DE2653232A1 - Vorrichtung zur abgabe eines wirkstoffs durch osmose - Google Patents
Vorrichtung zur abgabe eines wirkstoffs durch osmoseInfo
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- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
Description
950 Page Mill Road,
Palo Alto, Kalif. 94304, USA
betreffend:
Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Osmose
Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Osmose
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Osmose an eine Flüssigkeit enthaltende
Umgebung, wobei die Vorrichtung eine verbesserte Abbaubeständigkeit
gegenüber dein Wirkstoff besitzt. Die Vorrichtung umfaßt: Eine Wand, die für die Flüssigkeit in
der Umgebung durchlässig ist und eine Kammer bildet, ein einen Wirkstoff enthaltendes Mittel in der Kammer, das
gegenüber der Flüssigkeit osmotisch wirksam ist und für das die Wand im wesentlichen undurchlässig ist und eine
Austrittsöffnung in der Wand, durch" die das Mittel an die Umgebung abgegeben wird. Die Wand besteht aus einem Gemisch
aus (a) einem die Wand bildenden Material, das für die Flüssigkeit durchlässig und für das Mittel im wesentlichen
undurchlässig ist und (b) einem Stabilisator, der das Gemisch gegenüber Abbau durch das Mittel beständig
macht. Gegebenenfalls kann das Gemisch auch einen Weichmacher, ein Mittel zur Verbesserung des Flüssigkeits-
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flusses (liquid flux enhancer) und/oder ein Dispersionsmittel enthalten.
Vorrichtungen zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Osmose
an eine flüssigkeitshaltige Umgebung sind in den US-PS 3 845 770 und 3 916 899 beschrieben. Die in diesen Druckschriften
angegebenen Vorrichtungen bestehen aus einer Wand, die aus einem Material gebildet worden ist, das
für die Flüssigkeit der Umgebung durchlässig und für das Mittel im wesentlichen undurchlässig ist. Die Wand
begrenzt eine Kammer, die das Mittel enthält und es ist ein Durchgang durch die Wand zur Abgabe des Mittels vorgesehen.
Diese Vorrichtungen sind wirksam zur Abgabe eines Mittels, das in der Flüssigkeit löslich ist und einen
osmotischen Druckgradienten über die Wand gegenüber der Flüssigkeit hervorruft oder zur Abgabe eines Mittels, das
eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzt und das mit einer osmotisch wirksamen Verbindung vermischt ist,
die in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand gegenüber der Flüssigkeit
bildet. Die Vorrichtungen geben das Mittel ab,in^dem Flüssigkeit kontinuierlich durch die Wand in die Kammer
gesaugt wird mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit bzw. Permeabilität der Wand
und den osmotischen Druckgradienten über die Wand, wodurch eine Lösung des löslichen Wirkstoffs oder eine Lösung der
löslichen Verbindung, enthaltend den Wirkstoff, entsteht, die in jedem Falle über die Auslaßöffnung aus der Vorrichtung
herausgepumpt wird als Reaktion auf den hydraulischen Druck, der innerhalb der Kammer durch die eingesaugte Flüssigkeit
entsteht. Damit derartige Vorrichtungen über längere Zeiträume wirksam sein können, darf die Wand durch das
Mittel und/oder die anderen in der Kammer vorhandenen Verbindungen nicht nachteilig beeinflußt werden. Eine Zerstörung
der Wand durch das Mittel und/oder solche Verbindungen, stellte bei der Entwicklung derartiger
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Vorrichtungen bisher ein Problem dar und führte zu unerwünschten oder unvorhersehbaren Abgabemustern für den
Wirkstoff. Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, diese Probleme zu lösen.
Die Erfindung betrifft eine osmotisch wirksame Abgabevorrichtung zur Anwendung in einer flüssigkeitshaltigen Umgebung,
umfassend eine Wand, die eine Kammer umschließt und aus einem die Wand bildenden Material, das für die Flüssigkeit
durchlässig ist, besteht, ein Mittel, das in der Kammer enthalten ist und gegenüber der Flüssigkeit osmotisch
wirksam ist und für das die Wand im wesentlichen undurchlässig ist,und eine Austrittsöffnung in der Wand, durch die
das Mittel abgegeben werden kann, wobei die Vorrichtung dadurch gekennzeichnet ist, daß die Wand
aus einem Gemisch aus dem die Wand bildenden Material und einem stabilisierenden Material besteht, das die Wand gegenüber
der Flüssigkeit und dem Mittel im wesentlichen inert macht.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt eine Vorrichtung
zur Abgabe eines Arzneimittels eine Wand, die eine Kammer begrenzt und die für Körperflüssigkeiten durchlässig ist
und hergestellt worden ist aus einem die Wand bildenden Material der Formel:
CH2OR3
J η
in der
gleich oder verschieden sein können
und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der
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Formel: Rjr—G— "bedeuten. Tint er der Voraussetzung, daß mindestens
einer der Reste-Rx.,. "Rp oder R7. eine derartige
Acylgruppe ist, R^. ein Wasserstoff atom, eine gerad- oder
verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe
mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von mehr als 5 bedeutet uniraer Kammer ein Arzneimittel,
das gegenüber den Körperflüssigkeiten osmotisch wirksam ist und gegenüber dem die Wand im wesentlichen undurchlässig
ist sowie eine Austrittsöffnung in der Wand, durch
die das Arzneimittel abgegeben werden kann. Die Vorrichtung ist dadurch gekennzeichnet, daß die Wand aus einem Gemisch
aus dem die Wand bildenden Material und einem Stabilisatormaterial besteht, der Formel:
c H „ R-.
H R
wobei Rn- eine Hydroxyl-, Alkoxy-, eine gegebenenfalls
halogen-, alkoxy- oder cyanosubstituierte Alkoxygruppe, eine Alkylcarbonat-, Alkylcarbamat-, Alkylsulfonat-,
Alkylsulfamat-, Oxalkylenoxycarboalkyl-, Acyloxyeinschließlich
Alkanoyloxy-, Alkenyloxy- oder Aryloxy-,eine halogen-, alkoxy-, carboalkyl-, carboalkyloxy- oder cyano-
alkoxysubstituierte Alkanoyloxygruppe, eine halogen-,
carboxy-, carboalkyl- oder cyanosubstituierte Aryloxy- oder eine Furoyloxygruppe bedeutet und η eine ganze Zahl von mehr
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als 5, üblicherweise 10 bis 3 χ 10 bedeutet. Durch, dieses stabilisierende Material wird die Wand
gegenüber Körperflüssigkeiten und dem Arzneimittel im wesentlichen undurchlässig.
Beiden Zeichnungen bedeutet:
Fig. 1A eine Vorrichtung zur oralen Verabreichung eines Arzneimittels durch Osmose;
Fig. 1B einen teilweisen Schnitt durch eine Vorrichtung entsprechend Fig. 1A$
Fig. 2 eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur topischen Verabreichung eines
Arzneimittels;
Fig. 3 eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur
analen Verabreichung eines Arzneimittels;
Fig. 4- einen teilweisen Schnitt durch eine Vorrichtung zur vaginalen Verabreichung eines Arzneimittels;
Fig, 5 eine vergrößerte auseinandergezogene Ansicht eines
menschlichen Auges, in das eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels
an das Auge in den Tränensack des Auges eingesetzt ist*
Fig. 6 eine perspektivische Ansicht einer Vorrichtung zur intravenösen Verabreichung eines Arzneimittels;
Fig. 7 Kurven, die den relativen Abbau einer Wand, die
ein Stabilisatormaterial enthält und einer Wand,
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* S.
die kein Sta"bilisatormaterial enthält, zeigen angegeben
als Änderung des Gewichts der Wand gegen die Zeit;
Fig. 8 ähnliche Kurven,wie Fig. 7> wobei der Abbau
als Änderung des Flüssigkeitsdurchflusses gegen die Zeit angegeben ist;
Fig. 9 Kurven,die die Zunahme der Flüssigkeitsdurchlässigkeit
einer Wand anzeigen, die durch ein Mittel verursacht wird, das den Durchfluß durch das
Wandmaterial erhöht;
Fig. 10 Kurven, die die Permeabilitäten gegenüber der
Flüssigkeit der Wände entsprechend den Beispielen 1 bis 5 zeigen;
Fig. 11 Kurven, die die Stabilitäten der Wände der Beispiele 1 bis 3 zeigen;
Fig. 12 Kurven, die die Flüssigkeitspermeabilität von
Filmen entsprechend Beispiel 6 zeigen und
Fig. 13 Kurven, die die Flüssigkeitspermeabilitäten von
Filmen entsprechend Beispiel 7 zeigen.
In den Zeichnungen und der Beschreibung sind entsprechende Teile in den Figuren mit gleichen Nummern bezeichnet.
Ein Beispiel für eine erfindungsgemäße οsmotische Abgabevorrichtung
ist in den Figuren 1A und 1B durch die Zahl 10 angegeben. Die Vorrichtung 10 besteht aus einem Körper 11
mit einer Wand 12, die eine innere Kammer 13 umschließt. Ein Teil der Wand 12 ist an der Stelle ΛΛ entfernt. Eine
Auslaßöffnung 15 in der Wand 12 steht mit der Kammer
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und dem äußeren der Vorrichtung 10 in Verbindung. Die Kammer 13 enthält ein Mittel 16, das in Beziehung
auf die Flüssigkeit in der Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll, osmotisch wirksam ist, d.h., daß es,
wenn es in der Flüssigkeit gelöst ist, einen osmotischen Druck gradienten über die Wand 12 gegenüber der Flüssigkeit bildet.
Dabei kann das Mittel 16 aus dem reinen Wirkstoff bestehen, der einen solchen Druckgradienten erzeugt, aus einem Gemisch
von Mitteln, von denen zumindest eines einen solchen Gradienten bildet oder einem Gemisch eines oder mehrerer
Wirkstoffe, die keinen derartigen Druckgradienten erzeugen und einer Verbindung, die zur Bildung eines derartigen
Gradienten führt. Das Mittel 16 kann auch andere Verbindungen enthalten, wie oberflächenaktive oder Netzmittel und nichttoxische Farbstoffe, entweder zur Identifizierung des
Wirkstoffs oder um die Freisetzung des Wirkstoffs sichtbar zu machen.
Die Wand 12 der Vorrichtung 10 besteht ganz oder teilweise aus einem Gemisch aus einem die Wand bildenden Material
und einem stabilisierenden Material zur Herstellung einer Wand, die (a) für den Durchgang der Flüssigkeit aus der
Umgebung permeabel, (b) für den Durchgang des Mittels 16 im wesentlichen impermeabel, (c) gegenüber dem Mittel 16 und
der Flüssigkeit der Umgebung im wesentlichen inert ist und (d) ihre physikalische und chemische Unversertheit in
der Umgebung während der Abgabe des Wirkstoffes beibehält. Wenn die Wand 12 teilweise aus einem semipermeablen Gemisch
besteht, wird der Rest der Wand 12 aus einem Material hergestellt, das im wesentlichen für die Flüssigkeit und das
Mittel 16 undurchlässig ist.
Bei der Anwendung wird das Mittel 16 aus der Vorrichtung 10
freigesetzt, indem Flüssigkeit aus der Umgebung in die Kammer 13 eingesaugt wird, um ein osmotisches Gleichgewicht
herzustellen mit einer Geschwindigkeit, die geregelt wird
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durch die Permeabilität der Wand 12 gegenüber der Flüssigkeit
und den osmotischen Druckgradienten über die Wand 12, wodurch kontinuierlich Mittel 16 gelöst oder dispergiert
wird. Das Mittel 16 wird durch Osmosewirkung in Lösung
oder Dispersion aus der Vorrichtung 10 durch die Austrittsöffnung 15 mit geregelter kontinuierlicher Geschwindigkeit
über eine längere Zeit hin abgegeben (herausgedrückt). Die Vorrichtung 10 der Fig. 1A und 1B kann hergestellt werden,
um ein Arzneimittel an'den menschlichen Körper abzugeben, wie zur Freisetzung eines lokal oder systemisch wirksamen
therapeutischen Mittels im Gastrointestinaltrakt über längere Zeit. Für diesen Zweck kann die Vorrichtung 10 verschiedene
übliche Formen und Größen besitzen z.Bl rund oder oval sein.
£ig. 2 zeigt eine andere.erfindungsgemäße Vorrichtung.. ... n
Le bestimmt ist zur topischenn/eraöreichung von Arzneimitteln.
Die Vorrichtung 10 besteht aus einer semipermeablen zusammengesetzten
Wand, die eine nicht-gezeigte Kammer umschließt, in der das Mittel z.B. ein Arzneimittel oder ein Gemisch
aus dem Mittel und einer osmotisch wirksamen Verbindung enthalten ist. Die Vorrichtung 10 besitzt zwei Ausgangsöffnungen
15 zur Freisetzung des Arzneimittels. Die Öffnungen 15 können die gleiche oder verschiedene Größen besitzen,
solange ihre Gesamtgröße es erlaubt, daß die Vorrichtung
10 in der angegebenen Weise durch Osmose arbeitet. Die Vorrichtung 10 besitzt ein Paar von Streifen 18, die mit
einem Klebemittel überzogen sind und einen Integralteil der Vorrichtung bilden, um diese an einem Tier (nicht gezeigt)
zu befestigen oder die Streifen 18 können an den Enden Streifen vom Velcro-Typ besitzen, um die Vorrichtung
10 um ein Körperende herum zu befestigen, um ein Arzneimittel dort abzugeben. Die Vorrichtung 10 gibt das Arzneimittel
16 auf die gleiche Weise ab, wie die Vorrichtung nach den Figuren 1A und 1B.
Die Fig. 3 zeigt eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen
osmotisch wirksamen Abgabevorrichtung 10, die geeignet ist, um ein Arzneimittel anal zu verabreichen.
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Die Vorrichtung 10 ist röhrenförmig und besitzt ein Führungsende 19, ein davon entferntes hinteres Ende 22
und eine Vielzahl von Rippen 23, die parallel zu der Längsachse an der Oberseite angeordnet sind. Die Hippen 23 münden
an dem Ende 22 in eine nach unten gerichtete Schulter 20, die gebildet wird mit einem umlaufenden abnehmbaren Verschluß
21 zum Füllen der Vorrichtung 10. Die Hippen 23 dienen dazu, einen festen Kontakt mit der Wand des Analkanals
herzustellen und den freiliegenden Oberflächenbereich der Vorrichtung 10 zu vergrößern. Die Wand 12
der Vorrichtung 10 besteht aus einem semipermeablen zusammengesetzten Material und umschließt eine nichtgezeigte
Kammer, die das Arzneimittel enthält. Eine Ausgangsöffnung 15 an dem Ende 19 erstreckt sich durch die
Wand 12 zur Abgabe des Arzneimittels aus der Kammer an den Analkanal. Die Vorrichtung 10 der Fig. 3 ist geeignet,
um ein lokal oder systemisch wirksames Arzneimittel auf die gleiche Weise abzugeben, wie die Vorrichtung 10 der
Fig. 1A und 1B.
Die Fig. 4 zeigt eine weitere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen
Vorrichtung 10 in einem Tampon 24, der
in die Scheide eingeführt wird. Der Tampon 24 besitzt eine längliche, zylindrische Form, ist vorgepreßt und formstabil
und hat ein rundes Rührungsende 25 und ein leicht abgerundetes
hinteres Ende 26.
Der Tampon 24 besteht aus Watte 28 und besitzt einen Faden
27 zur leichten Entfernung aus der Scheide. Der Tampon dient als Träger für die osmotisch wirksame Vorrichtung
10. Die Vorrichtung 10 der Fig. 4 wirkt· wie die· Vorrichtungen
der Fig. 1 bis 3· Die Vorrichtung 10 der Fig. 4 kann bei einer Ausführungsform ein Arzneimittel enthalten,
das von der Scheidenschleimhaut absorbiert wird, um eine lokale oder systemische Wirkung herbeizuführen. Bei einer
anderen Ausführungsform kann die Vorrichtung 10 ein
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Deodorans enthalten, das ein der Geruchsbildung entgegenwirkendes Mittel oder einen Duftstoff an die Scheide abgibt.
In Fig. 5 ist eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen
Vorrichtung 10 gezeigt, die am bzw. im Auge 28 angewandt werden kann, um dort ein Arzneimittel zu verabreichen.
Das Auge 28 besteht aus einem oberen Lid 29 mit Wimpern 30, einem unteren Lid 31 mit Wimpern 32 und dem Augapfel 33»
der zum größten Teil mit der Sclera 34- überzogen ist
und in dem mittleren Bereich von der Cornea (Hornhaut) 35· Die Augenlider 29 und 31 sind ausgekleidet mit einer
Epithelmembran oder Bindehaut (conjunctiva tarsi) und die Sclera 34- ist überzogen mit einer Bindehaut (conjunctiva
bulbi). Die Hornhaut 35 ist von einer transparenten Epithelmembran
bedeckt. Der· Teil der conjunctiva tarsi, der das obere Augenlid 30 überzieht und der darunter liegende
Teil der conjunctive bulbi . bilden den oberen Augensack, während der Teil der conjunctiva tarsi, der das untere
Augenlid 31 überzieht und der darunter liegende Teil der
conjunctiva bulbi den unteren Tränensack, bilden. Die Vorrichtung 10 ist so gestaltet, daß sie in den oberen oder
unteren Augensack eingeführt werden kann. In der Fig. 5 ist die Vorrichtung in dem unteren Tränensack gezeigt,
wo sie durch den natürlichen Druck des unteren Augenlides 31 festgehalten wird. Die Vorrichtung 10 enthält ein
Arzneimittel für das Auge und kann irgend eine geometrische Form besitzen, die sie zum Einbringen und Festhalten im
Tränensack geeignet macht. Ihre Dimensionen können weitgehend variieren, wobei die untere Grenze bestimmt wird
durch die an das Auge zu verabreichende Arzneimittelmenge sowie die kleinste Größe, in der eine Vorrichtung in dem
Tränensack festgehalten werden kann. Die obere Grenze der Größe wird bestimmt durch den begrenzten Raum in
lern Auge und dadurch, daß die Vorrichtung dort bequem festge-
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halten werden soll.
In Fig. 6 ist eine Abgabevorrichtung 10 gezeigt, die
an dem Arm 35 eines Menschen befestigt ist zur Verabreichung eines Arzneimittels. Die Vorrichtung 10 ist über die Austrittsöffnung
mit einem Ende einer flexiblen Leitung 36 verbunden, die an dem anderen Ende in eine Nadel 37 mündet,
um das Arzneimittel an einer Stelle 38 an die Vene zu
verabreichen.
Die in den Fig. 1 bis 6 gezeigten erfindungsgemäßen Abgabevorrichtungen
sind jedoch nur beispielhaft und die Vorrichtungen können auch verschiedene andere Formen und Größen
annehmen und den Wirkstoff an verschiedene andere Umgebungen abgeben.
Die Wand 12 der oben beschriebenen Abgabevorrichtungen besteht aus (1) einem die Wand bildenden Material, das für
die Flüssigkeit der Umgebung durchlässig ist und im wesentlichen undurchlässig für das. Mittel 16 und
im Gemisch damit .(2) einem stabilisierenden Material, das der Wand 12 eine physikalische und chemische Unangreifbarkeit
(Integrität) verleiht und sie gegenüber dem Mittel 16 und der Flüssigkeit der Umgebung inert macht. Gegebenenfalls
kann das Gemisch auch (3) ein Mittel zur Verbesserung des Durchflusses, das die Permeabilität der Wand 12 gegenüber
der Flüssigkeit erhöht; C^O einen Weichmacher, der der
Wand 12 Flexibilität verleiht und/oder (6) ein Dispersionsmittel, das das Vermischen der verschiedenen Bestandteile
der Wand 12 zu einem einheitlichen Gemisch erleichtert, enthalten. Die Unverletzlichkeit oder Inertheit der Wand
gegenüber dem Mittel und den umgebenden Flüssigkeiten (und anderen Verbindungen in der Umgebung) kann genau gesteuert
werden durch entsprechende Auswahl der Bestandteile, aus denen die Wand 12 hergestellt wird. Die Flüssigkeits-
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durchlässigkeit der Wand kann auf ähnliche Weise gesteuert werden. Der Ausdruck "zusammengesetzt", wie er
in Zusammenhang mit der Wand verwendet wird, bedeutet, daß das Material der Wand aus einem Gemisch von Materialien
besteht, die zusammenwirken unter Bildung einer wirksamen integralen Wand.
Typische Beispiele zur Herstellung von Wänden in Abgabevorrichtungen
zur Abgabe von Arzneimitteln sind solche Substanzen, wie sie üblicherweise angewandt werden, um
Membranen zur Osmose oder umgekehrten Osmose herzustellen. Diese Materialien umfassen Polysaccharide, wie Celluloseester,
mit einem Substitutionsgrad (D.S.). der Anhydroglucoseeinheit
von mehr als 0 bis einschließlich 3.
Unter "Substitutitionsgrad",wie der Ausdruck hier verwendet wird, ist die mittlere Anzahl an Hydroxylgruppen in
der Anhydroglucoseeinheit zu verstehen, die durch eine Acylgruppe ersetzt ist. Beispiele für derartige Celluloseester
sind Polymere der Formel:
3 ■
worin E^, E0, Ex gleich oder verschieden sein können und
jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe'der Formel: R _ $ _ bedeuten, unter der Voraussetzung, daß mindestens
einer der Beste E., E2 und Ex eine derartige
Acylgruppe ist, B^ ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder
verzweigtkettige Alkylgruppe mit Λ bis 20 Kohlenstoffatomen
oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit
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2 "bis 20 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von
mehr als 5 bedeutet. Typische Acylgruppen sind Alkanoyl-
und Alkenoylgruppen, wie Formyl-, Acetyl-, Propionyl-,
Butyryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Undecanoyl-,
Lauroyl-, Palmitoyl-, Stearoyl-, Oleoylgruppen und deren isomere formen.
Typische Beispiele für celluloseartige Substanzen der
Formel (1) sind polymere Celluloseester und copolymere Celluloseester, wie Mono-, Di- und Tricelluloseacylate.
Derartige Polymere umfassen Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad bis zu 1 und einem Acetylgehalt bis zu
21 %Cellulosediacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35 %,Cellulosetriacetat
mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8%, Cellulosepropionat
mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38 5 5 %>
Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7?*uncl einem Propionylgehalt
von 39 bis 42 %, Gelluloseacetatpropionat mit einem
Acetylgehalt von 2,5 bis 35&ind einemmLttleren Gesamtpropionylgehalt
von 39,2 bis 45 % und einem Hydroxylgehalt
von 2,8 bis 5?4 %, Celluloseacetatbutyrat mit einem
Substitutionsgrad von 1,8 und einem Acetylgehalt von 13 bis I5%und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39 %» Celluloseacetatbutyrat
mit einem Acetylgehalt^von 2 bis 29,5 %,
einem Butyrylgehalt von 17 bis 53%und einem Hydroxylgehalt
von 0,5 bis 4,7 %, Cellulosetriacylate mit einem Substitutionsgrad
von 2,9 bis 3? wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulösetrisuccinat,
Cellulosetricaprylat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat; Cellulosediester mit einem niederen
Substitutionsgrad, die hergestellt worden sind durch Hydrolyse der entsprechenden Triester unter Bildung von
Cellulosediacylatenmit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis
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2,6, wie Cellulosedisuccinat, Oellulosedipalmitat, Gellulosedioctanoat
und Cellulosedicaprylat und Ester, die hergestellt worden sind aus Acylanhydriden oder Acylsäuren
in einer Veresterungsreaktion unter Bildung von Estern, wie Gelluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat,
Gellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatpalmitat und Gemische solcher Substanzen. Im allgemeinen besitzen
die Substanzen, die geeignet sind zur Herstellung von Wänden der Vorrichtungen,die zur Verabreichung von Arzneimitteln
angewandt werden, eine Wasserpermeabilität von 10"-5 bis 10 (c3.mil/cm · h «atm) ,ausgedrückt pro
Atmosphäre (atm) hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz über die Membran bei physiologischer Temperatur.
Das stabilisierende Material, das mit dem wandbildenden
Material vermischt wird, ist chemisch von dem die Wand bildenden Material verschieden, aber kann aus der gleichen
Gruppe von Materialien ausgewählt werden, wie das die Wand bildende Material. Z.B. kann das die Wand bildende
Material Celluloseacetat mit einem bestimmten Acetylgehalt
und das stabilisierende Material Celluloseacetat mit einem unterschiedlichen Acetylgehalt sein. Eine
Gruppe von stabilisierenden Materialien besitzt die chemische Formel:
H R
(2)
in der Rc eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine
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alkoxy-, halogen- oder cyanosubstituierte Alkoxygruppe,
eine Alkylcarbonatgruppe, Alkylcarbamatgruppe, Alkylsulfonatgruppe,
Alkylsulfamatgruppe, Oxalkylenoxyearboalkyl gruppe, Acyloxygruppe, wie Alkanoyloxy-, Alkenoyloxy-
oder Aroyloxygruppe, eine alkoxy-, halogen-, carboalkyl-,
carboalkoxy- oder cy.anoalkoxysubstituierte Alkanoyloxygruppe, eine halogen-, carboxy-, carboalkyl- oder cyanosubstituierte
Aroyloxygruppe oder Furoyloxygruppe und n eine positive ganze Zahl von mehr als 5, üblicherweise
10 bis 3 x 106 bedeutet.
Die durch Er angegebenen Gruppen können gleich oder verschieden
sein.
Bei den durch En- angegebenen Gruppen können die Alkylreste
gerad- oder verzweigtkettige Eeste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein, wie Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-,
η-Butyl-, sec.-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-,
Isohexyl-, Heptyl-, 4-,4-Dimethylpentyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-
und Nonylgruppen. Die Alkenylreste können gerad- oder verzweigtkettige Eeste mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen
sein, wie 1-Propenyl-, 2-Propenyl- oder Allyl-, 1-Butenyl-,
2-Butenyl-, 1-Pentenylgruppen und die entsprechenden
Stellungsisomere, wie 1-Isobutenyl-, 2-Isobutenyl-,
2-sec.-Butenyl-, 2-Methyl-1-butenyl-, 2-Methyl-2-pentenyl-
und 2,3-Dimethyl-3-hexenylgruppen und die Alkoxygruppen können gerad- oder verzweigtkettige Eeste mit 1 bis
20 Kohlenstoffatomen sein, z.B. Methoxy-, Athoxy-,
Propoxy-, Butoxy-, n-Pentoxy-, n-Hexoxy-, Isoproppxy-, 2-Butoxy-, Isobutoxy-, 3-Pentoxy- und n-Octoxygruppen.
Beispiele für Halogenatome sind Fluor-, Chlor- und Bromatome. Die Arylgruppe kann eine Phenyl- oder Naphthylgruppe
sein, die Alkylengruppe kann ein Eest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sein, z.B. eine 1,2-Äthylen-, 1,3-Propylen-,
1,2-Propylen-, 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen,
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1,7-Heptylen- oder 1,10-Decylengruppen. Beispiele für
Alkanoyloxy-, Alkenoyloxy- und Aroyloxygruppen umfassen
die Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Valeryloxy-,
Heptanoyloxy-, Octanoyloxy-, Undecanoyloxy-, Lauroyloxy-,
Palmitoyloxy-, Stearoyloxy-, Oleoyloxy-, Acryloyloxy-,
Methacryloyloxy-, Crotonoyloxy-, 3-Butenoyloxy-,
Benzoyloxy-, Phenylacetyloxy-, Cinnamoyloxy-, Naphthoyloxy-,
p-Äthoxybenzoyloxy-, Alloxyphenylacetyloxy-,
Furoyloxy-, p-Efitrobenzoyloxy- und Clxlorphenoxyacetyloxygruppe.
Die stabilisierenden Materialien der Formel (2) umfassen
Polysaccharide mit einem Substitutionsgrad an der Anhydroglucoseeinheit
von mehr als 0 und bis zu einschließlich 3· Diese Materialien können polymere Celluloseester und
polymere Celluloseäther sein. Die wiederkehrende monomere
Einheit kann mit gleichen Estergruppen, mit unterschiedlichen
Estergruppen, mit gleichen Äthergruppen, mit unterschiedlichen Äthergruppen oder mit unterschiedlichen Ester- und Äthergruppen
substituiert sein. Typische Materialien der Formel (2) umfassen: Cellulose-acetat-acetoacetat, Celluloseacetat-chloracetat,
Cellulöse-acetat-furoat, Dimethoxyäthyl-cellulose-acetat,
Cellulose-acetat-carboxymethoxypropionat, Cellulose-acetat-phthalat, Cellulose-butyratnaphthylat,
Gellulose-acetat-benzoat, Methylcelluloseacetat,
Methylcyanoäthyl-cellulose, Oellulose-acetat-methoxyacetat, Cellulose-acetat, Cellulose-acetat-äthoxyacetat,
Cellulose-acetat-dimethylsulfamat, Äthyl-cellulosedimethylsulfamat,
Cellulose-acetat-p-toluol-sulfonat,
Oellulose-acetat-methylsulfonat, Cellulose-acetatdipropylsulfamat,
Cellulose-acetat-butylsulfonat, Cellulose-acetat-dimethylaminoacetat, Cellulose-triacetat,
Cellulose-acetat-äthyloxalat, gemischtes Celluloseacetat-laurat, Cellulose-butyrat-furoat, Oellulose-
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stearat, Cellulose-resinat, Cellulose-acetat-methylcarbonat, Cellulose-acetat-äthylcarbonat, Celluloseace
tat-methylcarbamat und Cellulose-acetat-äthylcarbamat.
Die stabilisierenden Materialien umfassen auch Celluloseäther, wie Alkylcellulose, Methylcellulose, Äthyl cellulose,
Äthylmethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Hydroxyäthylmethylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Cyanoäthylcellulose, Benzylcellulose, Äthylhydroxyäthylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose,
Matriumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylhydroxyäthylcellulose,
Carbamoyläthylcellulose, Carboxyäthylcellulose, Phenylcellulose, Tritylcellulose,
Hexylpropylcellulose, Carboxybenzylcellulose und 2-Garboxylbenzoyloxypropylcellulose.
Andere Substanzen, die als. stabilisierende-Materialien
geeignet sind, umfassen acylierte Polysaccharide und acylierte Stärken, wie Agar-Agar-Acetat, acylierte
Alginate, Amylosetriacetat, ß-Glucanacetat,ß-Glucantriacetat,
Acetylalginat, Triacetat von Johannisbrotbohnengummi, Alkanoylcarrageenin, acylierter Traganth,
veresterter indischer Traganth (Gummi Karaya), Cellulosederivate, die substituiert sind durch anorganische
Gruppen, wie Nitrogruppen, hydroxyliertes Äthylenvinylacetat
, aromatische stickstoffhaltige Polymere, die eine Durchlässigkeit gegenüber wäßrigen Flüssigkeiten und
im wesentlichen keine Durchlässigkeit gegenüber gelösten Stoffen zeigen, semipermeable Membranen, die hergestellt
worden sind aus polymeren Epoxiden, Copolymeren von Alkylenoxiden und Alkylglycidyläthern, Polyvinylacetat,
vernetztes Polyvinylacetat, Polyurethane, vernetzte Derivate von Polyvinylalkohol, Polyvinylbutyrat, Gemische von Polyvinylacetat
und Celluloseestern, ionisch gebundene PoIy-
709823/0910
elektrolyte, die gebildet worden sind durch ein gemeinsam ausgefälltes Polykation und ein Polyanion, Polystyrolderivate,
wie Poly(natriumstyrolsulfonat) und Poly(vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid),
Polyester, Polyamide und Polyacrylate.
Geeignete, die Wand bildende Materialien zur Herstellung einer osmotisch wirksamen Vorrichtung können aus den
oben angegebenen Materialien, entsprechend den in der DT-OS 2328409 angegebenen Kriterien ausgewählt werden.
Diese Kriterien bestehen darin, daß man zunächst für eine bestimmte ausgewählte Membran die Permeabilität
k gegenüber der Flüssigkeit berechnet, die erforderlich ist, um eine Wirkstoffmenge QL ,in mg in der Zeit t in Stunden
von einer Abgabevorrichtung mit einem Gesamtmembranbereich A in cm mit einer Membrandicke h, in mil (0,025 mm),
abzugeben, wobei das Mittel eine Löslichkeit in der Flüssigkeit S, in mg/ml (Losung) besitzt und einen osmotischen
Druck in.der Vorrichtung νοηΐϊ" in atm ausübt. Die Permeabilität
k wird angegeben in Einheiten von
—2 " und kann berechnet werden nach
cm h«atm
der Gleichung (1):
h % 1
~ S-A t ΊΪ
Nachdem die gewünschte Membranpermeabilität k entsprechend der Gleichung 1 berechnet worden ist,werden Labormessungen
durchgeführt, um ein die Wand bildendes Material zu finden (zu identifizieren), das imstande ist, eine Membran mit
der Permeabilität k , zu bilden, die im wesentlichen der be-
709823/0910
rechneten Permeabilität k entspricht. Die Messungen werden durchgeführt mit Hilfe von ßtandardosmosezellen
und Messung der Geschwindigkeit,mit der die Flüssigkeit durcheine Membran aus dem die Wand bildenden Material
mit einer bekannten Zusammensetzung und Dicke hindurch geht. Die Fließgeschwindigkeit wird bestimmt durch Messung
des Flüssigkeitstransports von einer ersten Kammer, enthaltend die Flüssigkeit ohne as Mittel, durch eine Membran,
/keit '
die dies e Flüssig'von der zweiten Kammer trennt, die
eine Lösung enthält, enthaltend eine bekannte Konzentration eines Mittels, das einen osmotischen Druckgradienten
über die Membran erzeugt. Manchmal enthält die Kammer eine osmotisch wirksame Verbindung, die als osmotisches
"Treibmittel" wirkt. Die Messung des Durchflusses wird durchgeführt, indem man in die erste Kammer die Flüssigkeit
und dann in die zweite Kammer, die mit einem Rührbalken versehen ist, die gleiche Flüssigkeit, die jedoch das
Mittel enthält und gegebenenfalls die weiteren osmotischen Mittel einbringt. Die erste Kammer wird über eine Leitung
mit einem Reservoir verbunden, enthaltend einen Flüssigkeitsvorrat und die zweite Kammer.wird mit einem vertikal angebrachten
Rohr mit bekanntem Durchmesser verbunden, das Markierungen besitzt und so geeicht ist, daß die
Flüssigkeitsmenge in dem Rohr abgelesen werden kann. Bei
der Anwendung der Versuchsanordnung fließt Flüssigkeit aus der ersten Kammer durch die Membran in die zweite
Kammer aufgrund der Osmose, wodurch die Lösung in dem Rohr mit der Zeit t steigt und zu einer Volumenverdrängung
führt innerhalb eines Zeitintervalle At. Das Volumen
wird an dem in cnr geeichten Rohr abgelesen und das Zeitintervall At wird mit einer Stoppuhr gemessen.
Der Wert k Ii* in cm · mil/cm . h für die Membran mit
der Permeabilität kQ für die Lösung des Mittels mit einem osmotischen Druck T\ wird aus der Gleichung (2) berechnet,
in der AQ den Membranbereich in der Diffusionszelle und h die Dicke dieser Membran angibt.
709823/091 0
Wenn der gemessene Wert kJi dem berechneten Wert k^
ähnlich ist,kann .die Membran angewandt werden zur Herstellung
der durch Osomose arbeitenden Vorrichtung.
Geeignete stabilisierende Materialien, die mit den die
Wand bildenden Materialien vermischt werden können, können ausgewählt werden durch Bestimmung des Gewichtsverlustes
der Membran und den osmotischen Verfahren, wie unten beschrieben. Bei den Verfahren werden Membranen angewandt,
die mit und ohne Stabilisatoren hergestellt worden sind. Der Gewichtsverlust der Membran wird bestimmt mit Membranen,
die aus Lösung gegossen oder gegebenenfalls in geschmolzenem Zustand gepreßt worden sind. Die Membranen werden mit
Hilfe einer Gardner-Rakel auf eine saubere Glasplatte bei Raumtemperatur gegossen und die Lösung wird im Ofen bei
erhöhten'Temperaturen abgedampft, bis die Membranen trocken
sind. Anschließend werden die Membranen von dem Glas entfernt
und in Streifen von 1 bis 10 cm Ljmge und 1 bis 10 cm
M bis 10 milsT Breite und 0,025 "bis 0,25 mm/Dicke geschnitten. Dann werden
die Streifen, nachdem alle so geschnitten worden sind, daß sie den gleichen Oberflächenbereich und das gleiche
Gewicht besitzen, in Glasbehälter gegeben, die mit einer Lösung gefüllt sind, bestehend aus einer bekannten Konzentration
eines Mittels, das zubereitet ist mit der Flüssigkeit der Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden
soll. Die Temperatur des Behälters wird so eingestellt, daß sie der Temperatur der Umgebung entspricht, in der
die osmotische Abgabevorrichtung,die mit Hilfe der Membranen
hergestellt worden ist, angewandt wird zur Freisetzung der Mittel. Xn gleichmäßigen Zeitintervallen werden Streifen
aus der Lösung entnommen, mit destilliertem Wasser gespült, im Ofen üblicherweise 24 h bei 500G getrocknet und
709823/09 10
gewogen. Das Gewicht eines einzelnen Streifens, der wiederholt in die Lösung getaucht worden ist oder das Gewicht verschiedener
Streifen, die nacheinander zu unterschiedlichen Zeiten entfernt worden sind, wird auf der Ordinate aufgetragen
als Funktion der Zeit, die auf der Abszisse aufgetragen ist, z.B. zu Zeiten t., tp, t-, usw., wie in Fig.
angegeben. In Fig. 7 zeigt die Kurve 1 die Ergebnisse, die erhalten werden mit einer Membran, die ihre physikalische
und chemische Unversertheit behält, wenn sie der Lösung
des Wirkstoffs ausgesetzt istt d.h. die Membran verliert
über die Zeit nicht an Gewicht und ist in Gegenwart der Wirkstofflösung inert. In der gleichen Figur zeigt die
Kurve 2 das Verhalten einer Membran, die wenn sie einer Losung des Mittels ausgesetzt wird, einen Gewichtsverlust
erleidet und nicht geeignet ist zur Herstellung einer durch Osmose wirkenden Vorrichtung. Ein Stabilisatormaterial
kann mit dieser Membran vermischt werden, um ihr inertes Verhalten zu verbessern und einen Gewichtsverlust im
wesentlichen dadurch zu vermeiden, wodurch die Membran zur Herstellung einer Abgabevorrichtung geeignet wird.
Bei dem Osmoseverfahren wird die Geschwindigkeit des Flüssigkeitsdurchflusses durch eine Membran mit Hilfe
einer Osmosezelle gemessen. Der Zweck dieses Verfahrens ist (1) zu bestimmen, ob eine gegebene Membran ihre Unversertheit
in Gegenwart von Flüssigkeit und dem Mittel beibehält und (2) ob ein zu der Membran zugesetzter Stabilisator
die physikalische und chemische Unversertheit, wie sie sich aus Durchflußmessungen ergibt, erhöht. Das Verfahren
wird durchgeführt mit Hilfe einer Osmosezelle nach dem oben beschriebenen Verfahren zur Messung der Permeabilität,
wobei das Volumen der Lösung Δ V, das in dem mit der zweiten Kammer verbundenen Rohr ansteigt, aufgetragen wird als
Funktion der Zeit t. Die für zwei unterschiedliche Membranen
709823/0910
erhaltenen Werte sind in Fig. 8 angegeben. In Fig. 8 zeigt die Kurve -1 das Verhalten einer Membran, die ihre
Unversertheit in Gegenwart von Flüssigkeit und Mittel beibehält,
d.h. da die Geschwindigkeit des Durchflusses im wesentlichen konstant ist, daß die Membran keine
wesentliche Änderung über die Zeit t erleidet. Die Kurve 2 zeigt den Flüssigkeitsdurchfluß Δ V / Ät durch eine
Membran, wobei die Geschwindigkeit kontinuierlich mit
der Zeit zunimmt. Diese Änderung zeigt, daß die Membran ihre Unversertheit in Gegenwart von Flüssigkeit und Mittel
nicht beibehält. Für solche Anwendungsgebiete, bei denen eine Änderung des Durchflusses unerwünscht ist, kann ein
Stabilisator zu dem Membranmaterial zugesetzt werden, um das inerte Verhalten zu verbessern. Der Durchfluß
durch Membranen, die einen Stabilisator enthalten, wird wie eben beschrieben gemessen.
Mit Hilfe, der oben angegebenen Verfahren können die Bestimmung
des Gewichtsverluste und das Osmoseverfahren angewandt werden, um zu bestimmen, ob .die Flüssigkeit und
das Mittel die Membran nachteilig beeinflussen, sowie zur Bestimmung, ob ein mit dem Membranmaterial vermischter
Stabilisator diese nachteilige Wirkung verhindert. Der Stabilisator kann in unterschiedlichen Mengen zugegeben
werden, um eine entsprechende Steigung der in den Fig. 7 und 8 angegebenen Kurven zu erzielen, wobei mit Zugabe
des Stabilisators die Steigung geringer wird (nicht gezeigt), was eine Verringerung der Wechselwirkung zwischen
Membran und Mittel bzw. Lösung anzeigt.
Der Ausdruck "den Durchfluß verbesserndes Mittel", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Verbindung, die, wenn
sie zu einem Material zur Herstellung einer semipermeablen
Membran zugegeben wird, dazu beiträgt, die Flüssigkeits-
709823/091 0
durchlässigkeit durch die Wand zu regeln. Das Mittel
kann so ausgewählt werden, daß es den Flüssigkeitsdurchfluß durch die Wand erhöht oder verringert. Mittel,
die zu einer deutlichen Erhöhung der Permeabilität (Durchdringungsfähigkeit) für Flüssigkeiten, wie Wasser,
führen, sind häufig im wesentlichen hydrophil, während solche, die zu einer deutlichen Verringerung für Flüssigkeiten,
wie Wasser, führen, im wesentlichen hydrophob sind. Das Mittel zur Verbesserung des Durchflusses kann bei
einigen Ausführungsformen auch die Flexibilität der Wand
erhöhen. Die Durchflußverbesserer können bei einer Ausführungsform mehrwertige Alkohole und Derivate davon sein,
wie Polyalkylenglykole der Formel: H-(O-Alkylen-^OH, wobei
der Alkylenrest gerad- oder verzweigtkettig sein kann und 1 bis 10 Kohlenstoffatome besitzt und η 1 bis 500 ist.
Typische Glykole umfassen Polyäthylenglykole der Formel: H—{O0H2CHt^0H, wobei η 5 bis 200 bedeutet. Andere PoIyglykole
umfassen die niedermolekularen Glykole, wie Polypropylenglykol, Polybutylenglykol und Polyamylenglykol.
■
Die Mittel zur Verbesserung des Durchflusses umfassen bei einer anderen Ausführungsform Poly(cx,6*)alkylendiole,
bei denen die Alkylengruppe gerad- oder verzweigtkettig ist und 2 bis 10 Kohlenstoff atome enthält, wie Poly(i,3)-propandiol,
PoIy(I,4)butandiol, PoIy(I,5)pentandiol und
Polyd,6)hexandiol. Die Diole umfassen auch aliphatische
Diole der Formel: CnH2n(OH)2, wobei η 2 bis 10 bedeutet
und die Hydroxylgruppen gegebenenfalls an ein nichtendständiges Kohlenstoffatom gebunden sind, wie 1;3-Butylenglykol,
1,4-Pentamethylenglykol, 1,5-Hexamethylenglykol
und 1,8-Decamethylenglykol und Alkylentriole mit
3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Glycerin, 1,2,3-Butantriol,
1,2,3-Pentantriol, 1,2,4—Hexantriol und 1,3,6-Hexantriol.
7098 2. 3/0910
Andere Mittel zur Verbesserung des Durchflusses umfassen
Ester und Polyester von Alkylenglykolen der Formel:
HO—£Alkylen-O^-—H, wobei der zweiwertige Alkylenrest
die geradkettigen Gruppen und die isomeren Formen davon umfaßt mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und η 1 bis 14 ist.
Die Ester und Polyester werden gebildet durch Umsetzung des Glykols mit einer ein- oder zweibasischen Säure.
Beispiele für Mittel zur Verbesserung des Durchflusses dieser Gruppe sind: Athylenglykoldipropionat, Äthylenglykolbutyrat,
Äthylenglykoldiacetat, Triäthylenglykoldiacetat,
Butylenglykoldxpropionat, Polyester von Äthylenglykol mit Bernsteinsäure, Polyester von Diäthylenglykol
mit Maleinsäure und Polyester von Triäthylenglykol mit Adipinsäure. Auch bestimmte Stabilisatormaterialien
können als Mittel zur Verbesserung des Durchflusses dienen, besonders wenn sie einen niedrigen Substitutionsgrad
besitzen. ·
Geeignete Mittel zur Verbesserung des Durchflusses können ausgewählt werden, indem man bekannte Mengen eines solchen
Mittels mit dem die Wand bildenden Material vermischt, die Gemische zu dünnen Filmen gießt und dann die Zunahme
der Permeabilität gegenüber der Flüssigkeit in der Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll mißt.
Z.B. wurden zu zwei getrennten Mengen von die Wand bildendem Celluloseacetat mit Acetylgehalten von 32 bzw.
39,8 % 1,2 und 3 g Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht
von 400 gegeben und die Gemische in einer Mischvorrichtung
mit hohen Scherkräften in Gegenwart von . 120 ml Dimethylformamid vermischt, wobei man sechs Gemische
erhielt. Anschließend wurden diese Gemische mit Lösungsmitteln mit Hilfe einer Gardner-Rakel zu Folien gegossen
und 7 Tage bei 500C in einem Ofen getrocknet. Die Wasserdurchlässigkeiten der sechs Folien wurden in der oben
beschriebenen Osmosezelle gemessen. Die Ergebnisse sind in
7 09823/0910
Fig. 9 angegeben. In Pig. 9 "bezeichnen die Dreiecke
Celluloseacetat mit 32 % und die Kreise Celluloseacetat mit 39,8 % Acetyl. Auf der Ordinate ist k die Wasserdurchlässigkeit
durch Celluloseacetat mit 32 %, das kein Mittel zur Verbesserung des Durchflusses und Celluloseacetat
mit 39,8 %, das ebenfalls kein Mittel zur Verbesserung des Durchflusses erhält, und k bedeutet die
Wasserdurchlässigkeit durch Celluloseacetat 32 % und
Celluloseacetat 39,8 %, jeweils enthaltend das Mittel zur Verbesserung des Durchflusses. Die ganzen positiven Zahlen
10, 20, 30 und 40, die auf der Abszisse angegeben sind,
zeigen den Prozentgehalt an Mittel zur Verbesserung des Durchflusses in der Folie. Mit Hilfe des oben beschriebenen
Verfahrens können spezielle Mittel zur Verbesserung des Durchflusses ausgewählt werden, die mit speziellen Materialien
vermischt werden, um die Permeabilität zu regulieren, zur Herstellung der erwünschten Vorrichtungen, die durch
Osmose den Wirkstoff abgeben. Die Menge an Mittel zur Verbesserung des Durchflusses, die zu einem Material zugegeben
wird, ist üblicherweise ausreichend, um die gewünschte Permeabilität zu erzielen und variiert je nach dem die
Wand bildenden Material und dem ausgewählten Mittel zur Regelung der Permeabilität. Üblicherweise werden 0,001
bis 3?0 Teile Mittel zur Verbesserung des Durchflusses
auf 100 Teile die Wand bildendes Material angewandt, um die gewünschten Ergebnisse zu erreichen, wobei Mengen von
0,1 bis 30 Teilendes Mittels oder Gemisches von Mitteln
auf 100 Teile wandbildendes Material bevorzugt sind.
Beispiele für Weichmacher, die erfindungsgemäß angewandt werden können, sind solche, die die Temperatur des Phasenübergangs
zweiter Ordnung der Wand oder deren Elastizitätsmodul verändern und die Verarbeitbarkeit der Wand, die
Flexibilität und Permeabilität gegenüber der Flüssigkeit
709823/0910
erhöhen. Solche Weichmacher umfassen die Dialkylphthalate, Dicycloalkylphthalate, Diarylphthalate
und gemischte Alkyl-arylphthalate, wie z.B. Dimethylphthalat,
Dipropylphthalat, Di(2-äthylhexyl)phthalat,
Diisopropylphthalat, Diamylphthalat und Dicaprylphthalat, '
Aryl- und Alkylphosphate, wie Tributylphosphat, Trioctyl-■phosphat,
Tricresylphosphat und Triphenylphosphat; Alkylcitrat
und Oitratester, wie Tributylcitrat, Triäthylcitrat
und Acetyltriäthylcitrat, Alkyladipate, wie Dioctyladipat, Diäthyladipat und Di(2-methoxyäthyl)adipat;
Dialkyltartrate, wie Diäthyltartrat und Dibutyltartrate;
Alkylsebacate, wie Diäthylsebacat, Dipropylsebacat und Dinonylsebacat; Alkylsuccinate, wie Diäthylsuccinat
und Dibutylsuccinat; Alkylglykolate, Alkylglycerolate,
Glykolester und Glycerinester, wie Glycerindiacetat,
Glycerintriacetat, Glycerinmonolactatdiacetat, Methylphthalyläthylglykolat,
Butylphthalylbutylglykolat, Athylenglykoldiacetat,
Ä'thylenglykoldibutyrat, Triäthylenglykoldiacetat, Triäthylenglykoldibutyrat und Triäthylenglykoldipropionat.
Andere' geeignete Weichmacher.sind Kampfer, N-Äthyl-(o- und p-toluol)sulfonamid, chloriertes
Biphenyl, Benzophenon, N-Cyclohexyl-p-toluolsulfonamid
und substituierte Epoxide.
Die Weichmacher sollten einen hohen Grad an Lösungskraft (solvent power) für die die Wand bildenden Materialien
besitzen, mit den Materialien sowohl bei der Verarbeitung als auch bei den bei der Anwendung auftretenden Temperaturen
verträglich sein, beständig sein, wie aus der starken Neigung in der Wand zu verbleiben hervorgeht, dem Material
Flexibilität verleihen und nicht toxisch sein. Die zugesetzte Weichmachermenge ist im allgemeinen ausreichend, um die
gewünschte Flexibilität zu erzeugen und variiert je nach dem
7 09823/0910
265323^
* 30 .
Weichmacher und den anderen Materialien. Üblicherweise werden ungefähr 0,001 bis 50 Teile Weichmacher auf 100 Teile
der die Wand bildenden Materialien angewandt, wobei
0,1 bis 20 Teile Weichmacher oder Gemische von Weichmachern auf 100 Teile wandbildendes Material bevorzugt sind.
Dispersionsmittel, die erfindungsgemäß mit Vorteil angewandt werden können, sind solche, die die Herstellung
eines integralen Gemisches erleichtern. Die Dispersionsmittel wirken, indem sie die Oberflächenenergie der die
Wand bildenden Substanzen regulieren und dadurch ihr Vermischen zu der Masse erleichtern. Im allgemeinen sind die Dispersionsmittel
amphipathische Moleküle, die aus einem hydrophoben und einem hydrophilen Teil bestehen. Die
Dispersionsmittel können anionisch, kationisch, nichtionisch oder amphoter sein. Beispiele hierfür sind
anionische Substanzen, wie sulfatisierte Ester, Amide, Alkohole, Äther und Garbonsäuren, sulfonierte aromatische
Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ester und Äther, acylierte Aminosäuren und Peptide und
Metallalkylphosphate, kationische Dispersionsmittel,
wie primäre, sekundäre und quaternäre Alkylammoniumsalze, acylierte Polyamine und Salze von heterocyclischen
Aminen, Arylammoniumdispersionsmittel, wie Ester von mehrwertigen Alkoholen, alkoxylierte Amine, Polyoxyalkylen,
Ester und Äther von Polyoxyalkylenglykolen, Alkanolamin-Fettsäure-Kondensate,
tert.-Acetylaminglykole und Dialkylpolyoxyalkylenphosphate
und Ampholyten, wie Betamine und Aminosäuren.
Geeignete Dispersionsmittel können ausgewählt werden mit Hilfe der hydrophilen-liphophilen Gleichgewichtszahl
(HLB) des Dispersionsmittels. Diese Zahl gibt den Anteil zwischen den Gew.-% hydrophilen und lipophilen Gruppen in
709823/091 0
- atf -
einem Dispersionsmittel an. Bei der Anwendung zeigt diese Zahl das Verhalten des Dispersionsmittels, d.h.
je höher die Zahl ist, um so stärker hydrophil ist das Dispersionsmittel und je niedriger die Zahl ist, um so
stärker lipophil ist es. Die erforderliche HLB-Zahl
zum Vermischen der Wandtestandteile wird bestimmt durch
Auswahl eines Dispersionsmittels mit einer "bekannten HLB-Zahl und Vermischen dieses Dispersionsmittels mit
den Bestandteilen und Beobachtung der Ergebnisse. Ein homogenes Gemisch wird gebildet, wenn das Dispersionsmittel
die richtige HLB-Zahl besitzt, während ein hetero genes Gemisch anzeigt, daß eine unterschiedliche
HLB-Zahl. erforderlich ist. Diese neue Zahl kann ausgewählt werden, indem man die Zahl des zuerst angewandten
Mittelsals Leitlinie nimmt. Die HLB-Zahl für viele Dispersionsmittel
ist bekannt und sie kann experimentell bestimmt werden nach dem Verfahren, das angegeben ist
in J.Soc.Cosmetic Chem., Bd. 1, S. 311 bis 326, 194-9
oder in J.Soc.Cosmetic Chem., Bd. 5, S-. 249 bis 256,
1954-· Die erforderliche Menge an Dispersionsmittel wird
so gewählt, daß es, wenn es mit den Bestandteilen zur Herstellung der Wand vermischt wird, das gewünschte
Gemisch ergibt. Sie hängt von dem speziellen angewandten Dispersionsmittel und den zu vermischenden Bestandteilen
zur Bildung der Wand ab. Im allgemeinen beträgt die Menge an Dispersionsmittel ungefähr 0,001 bis
40 Teile oder mehr auf 100 Teile die Wand bildendes Material, wobei 0,1 bis 15 Teile Dispersionsmittel oder
Gemische von Dispersionsmittel auf 100 Teile die Wand
bildendes Material bevorzugt wird.
Die Ausdrücke "aktives Mittel", "Arzneimittel" und "Austrittsöffnung" haben die gleiche Bedeutung wie
in den US-PS 3 84-5 770 und 3 916 899 angegeben. Ebenso
können die in diesen Patentschriften angegebenen Ver-
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, TA.
fahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtungen
angewandt werden.
Die Erfindung wird durch, die folgenden Beispiele näher
erläutert.
B e i s ρ i el 1
Eine Wand wurde hergestellt aus einem Gemisch von Materialien und die Permeabilität der Wand gegenüber Wasser folgendermaßen
gemessen. Zu einem ersten Gemisch, bestehend aus 76,6 Teilen Celluloseacetat mit einem Acetyl gehalt
von 38,3 % und 12,76 Teilen Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 in einem Lösungsmittel,
bestehend aus 80 Teilen Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol wurde in kleinen Anteilen unter kontinuierlichem
Rühren ein zweites Gemisch zugegeben, bestehend aus 8,52 Teilen Hydroxybutylmethylcellulose und 2,12 Teilen
Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950 in einem Lösungsmittel, bestehend aus 80 Teilen
Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol und es wurde weiter gerührt, bis die beiden Gemische gründlich vermischt
waren. Dann wurde weiteres Lösungsmittel, bestehend aus 90 Teilen Aceton und 10 Teilen Wasser zu dem Gemisch
zugegeben und das gesamte Gemisch 30 min bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck gerührt, bis eine homogene Masse entstanden war.
Anschließend wurde eine Folie mit einer Dicke von 65/um (trocken) aus dem Gemisch mit Hilfe einer Gardner-
ο Rakel auf eine Borsilikatglasplatte, die auf 40 C erwärmt
war, aufgebracht. Der Film wurde auf dem Substrat 120 h in einem Ofen bei 7Q0G getrocknet. Dann wurde der Film
von dem Substrat entfernt und es wurde beobachtet, daß er optisch klar war. Die Wasserdurchgangsgeschwindigkeit
des Films bzw. der Folie wurde gemessen unter Verwendung von
709823/0910
55-
Kaliumchlorid und Natriumacetazolamid in einer Osmosezelle
"bei 37 0. Die Ergebnisse dieser Messungen sind
in der später diskutierten Fig. 10 angegeben.
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß der Film aus 68,10 Teilen Celluloseacetat
mit einem Acetylgehalt von 38,3 %, 17,02 Teilen Hydroxybutylmethylcellulose,
12,76 Teilen Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2,12 Teilen
Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950 bestand. Die Permeabilität der Folie gegenüber Wasser
wurde wie in Beispiel 1 gemessen. Die Ergebnisse dieser Messungen sind ebenfalls in Fig. 10 angegeben.
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß der Film aus 59,60 Teilen Celluloseacetat
mit einem Acetylgehalt von 3.8,3 %» 25,52 Teilen. Hydroxybutylmethylcellulose,
12,76 Teilen Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2,12 Teilen
Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950 bestand. Die Permeabilität des Films gegenüber
Wasser wurde entsprechend Beispiel 1 gemessen und die Ergebnisse sind ebenfalls in Fig. 10 dargestellt.
In Fig. 10 sind die Permeabilitäten der Folien entsprechend den Beispielen 1, 2 und 3 als Funktion des Hydroxybutylmethylcellulosegehalts
der Folie angegeben. Die Abszisse zeigt die Prozent an Hydroxybutylmethylcellulose in
den drei Folien und die Ordinate, die Permeabilität KIf
JL ρ
(cm . mil/cm . h). Die Kurve mit den Kreisen zeigt
709823/09 10
Kaliumchlorid als osmotisch.es (Wasser) anziehendes Mittel
und die Kurve mit den Dreiecken Natriumacetazolamid als anziehendes Mittel.
B e i sp i e 1 4
Die Stabilitäten der Wände der Vorrichtungen entsprechend den Beispielen 1 bis 3 in Gegenwart von Natriumacetazolamid
wurden bestimmt durch Messung ihrer Permeabilitäten für Wasser über eine längere Zeit. Die Ergebnisse sind
in Fig. 11 angegeben. Die Abszisse zeigt die Zeit in min, die die Folie mit einer gesättigten Lösung von
Natriumacetazolamid in Berührung ist und die Ordinate die Wasserdurchgangsgeschwirdigkeit kriV (cm-^. mi l/cm .h).
Die Kurve mit den Kreisen gibt die Folie nach Beispiel 1 an, die Kurve mit den Dreiecken die Folie nach Beispiel 2
und die Kurve mit den Quadraten die Folie nach Beispiel 3·
Beispiel 5
Der inerte Charakter (physikalische und chemische Stabilität) in Gegenwart eines alkalischen (caustic)
osmotisch wirkenden Mittels (attractant) und die Permeabilität für ein wäßriges Medium einer Reihe von
zusammengesetzter Wände als Funktion des Substitutionsgrades des die Wand bildenden Materials und der Kon-
des
zentration des Stabilisators und den Durchfluß verbessernden Mittete in der Wand wurden bestimmt durch die Herstellung
und Untersuchung von Wänden nach dem Beispiel Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben.
In dieser Tabelle werden die folgenden Abkürzungen angewandt: Die Zahl, in der Spalte mit der Überschrift
"Wand" bezeichnet die Reihe von zusammengesetzten Wänden und die kleinen Buchstaben innerhalb einer Reihe zeigen
die unterschiedlichen Zusammensetzungen spezieller Wände
709823/091 0
einer Reihe an. Der Ausdruck "Zusammensetzung" gibt die Substanzen und deren Proζentgehalte in den Wänden an.
(Die Buchstaben in einer Reihe bezeichnen die Ausführungsformen der zusammengesetzten Wände in einer Reihe und
wenn diese Buchstaben angewandt werden, zeigen sie einen Bestandteil, der in unterschiedlichen Mengen vorhanden
ist.) In der Tabelle werden die folgenden Angaben verwendet: Bei den Wänden 1 bis 3 gibt die Zahl 85,12 die Menge
an Celluloseacetat oder Gemisch von Celluloseacetat plus Menge an H.B.M.C. in dem Mittel an. Der Ausdruck
(85?12 - x)% gibt den Prozentgehalt an Celluloseacetat
an, der als Einzelbestandteil oder als Gemisch von CelluloseacetatFvorhanden ist und χ den Prozentgehalt
an H.B.M,C. in jeder Masse. Bei der Masse 4 gibt die
Zahl 72,38 die Menge an Celluloseacetat plus der Menge
an P.E.G. an, die in dem Mittel vorhanden ist. Der Ausdruck (72,38 -x)% gibt den Prozentsatz an vorhandenem
Celluloseacetat an und χ ist der Proζentgehalt an
P.E.G. ; "CA." bedeutet Celluloseacetat; "D.S." ist der
Substitutionsgrad; "H.B.M.C." ist· Hydroxybutylmethylcellulose;
"P.E.G." und "Polyäthylenglykol" bedeuten Polyäthylenglyko1 mit einem Molekulargewicht von 400;
"Polyoxypropylenglykol" bedeutet las Dispersiossmittel
mit einem Molekulargewicht von 950; "T.M." ist das alkalische (caustic) osmotische Anziehungsmittel
Theophylinmonoäthanolamin mit einem osmotischen Druck von 55 atm und 11KTi' " bedeutet den Wasserdurchgang durch
die Wand, gemessen in cnr . mil/cm . h.
709 82 3/0910
. 3C-
Wand Zusammensetzung osmotisch k*«"
wirksames Mittel
1 Celluloseacetat D.S. 175
(85,12 - x) %, plus Polyäthylenglykol
12,76 %, Polyoxypropylenglykol 2,12 % und Hydroxybutylmethylcellulose
a) | C | .A. | 76 | ,60 | % + H.B.M.C 8,52 % |
K2SO4 | 0 | ,15 |
b) | C | .A. | 68 | ,10 | % + H.B.M.C 17,02 % |
K2SO4 | 0 | ,20 |
c) | C | .A. | 59 | ,60 | % + H.B.M.C 25,52 % |
K2SO4 | 0 | ,25 |
Celluloseacetat, bestellend aus einem Gemisch, von 67,19 %
Celluloseacetat mit D.S.*)2,3 . (85,12 - x)%, plus Polyäthylenglykol
12,76 %, Polyoxypropylenglykol 2,12 % und Hydroxybutylmethylcellulose
x%.
a) CA. 76,60 % + H.B.M.C 8,52% T.M. 0,13
b) CA. 68,10 % + H.B.M.C.17,02%1 T.M. 0,18
c) CA. 59,60 % + H.B.M.C25,52% T.M. 0,215
Celluloseacetat, bestehend aus einem Gemisch, von 50 % Celluloseacetat
mit D.S. 1,75 und. 50 %
Celluloseacetat mit D.S. 2,3 (85,12 -x) %, plus Polyäthylenglykol 12,76 %, Polyoxypropylenglykol
2,12 %, Hydroxybutylmethylcellulose x%.
Forts.TABELLE I:
1,75 und 32,81 % Celluloseacetat mit D.S.
709823/0910
Forts. | zu | .A. | 76 | T A | B E | L | L | E | G. | I | ,52 % | T | .M. | ' W \* *· | ,1 |
a) | G | .A. | 68 | ,60 | /O ■$" | H | .B | .M. | G. | 8 | ,02 % | T | .M. | 0 | ,14 |
b) | C | .A. | 59 | ,10 | JO "l· | H | .B | .M. | C. | 17 | 52 % | T | .M. | 0 | ,17 |
c) | C | ,60 | °/o U. | H | .B | .M. | 25 | 0 | |||||||
Celluloseacetat D.S. 1,75 (72,38 - x)%, plus Hydroxybutylmethylcellulose
25,5 %, Polyoxypropylenglykol 2,12 % und Polyäthylenglykol
K2SO4 | 0,144 |
E2SO4 | 0,24 |
K2SO4 | 0,27 |
K2SO4 | 0,31 |
a) C.A. 66,38 % + P.E.G. 6,00 %
Td) G.A. 59,63 % + P.E.G. 12,75 %
c) C.A. 56,48 % + P.E.G. 15,90 %
d) CA. 46,88 % + P.E.G. 25,50 %
64 % Celluloseacetat, bestehend aus einem Gemisch, von 67,19 %
Celluloseacetat mit D.S. 1,75 und 32,81 % Celluloseacetat mit D.S. 2,3,.Hydroxybutylmethylcellulose
22 %, Polyäthylenglykol 12 % und Polyoxypropylenglykol 2 %. T.M. 0,19
709823/0910
4 "$g*
Es wurden Folien der folgenden Zusammensetzung hergestellt und ihre Permeabilität entsprechend Beispiel 1
gemessen.
a) Eine Folie, bestehend aus 85,12 % Celluloseacetatgemisch, bestehend aus 67,19 % Celluloseacetat und einem
Acetylgehalt von 32 % und 32,81 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3 %, 12,76 % Polyäthylenglykol
mit einem Molekulargewicht von 400 und 2,12 % Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950;
b) eine Folie /bestehend aus 76,60 % Celluloseacetatgemisch
entsprechend a), Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol wie in a) und zusätzlich 8,52 % Hydroxybutylmethylcellulose
;
c) eine Folie, bestehend aus 68,10 % Celluloseacetatgemisch
aus a) ,Polyäthylenglykol und Polyoscypropylenglykol,
entsprechend a) und 17,02 % Hydroxybutylmethylcellulose, und
d) eine Folie, bestehend aus 59,60 % Celluloseacetatgemisch entsprechend a), Polyäthylen- und Polyoxypropylenglykol
wie bei a) und 25,52 % Hydroxybutylmethylcellulose.
Das Verhältnis der Permeabilität jedes Films gegenüber Wasser ist in Fig. 12 angegeben. Die Abszisse zeigt
den Prozentgehalt an Hydroxybutylmethylcellulose' in der Folie und die Ordinate das Permeabilitätsverhältnis
k/k . Die Werte für k/k wurden erhalten durch Division der gemessenen Permeabilität der Folien a), b), c) und d)
durch die der Folie a) *), wodurch man das Permeabilitätsverhältnis der Folien als Funktion ihres Hydroxybutyl-
In den methylcellulosegehaltes erhielt. Figuren ist kQ die Permeabilität
*) (dividing the measured permeability of film a) into each of films a), b), c) and d)
709823/0910
der Folie für Wasser für eine Folie, enthaltend eine Konzentration Null an H.B.M.C.
Die Flüssigkeitsdurchlässigkeit von Celluloseacetatfolien als Funktion des Acetylgehaltes jeder Folie in
Gegenwart zunehmender Mengen Hydroxybutylmethylcellulose wurde bestimmt durch die Herstellung einer Vielzahl von
Folien und Messung ihrer Durchlässigkeit für Wasser. Die Folien wurden hergestellt und der Wasserdurchgang
durch jede Folie entsprechend dem Verfahren der Beispiele 1 und 6 bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in
Fig. 13 angegeben. Die Abszisse zeigt den prozentualen Acetylgehalt der Folien und die Ordinate, die Flüssigkeitspermabilität
k angegeben in cm . mil/cm . h . atm. Die Buchstaben C bis-C^ geben die fünf Reihen von
Folien an, die aus den folgenden Materialien zusammengesetzt sind: C gibt eine Vielzahl von Folien an, bestehend
aus 100 % Celluloseacetat .mit Acetylgehalten von 32 bis
4-5 %; Oy. ist eine Vielzahl von Folien, bestehend aus
85,12 % Celluloseacetat, 12,76 % Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2,12 % Polyoxypropylenglykol
mit einem Molekulargewicht von 950. C2 sind Folien,
bestehend aus 76,60 % Celluloseacetat, der gleichen Menge Polyäthylenglykol, Polyoxypropylenglykol wie bei C. und
8,52 % Hydroxybutylmethylcellulose. Die Folien C^ bestehen
aus 68,10 % Celluloseacetat, der gleichen Menge Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol wie bei Cx., 17,02 %
Hydroxybutylmethylcellulose. C^ bezeichnet Folien, bestehend
aus 59»60 % Celluloseacetat, der gleichen Menge
Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol wie bei C.
und-25,52 % Hydroxybutylmethylcellulose.
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B e i s p ie 1 8
Es wurde eine Vielzahl von Folien hergestellt und ihre k-Werte entsprechend den Beispielen 1 und 6 gemessen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben. In der Tabelle haben die angewandten Abkürzungen
die folgende Bedeutung: CA. ist Celluloseacetat. Die Zahlen 32 bis 38,3 geben den Prozentgehalt an Acetyl
in dem Cellulosepolymer an. A bedeutet, daß die Folie zusätzlich 12,76 % Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht
von 400 und 2,12 % Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950 enthält. L·^ bedeutet, daß die
Folie zusätzlich die gleiche Menge an Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol wie AQ enthält und außerdem
8,5 % Hydroxybutylmethylcellulose. A. bedeutet, daß die
Folie zusätzlich die gleiche Menge Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol wie AQ enthält und außerdem
17,02 °/o Hydroxybutylmethylcellulose; A, bezeichnet Folien,
enthaltend die gleiche Menge Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol, wie A und außerdem 25,52 %
Hydroxybutylmethylcellulose. T.M. ist Theophyllinmonoathanolamin.
Der osmotische Druck- ist in Atmosphären
angegeben, kit ist das Vas servo Ium en, das pro Zeiteinheit
durch eine Folie der Einheitsdicke pro Einheitsbereich transportiert wird, angegeben in cm . mil/cm .h; k ist
die Wasserpermeabilität in cnr .mil/cm .li.fi' , die erhalten
worden ist durch die Division von kif durchΠί .
709823/09 10
32 | K2SO4 | ELLE II | 4 | H- | 2653232 | k | ΙΟ"3 | |
32 | KCl | osmotischer Druck ΊΤ |
0,043 | X | ίο"3 | |||
32 | T. M. | 39 | 0,27 | X | ίο-3 | |||
32 + A O |
K2SO4 | 24 5 | 0,06 | lT10 | X | ίο"3 | ||
32 + A | K2SO4 | 55 | 1,10 | X | ίο"3 | |||
TAB | 32 H- A2 | K2SO4 | 39 | 0,15 | 1.09 | X | ίο"3 | |
Folie osmotisch wirksames Mittel |
32 H- A | K2SO4 | 39 | 0,2 | 2,56 | X | ίο-3 | |
CA | 34,06 . | KCl | 39 | 0,25 | 3,84 | X | ίο-4 | |
CA | 34,06 | T. M. | 39 | 0,165 | 5712 | X | ίο"4 '. | |
CA | 34,06 H- Λ | T. M. | 245 | 0,037 | 6,41 | X | ίο"3 | |
CA | 34,06 + A | T.M. | 55 | 0,085 | 6,73 | X | ίο"3 | |
CA | 34,06 H- A | . T. M. | 55 | 0,13 | 6,72 | X | ίο"3 | |
CA | 34,06 H- A. | 1J1. M*. | 55 | 0,18 | 1,50 | X | ίο"3 | |
CA | 35 | T. M. | 55 | 0,215 | 2,30 | X | ίο"4 | |
CA | 35 | KCl | 55 | 0,03 | 3,27 | X | ίο"4 | |
CA | 35 H- A O |
T. M. | 55 | 0,125 | 3,90 | X | ίο"3 | |
CA | 35 + A | T. M. | 245 | 0,07 | 5,45 | X | ίο"3 | |
CA | 35 H- A | T. M. | 55 | O1I | 5,10 | X | ίο"3 | |
CA | 35 H- A3 | T. M. | 55 | 0,14 | 1,27 | X | ίο"3 | |
CA | 38 | KCl | 55 | 0,17 ■ | 1,80 | X | ίο"4 | |
CA | 38,3 + A | KCl | 55 ' | 0,053 | 2,50 | X | ίο"4 | |
CA | 38,3 H- A | KCl | 24 5 | 0^13 | 3,10 | X | ||
CA | 38,3 + A? | KCl | 24 5 | 0,19 | 2,16 | κ | ίο"3 | |
CA | 38,3 + A | KCi | 245 | 0,26 | 5,30 | X | ίο"3 | |
CA | 245 | 0,32 | 7;70 | X | ||||
CA | 245 | - 1^06 | ||||||
CA | 1,31 | |||||||
CA | ||||||||
CA | ||||||||
CA | ||||||||
CA |
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Ein osmotisch wirksames therapeutisches System zur geregelten und kontinuierlichen Verabreichung von
Natriumacetazolamid wurde folgendermaßen hergestellt: Zu 138 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von
32 % wurden 73,6 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt
von 39,8 %, 18,4 g Polyäthylenglykol der
Formel H-(OCH2CH2^—OH, in der η 8,2 bis 9,1 ist
und 5520 g Lösungsmittel, bestehend aus Aceton und Wasser im Gewichtsverhältnis 88,5=11,5 gegeben und
die Materialien in einer üblichen Mischvorrichtung mit hohen Scherkräften vermischt. Die Materialien wurden bei
Raumtemperatur und Atmosphärendruck 30 min vermischt, wobei
man ein homogenes Gemisch erhielt mit einem i'eststoffgehalt von 4 % .
Anschließend wurden 170 g Natriumacetazolamid und 8,5 g
des Bindemittels, 5 °/° Polyvinylpyrrolidon in Isopropylalkohol
45 min in einem Standard-v-Mischer (v-blender)
vermischt um ein feuchtes Granulat zu erhalten. Die Körner wurden 48 h in einem Ofen bei 50°C getrocknet
und durch ein Standardsieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm (30 mesh) gegeben. Dann wurden 1,8 g
des Gleitmittels Magnesiumstearat getrennt durch das gleiche Sieb gegeben und die zuerst gebildeten Körner
mit den zuletzt gebildeten ungefähr 30 min in einer
Mischvorrichtung vermischt oder bis ein gleichmäßiges Gemisch erhalten worden war. Das Gemisch wurde dann
in einer üblichen Manesty-Tablettierungsmaschine mit Hilfe eines konkaven 0,8 cm Stempels zu Tabletten mit
einer Härte von ungefähr 9 kg verpreßt, wie sie bestimmt wurde durch eine Strong-Gobb-Härteprüfvorrichrung.
Anschließend wurde das wie oben- hergestellte wandbildende
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Gemisch und die Tabletten in eine Wurster-Luftsuspensionsvorrichtung
gegeben und die Tabletten gestürzt (air tumbled), bis sie gleichmäßig überzogen waren. Die Tabletten
wurden eine Woche in einem Ofen bei 500C getrocknet,
wobei man einen "Überzug mit einer Dicke von 125/Um
und einem Gewicht von 21 mg pro Tablette erhielt. Schließlich wurde eine 125 /um große Öffnung mechanisch durch die
Wand gebohrt, um eine osmotisch wirksame Vorrichtung zu erhalten, die jeweils 170 mg Natriumacetazolamid, 8,5 mg
Polyvinylpyrrolidon und 1,81 mg Magnesiumstearat enthielt.
Die in vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit für die Vorrichtungen wurde in einer Apparatur zur Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeit
gemessen, die aus einer Reihe von Reagensgläsern bestand, von denen jedes 25 ml destilliertes
Wasser von 37°C enthielt. Der Versuch wurde durchgeführt,
indem man die Vorrichtungen 1 h in die ersten Gläser brachte,
dann 1 h in die zweiten Gläser und anschließend entsprechend in die restlichen Gläser. Die'Vorrichtungen
wurden langsam während des Versuchs in. den Gläsern bewegt (oscillated). Die.freigesetzte Menge an Acetazolamid
wurde spektrophotometrisch bei 265 mTT bei niederem pH-Wert
gemessen. Die Vorrichtung besaß eine geregelte kontinuierliche Freisetzungsgeschwindigkeit von ungefähr 18 mg pro h
über einen Zeitraum von 6h.
Beispiel 10
Das Verfahren des Beispiels 9 wurde wiederholt mit der
Ausnahme,daß die Wand der Vorrichtung im wesentlichen frei war vom Stabilisator, der in Beispiel 9 verwendet
wurde, um der Wand in Gegenwart von Natriumacetazolamid inerten Charakter zu verleihen. Die zur Herstellung
der Wand in diesem Beispiel angewandte Masse bestand aus 218,5 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt
von 32 % und 11,5 g Polyäthylenglykol mit einem Molekular-
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gewicht von 400 in 5520 g des Losungsmittelgemisch.es
mit Methylenchlorid:Methanol im Gewichtsverhältnis 80:20. Die freigesetzte Menge an Natriumacetazolamid wurde
wie oben beschrieben gemessen und die Vorrichtung besaß eine steigende Abgabegeschwindigkeit von 10 bis 35 mg
über 3 h und eine abnehmende Freisetzungsgeschwindigkeit von 35 his 8 mg innerhalb der nächsten 3 bis zu insgesamt
6 h.
Beispiel
ΛΛ_
Eine osmotisch wirksame Vorrichtung zur oralen Verabreichung von Ascorbinsäure in den gastrointestinalen Trakt wurde
folgendermaßen hergestellt: wurde eiiE wandbildende Masse hergestellt durch 45 min langes sorgfältiges Vermischen
in einer Mischvorrichtung mit hohen Scherkräften bei 22^20C und 1 kPa eines Ansatzes, bestehend aus 61 %
Celluloseacetat mit einem-Acetylgehalt von 38,3 % und
10 % Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 in Aceton:Wasser im Gewichtsverhältnis von 90:1, bildete
eine homogene Masse. ' ·
Anschließend wurden 200 g Ascorbinsäure langsam zu 10 g Athylcellulose in 100 ml Isopropylalkohol gegeben
und die Substanzen 45 min unter Bildung eines nassen
Granulats vermischt. Das Granulat wurde 48 h bei 50 C getrocknet und dann durch ein Sieb mit einer lichten
Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh) gegeben. Dann wurde das Granulat mit 1 % Magnesiumstearat als Gleitmittel
in einem Mischer vermischt und nach 30minütigem Mischen ebenfalls durch ein Sieb mit einer lichten
Maschenweite von 0,84 mm gegeben. Die Körner wurden dann mit einer Standard-Tablettierungsmaschine mit einem
Stempel von 14,8 mm 0 gepreßt. Die gepreßte Masse besaß
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eine Härte von 7 kg, die mit einer Strong-Cobb-Härte-Testvorrichtung
bestimmt wurde.
Anschließend wurde die gepreßte Masse mit dem die Wand "bildenden Mittel in eine Wurster-Luftsuspensions-Apparatur
gebracht und bis zu einer Wandstärke von 120/um
überzogen. Eine Austrittsöffnung von 180 ,um 0 wurde durch die Wand gebohrt. Jede Vorrichtung enthielt 400 mg
Ascorbinsäure und besaß eine kontinuierliche gleichmäßige Abgabegeschwindigkeit von ungefähr JO mg pro h über
einen Zeitraum von 8 h.
Zwei osmotisch wirksame Abgabevorrichtungen zur oralen Verabreichung wurden entsprechend Beispiel 9 hergestellt.
Die Wand jeder Vorrichtung bestand aus einem Mittel, enthaltend 40 % Celluloseacetat mit einem.Acetylgehalt von
32 %, 40 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von
38,3 % und 20 % Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400. Die Kammer jeder. Vorrichtung enthielt
317 mg Aminophyllin im Gemisch (compounded) mit Äthylendiamin,
entsprechend einem Äquivalent von 250 mg
Theophyllin, 15,85 mg Poly(vinylpyrrolidon) und 3,17 mg
Magnesiumstearat. Die Wand dieser Vorrichtung war 190/um dick und die Vorrichtung besaß eine Abgabegeschwindigkeit
von ungefähr 18 mg pro h durch eine osmotische Durchtrittsöffnung mit einem 0 von 180/um.
Die Kammer der zweiten Vorrichtung enthielt 333,3 mg Iheophyllinmonoäthanolamin mit einer Äquivalenz von
250 mg Theophyillin, 16,67 mg Polyvinylpyrrolidon,
9,5 mg pharmazeutisch verträglichen roten Aluminiumfarbstoff
Nr. 3 und 3,17 mg Magnesiumstearat. Die Wand dieser Vorrichtung war 190 /um dick und die Vorrichtung
besaß eine Abgabegeschwindigkeit von 22 mg/h über eine
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osmotische Öffnung mit einem 0 von 180^
Beispiel 14
Eine osmotisch wirksame Vorrichtung zur Freisetzung von Theophyllinmonoäthanolamin über einen Zeitraum von
6 h wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Wand der Vorrichtung bestand aus einer Masse
umfassend 22 % HydroxybutylmethylcelLulose, 43 % Cellulose
acetat mit einem Acetylgehalt von 32 %, 21 % Celluloseacetat
mit einem Acetylgehalt von 38,3 %, 12 % PoIyäthylenglykol
mit einem Molekulargewicht von 400 und 2 % Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht
von 950. Die Wand der Vorrichtung war 145/um dick, die Austrittsöffnung besaß einen 0 von 250 /um und die
Kammer enthielt 125 mg Theophyllin in Form des Monoäthanolaminsalzes
und die Vorrichtung besaß eine Abgabegeschwindigkeit von 19 mg pro h.
Eine osmotisch wirksame Vorrichtung zur Abgabe von Kaliumchlorid über einen Zeitraum von 12 h wurde nach
den oben angegebenen Verfahren hergestellt. Die Wand der Vorrichtung bestand aus einem Gemisch aus 26 % Hydroxybutylmethylcellulose,
59 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3 %, 13 % Polyäthylenglykol mit
einem Molekulargewicht von 400 und 2 % Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950· Die Wand
der Vorrichtung war 150/um dick. Die Austrittsöffnung
besaß einen Durchmesser von 250/Um und die Kammer enthielt
75O pg Kaliumchlorid.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit der Vorrichtung wurde
in einem Bad gemessen, bestehend aus einer Reihe von
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Reagensgläsern, jeweils enthaltend 25 mg doppelt destilliertes
Wasser von 37,5°C· Der Versuch wurde durchgeführt,
indem man die Vorrichtung 1 h in das erste Glas gab und dann 1 h in das zweite und entsprechend in die
restlichen Gläser. Die Vorrichtungen wurden während des Versuchs in den Reagengläsern, die die Testlösung enthielten,
langsam "bewegt (oscillated). Die freigesetzte Kaliumchloridmenge wurde durch elektrische Leitfähigkeitsmessung
en in jedem Glas mit Hilfe einer Leitfähigkeitsmeßvorrichtung,
die mit bekannten Standards geeicht war, bestimmt. Die gemessene Abgabegeschwindigkeit betrug ungefähr
55 mg Kaliumchlorid pro h über einen Zeitraum von 12 h.
PATENTANSPRÜCHE:
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Claims (10)
- PatentansprücheVorrichtung zur Abgabe1 eines Wirkstoffs durch Osmose zur Anwendung in einer flüssigkeitshaltigen Umgebung, umfassend eine Wand, die eine Kammer umschließt, und aus einem die Wand bildenden Material besteht, das für die Flüssigkeit/enthaltendes durchlässig ist, ein Wirkstoff Mittel in der Kammer, das gegenüber der Flüssigkeit osmotisch wirksam ist und für das die Wand im wesentlichen undurchlässig ist, und eine Austrittsöffnung in der Wand durch die das Mittel abgegeben werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand aus einem Gemisch aus dem die Wand bildenden Material und einem Stabilisatormaterial besteht, das die Wand im wesentlichen für die Flüssigkeit und das Wirkstoffmittel inert macht.
- 2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ' daß das wandbildende Material ein Material der Formel(l)-Jnist,
wobeiund R, gleich oder verschieden sein können undjeweils ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der FormelIlR4-C-bedeuten unter der Voraussetzung, daß mindestens einer der709823/0910Reste R^,^,R2 oder R, eine derartige Acylgruppe ist, R- ein Wasserstoffatom, eine grad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine grad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von mehr als 5 bedeutet. - 3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder Z1 dadurch gekennzeichnet , daß das osmotisch wirksame Mittel ein osmotisch wirksames Arzneimittel ist.
- 4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch g ekennzeichnet , daß das Stabilisatormaterial die FormelClI „ R(2)/alkoxy-, in der R1- eine Hydroxyl-, Alkoxy-/halogen- oder cyanosubstituierte Alkoxy-, Alkylcarbonat-, Alkylcarbamat-, Alkylsulfonat-, Alkylsulfamat-, Oxyalkylenoxycarboalkyl-, Acyloxy-einschließlich Alkanoyloxy-, Alkenoyloxy- oder Aroyloxy-, alkoxy-, halogen-, carboalkyl-, carboalkoxy- oder cyanoalkoxysubstituierte Alkanoyloxy-, halogen-, carboxy-, carboalkyl- oder cyanosubstituierte Aroyloxy- oder Furoyloxygruppe und η eine ganze Zahl von mehr als 5 üblicherweise 10 bis 3 x 10 bedeutet.
- 5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch g e kennzeichnet, daß das Stabilisatormaterial Celluloseacetat oder Hydroxybutyl-methylcellulose ist.709823/09 10- jr-• 3-
- 6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß das die Wand bildende Material Celluloseacetat und das Stabilisatormaterial Hydroxybutyl-methylcellulose oder Celluloseacetat mit einem unterschiedlichen Acetylgehalt ist.
- 7. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß das Gemisch aus dem die Wand besteht zusätzlich ein Dispersionsmittel enthält.
- 8. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus dem die Wand besteht zusätzlich ein Mittel zur Verbesserung der Durchflußeigenschaften enthält, das die Durchlässigkeit der Wand für die Flüssigkeit erhöht.
- 9. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß das Gemisch aus dem die Wand besteht zusätzlich einen Weichmacher enthält, der der Wand Flexibilität verleiht.
- 10. Vorrichtung nach Anspruch 1" bis 9» dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff Natriumacetazolamid oder Theophyllin-monoäthanolamin ist.9823/0910
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