zu behandeln, um seine Eigenschaften zu modifizieren. Man kann auch zu diesem Zweck ein Lacton wie das Butyrolacton oder ein Sulton, beispielsweise das Propansulton verwenden und die Quaternisierung der Polyurethane teilweise mit einem Alkyl halogenid und teilweise mit einem Sulton durchführen. Mit den genannten Verbindungen führt man in das Polyurethan Caboxyl- oder Sulfonfunktionen ein, die durch ionische Vernetzung seine Struktur modifizieren können, wodurch die elastischen und mechanischen Eigenschaften des behandelten Produktes modifiziert werden. Diese Vernetzung führt insbesondere zu einer Modifikation des Quellungsvermögens des Polyurethans in Wasser und verschiedenen Lösungen oder Lösungsmitteln. Es ist somit möglich, mit Hilfe dieser Mittel ein Polyurethan mit einer definierten Quellungskapazität zu erhalten, indem man experimentell das Verhältnis der verschiedenen Reaktanten ermittelt. Der Gehalt der quaternären Ammoniumgruppen in dem Polyurethan kann sich von 0,01 bis 0,8 Gruppen je 100 g Polyurethan erstrecken.

Die Quaternisierung wird im allgemeinen durch Inkontaktbringen bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C und vorzugsweise zwischen 20°C und 110°C des Quaternisierungsmittels mit dem tertiäre Stickstoffatome enthaltenden Polyurethan durchgeführt, wobei dieses letztere dann gewöhnlich in Lösung vorliegt.

Gemäß einer Variante kann man die quaterni sierung auch vor der Polykondensation durchführen. So kann man das Makrodiol der Formel III derart quaternisieren, daß man eine mono valente Gruppe R₄ an das Stickstofftom knüpft (die Bedeutung von R₄ wird nachfolgend gegeben, doch hier ist diese vorzugsweise ein Al kylrest). Dieses quaternisierte Makrodiol wird darauf einer Umsetzung mit einem Diisocyanat unterzogen und das erhaltene Makrodiisocyanat reagiert dann mit dem Kupplungsmittel, um direkt das nicht hepari nierte quaternisierte Polyurethan zu ergeben.

Das quaternisierte, jedoch nicht heparinierte Polyurethan, das teil hat an der Konstitution des erfindungsgemäß erhaltenen Polymeren, umfaßt somit t Gruppierungen der Formel II und q Gruppierungen der Formel

worin die verschiedenen Symbole die angegebenen Bedeutungen besitzen und
R₄ einen mono- oder polyvalenten organischen Rest bedeutet; ist R₄ monovalent, so kann R₄ einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest mit vorzugsweise weniger als 15 Kohlenstoffatomen bedeuten; als Reste dieses Typs kann man die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Cyclohexyl- und Benzylreste nennen; diese monovalenten Reste können auch funktionelle Gruppen wie z. B. Formylgruppen enthalten; als Reste dieses letzteren Typs kann man den Formyl methylrest nennen. Ist R₄ polyvalent, so kann dieser Rest z. B. ein Alkylen- oder Alkenylenrest oder ein Cycloalkylen- oder Arylalkylenrest sein. Der Rest R₄ ist, wenn er polyvalent ist, an verschiedene Stickstoffatome von verschiedenen makromolekularen Ketten gebunden. Ist R₄ monovalent und Träger funktioneller Gruppen, so können diese Gruppen gegebenenfalls reagieren und ihrerseits zu zusätzlichen Vernetzungen Anlaß geben. X⊖ ist ein Anion; dieses Anion kann nach den üblichen Techniken des Ionenaustausches durch ein anderes Anion ersetzt werden. Unter den gebräuchlichsten Anionen kann man die Halogenidionen (Chlorid, Bromid, Jodid), die Nitrat-, die Sulfat-, die Sulfit-, die Phosphat-, die Sulfonat- und die Hydroxylionen nennen.

Es ist erforderlich, darauf hinzuweisen, daß die Gruppierungen der Formel II und IV in der Weise miteinander verbunden sind, daß die äußerste Gruppe A der einen an eine äußerste Gruppe NH der anderen gebunden ist und umgekehrt. Ebenso verhält es sich im übrigen auch bei den Gruppierungen der Formel I und II, die nach der gleichen Regel miteinander verknüpft sind.

Die Fixierung des Heparins (oder Heparinierung) an die Polyurethane mit quaternären Ammoniumgruppen wird wie angegeben durch Inkontaktbringen der Polyurethane in Lösung in polaren aprotischen Lösungsmitteln mit einer Heparin enthaltenden Lösung durchgeführt. Diese Heparinierung wird vor dem Formen der Polyurethane durchgeführt. Das Heparin wird in Form des Alkali- oder Erdalkalisalzes verwendet. Am häufigsten jedoch verwendet man das Heparin in Form des Natriumsalzes, das gleichzeitig das stabilste und im Handel am leichtesten erhältliche ist. Die Heparinlösung umfaßt Wasser und ein Lösungsmittel, ausgewählt unter Dimethylsulfoxid und Diethylenglykol.

Für die Heparinierung liegt das Polyurethan in Form einer Lösung vor, zu der man die Heparinlösung fügt, wobei die Lösungsmittel der Heparin- und Polymerenlösungen miteinander mischbar sind. Entsprechend den Konzentrationen der Lösungen und den in bezug auf das Polyurethan eingesetzten Mengen kann man Heparinmengen fixieren, die sich z. B. von 0,1 bis 30 Gew.-Teilen und sogar mehr je 100 Teile Polyurethan erstrecken. Soll das Polyurethan lange mit Blut in Kontakt kommen, so ist es bevorzugt, 16 bis 30 Gew.-Teile Heparin in bezug auf das Polyurethan zu fixieren. Soll das Polyurethan kurzzeitig mit Blut in Kontakt kommen, so ist es bevorzugt, 0,5 bis 20 Gew.-Teile Heparin in bezug auf das Polyurethan zu fixieren.

Den Polyurethanen können weitere polyfunktionelle Polymere, genauer gesagt anionische Polyelektrolyte, die sich ionisch an die freien quaternären Ammoniumpositionen binden, beigefügt werden. Der Zweck dieser Beifügung ist es, bestimmte Eigenschaften der Polyurethane zu modifizieren - insbesondere gestattet sie, deren Quellungskapazität zu modi fizieren - und die Diffusionsgeschwindigkeit des Heparins beein flussen zu können. Diese Beigfügung von anionischen und kationi schen Polymeren zur Bildung von komplexen Polyelektrolyten wurde in der belgischen Patentschrift 785 741 beschrieben: die anionischen Polyelektrolyten können unter denjenigen ausgewählt sein, die in dieser Patentschrift beschrieben sind und die Bedingungen für deren Herstellung sind die in dieser Patent schrift beschriebenen. Besonders geeignet sind polysulfonische vinylische Polymere und die sulfonierten Polymeren, insbesondere die sulfonierten Polysulfone, die in dieser Patentschrift ge nannt sind.

Die Polyurethane besitzen gute mechanische und elastische Eigenschaften. Ihre Beständigkeit gegenüber der Hydrolyse und bestimmten chemischen Mitteln und Lösungsmitteln macht sie für die Herstellung von chirurgischen Erzeugnissen interessant, die nach üblichen Verfahren, insbesondere mit Hilfe von γ-Strahlen oder Äthylalkohol sterilisiert werden müssen.

Aufgrund ihrer antikoagulierenden Wirkung gegenüber Blut können die Polyurethane zur Herstellung von Gegenstände dienen, die mehr oder weniger lang mit Blut in Kontakt gehalten werden müssen, insbesondere Materialien für die Übertragung bzw. den Transfer oder die Aufbewahrung. Diese Gegenstände oder Er zeugnisse können in der Masse aus den erfindungsgemäß erhaltenen Polyurethanen bestehen oder diese Polyurethane können auch lediglich einen Oberflächenüberzug darstellen, wobei dieser Überzug seinerseits mehr oder weniger dick sein kann. Stellt man derartige Gegenstände her, so können die Polyurethane als Überzug aufgebracht oder geformt werden, wobei bei diesem Überziehen oder Formen Lösungen oder gegebenenfalls Polyurethane in halbgeschmolzenem Zustand eingesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Heparinierung von Polyurethanen gestattet es insbesondere, zu Polymeren mit einem hohen Heparingehalt zu gelangen.

Bei der vorliegenden Heparinierung von Polyurethanen in Lösung in aprotischen polaren Lösungsmitteln erfolgt das Inkontaktbringen des Heparins (in Form des Alkali- oder Erdalkalisalzes wie des Natriumsalzes) mit dem zu behandelnden Polyurethan in Gegenwart von Wasser und einem Lösungsmittel, ausgewählt unter Dimethylsulfoxid (DMSO) und Diethylenglykol (DEG). Im folgenden sind die Angaben bezüglich der Teile auf das Gewicht bezogen. Vorzugsweise verwendet man je 100 Teile Heparin 50 bis 1000 Teile Wasser und 50 bis 1000 Teile DMSO oder DEG. Das aprotische polare Lösungsmittel für das zu behandelnde Polyurethan ist z. B. DMF oder DMAc oder Mischungen, die einen beträchtlichen Anteil dieser Lösungsmittel enthalten. Vorzugsweise verwendet man für 100 Teile Heparin zwischen 100 und 200 Teilen Wasser und zwischen 300 und 1000 Teilen DMSO oder DEG. Man wählt ebenfalls verschiedene Anteile an Lösungsmitteln derart, daß man ein homogenes Gemisch während der Heparinierung erhält. Man bevozugt ein derartiges Verhältnis an Teilen Wasser/DMSO oder DEG entsprechend weniger als 1.

Nach dem Inkontaktbringen des Heparins mit dem zu behandelnden Polyurethan in den vorstehend angegebenen Lösungen und unter den vorstehend angegebenen Bedingungen erhält man ein hepariniertes Kollidium, d. h. eine homogene Lösung, die das heparinierte Polyurethan, Lösungsmittel und gegebenenfalls Haparin enthält. Das heparinierte Kollodium wird vorteilhafterweise direkt zum Über ziehen oder für die Herstellung von Gegenständen, gebildet auf der Basis von heparinierten Polyurethanen, verwendet. Nach dem Gießen oder dem Überziehen nimmt man eine Verdampfung oder eine Koagulation vor, um das heparinierte Polyurethan in fester Form erscheinen zu lassen.

Die folgenden Beispiele zeigen die Herstellung der Polymeren.

Beispiel 1 Herstellung eines Polyurethans

Man beschickt einen 7500 cm³ Autoklaven, der mit einer Stickstoffzufuhr und einem Rührsystem versehen ist, unter Stickstoffatmosphäre mit 333 g (2,5 Mol) N-Äthyl-diätthanolamin und 8,32 g Kaliumhydroxyd und erwärmt bis zur vollständigen Auflösung auf 95°C. Nach Abkühlen entwässert man die Reaktions masse, indem man unter einem Vakuum von 17,3 · 10^-3 bar auf 80 bis 82°C erwärmt, steigert dann die Temperatur auf 110 bis 112°C und injiziert Propylenoxyd, wobei man einen Druck von 4 bis 5 bar aufrecht erhält. Die Menge an Propylenoxyd, die nach 8 Stdn. eingebracht worden ist, beträgt 24380 g (42,75 Mol). Man beläßt die Reaktionsmasse bei dieser Temperatur noch während 2 Stdn. und entfernt dann das nicht umgesetzte Propylenoxyd (120 g) durch Destillation im Vakuum. Der auf diese Weise erhaltene Polyäther enthält 0,936 Milliäquivalente/g tertiären Stickstoff. Man neu tralisiert diesen Polyäther durch langsame Zugabe von konz. Salz säure bis auf einen pH von 6 bis 7, entwässert anschließend die Reaktionsmasse durch Erhitzen auf 80°C in einem Vakuum von 17,3 · 10^-3 bar und trennt durch Filtration das gebildete Kalium chlorid ab. Der so erhaltene Polyäther besitzt ein Molekular gewicht von 1065.

Man fügt zu 900 g dieses auf 80°C gebrachten Polyäthers langsam unter Inertgasatmosphäre 422,5 g (1,69 Mol) Di-(4-isocyanato phenyl)-methan und beläßt während 45 Min. bei dieser Temperatur unter Rühren. Das abgekühlte Makrodiisocyanat wird in 750 cm³ Dimethylformamid gelöst (bei sämtlichen Arbeitsgängen der Bei spiele ist das Lösungsmittel zuvor über Molekularsieben destilliert worden).

Man stellt darauf eine Lösung von 37,6 g (0,422 Mol) Aminoessig säurehydrazid in 1740 g Dimethylformamid durch Erwärmen auf 50°C her. In diese abgekühlte Lösung läßt man langsam unter Rühren 1015 g der zuvor hergestellten Makrodiisocyanatlösung einfließen (Dauer des Einfließenlassens 1 Std. 45 Min.) und man verdünnt durch Zugabe von 1890 g Dimethylformamid. Die so erhaltene Poly urethanlösung wird langsam und unter starkem Rühren in ein Gemisch von 8 kg Eis und 24 kg Wasser, das 128 g Natriumhydroxyd enthält, gegossen, um das Polymere auszufällen. Dieses wird abgesaugt, bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40°C und anschließend über Phosphorpentoxyd bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält so 682 g Polyurethan, das 0,583 Milliäquivalent/g tertiären Stickstoff enthält (azidimetrische Bestimmung).

Herstellung des heparinierten Produktes

Man löst 256 g des Polyurethans in 1344 g Dimethylformamid und fügt zu dieser Lösung 85 g Methyljodid. Das Gemisch wird 15 Min. bei Raumtemperatur und dann 9 Stdn. 30 Min. bei 45 bis 47°C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man es in ein Gemisch von 7,5 kg Eis und 25 kg Wasser. Man trennt das ausgfallene Polymere durch Filtration ab, wäscht es mit Wasser und anschließend mit Methanol und trocknet es wie zuvor zur Gewichtskonstanz. Der Quaternisierungsgrad, ermittelt durch azidimetrische Bestimmung, beträgt 100%. Das Polymere enthält 0,583 Milliäquivalente quaternären Stickstoff je Gramm.

Man stellt eine Lösung von 3,6 g Heparin in Form seines Natriumsal zes in 6,3 cm³ Wasser her und fügt 31,5 cm³ Dimethylsulfoxyd hinzu. Man gießt sie langsam in eine Lösung von 18 g quaternisiertem Polyurethan in 82 g Dimethylformamid und beläßt während 2 Stdn. unter Rühren. Man erhält so eine homogene Polyurethanlösung, die 16,6 Gew.-% Heparin enthält.

Man stellt einen Film dieses Polymeren (35 cm · 25 cm) durch Gießen der Lösung auf eine Glasplatte (Dicke des Flüssigkeits films 1 mm) her. Nach dem Trocknen bei 50°C unter vermindertem Druck von 266 · 10^-3 bar während 2 Stdn. sind 60% der Lösungsmittel entfernt. Dieser Film wird in absoluten Alkohol getaucht, um verbliebene Lösungsmittel zu entfernen, anschließend während 1 Std. bei 40°C unter vermindertem Druck von 133 · 10^-3 bar in gesättigter Wasseratmosphäre behandelt und schließlich mit 3 l Wasser zu Entfernung des Alkohols gespült. Der erhaltene Film besitzt eine Quellung in Wasser von 40%. 20 cm³ dieses Films werden mit 1 l physiologischer Lösung gespült (9 g/l NaCl enthaltendes Wasser) und anschließend in 20 cm³ citra tisiertes Hundeblutplasma getaucht. Das Heparin wird nach und nach in dem Plasma freigesetzt. In Abhängigkeit der Zeit beobachtet man die folgenden Gehalte an in dem Plasma frei gesetzten Heparin.

Beispiel 2

Man verwendet 34 g mit Methyljodid quaternisiertes Polyurethan, hergestellt gemäß dem vorangehenden Beispiel, mit einem Gehalt an quaternärem Stickstoff von 0,583 Milliäquivalenten/g. Man mischt dieses Polymere mit 1,78 g eines sulfonierten Poly sulfons mit einer Ionenkapazität von 1110 Milliäquivalenten/g an sulfonischen Positionen, wobei diese Menge es gestattet, 10% der quaternären Ammoniumpositionen zu neutralisieren. Man fügt darauf 107 g Dimethylformamid hinzu und rührt das Gemisch bei Raumtemperatur bis zur Auflösung.

Des weiteren löst man 3,58 g Heparin (in Form seines Natrium salzes) in 6,3 cm³ Wasser und verdünnt diese Lösung mit 31,5 cm³ Dimethylsulfoxyd.

Diese Lösung wird tropfenweise in die vorstehende Lösung gegossen und in Ruhe gelassen.

Man stellt einen Film von 35 cm · 25 cm aus dieser Lösung unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen her.

Man bestimmt die antikoagulierende Aktivität des erhaltenen Polymeren nach der Methode von Fourt. Hierfür biegt man einen Film von 20 cm · 20 cm in die Form eines Trichters oder Horns. Dieser Trichter wird darauf seinerseits in einen Glas trichter eingebracht, der zu ²/₃ in ein thermostatisiertes Bad von 37°C eingetaucht ist. Man gießt 25 cm³ einer wäßrigen NaCl-Lösung von 9 g/l in den heparinierten Polyurethan-Trichter, die dann nach 30 Min. durch 2 cm³ venöses Blut ersetzt werden, das von einer frischen Punktur an einem Kaninchen stammt. Man bestimmt die zur vollständigen Koagulation bzw. Gerinnung er forderliche Zeit. Nach einstündigem Kontakt des heparinierten Films ist das Blut immer noch nicht geronnen, während beim Kontakt mit einem Glastrichter die Gerinnungszeit 12 Min. be trägt.

Beispiel 3

Es wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 gearbeitet, jedoch wurde die Heparinlösung in Form des Natriumsalzes hergestellt, indem die 31,5 cm³ Dimethylsulfoxid durch 20 cm³ Diethylenglykol ersetzt wurden.

Der aus diesem Polymeren erhaltene Film hat genau die gleichen Eigenschaften wie der Film gemäß Beispiel 1.

Beispiel 4

In ein Reaktionsgefäß von 1 l, das unter Stickstoff steht, mit einem Rührsystem und einem Rückflußkühler versehen ist, gibt man 300 g eines Polyoxyethylenglykols mit einer Molekularmasse von 1500.

Nach dem Schmelzen wird die Reaktionsmasse bei 100°C unter einem absoluten Druck von 1,33 · 10^-3 bar entwässert. Man führt mit Stickstoff auf Atmosphärendruck zurück und die Temperatur wird auf 80°C ge senkt. Man beschickt mit 0,4 g Malonitril und dann 15 min später führt man 100 g 4,4′-Diisocyanatodiphenylmethan ein. Die Tempe ratur der Reaktionsmasse wird während 3 h bei 80°C gehalten. Das erhaltene Makrodiisocyanat wird abgekühlt und in 250 cm³ Dimethylformamid gelöst.

Dann stellt man eine Lösung von 23,7 g Aminoessigsäurehydrazid in 1250 g Dimethylformamid her. In diese abgekühlte Lösung gießt man innerhalb 4 h ein Gemisch von 258 g einer 65%igen Lösung des gemäß Beispiel 1 der europäischen Anmeldung 12 701 hergestellten Makrodiisocyanats in Dimethylformamid und 578 g einer 63%igen Lösung des wie vorstehend beschrieben hergestellten Makrodiiso cyanats in Dimethylformamid ein. Die so erhaltene Lösung des Copoly urethans wird langsam und unter starkem Rühren bei +5°C in 30 l Wasser, das 600 g Natriumchlorid und 120 g Natriumhydroxid enthält, gegossen, um das Polymere auszufällen. Dieses wird abgesaugt, mit Wasser bis zur Neutralität und zum Verschwinden der Chlorid ionen gewaschen, im Vakuum bei 40°C getrocknet und dann über Phosphorsäureanhydrid bei Umgebungstemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält so 460 g eines Copolyurethans, enthaltend 0,189 Milliäquivalente/g tertiären Stickstoff und 1124 Milliäqui valente Oxyethylengruppierungen pro 100 g Polyurethan.

In ein 5 l-Reaktionsgefäß, das mit einem Rührsystem ausgestattet ist, führt man 330 g des so hergestellten Copolyurethans und 3300 cm³ Aceton ein. Man gibt unter Stickstoffatmosphäre 19,7 g Methyljodid zu, verschließt das Reaktionsgefäß und rührt während 20 h bei Umgebungstemperatur. Das Polymere wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Aceton und dann mit Ether gewaschen und wie vor stehend bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Der Quaternisations grad ist 100%. Das Polymere enthält 0,184 Milliäquivalente/g quaternäres Ammonium und 1094 Milliäquivalente Oxyethylengruppen pro 100 g Polyurethan.

Man stellt eine Lösung von 3,6 g Heparin in Form des Natrium salzes in 6,3 cm³ Wasser her und gibt 20 cm³ Diethylenglykol zu. Man gießt sie langsam in eine Lösung von 18 g quaternisiertes Polyurethan in 82 g Dimethylformamid und hält das Rühren 2 h aufrecht. Man erhält eine homogene Lösung heparinierten Poly urethans.

Mit dieser Lösung wurde ein homogener Film hergestellt.

Beispiel 5

Man löst 11,1 g Heparincalciumsalz in 24,4 cm³ Wasser. Zu dieser Lösung gibt man 35,5 g Diethylenglykol. Man erhält eine homogene, klare, farblose Lösung (als Lösung 1 bezeichnet).

Man löst 100 g Polyetherurethan mit 0,184 Milliäquivalente/g quaternärem Ammonium (von dem vorstehenden Beispiel 4) in 300 g Dimethylformamid bei 25°C (Man erhält die Lösung 2).

Man gibt unter Rühren die Lösung 1 innerhalb 30 min zu der Lösung 2. Man erhält eine homogene viskose Lösung, die sehr leicht gelblich ist.

Aus dieser viskosen Lösung gießt man einen Film von 300 Mikron, den man im Vakuum während 24 h bei 70°C unter einem Vakuum von 22 · 10^-3 bar trocknet.

Man erhält einen trockenen, transparenten, homogenen Film.

Vergleichsversuche

Wenn man in den Beispielen 1 und 2 und in den vorstehenden Bei spielen 3, 4 und 5 eine Heparinsalzlösung, die nur Wasser ent hält (d. h. kein Dimethylsulfoxid oder Diethylenglykol), in die Lösung des Polymeren in Dimethylformamid einführt, so erhält man bald eine Ausfällung und keine homogene Lösung.

Claims

1. Verfahren zur Heparinierung von Polyurethanen, die eine makromolekulare Kette enthalten, die je 100 g Polyurethan 0,01 bis 0,8 Stickstoffatome in Form von quaternärem Ammonium enthält, an die Heparinmoleküle gebunden sind, und aus q wiederkehrenden Gruppierungen der Formel -A-NH-CO-O-B-O-CO-NH- (I)und aus t wiederkehrenden Gruppierungen der Formel-A-NH-CO-Z-NH- (II)bestehen, wobei diese Gruppierungen der Formel I und II mit einander verbunden sind und die verschiedenen Symbole dieser Gruppierungen die folgenden Bedeutungen besitzen:
A ist ein divalenter organischer Rest, dargestellt durch einen Alkylenrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen
oder einen Cycloalkylenrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem Ring
oder einen gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Niedrigalkylresten (höchstens 4 Kohlenstoffatome) substituierten Phenylenrest oder zwei Alkylen- oder Phenylenreste, die miteinander über einen divalenten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder über ein Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, verbunden sind;
B bedeutet einen divalenten organischen Rest, erhalten durch Eliminierung endständiger Hydroxylgruppen eines Makrodiols der Formel worin
B₁ einen linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, der funktionelle Gruppen enthalten kann;
n, m und p bedeuten hierbei ganze Zahlen (oder Bruchzahlen in soweit als III eine durchschnittliche Formel darstellt), die gleich oder verschieden sein können derart, daß das Molekulargewicht von B zwischen 300 und 10 000 liegt;
q und t derart sind, daß das Polyurethan vor der Quaternisierung der Stickstoffatome eine spezifische Viskosität, gemessen bei 20°C in einer Lösung von 2 g/l in Dimethylformamid, von größer als 0,05 besitzt, wobei
das Verhältnis q/t zwischen 0,5 und 10 liegt;
Z eine Einfachbindung oder einen divalenten Rest darstellt, ausgewählt unter den Resten der Formel-NH-NH-CO-, -NR₂-D-NR₃-CO-, -O-M-O-CO-und-NH-CH₂-CO-NH-NH-CO-worin
R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder Niedrigalkylreste sind;
D eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Kohlenwasserstoffring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Stickstoffheterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern mit 1 oder 2 Stickstoffatomen bedeutet, wobei jede der Kohlenwasser stoffketten und -ringe gesättigt oder ungesättigt, nicht substi tuiert oder substituiert sein kann durch ein oder zwei Niedrig alkylreste oder durch einen Stickstoffheterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, wo bei zwei Ketten oder Ringe miteinander über eine Alkylimino gruppe verbunden sein können;
M einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 12 Kohlen stoffatomen bedeutet, der sein kann: linear oder verzweigt, ge sättigt oder äthylenisch ungesättigt, nicht substituiert oder substituiert mit ein oder zwei Niedrigalkylresten oder mit einem Dialkylaminorest, ununterbrochen oder unterbrochen durch einen Alkyliminorest, dadurch gekennzeichnet, daß man das Polyurethan mit den quaternären Ammoniumgruppen in Lösung in polaren aprotischen Lösungsmitteln hepariniert, wobei die verwendete Heparinlösung Wasser und ein Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dimethylsulfoxid und Diethylenglykol, umfaßt und das Heparin in Form des Alkali- oder Erdalkalisalzes vorliegt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Polyurethane hepariniert, in denen der Alkylrest R₁ in dem sich von dem Makrodiol der Formel III ableitenden divalenten organischen Rest B als funktionelle Gruppen Aldehydgruppen, Carbonsäuregruppen oder Sulfonsäuregruppen enthält.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Polyurethane hepariniert, in denen q und t derart sind, daß das Polyurethan vor der Quaternisierung der Stickstoffatome eine Viskosität zwischen 0,1 und 0,9 besitzt.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Heparinierung eines Lösung verwendet, die, gewichtsmäßig ausgedrückt, je 100 Teile Heparin 50 bis 1000 Teile Wasser und 50 bis 1000 Teile Dimethylsulfoxid oder Diethylenglykol umfaßt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Heparinierung eine Lösung verwendet, die, gewichtsmäßig ausgedrückt, je 100 Teile Heparin zwischen 100 und 200 Teile Wasser und zwischen 300 und 1000 Teile Dimethylsulfoxid oder Diethylenglykol umfaßt.