DE2653232C2

DE2653232C2 -

Info

Publication number: DE2653232C2
Application number: DE2653232A
Authority: DE
Inventors: Felix Los Altos Calif. Us Theeuwes; Atul D. Belmont Calif. Us Ayer
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1975-11-24
Filing date: 1976-11-23
Publication date: 1989-08-24
Also published as: IL50851A; CA1074653A; MX157537A; NL187298B; CH629957A5; DE2653232A1; US4160020A; SE7613035L; DK150533B; NL187298C; AU1980276A; AT356821B; SE430301B; FR2332008B1; ZA766900B; JPS6058724B2; GB1528265A; JPS5264419A; US4077407A; IT1070481B

Description

Vorrichtungen zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Osmose an eine flüssigkeitshaltige Umgebung sind in den US-PS 38 45 770 und 39 16 899 beschrieben. Die in diesen Druckschriften angegebenen Vorrichtungen bestehen aus einer Wand, die aus einem Material gebildet worden ist, das für die Flüssigkeit der Umgebung durchlässig und für das Mittel im wesentlichen undurchlässig ist. Die Wand begrenzt eine Kammer, die das Mittel enthält und es ist ein Durchgang durch die Wand zur Abgabe des Mittels vorgesehen. Diese Vorrichtungen sind wirksam zur Abgabe eines Mittels, das in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand gegenüber der Flüssigkeit hervorruft oder zur Abgabe eines Mittels, das eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzt und das mit einer osmotisch wirksamen Verbindung vermischt ist, die in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand gegenüber der Flüssigkeit bildet. Die Vorrichtungen geben das Mittel ab, indem Flüssigkeit kontinuierlich durch die Wand in die Kammer gesaugt wird mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit bzw. Permeabilität der Wand und den osmotischen Druckgradienten über die Wand, wodurch eine Lösung des löslichen Wirkstoffes oder eine Lösung der löslichen Verbindung, enthaltend den Wirkstoff, entsteht, die in jedem Falle über die Auslaßöffnung aus der Vorrichtung herausgepumpt wird als Reaktion auf den hydraulischen Druck, der innerhalb der Kammer durch die eingesaugte Flüssigkeit entsteht. Damit derartige Vorrichtungen über längere Zeiträume wirksam sein können, darf die Wand durch das Mittel und/oder die anderen in der Kammer vorhandenen Verbindungen nicht nachteilig beeinflußt werden. Eine Zerstörung der Wand durch das Mittel und/oder solche Verbindungen stellte bei der Entwicklung derartiger Vorrichtungen bisher ein Problem dar und führte zu unerwünschten oder unvorhersehbaren Abgabemustern für den Wirkstoff. Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, diese Probleme zu lösen.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die im Hauptanspruch angegebene Vorrichtung. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen angegeben.

Durch das stabilisierende Material wird die Wand gegenüber Körperflüssigkeiten und dem Arzneimittel stabilisiert.

Es wurden Versuche durchgeführt, um die Stabilität der Wand einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit der einer bekannten Vorrichtung zu vergleichen. Dabei wurde aus dem für die Wand der Vorrichtung vorgesehenen Material, d. h., aus reinem Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% gemäß der Entgegenhaltung sowie aus dem gleichen Celluloseacetat, stabilisiert durch Vermischen mit einem anderen Celluloseacetat mit einem höheren Acetylgehalt, Folien hergestellt. Diese Folien besaßen eine Dicke von 0,1 mm. Diese Folien wurden in eine gesättigte Lösung unterschiedlicher Arzneimittel eingebracht und es wurde beobachtet, ob und in welchem Ausmaß die Folien von der Arzneimittellösung angegriffen wurden. Dabei erhielt man die aus der folgenden Tabelle ersichtlichen Ergebnisse. Aus dieser Tabelle geht deutlich die Überlegenheit der erfindungsgemäß stabilisierten Folie gegenüber derjenigen nach der Entgegenhaltung hervor. Es ist offensichtlich, daß diese erhöhte Stabilität gegenüber einer Wirkstofflösung für die praktische Anwendung einer derartigen Folie bzw. eines Films als Wandmaterial für Wirkstoffspender von erheblicher Bedeutung ist, da die Vorrichtung nur dann in der gewünschten Weise arbeitet, wenn die Wand ihre chemische und physikalische Stabilität während der gesamten Wirkungsdauer beibehält.

Tabelle

Daß eine derartige erhebliche Erhöhung der Stabilität bzw. Beständigkeit von Celluloseacetat erreicht werden kann durch das Zumischen eines anderen Celluloseacetats mit einem höheren Acetylgehalt, war für den Fachmann keinesfalls vorhersehbar.

Bei den Zeichnungen bedeutet:

Fig. 1A eine Vorrichtung zur oralen Verabreichung eines Arzneimittels durch Osmose;

Fig. 1B einen teilweisen Schnitt durch eine Vorrichtung entsprechend Fig. 1A;

Fig. 2 eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur lokalen Verabreichung eines Arzneimittels;

Fig. 3 eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur analen Verabreichung eines Arzneimittels;

Fig. 4 einen teilweisen Schnitt durch eine Vorrichtung zur vaginalen Verabreichung eines Arzneimittels;

Fig. 5 eine vergrößerte, auseinandergezogene Ansicht eines menschlichen Auges, in das eine erfindungsgemäße Vorrichtung zur Verabreichung eines Arzneimittels an das Auge in den Tränensack des Auges eingesetzt ist;

Fig. 6 eine perspektivische Ansicht einer Vorrichtung zur intravenösen Verabreichung eines Arzneimittels;

Fig. 7 Kurven, die den relativen Abbau einer Wand, die ein Stabilisatormaterial enthält und einer Wand, die kein Stabilisatormaterial enthält, zeigen, angegeben als Änderung des Gewichts der Wand gegen die Zeit;

Fig. 8 ähnliche Kurven, wie Fig. 7, wobei der Abbau als Änderung des Flüssigkeitsdurchflusses gegen die Zeit angegeben ist;

Fig. 9 Kurven, die die Zunahme der Flüssigkeitsdurchlässigkeit einer Wand anzeigen, die durch ein Mittel verursacht wird, das den Durchfluß durch das Wandmaterial erhöht;

Fig. 10 Kurven, die die Permeabilitäten gegenüber der Flüssigkeit der Wände entsprechend den Beispielen 1 bis 3 zeigen;

Fig. 11 Kurven, die die Stabilitäten der Wände der Beispiele 1 bis 3 zeigen;

Fig. 12 Kurven, die die Flüssigkeitspermeabilität von Filmen entsprechend Beispiel 6 zeigen, und

Fig. 13 Kurven, die die Flüssigkeitspermeabilitäten von Filmen entsprechend Beispiel 7 zeigen.

In den Zeichnungen und der Beschreibung sind entsprechende Teile in den Fig. mit gleichen Nummern bezeichnet.

Ein Beispiel für eine erfindungsgemäße osmotische Abgabevorrichtung ist in den Fig. 1A und 1B durch die Zahl 10 angegeben. Die Vorrichtung 10 besteht aus einem Körper 11 mit einer Wand 12, die eine innere Kammer 13 umschließt. Ein Teil der Wand 12 ist an der Stelle 14 entfernt. Eine Auslaßöffnung 15 in der Wand 12 steht mit der Kammer 13 und dem äußeren der Vorrichtung 10 in Verbindung. Die Kammer 13 enthält ein Mittel 16, das in Beziehung auf die Flüssigkeit in der Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll, osmotisch wirksam ist, d. h., daß es, wenn es in der Flüssigkeit gelöst ist, einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der Flüssigkeit bildet. Dabei kann das Mittel 16 aus dem reinen Wirkstoff bestehen, der einen solchen Druckgradienten erzeugt, aus einem Gemisch von Mitteln, von denen zumindest eines einen solchen Gradienten bildet oder einem Gemisch eines oder mehrerer Wirkstoffe, die keinen derartigen Druckgradienten erzeugen und einer Verbindung, die zur Bildung eines derartigen Gradienten führt. Das Mittel 16 kann auch andere Verbindungen enthalten, wie oberflächenaktive oder Netzmittel und nichttoxische Farbstoffe, entweder zur Identifizierung des Wirkstoffs oder um die Freisetzung des Wirkstoffs sichtbar zu machen.

Die Wand 12 der Vorrichtung 10 besteht ganz oder teilweise aus einem Gemisch aus einem die Wand bildenden Material und einem stabilisierenden Material zur Herstellung einer Wand, die (a) für den Durchgang der Flüssigkeit aus der Umgebung permeabel, (b) für den Durchgang des Mittels 16 im wesentlichen impermeabel, (c) gegenüber dem Mittel 16 und der Flüssigkeit der Umgebung im wesentlichen inert ist und (d) ihre physikalische und chemische Unversehrtheit in der Umgebung während der Abgabe des Wirkstoffes beibehält. Wenn die Wand 12 teilweise aus einem semipermeablen Gemisch besteht, wird der Rest der Wand 12 aus einem Material hergestellt, das im wesentlichen für die Flüssigkeit und das Mittel 16 undurchlässig ist.

Bei der Anwendung wird das Mittel 16 aus der Vorrichtung 10 freigesetzt, indem Flüssigkeit aus der Umgebung in die Kammer 13 eingesaugt wird, um ein osmotisches Gleichgewicht herzustellen mit einer Geschwindigkeit, die geregelt wird durch die Permeabilität der Wand 12 gegenüber der Flüssigkeit und den osmotischen Druckgradienten über die Wand 12, wodurch kontinuierlich Mittel 16 gelöst oder dispergiert wird. Das Mittel 16 wird durch Osmosewirkung in Lösung oder Dispersion aus der Vorrichtung 10 durch die Auslaßöffnung 15 mit geregelter kontinuierlicher Geschwindigkeit über eine längere Zeit hin abgegeben (herausgedrückt). Die Vorrichtung 10 der Fig. 1A und 1B kann hergestellt werden, um ein Arzneimittel an den menschlichen Körper abzugeben, wie zur Freisetzung eines lokal oder systemisch wirksamen therapeutischen Mittels im Gastrointestinaltrakt über längere Zeit. Für diesen Zweck kann die Vorrichtung 10 verschiedene übliche Formen und Größen besitzen z. B. rund oder oval sein.

Fig. 2 zeigt eine andere erfindungsgemäße Vorrichtung, die bestimmt ist zur lokalen Verabreichung von Arzneimitteln. Die Vorrichtung 10 besteht aus einer semipermeablen zusammengesetzten Wand, die eine nicht-gezeigte Kammer umschließt, in der das Mittel z. B. ein Arzneimittel oder ein Gemisch aus dem Mittel und einer osmotisch wirksamen Verbindung enthalten ist. Die Vorrichtung 10 besitzt zwei Auslaßöffnungen 15 zur Freisetzung des Arzneimittels. Die Öffnungen 15 können die gleiche oder verschiedene Größen besitzen, solange ihre Gesamtgröße es erlaubt, daß die Vorrichtung 10 in der angegebenen Weise durch Osmose arbeitet. Die Vorrichtung 10 besitzt ein Paar von Streifen 18, die mit einem Klebemittel überzogen sind und einen Integralteil der Vorrichtung bilden, um dies an einem Tier (nicht gezeigt) zu befestigen oder die Streifen 18 können an den Enden Streifen vom Velcro-Typ besitzen, um die Vorrichtung 10 um ein Körperende herum zu befestigen, um ein Arzneimittel dort abzugeben. Die Vorrichtung 10 gibt das Arzneimittel 16 auf die gleiche Weise ab, wie die Vorrichtung nach den Fig. 1A und 1B.

Die Fig. 3 zeigt eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen, osmotisch wirksamen Abgabevorrichtung 10, die geeignet ist, um ein Arzneimittel anal zu verabreichen.

Die Vorrichtung 10 ist röhrenförmig und besitzt ein Führungsende 19, ein davon entferntes hinteres Ende 22 und eine Vielzahl von Rippen 23, die parallel zu der Längsachse an der Oberseite angeordnet sind. Die Rippen 23 münden an dem Ende 22 in eine nach unten gerichtete Schulter 20, die gebildet wird mit einem umlaufenden, abnehmbaren Verschluß 21 zum Füllen der Vorrichtung 10. Die Rippen 23 dienen dazu, einen festen Kontakt mit der Wand des Analkanals herzustellen und den freiliegenden Oberflächenbereich der Vorrichtung 10 zu vergrößern. Die Wand 12 der Vorrichtung 10 besteht aus einem semipermeablen, zusammengesetzten Material und umschließt eine nicht-gezeigte Kammer, die das Arzneimittel enthält. Eine Auslaßöffnung 15 an dem Ende 19 erstreckt sich durch die Wand 12 zur Abgabe des Arzneimittels aus der Kammer an den Analkanal. Die Vorrichtung 10 der Fig. 3 ist geeignet, um ein lokal oder systemisch wirksames Arzneimittel auf die gleiche Weise abzugeben, wie die Vorrichtung 10 der Fig. 1A und 1B.

Die Fig. 4 zeigt eine weitere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung 10 in einem Tampon 24, der in die Scheide eingeführt wird. Der Tampon 24 besitzt eine längliche, zylindrische Form, ist vorgepreßt und formstabil und hat ein rundes Führungsende 25 und ein leicht abgerundetes hinteres Ende 26. Der Tampon 24 besteht aus Watte und besitzt einen Faden 27 zur leichten Entfernung aus der Scheide. Der Tampon 24 dient als Träger für die osmotisch wirksame Vorrichtung 10. Die Vorrichtung 10 der Fig. 4 wirkt wie die Vorrichtungen der Fig. 1 bis 3. Die Vorrichtung 10 der Fig. 4 kann bei einer Ausführungsform ein Arzneimittel enthalten, das von der Scheidenschleimhaut absorbiert wird, um eine lokale oder systemische Wirkung herbeizuführen. Bei einer anderen Ausführungsform kann die Vorrichtung 10 ein Deodorans enthalten, das ein der Geruchsbildung entgegenwirkendes Mittel oder einen Duftstoff an die Scheide abgibt.

In Fig. 5 ist eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung 10 gezeigt, die am bzw. im Auge 28 angewandt werden kann, um dort ein Arzneimittel zu verabreichen. Das Auge 28 besteht aus einem oberen Lid 29 mit Wimpern 30, einem unteren Lid 31 mit Wimpern 32 und dem Augapfel 33, der zum größten Teil mit der Sclera 34 überzogen ist und in dem mittleren Bereich von der Cornea (Hornhaut) 35. Die Augenlider 29 und 31 sind ausgekleidet mit einer Epithelmembran oder Bindehaut (conjunctiva tarsi) und die Sclera 34 ist überzogen mit einer Bindehaut (conjunctiva bulbi). Die Hornhaut 35 ist von einer transparenten Epithelmembran bedeckt. Der Teil der conjunctiva tarsi, der das obere Augenlid 30 überzieht, und der darunter liegende Teil der conjunctiva bulbi bilden den oberen Augensack, während der Teil der conjunctiva tarsi, der das untere Augenlid 31 überzieht, und der darunter liegende Teil der conjunctiva bulbi den unteren Tränensack bilden. Die Vorrichtung 10 ist so gestaltet, daß sie in den oberen oder unteren Augensack eingeführt werden kann. In der Fig. 5 ist die Vorrichtung in dem unteren Tränensack gezeigt, wo sie durch den natürlichen Druck des unteren Augenlides 31 festgehalten wird. Die Vorrichtung 10 enthält ein Arzneimittel für das Auge und kann irgend eine geometrische Form besitzen, die sie zum Einbringen und Festhalten im Tränensack geeignet macht. Ihre Dimensionen können weitgehend variieren, wobei die untere Grenze bestimmt wird durch die an das Auge zu verabreichende Arzneimittelmenge sowie die kleinste Größe, in der eine Vorrichtung in dem Tränensack festgehalten werden kann. Die obere Grenze der Größe wird bestimmt durch den begrenzten Raum in dem Auge und dadurch, daß die Vorrichtung dort bequem festgehalten werden soll.

In Fig. 6 ist eine Abgabevorrichtung 10 gezeigt, die an dem Arm eines Menschen befestigt ist zur Verabreichung eines Arzneimittels. Die Vorrichtung 10 ist über die Auslaßöffnung mit einem Ende einer flexiblen Leitung 36 verbunden, die an dem anderen Ende in eine Nadel 37 mündet, um das Arzneimittel an einer Stelle 38 an die Vene zu verabreichen.

Die in den Fig. 1 bis 6 gezeigten erfindungsgemäßen Abgabevorrichtungen sind jedoch nur beispielhaft und die Vorrichtungen können auch verschiedene andere Formen und Größen annehmen und den Wirkstoff an verschiedene andere Umgebungen abgeben.

Die Wand 12 der oben beschriebenen Abgabevorrichtungen besteht aus (a) einem die Wand bildenden Material, das für die Flüssigkeit der Umgebung durchlässig ist und im wesentlichen undurchlässig für das Mittel 16 und im Gemisch damit (b) einem stabilisierenden Material, das der Wand 12 eine physikalische und chemische Unangreifbarkeit (Integrität) verleiht und sie gegenüber dem Mittel 16 und der Flüssigkeit der Umgebung inert macht. Gegebenenfalls kann das Gemisch auch (c) ein Mittel zur Verbesserung des Durchflusses, das die Permeabilität der Wand 12 gegenüber der Flüssigkeit erhöht, (d) einen Weichmacher, der der Wand 12 Flexibilität verleiht und/oder (e) ein Dispersionsmittel, das das Vermischen der verschiedenen Bestandteile der Wand 12 zu einem einheitlichen Gemisch erleichtert, enthalten. Die Unverletzlichkeit oder Inertheit der Wand gegenüber dem Mittel und den umgebenden Flüssigkeiten (und anderen Verbindungen in der Umgebung) kann genau gesteuert werden durch entsprechende Auswahl der Bestandteile, aus denen die Wand 12 hergestellt wird. Die Flüssigkeitsdurchlässigkeit der Wand kann auf ähnliche Weise gesteuert werden. Der Ausdruck "zusammengesetzt", wie er in Zusammenhang mit der Wand verwendet wird, bedeutet, daß das Material der Wand aus einem Gemisch von Materialien besteht, die zusammenwirken unter Bildung einer wirksamen integralen Wand.

Typische Beispiele zur Herstellung von Wänden in Abgabevorrichtungen zur Abgabe von Arzneimitteln sind solche Substanzen, wie sie üblicherweise angewandt werden, um Membranen zur Osmose oder umgekehrten Osmose herzustellen. Diese Materialien umfassen Polysaccharide, wie Celluloseester, mit einem Substitutionsgrad (D. S.) der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis einschließlich 3. Unter "Substitutionsgrad", wie der Ausdruck hier verwendet wird, ist die mittlere Anzahl an Hydroxylgruppen in der Anhydroglucoseeinheit zu verstehen, die durch eine Acylgruppe ersetzt ist. Beispiele für derartige Celluloseester sind Polymere der Formel:

worin R₁, R₂, R₃ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der Formel:

bedeuten, unter der Voraussetzung, daß mindestens einer der Reste R₁, R₂ und R₃ eine derartige Acylgruppe ist, R₄ ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von mehr als 5 bedeutet. Typische Acylgruppen sind Alkanoyl- und Alkenoylgruppen, wie Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Undecanoyl-, Lauroyl-, Palmitoyl-, Stearoyl-, Oleoylgruppen und deren isomere Formen.

Typische Beispiele für celluloseartige Substanzen der Formel (1) sind polymere Celluloseester und copolymere Celluloseester, wie Mono-, Di- und Tricelluloseacylate. Derartige Polymere umfassen Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad bis zu 1 und einem Acetylgehalt bis zu 21% Cellulosediacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulosetriacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8%, Cellulosepropionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%, Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Propionylgehalt von 39 bis 42%, Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3% und einem mittleren Gesamtpropionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%, Celluloseacetatbutyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%, Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%, Cellulosetriacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3, wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat, Cellulosetricaprylat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat; Cellulosediester mit einem niederen Substitutionsgrad, die hergestellt worden sind durch Hydrolyse der entsprechenden Triester unter Bildung von Cellulosediacylaten mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6, wie Cellulosedicuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat und Cellulosedicaprylat und Ester, die hergestellt worden sind aus Acylanhydriden oder Acylsäuren in einer Veresterungsreaktion unter Bildung von Estern, wie Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatpalmitat und Gemische solcher Substanzen. Im allgemeinen besitzen die Substanzen, die geeignet sind zur Herstellung von Wänden der Vorrichtungen, die zur Verabreichung von Arzneimitteln angewandt werden, eine Wasserpermeabilität von 10^-5 bis 10^-1 (cm³ · mil/cm² · h · atm), ausgedrückt pro Atmosphäre (atm) hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz über die Membran bei physiologischer Temperatur.

Das stabilisierende Material, das mit dem wandbildenden Material vermischt wird, ist chemisch von dem die Wand bildenden Material verschieden, aber kann aus der gleichen Gruppen von Materialien ausgewählt werden, wie das die Wand bildende Material. Z. B. kann das die Wand bildende Material Celluloseacetat mit einem bestimmten Acetylgehalt und das stabilisierende Material Celluloseacetat mit einem unterschiedlichen Acetylgehalt sein. Eine Gruppe von stabilisierenden Materialien besitzt die chemische Formel:

in der R₅ eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine alkoxy-, halogen- oder cyanosubstituierte Alkoxygruppe, eine Alkylcarbonatgruppe, Alkylcarbamatgruppe, Alkylsulfonatgruppe, Alkylsulfamatgruppe, Oxalkylenoxycarboalkylgruppe, Acyloxygruppe, wie Alkanoyloxy-, Alkenoyloxy- oder Aroyloxygruppe, eine alkoxy-, halogen-, carboalkyl-, carboalkoxy- oder cyanoalkoxysubstituierte Alkanoyloxygruppe, eine halogen-, carboxy-, carboalkyl- oder cyanosubstituierte Aroyloxygruppe oder Furoyloxygruppe und n eine positive ganze Zahl von mehr als 5, üblicherweise 10 bis 3×10⁶ bedeutet.

Die durch R₅ angegebenen Gruppen können gleich oder verschieden sein.

Bei den durch R₅ angegebenen Gruppen können die Alkylreste gerad- oder verzweigtkettige Reste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein, wie Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl- und Nonylgruppen. Die Alkenylreste können gerad- oder verzweigtkettige Reste mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen sein, wie 1-Propenyl-, 2-Propenyl- oder Allyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 1-Pentenylgruppen und die entsprechenden Stellungsisomere, wie 1-Isobutenyl-, 2-Isobutenyl-, 2-sec.-Butenyl-, 2-Methyl-1-butenyl-, 2-Methyl-2-pentenyl- und 2,3-Dimethyl-3-hexenylgruppen und die Alkoxygruppen können gerad- oder verzweigtkettige Reste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein, z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, n-Pentoxy-, n-Hexoxy-, Isopropoxy-, 2-Butoxy-, Isobutoxy-, 3-Pentoxy- und n-Octoxygruppen. Beispiele für Halogenatome sind Fluor-, Chlor- und Bromatome. Die Arylgruppe kann eine Phenyl- oder Naphthylgruppe sein, die Alkylengruppe kann ein Rest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sein, z. B. eine 1,2-Äthylen-, 1,3-Propylen-, 1,2-Propylen-, 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen, 1,7-Heptylen- oder 1,10-Decylengruppe. Beispiele für Alkanoyloxy-, Alkenoyloxy- und Aroyloxygruppen umfassen die Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Valeryloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxy-, Undecanoyloxy-, Lauroyloxy-, Palmitoyloxy-, Stearoyloxy-, Oleoyloxy-, Acryloyloxy-, Methacryloyloxy-, Crotonoyloxy-, 3-Butenoyloxy-, Benzoyloxy-, Phenylacetyloxy-, Cinnamoyloxy-, Naphthoyloxy-, p-Äthoxybenzoyloxy-, Alloxyphenylacetyloxy-, Furoyloxy-, p-Nitrobenzoyloxy- und Chlorphenoxyacetyloxygruppe.

Die stabilisierenden Materialien der Formel (2) umfassen Polysaccharide mit einem Substitutionsgrad an der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 und bis zu einschließlich 3. Diese Materialien können polymere Celluloseester und polymere Celluloseäther sein. Die wiederkehrende monomere Einheit kann mit gleichen Estergruppen, mit unterschiedlichen Estergruppen, mit gleichen Äthergruppen, mit unterschiedlichen Äthergruppen oder mit unterschiedlichen Ester- und Äthergruppen substituiert sein. Typische Materialien der Formel (2) umfassen: Cellulose-acetat-acetoacetat, Cellulose-acetat-chloracetat, Cellulose-acetat-furoat, Dimethoxy-äthyl-cellulose-acetat, Cellulose-acetat-carboxymethoxypropionat, Cellulose-acetat-phthalat, Cellulose-butyrat-naphthylat, Cellulose-acetat-benzoat, Methylcellulose-acetat, Methylcyanäthyl-cellulose, Cellulose-acetat-methoxy-acetat, Cellulose-acetat, Cellulose-acetat-äthoxyacetat, Cellulose-acetat-dimethylsulfamat, Äthyl-cellulose-dimethylsulfamat, Cellulose-acetat-p-toluol-sulfonat, Cellulose-acetat-methylsulfonat, Cellulose-acetat-dipropylsulfamat, Cellulose-acetat-butylsulfonat, Cellulose-acetat-dimethylaminoacetat, Cellulose-triacetat, Cellulose-acetat-äthyloxalat, gemischtes Cellulose-acetat-laurat, Cellulose-butyrat-furoat, Cellulose-stearat, Cellulose-resinat, Cellulose-acetat-methylcarbonat, Cellulose-acetat-äthylcarbonat, Cellulose-acetat-methylcarbamat und Cellulose-acetat-äthylcarbamat.

Die stabilisierenden Materialien umfassen auch Celluloseäther, wie Alkylcellulose, Methylcellulose, Äthylcellulose, Äthylmethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyäthylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Cyanoäthylcellulose, Benzylcellulose, Äthylhydroxyäthylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylhydroxyäthylcellulose, Carbamoyläthylcellulose, Carboxyäthylcellulose, Phenylcellulose, Tritylcellulose, Hexylpropylcellulose, Carboxybenzylcellulose und 2-Carboxybenzoyloxypropylcellulose.

Andere Substanzen, die als stabilisierende Materialien geeignet sind, umfassen acylierte Polysaccharide und acylierte Stärken, wie Agar-Agar-Acetat, acylierte Alginate, Amylosetriacetat, β-Glucanacetat, β-Glucantriacetat, Acetylalginat, Triacetat von Johannisbrotbohnengummi, Alkanoylcarrageenin, acylierter Traganth, veresterter indischer Traganth (Gummi Karaya), Cellulosederivate, die substituiert sind durch anorganische Gruppen, wie Nitrogruppen, hydroxyliertes Äthylenvinylacetat, aromatische stickstoffhaltige Polymere, die eine Durchlässigkeit gegenüber wäßrigen Flüssigkeiten und im wesentlichen keine Durchlässigkeit gegenüber gelösten Stoffen zeigen, semipermeable Membranen, die hergestellt worden sind aus polymeren Epoxiden, Copolymeren von Alkylenoxiden und Alkylglycidyläthern, Polyvinylacetat, vernetztes Polyvinylacetat, Polyurethane, vernetzte Derivate von Polyvinylalkohol, Polyvinylbutyrat, Gemische von Polyvinylacetat und Celluloseestern, ionisch gebundene Polyelektrolyte, die gebildet worden sind durch ein gemeinsam ausgefälltes Polykation und ein Polyanion, Polystyrolderivate, wie Poly(natriumstyrolsulfonat) und Poly(vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid), Polyester, Polyamide und Polyacrylate.

Geeignete, die Wand bildende Materialien zur Herstellung einer osmotisch wirksamen Vorrichtung können aus den oben angegebenen Materialien, entsprechend den in der DE-OS 23 28 409 angegebenen Kriterien ausgewählt werden. Diese Kriterien bestehen darin, daß man zunächst für eine bestimmte ausgewählte Membran die Permeabilität k gegenüber der Flüssigkeit berechnet, die erforderlich ist, um eine Wirkstoffmenge Q _p, in mg in der Zeit t in Stunden von einer Abgabevorrichtung mit einem Gesamtmembranbereich A in cm² mit einer Membrandicke h, in mil (0,025 mm), abzugeben, wobei das Mittel eine Löslichkeit in der Flüssigkeit S, in mg/ml (Lösung) besitzt und einen osmotischen Druck in der Vorrichtung von π in atm ausübt. Die Permeabilität k wird angegeben in Einheiten von

und kann berechnet werden nach der Gleichung (1):

Nachdem die gewünschte Membranpermeabilität k entsprechend der Gleichung 1 berechnet worden ist, werden Labormessungen durchgeführt, um ein die Wand bildendes Material zu finden (zu identifizieren), das imstande ist, eine Membran mit der Permeabilität k₀, zu bilden, die im wesentlichen der berechneten Permeabilität k entspricht. Die Messungen werden durchgeführt mit Hilfe von Standardosmosezellen und Messung der Geschwindigkeit, mit der die Flüssigkeit durch eine Membran aus dem die Wand bildenden Material mit einer bekannten Zusammensetzung und Dicke hindurch geht. Die Fließgeschwindigkeit wird bestimmt durch Messung des Flüssigkeitstransportes von einer ersten Kammer, enthaltend die Flüssigkeit ohne das Mittel, durch eine Membran, die diese Flüssigkeit von der zweiten Kammer trennt, die eine Lösung enthält, enthaltend eine bekannte Konzentration eines Mittels, das einen osmotischen Druckgradienten über die Membran erzeugt. Manchmal enthält die Kammer eine osmotisch wirksame Verbindung, die als osmotisches "Treibmittel" wirkt. Die Messung des Durchflusses wird durchgeführt, indem man in die erste Kammer die Flüssigkeit und dann in die zweite Kammer, die mit einem Rührbalken versehen ist, die gleiche Flüssigkeit, die jedoch das Mittel enthält und gegebenenfalls die weiteren osmotischen Mittel, einbringt. Die erste Kammer wird über eine Leitung mit einem Reservoir verbunden, enthaltend einen Flüssigkeitsvorrat und die zweite Kammer wird mit einem vertikal angebrachten Rohr mit bekanntem Durchmesser verbunden, das Markierungen besitzt und so geeicht ist, daß die Flüssigkeitsmenge in dem Rohr abgelesen werden kann. Bei der Anwendung der Versuchsanordnung fließt Flüssigkeit aus der ersten Kammer durch die Membran in die zweite Kammer aufgrund der Osmose, wodurch die Lösung in dem Rohr mit der Zeit t steigt und zu einer Volumenverdrängung Δ V führt innerhalb eines Zeitintervalls Δ t. Das Volumen Δ V wird an dem in cm³ geeichten Rohr abgelesen und das Zeitintervall Δ t wird mit einer Stoppuhr gemessen. Der Wert k₀ · π in cm³ · 0,025 mm/cm² · h für die Membran mit der Permeabilität k₀ für die Lösung des Mittels mit einem osmotischen Druck π wird aus der Gleichung (2) berechnet, in der A₀ den Membranbereich in der Diffusionszelle und h₀ die Dicke dieser Membran angibt.

Wenn der gemessene Wert k₀ π dem berechneten Wert k₀ π ähnlich ist, kann die Membran angewandt werden zur Herstellung der durch Osmose arbeitenden Vorrichtung.

Geeignete stabilisierende Materialien, die mit den die Wand bildenden Materialien vermischt werden können, können ausgewählt werden durch Bestimmung des Gewichtsverlustes der Membran und den osmotischen Verfahren, wie unten beschrieben. Bei den Verfahren werden Membranen angewandt, die mit und ohne Stabilisatoren hergestellt worden sind. Der Gewichtsverlust der Membran wird bestimmt mit Membranen, die aus Lösung gegossen oder gegebenenfalls in geschmolzenem Zustand gepreßt worden sind. Die Membranen werden mit Hilfe einer Gardner-Rakel auf eine saubere Glasplatte bei Raumtemperatur gegossen und die Lösung wird im Ofen bei erhöhten Temperaturen abgedampft, bis die Membranen trocken sind. Anschließend werden die Membranen von dem Glas entfernt und in Streifen von 1 bis 10 cm Länge und 1 bis 10 cm Breite und 0,025 bis 0,25 mm (1 bis 10 mils) Dicke geschnitten. Dann werden die Streifen, nachdem alle so geschnitten worden sind, daß sie den gleichen Oberflächenbereich und das gleiche Gewicht besitzen, in Glasbehälter gegeben, die mit einer Lösung gefüllt sind, bestehend aus einer bekannten Konzentration eines Mittels, das zubereitet ist mit der Flüssigkeit der Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll. Die Temperatur des Behälters wird so eingestellt, daß sie der Temperatur der Umgebung entspricht, in der die osmotische Abgabevorrichtung, die mit Hilfe der Membranen hergestellt worden ist, angewandt wird zur Freisetzung der Mittel. In gleichmäßigen Zeitintervallen werden Streifen aus der Lösung entnommen, mit destilliertem Wasser gespült, im Ofen üblicherweise 24 h bei 50°C getrocknet und gewogen. Das Gewicht eines einzelnen Streifens, der wiederholt in die Lösung getaucht worden ist oder das Gewicht verschiedener Streifen, die nacheinander zu unterschiedlichen Zeiten entfernt worden sind, wird auf der Ordinate aufgetragen als Funktion der Zeit, die auf der Abszisse aufgetragen ist, z. B. zu Zeiten t₁, t₂, t₃ usw., wie in Fig. 7 angegeben. In Fig. 7 zeigt die Kurve 1 die Ergebnisse, die erhalten werden mit einer Membran, die ihre physikalische und chemische Unversehrtheit behält, wenn sie der Lösung des Wirkstoffs ausgesetzt ist, d. h., die Membran verliert über die Zeit nicht an Gewicht und ist in Gegenwart der Wirkstofflösung inert. In der gleichen Fig. zeigt die Kurve 2 das Verhalten einer Membran, die, wenn sie einer Lösung des Mittels ausgesetzt wird, einen Gewichtsverlust erleidet und nicht geeignet ist zur Herstellung einer durch Osmose wirkenden Vorrichtung. Ein Stabilisatormaterial kann mit dieser Membran vermischt werden, um ihr inertes Verhalten zu verbessern und einen Gewichtsverlust im wesentlichen dadurch zu vermeiden, wodurch die Membran zur Herstellung einer Abgabevorrichtung geeignet wird.

Bei dem Osmoseverfahren wird die Geschwindigkeit des Flüssigkeitsdurchflusses durch eine Membran mit Hilfe einer Osmosezelle gemessen. Der Zweck dieses Verfahrens ist (1) zu bestimmen, ob eine gegebene Membran ihre Unversehrtheit in Gegenwart von Flüssigkeit und dem Mittel beibehält und (2) ob ein zu der Membran zugesetzter Stabilisator die physikalische und chemische Unversehrtheit, wie sie sich aus Durchflußmessungen ergibt, erhöht. Das Verhalten wird durchgeführt mit Hilfe einer Osmosezelle nach dem oben beschriebenen Verfahren zur Messung der Permeabilität, wobei das Volumen der Lösung Δ V, das in dem mit der zweiten Kammer verbundenen Rohr ansteigt, aufgetragen wird als Funktion der Zeit t. Die für zwei unterschiedliche Membranen erhaltenden Werte sind in Fig. 8 angegeben. In Fig. 8 zeigt die Kurve 1 das Verhalten einer Membran, die ihre Unversehrtheit in Gegenwart von Flüssigkeit und Mittel beibehält, d. h., da die Geschwindigkeit des Durchflusses im wesentlichen konstant ist, daß die Membran keine wesentliche Änderung über die Zeit t erleidet. Die Kurve 2 zeigt den Flüssigkeitsdurchfluß Δ V/Δ t durch eine Membran, wobei die Geschwindigkeit kontinuierlich mit der Zeit zunimmt. Diese Änderung zeigt, daß die Membran ihre Unversehrtheit in Gegenwart von Flüssigkeit und Mittel nicht beibehält. Für solche Anwendungsgebiete, bei denen eine Änderung des Durchflusses unerwünscht ist, kann ein Stabilisator zu dem Membranmaterial zugesetzt werden, um das inerte Verhalten zu verbessern. Der Durchfluß durch Membranen, die einen Stabilisator enthalten, wird wie eben beschrieben gemessen.

Mit Hilfe der oben angegebenen Verfahren können die Bestimmung des Gewichtsverlusts und das Osmoseverfahren angewandt werden, um zu bestimmen, ob die Flüssigkeit und das Mittel die Membran nachteilig beeinflussen, sowie zur Bestimmung, ob ein mit dem Membranmaterial vermischter Stabilisator diese nachteilige Wirkung verhindert. Der Stabilisator kann in unterschiedlichen Mengen zugegeben werden, um eine entsprechende Steigung der in den Flüssigkeit 7 und 8 angegebenen Kurven zu erzielen, wobei mit Zugabe des Stabilisators die Steigung geringer wird (nicht gezeigt), was eine Verringerung der Wechselwirkung zwischen Membran und Mittel bzw. Lösung anzeigt.

Der Ausdruck "den Durchfluß verbesserndes Mittel", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Verbindung, die, wenn sie zu einem Material zur Herstellung einer semipermeablen Membran zugegeben wird, dazu beiträgt, die Flüssigkeitsdurchlässigkeit durch die Wand zu regeln. Das Mittel kann so ausgewählt werden, daß es den Flüssigkeitsdurchfluß durch die Wand erhöht oder verringert. Mittel, die zu einer deutlichen Erhöhung der Permeabilität (Durchdringungsfähigkeit) für Flüssigkeiten, wie Wasser, führen, sind häufig im wesentlichen hydrophil, während solche, die zu einer deutlichen Verringerung für Flüssigkeiten, wie Wasser, führen, im wesentlichen hydrophob sind. Das Mittel zur Verbesserung des Durchflusses kann bei einigen Ausführungsformen auch die Flexibilität der Wand erhöhen. Die Durchflußverbesserer können bei einer Ausführungsform mehrwertige Alkohole und Derivate davon sein, wie Polyalkylenglykole der Formel:

wobei der Alkylenrest gerad- oder verzweigtkettig sein kann und 1 bis 10 Kohlenstoffatome besitzt und n 1 bis 500 ist. Typische Glykole umfassen Polyäthylenglykole der Formel:

wobei n 5 bis 200 bedeutet. Andere Polyglykole umfassen die niedermolekularen Glykole, wie Polypropylenglykol, Polybutylenglykol und Polyamylenglykol.

Die Mittel zur Verbesserung des Durchflusses umfassen bei einer anderen Ausführungsform Poly(α,ω)alkylendiole, bei denen die Alkylengruppe gerad- oder verzweigtkettig ist und 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wie Poly(1,3)- propandiol, Poly(1,4)butandiol, Poly(1,5)pentandiol und Poly(1,6)hexandiol. Die Diole umfassen auch aliphatische Diole der Formel: C_nH_2n(OH)₂, wobei n 2 bis 10 bedeutet und die Hydroxylgruppen gegebenenfalls an ein nichtendständiges Kohlenstoffatom gebunden sind, wie 1,3-Butylenglykol, 1,4-Pentamethylenglykol, 1,5-Hexamethylenglykol und 1,8-Decamethylenglykol und Alkylentriole mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Glycerin, 1,2,3-Butantriol, 1,2,3-Pentantriol, 1,2,4-Hexantriol und 1,3,6-Hexantriol.

Andere Mittel zur Verbesserung des Durchflusses umfassen Ester und Polyester von Alkylenglykolen der Formel:

wobei der zweiwertige Alkylenrest die geradkettigen Gruppen und die isomeren Formen davon umfaßt mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und n 1 bis 14 ist. Die Ester und Polyester werden gebildet durch Umsetzung des Glykols mit einer ein- oder zweibasischen Säure. Beispiele für Mittel zur Verbesserung des Durchflusses dieser Gruppe sind: Äthylenglykoldipropionat, Äthylenglykolbutyrat, Äthylenglykoldiacetat, Triäthylenglykoldiacetat, Butylenglykoldipropionat, Polyester von Äthylenglykol mit Bernsteinsäure, Polyester von Diäthylenglykol mit Maleinsäure und Polyester von Triäthylenglykol mit Adipinsäure. Auch bestimmte Stabilisatormaterialien können als Mittel zur Verbesserung des Durchflusses dienen, besonders wenn sie einen niedrigen Substitutionsgrad besitzen.

Geeignete Mittel zur Verbesserung des Durchflusses können ausgewählt werden, indem man bekannte Mengen eines solchen Mittels mit dem die Wand bildenden Material vermischt, die Gemische zu dünnen Filmen gießt und dann die Zunahme der Permeabilität gegenüber der Flüssigkeit in der Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll mißt. Z. B. wurden zu zwei getrennten Mengen von die Wand bildendem Celluloseacetat mit Acetylgehalten von 32 bzw. 39,8% 1, 2 und 3 g Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 gegeben und die Gemische in einer Mischvorrichtung mit hohen Scherkräften in Gegenwart von 120 ml Dimethylformamid vermischt, wobei man sechs Gemische erhielt. Anschließend wurden diese Gemische mit Lösungsmitteln mit Hilfe einer Gardner-Rakel zu Folien gegossen und 7 Tage bei 50°C in einem Ofen getrocknet. Die Wasserdurchlässigkeiten der sechs Folien wurden in der oben beschriebenen Osmosezelle gemessen. Die Ergebnisse sind in Fig. 9 angegeben. In Fig. 9 bezeichnen die Dreiecke Celluloseacetat mit 32% und die Kreise Celluloseacetat mit 39,8% Acetyl. Auf der Ordinate ist k₀ die Wasserdurchlässigkeit durch Celluloseacetat mit 32%, das kein Mittel zur Verbesserung des Durchflusses und Celluloseacetat mit 39,8%, das ebenfalls kein Mittel zur Verbesserung des Durchflusses erhält, und k bedeutet die Wasserdurchlässigkeit durch Celluloseacetat 32% und Celluloseacetat 39,8%, jeweils enthaltend das Mittel zur Verbesserung des Durchflusses. Die ganzen positiven Zahlen 10, 20, 30 und 40, die auf der Abszisse angegeben sind, zeigen den Prozentgehalt an Mittel zur Verbesserung des Durchflusses in der Folie. Mit Hilfe des oben beschriebenen Verfahrens können spezielle Mittel zur Verbesserung des Durchflusses ausgewählt werden, die mit speziellen Materialien vermischt werden, um die Permeabilität zu regulieren, zur Herstellung der erwünschten Vorrichtungen, die durch Osmose den Wirkstoff abgeben. Die Menge an Mittel zur Verbesserung des Durchflusses, die zu einem Material zugegeben wird, ist üblicherweise ausreichend, um die gewünschte Permeabilität zu erzielen und variiert je nach dem die Wand bildenden Material und dem ausgewählten Mittel zur Regelung der Permeabilität. Überlicherweise werden 0,001 bis 50 Teile Mittel zur Verbesserung des Durchflusses auf 100 Teile die Wand bildendes Material angewandt, um die gewünschten Ergebnisse zu erreichen, wobei Mengen von 0,1 bis 30 Teilen des Mittels oder Gemisches von Mitteln auf 100 Teile wandbildendes Material bevorzugt sind.

Beispiele für Weichmacher, die erfindungsgemäß angewandt werden können, sind solche, die die Temperatur des Phasenübergangs zweiter Ordnung der Wand oder deren Elastizitätsmodul verändern und die Verarbeitbarkeit der Wand, die Flexibilität und Permeabilität gegenüber der Flüssigkeit erhöhen. Solche Weichmacher umfassen die Dialkylphthalate, Dicycloalkylphthalate, Diarylphthalate und gemischte Alkyl-arylphthalate, wie z. B. Dimethylphthalat, Dipropylphthalat, Di(2-äthylhexyl)phthalat, Diisopropylphthalat, Diamylphthalat und Dicaprylphthalat, Aryl- und Alkylphosphate, wie Tributylphosphat, Trioctylphosphat, Tricresylphosphat und Triphenylphosphat; Alkylcitrat und Citratester, wie Tributylcitrat, Triäthylcitrat und Acetyltriäthylcitrat, Alkyldipate, wie Dioctyladipat, Diäthyladipat und Di(2-methoxyäthyl)adipat; Dialkyltartrate, wie Diäthyltartrat und Dibutyltartrate; Alkylsebacate, wie Diäthylsebacat, Dipropylsebacat und Dinonylsebacat; Aklylsuccinate, wie Diäthylsuccinat und Dibutylsuccinat; Alkylglykolate, Alkylglycerolate, Glykolester und Glycerinester, wie Glycerindiacetat, Glycerintriacetat, Glycerinmonolactatdiacetat, Methylphthalyläthylglykolat, Butylphthalylbutylglykolat, Äthylenglykoldiacetat, Äthylenglykoldibutyrat, Triäthylenglykoldiacetat, Triäthylenglykolodibutyrat und Triäthylenglykoldipropionat. Andere geeignete Weichmacher sind Kampfer, N-Äthyl-(o- und p-toluol)sulfonamid, chloriertes Biphenyl, Benzophenon, N-Cyclohexyl-p-toluolsulfonamid und substituierte Epoxide.

Die Weichmacher sollten einen hohen Grad an Lösungskraft (solvent power) für die die Wand bildenden Materialien besitzen, mit den Materialien sowohl bei der Verarbeitung als auch bei den bei der Anwendung auftretenden Temperaturen verträglich sein, beständig sein, wie aus der starken Neigung in der Wand zu verbleiben hervorgeht, dem Material Flexibilität verleihen und nicht toxisch sein. Die zugesetzte Weichmachermenge ist im allgemeinen ausreichend, um die gewünschte Flexibilität zu erzeugen und variiert je nach dem Weichmacher und den anderen Materialien. Üblicherweise werden ungefähr 0,001 bis 50 Teile Weichmacher auf 100 Teile der die Wand bildenden Materialien angewandt, wobei 0,1 bis 20 Teile Weichmacher oder Gemische von Weichmachern auf 100 Teile wandbildendes Material bevorzugt sind.

Dispersionsmittel, die erfindungsgemäß mit Vorteil angewandt werden können, sind solche, die die Herstellung eines integralen Gemisches erleichtern. Die Dispersionsmittel wirken, indem sie die Oberflächenenergie der die Wand bildenden Substanzen regulieren und dadurch ihr Vermischen zu der Masse erleichtern. Im allgemeinen sind die Dispersionsmittel amphipathische Moleküle, die aus einem hydrophoben und einem hydrophilen Teil bestehen. Die Dispersionsmittel können anionisch, kationisch, nichtionisch oder amphoter sein. Beispiele hierfür sind anionische Substanzen, wie sulfatisierte Ester, Amide, Alkohole, Äther und Carbonsäuren, sulfonierte aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ester und Äther, acylierte Aminosäuren und Peptide und Metallalkylphosphate, kationische Dispersionsmittel, wie primäre, sekundäre und quaternäre Alkylammoniumsalze, acylierte Polyamine und Salze von heterocyclischen Aminen, Arylammoniumdispersionsmittel, wie Ester von mehrwertigen Alkoholen, alkoxylierte Amine, Polyoxyalkylen, Ester und Äther von Polyoxyalkylenglykolen, Alkanolamin-Fettsäure-Kondensate, tert.-Acetylaminglykole und Dialkylpolyoxyalkylenphosphate und Ampholyten, wie Betamine und Aminosäuren.

Geeignete Dispersionsmittel können ausgewählt werden mit Hilfe der hydrophilen-lipophilen Gleichgewichtszahl (HLB) des Dispersionsmittels. Diese Zahl gibt den Anteil zwischen den Gew.-% hydrophilen und lipophilen Gruppen in einem Dispersionsmittel an. Bei der Anwendung zeigt diese Zahl das Verhalten des Dispersionsmittels, d. h., je höher die Zahl ist, um so stärker hydrophil ist das Dispersionsmittel und je niedriger die Zahl ist, um so stärker lipophil ist es. Die erforderliche HLB-Zahl zum Vermischen der Wandbestandteile wird bestimmt durch Auswahl eines Dispersionsmittels mit einer bekannten HLB-Zahl und Vermischen dieses Dispersionsmittels mit den Bestandteilen und Beobachtung der Ergebnisse. Ein homogenes Gemisch wird gebildet, wenn das Dispersionsmittel die richtige HLB-Zahl besitzt, während ein heterogenes Gemisch anzeigt, daß eine unterschiedliche HLB-Zahl erforderlich ist. Diese neue Zahl kann ausgewählt werden, indem man die Zahl des zuerst angewandten Mittels als Leitlinie nimmt. Die HLB-Zahl für viele Dispersionsmittel ist bekannt und sie kann experimentell bestimmt werden nach dem Verfahren, das angegeben ist in J. Soc. Cosmetic Chem., Bd. 1, S. 311 bis 326, 1949 oder in J. Soc. Cosmetic Chem., Bd. 5, S. 249 bis 256, 1954. Die erforderliche Mengen an Dispersionsmittel wird so gewählt, daß es, wenn es mit den Bestandteilen zur Herstellung der Wand vermischt wird, das gewünschte Gemisch ergibt. Sie hängt von dem speziellen angewandten Dispersionsmittel und den zu vermischenden Bestandteilen zur Bildung der Wand ab. Im allgemeinen beträgt die Menge an Dispersionsmittel ungefähr 0,001 bis 40 Teile oder mehr auf 100 Teile die Wand bildendes Material, wobei 0,1 bis 15 Teile Dispersionsmittel oder Gemische von Dispersionsmittel auf 100 Teile die Wand bildendes Material bevorzugt wird.

Die Ausdrücke "aktives Mittel", "Arzneimittel" und "Austrittsöffnung" haben die gleiche Bedeutung wie in den US-PS 38 45 770 und 39 16 899 angegeben. Ebenso können die in diesen Patentschriften angegebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung angewandt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Wand wurde hergestellt aus einem Gemisch von Materialien und die Permeabilität der Wand gegenüber Wasser folgendermaßen gemessen. Zu einem ersten Gemisch, bestehend aus 76,6 Teilen Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 12,76 Teilen Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 in einem Lösungsmittel, bestehend aus 80 Teilen Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol wurde in kleinen Anteilen unter kontinuierlichem Rühren ein zweites Gemisch zugegeben, bestehend aus 8,52 Teilen Hydroxybutylmethylcellulose und 2,12 Teilen Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950 in einem Lösungsmittel, bestehend aus 80 Teilen Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol und es wurde weiter gerührt, bis die beiden Gemische gründlich vermischt waren. Dann wurde weiteres Lösungsmittel, bestehend aus 90 Teilen Aceton und 10 Teilen Wasser zu dem Gemisch zugegeben und das gesamte Gemisch 30 min bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck gerührt, bis eine homogene Masse entstanden war.

Anschließend wurde eine Folie mit einer Dicke von 65 µm (trocken) aus dem Gemisch mit Hilfe einer Gardner-Rakel auf eine Borsilikatglasplatte, die auf 40°C erwärmt war, aufgebracht. Der Film wurde auf dem Substrat 120 h in einem Ofen bei 70°C getrocknet. Dann wurde der Film von dem Substrat entfernt und es wurde beobachtet, daß er optisch klar war. Die Wasserdurchgangsgeschwindigkeit des Films bzw. der Folie wurde gemessen unter Verwendung von Kaliumchlorid und Natriumacetazolamid in eine Osmosezelle bei 37°C. Die Ergebnisse dieser Messungen sind in der später diskutierten Fig. 10 angegeben.

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß der Film aus 68,10 Teilen Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3%, 17,02 Teilen Hydroxybutylmethylcellulose, 12,76 Teilen Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2,12 Teilen Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950 bestand. Die Permeabilität der Folie gegenüber Wasser wurde wie in Beispiel 1 gemessen. Die Ergebnisse dieser Messungen sind ebenfalls in Fig. 10 angegeben.

Beispiel 3

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß der Film aus 59,60 Teilen Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3%, 25,52 Teilen Hydroxybutylmethylcellulose, 12,76 Teilen Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2,12 Teilen Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950 bestand. Die Permeabilität des Films gegenüber Wasser wurde entsprechend Beispiel 1 gemessen und die Ergebnisse sind ebenfalls in Fig. 10 dargestellt.

In Fig. 10 sind die Permeabilitäten der Folien entsprechend den Beispielen 1, 2 und 3 als Funktion des Hydroxybutylmethylcellulosegehalts der Folie angegeben. Die Abszisse zeigt den Prozentgehalt an Hydroxybutylmethylcellulose in den drei Folien und die Ordinate die Permeabilität K π (cm³ · mil/cm² · h). Die Kurve mit den Kreisen zeigt Kaliumchlorid als osmotisches (Wasser) anziehendes Mittel und die Kurve mit den Dreieckigen Natriumacetazolamid als anziehendes Mittel.

Beispiel 4

Die Stabilität der Wände der Vorrichtungen entsprechend den Beispielen 1 bis 3 in Gegenwart von Natriumacetazolamid wurden bestimmt durch Messung ihrer Permeabilitäten für Wasser über eine längere Zeit. Die Ergebnisse sind in Fig. 11 angegeben. Die Abszisse zeigt die Zeit in min, die die Folie mit einer gesättigten Lösung von Natriumacetazolamid in Berührung ist und die Ordinate die Wasserdurchgangsgeschwindigkeit k f (cm³ · mil/cm² · h). Die Kurve mit den Kreisen gibt die Folie nach Beispiel 1 an, die Kurve mit den Dreiecken die Folie nach Beispiel 2 und die Kurve mit den Quadraten die Folie nach Beispiel 3.

Beispiel 5

Der inerte Charakter (physikalische und chemische Stabilität) in Gegenwart eines alkalischen osmotisch wirkenden Mittels und die Permeabilität für ein wäßriges Medium einer Reihe von zusammengesetzten Wänden als Funktion des Substitutionsgrades des die Wand bildenden Materials und der Konzentration des Stabilisators und des den Durchfluß verbessernden Mittels in der Wand wurden bestimmt durch die Herstellung und Untersuchung von Wänden nach dem Beispiel 1. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben. In dieser Tabelle werden die folgenden Abkürzungen angewandt: Die Zahl, in der Spalte mit der Überschrift "Wand" bezeichnet die Reihe von zusammengesetzten Wänden und die kleinen Buchstaben innerhalb einer Reihe zeigen die unterschiedlichen Zusammensetzungen spezieller Wände einer Reihe an. Der Ausdruck "Zusammensetzung" gibt die Substanzen und deren Prozentgehalte in den Wänden an. (Die Buchstaben in einer Reihe bezeichnen die Ausführungsformen der zusammengesetzten Wände in einer Reihe und wenn diese Buchstaben angewandt werden, zeigen sie einen Bestandteil, der in unterschiedlichen Mengen vorhanden ist.) In der Tabelle werden die folgenden Angaben verwendet: Bei den Wänden 1 bis 3 gibt die Zahl 85,12 die Mengen an Celluloseacetat oder Gemisch von Celluloseacetat plus Menge an H. B. M. C. in dem Mittel an. Der Ausdruck (85,12-x)% gibt den Prozentgehalt an Celluloseacetat an, der als Einzelbestandteil oder als Gemisch von Celluloseacetaten vorhanden ist und x den Prozentgehalt an H. B. M. C. in jeder Mase. Bei der Masse 4 gibt die Zahl 72,38 die Menge an Celluloseacetat plus der Menge an P. E. G. an, die in dem Mittel vorhanden ist. Der Ausdruck (72,38-x)% gibt den Prozentsatz an vorhandenem Celluloseacetat an und x ist der Prozentgehalt an P. E. G.; "C. A." bedeutet Celluloseacetat; "D. S." ist der Substitutionsgrad; "H. B. M. C." ist Hydroxybutylmethylcellulose; "P. E. G." und "Polyäthylenglykol" bedeuten Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400; "Polyoxypropylenglykol" bedeutet das Dispersionsmittel mit einem Molekulargewicht von 950; "T. M." ist das alkalische osmotische Anziehungsmittel Theophylinmonoäthanolamin mit einem osmotischen Druck von 55 atm und "K π" bedeutet den Wasserdurchgang durch die Wand, gemessen in cm³ · mil/cm² · h.

Tabelle I

Beispiel 6

Es wurden Folien der folgenden Zusammensetzung hergestellt und ihre Permeabilität entsprechend Beispiel 1 gemessen.

a) Eine Folie, bestehend aus 85,12% Celluloseacetatgemisch, bestehend aus 67,19% Celluloseacetat und einem Acetylgehalt von 32% und 32,81% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3%, 12,76% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2,12% Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950;
b) eine Folie, bestehend aus 76,60% Celluloseacetatgemisch entsprechend a), Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol wie in a) und zusätzlich 8,52% Hydroxybutylmethylcellulose;
c) eine Folie, bestehend aus 68,10% Celluloseacetatgemisch aus a), Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol, entsprechend a) und 17,02% Hydroxybutylmethylcellulose, und
d) eine Folie, bestehend aus 59,60% Celluloseacetatgemisch entsprechend a), Polyäthylen- und Polyoxypropylenglykol wie bei a) und 25,52% Hydroxybutylmethylcellulose.

Das Verhältnis der Permeabilität jedes Films gegenüber Wasser ist in Fig. 12 angegeben. Die Abszisse zeigt den Prozentgehalt an Hydroxybutylmethylcellulose in der Folie und die Ordinate das Permeabilitätsverhältnis k/k₀. Die Werte für k/k₀ wurden erhalten durch Division der gemessenen Permeabilität der Folien a), b), c) und d) durch die der Folie a), wodurch man das Permeabilitätsverhältnis der Folien als Funktion ihres Hydroxybutylmethylcellulosegehaltes erhielt. In den Fig. ist k₀ die Permeabilität der Folie für Wasser für eine Folie, enthaltend eine Konzentration Null an H. B. M. C.

Beispiel 7

Die Flüssigkeitsdurchlässigkeit von Celluloseacetatfolien als Funktion des Acetylgehaltes jeder Folie in Gegenwart zunehmender Mengen Hydroxybutylmethylcellulose wurde bestimmt durch die Herstellung einer Vielzahl von Folien und Messung ihrer Durchlässigkeit für Wasser. Die Folien wurden hergestellt und der Wasserdurchgang durch jede Folie entsprechend dem Verfahren der Beispiele 1 und 6 bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 13 angegeben. Die Abszisse zeigt den prozentualen Acetylgehalt der Folien und die Ordinate, die Flüssigkeitspermeabilität k angegeben in cm³ · mil/cm² · h · atm. Die Buchstaben C₀ bis C₄ geben die fünf Reihen von Folien an, die aus den folgenden Materialien zusammengesetzt sind: C₀ gibt eine Vielzahl von Folien an, bestehend aus 100% Celluloseacetat mit Acetylgehalten von 32 bis 45%; C₁ ist eine Vielzahl von Folien, bestehend aus 85,12% Celluloseacetat, 12,76% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2,12% Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950. C₂ sind Folien, bestehend aus 76,60% Celluloseacetat, der gleichen Menge Polyäthylenglykol, Polyoxypropylenglykol wie bei C₁ und 8,52% Hydroxybutylmethylcellulose. Die Folien C₃ bestehen aus 68,10% Celluloseacetat, der gleichen Mengen Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol wie bei C₁, 17,02% Hydroxybutylmethylcellulose. C₄ bezeichnet Folien, bestehend aus 59,60% Celluloseacetat, der gleichen Menge Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol wie bei C₁ und 25,52% Hydroxybutylmethylcellulose.

Beispiel 8

Es wurde eine Vielzahl von Folien hergestellt und ihre k-Werte entsprechend den Beispielen 1 und 6 gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben. In der Tabelle haben die angewandten Abkürzungen die folgende Bedeutung: C. A. ist Celluloseacetat. Die Zahlen 32 bis 38,3 geben den Prozentgehalt an Acetyl in dem Cellulosepolymer an. A₀ bedeutet, daß die Folie zusätzlich 12,76% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2,12% Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950 enthält. A₂ bedeutet, daß die Folie zusätzlich die gleiche Menge an Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol wie A₀ enthält und außerdem 8,5% Hydroxybutylmethylcellulose. A₁ bedeutet, daß die Folie zusätzlich die gleiche Menge Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol wie A₀ enthält und außerdem 17,02% Hydroxybutylmethylcellulose; A₃ bezeichnet Folien, enthaltend die gleiche Menge Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol, wie A₀ und außerdem 25,52% Hydroxybutylmethylcellulose. T. M. ist Theophyllinmonoäthanolamin. Der osmotische Druck π ist in Atmosphären angegeben. k π ist das Wasservolumen, das pro Zeiteinheit durch eine Folie der Einheitsdicke pro Einheitsbereich transportiert wird, angegeben in cm³ · mil/cm² · h; k ist die Wasserpermeabilität in cm³ · mil/cm² · h · π, die erhalten worden ist durch die Division von k π durch π.

Tabelle II

Beispiel 9

Ein osmotisch wirksames therapeutisches System zur geregelten und kontinuierlichen Verabreichung von Natriumacetazolamid wurde folgendermaßen hergestellt: Zu 138 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% wurden 73,6 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 18,4 g Polyäthylenglykol der Formel

in der n 8,2 bis 9,1 ist, und 5520 g Lösungsmittel, bestehend aus Aceton und Wasser im Gewichtsverhältnis 88,5 : 11,5, gegeben und die Materialien in einer üblichen Mischvorrichtung mit hohen Scherkräften vermischt. Die Materialien wurden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 30 min vermischt, wobei man ein homogenes Gemisch erhielt mit einem Feststoffgehalt von 4%.

Anschließend wurden 170 g Natriumacetazolamid und 8,5 g des Bindemittels, 5% Polyvinylpyrrolidon in Isopropylalkohol 45 min in einem Standard-v-Mischer vermischt um ein feuchtes Granulat zu erhalten. Die Körner wurden 48 h in einem Ofen bei 50°C getrocknet und durch ein Standardsieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm (30 mesh) gegeben. Dann wurden 1,8 g des Gleitmittels Magnesiumstearat getrennt durch das gleiche Sieb gegeben und die zuerst gebildeten Körner mit den zuletzt gebildeten ungefähr 30 min in einer Mischvorrichtung vermischt oder bis ein gleichmäßiges Gemisch erhalten worden war. Das Gemisch wurde dann in einer üblichen Manesty-Tablettierungsmaschine mit Hilfe eines konkaven 0,8 cm Stempels zu Tabletten mit einer Härte von ungefähr 9 kg verpreßt, wie sie bestimmt wurde durch eine Strong-Cobb-Härteprüfvorrichtung.

Anschließend wurde das wie oben hergestellte wandbildende Gemisch und die Tabletten in eine Wurster-Luftsuspensionsvorrichtung gegeben und die Tabletten gestürzt, bis sie gleichmäßig überzogen waren. Die Tabletten wurden eine Woche in einem Ofen bei 50°C getrocknet, wobei man einen Überzug mit einer Dicke von 125 µm und einem Gewicht von 21 mg pro Tablette erhielt. Schließlich wurde eine 125 µm große Öffnung mechanisch durch die Wand gebohrt, um eine osmotisch wirksame Vorrichtung zu erhalten, die jeweils 170 mg Natriumacetazolamid, 8,5 mg Polyvinylpyrrolidon und 1,81 mg Magnesiumstearat enthielt. Die in vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit für die Vorrichtungen wurde in einer Apparatur zur Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeit gemessen, die aus einer Reihe von Reagensgläsern bestand, von denen jedes 25 ml destilliertes Wasser von 37°C enthielt. Der Versuch wurde durchgeführt, indem man die Vorrichtung 1 h in die ersten Gläser brachte, dann 1 h in die zweiten Gläser und anschließend entsprechend in die restlichen Gläser. Die Vorrichtungen wurden langsam während des Versuchs in den Gläsern bewegt. Die freigesetzte Menge an Acetazolamid wurde spektrophotometrisch bei 265 mµ bei niederem pH-Wert gemessen. Die Vorrichtung besaß eine geregelte kontinuierliche Freisetzungsgeschwindigkeit von ungefähr 18 mg pro h über einen Zeitraum von 6 h.

Beispiel 10

Das Verfahren des Beispiels 9 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß die Wand der Vorrichtung im wesentlichen frei war vom Stabilisator, der in Beispiel 9 verwendet wurde, um der Wand in Gegenwart von Natriumacetazolamid inerten Charakter zu verleihen. Die zur Herstellung der Wand in diesem Beispiel angewandte Masse bestand aus 218,5 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 11,5 g Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 in 5520 g des Lösungsmittelgemisches mit Methylenchlorid : Methanol im Gewichtsverhältnis 80 : 20. Die freigesetzte Menge an Natriumacetazolamid wurde wie oben beschrieben gemessen und die Vorrichtung besaß eine steigende Abgabegeschwindigkeit von 10 bis 35 mg über 3 h und eine abnehmende Freisetzungsgeschwindigkeit von 35 bis 8 mg innerhalb der nächsten 3 bis zu insgesamt 6 h.

Beispiel 11

Eine osmotisch wirksame Vorrichtung zur oralen Verabreichung von Ascorbinsäure in den gastrointestinalen Trakt wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde eine wandbildende Masse hergestellt durch 45 min langes sorgfältiges Vermischen in einer Mischvorrichtung mit hohen Scherkräften bei 22,2°C und 1 kPa eines Ansatzes, bestehend aus 61% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 10% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 in Aceton : Wasser im Gewichtsverhältnis von 90 : 1, bildete eine homogene Masse.

Anschließend wurden 200 g Ascorbinsäure langsam zu 10 g Äthylcellulose in 100 ml Isopropylalkohol gegeben und die Substanzen 45 min unter Bildung eines nassen Granulates vermischt. Das Granulat wurde 48 h bei 50°C getrocknet und dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gegeben. Dann wurde das Granulat mit 1% Magnesiumstearat als Gleitmittel in einem Mischer vermischt und nach 30minütigem Mischen ebenfalls durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gegeben. Die Körner wurden dann mit einer Standard-Tablettierungsmaschine mit einem Stempel von 14,8 mm ⌀ gepreßt. Die gepreßte Masse besaß eine Härte von 7 kg, die mit einer Strong-Cobb-Härte-Testvorrichtung bestimmt wurde.

Anschließend wurde die gepreßte Masse mit dem die Wand bildenden Mittel in eine Wurster-Luftsuspensions-Apparatur gebracht und bis zu einer Wandstärke von 120 µm überzogen. Eine Austrittsöffnung von 180 µm ⌀ wurde durch die Wand gebohrt. Jede Vorrichtung enthielt 400 mg Ascorbinsäure und besaß eine kontinuierliche gleichmäßige Abgabegeschwindigkeit von ungefähr 30 mg pro h über einen Zeitraum von 8 h.

Beispiel 12 bis 13

Zwei osmotisch wirksame Abgabevorrichtungen zur oralen Verabreichung wurden entsprechend Beispiel 9 hergestellt. Die Wand jeder Vorrichtung bestand aus einem Mittel, enthaltend 40% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 40% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 20% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400. Die Kammer jeder Vorrichtung enthielt 317 mg Aminophyllin im Gemisch mit Äthylendiamin, entsprechend einem Äquivalent von 250 mg Theophyllin, 15,85 mg Poly(vinylpyrrolidon) und 3,17 mg Magnesiumstearat. Die Wand dieser Vorrichtung war 190 µm dick und die Vorrichtung besaß eine Abgabegeschwindigkeit von ungefähr 18 mg pro h durch eine osmotische Durchtrittsöffnung mit einem ⌀ von 180 µm. Die Kammer der zweiten Vorrichtung enthielt 333,3 mg Theophyllinmonoäthanolamin mit einer Äquivalenz von 250 mg Theophyillin, 16,67 mg Polyvinylpyrrolidon, 9,5 mg pharmazeutisch verträglichen roten Aluminiumfarbstoff Nr. 3 und 3,17 mg Magnesiumstearat. Die Wand dieser Vorrichtung war 190 µm dick und die Vorrichtung besaß eine Abgabegeschwindigkeit von 22 mg/h über eine osmotische Öffnung mit einem ⌀ von 180 µm.

Beispiel 14

Eine osmotisch wirksame Vorrichtung zur Freisetzung von Theophyllinmonoäthanolamin über einen Zeitraum von 6 h wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Wand der Vorrichtung bestand aus einer Masse umfassend 22% Hydroxybutylmethylcellulose, 43% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 21% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3%, 12% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2% Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950. Die Wand der Vorrichtung war 145 µm dick, die Austrittsöffnung besaß einen ⌀ von 250 µm und die Kammer enthielt 125 mg Theophyllin in Form des Monoäthanolaminsalzes und die Vorrichtung besaß eine Abgabegeschwindigkeit von 19 mg pro h.

Beispiel 15

Eine osmotisch wirksame Vorrichtung zur Abgabe von Kaliumchlorid über einen Zeitraum von 12 h wurde nach den oben angegebenen Verfahren hergestellt. Die Wand der Vorrichtung bestand aus einem Gemisch aus 26% Hydroxybutylmethylcellulose, 59% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3%, 13% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2% Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950. Die Wand der Vorrichtung war 150 µm dick. Die Austrittsöffnung besaß einen Durchmesser von 250 µm und die Kammer enthielt 750 µg Kaliumchlorid.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit der Vorrichtung wurde in einem Bad gemessen, bestehend aus einer Reihe von 12 Reagensgläsern, jeweils enthaltend 25 mg doppelt destilliertes Wasser von 37,5°C. Der Versuch wurde durchgeführt, indem man die Vorrichtung 1 h in das erste Glas gab und dann 1 h in das zweite und entsprechend in die restlichen Gläser. Die Vorrichtungen wurden während des Versuchs in den Reagensgläsern, die die Testlösung enthielten, langsam bewegt. Die freigesetzte Kaliumchloridmenge wurde durch elektrische Leitfähigkeitsmessungen in jedem Glas mit Hilfe einer Leitfähigkeitsmeßvorrichtung, die mit bekannten Standards geeicht war, bestimmt. Die gemessene Abgabegeschwindigkeit betrug ungefähr 55 mg Kaliumchlorid pro h über einen Zeitraum von 12 h.

Claims

1. Vorrichtungen zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Osmose an eine flüssigkeitshaltige Umgebung, umfassend eine Wand, die eine Kammer umschließt und ein die Wand bildendes Material enthält, das für die Flüssigkeit durchlässig ist, ein Wirkstoff enthaltendes Mittel in der Kammer, das gegenüber der Flüssigkeit osmotisch wirksam ist und für das die Wand undurchlässig ist, und eine Austrittsöffnung in der Wand, durch die das Mittel abgegeben werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand ein Gemisch aus dem die Wand bildendes Material und einem Stabilisatormaterial enthält, das die Wand für die Flüssigkeit und das Wirkstoffmittel inert macht.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wandbildende Material ein Material der Formel wobei R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe der Formel bedeuten, unter der Voraussetzung, daß mindestens einer der Reste R₁, R₂ oder R₃ eine derartige Acylgruppe ist, R₄ ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von mehr als 5 bedeutet, und das Stabilisatormaterial die Formel besitzt, in der R₅ eine Hydroxyl-, Alkoxy-, alkoxy-, halogen- oder cyanosubstituierte Alkoxy-, Alkylcarbonat-, Alkylcarbamat-, Alkylsulfonat-, Alkylsulfamat-, Oxyalkylenoxycarboalkyl-, Acyloxy- einschließlich Alkanoyloxy-, Alkenoyloxy- oder Aroyloxy-, alkoxy-, halogen-, carboalkyl-, carboalkoxy- oder cyanoalkoxysubstituierte Alkanoyloxy-, halogen-, carboxy-, carboalkyl- oder cyanosubstituierte Aroyloxy- oder Furoyloxygruppe und n eine ganze Zahl von mehr als 5, üblicherweise 10 bis 3×10⁶ bedeutet.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das osmotisch wirksame Mittel ein osmotisch wirksames Arzneimittel ist.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Stabilisatormaterial Celluloseacetat oder Hydroxybutyl-methylcellulose ist.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das die Wand bildende Material Celluloseacetat und Stabilisatormaterial Hydroxybutyl-methylcellulose oder Celluloseacetat mit einem unterschiedlichen Acetylgehalt ist.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch, aus dem die Wand besteht, zusätzlich ein Dispersionsmittel enthält.

7. Vorrichtung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch, aus dem die Wand besteht, zusätzlich ein Mittel zur Verbesserung der Durchflußeigenschaften enthält, das die Durchlässigkeit der Wand für die Flüssigkeit erhöht.

8. Vorrichtung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch, aus dem die Wand besteht, zusätzlich einen Weichmacher enthält, der der Wand Flexibilität verleiht.

9. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Natriumacetazolamid oder Theophyllin-monoäthanolamin ist.