DE2654796A1

DE2654796A1 - Polyoxygenierte labdan-derivate

Info

Publication number: DE2654796A1
Application number: DE19762654796
Authority: DE
Inventors: Balbir S Dr Bajwa; Sujata V Bhat; Horst Dr Dornauer; Noel J De Dr Souza
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1976-12-03
Filing date: 1976-12-03
Publication date: 1978-06-08
Also published as: SE7701310L; NL7702129A; IT1075566B; FR2372822B1; FR2372822A1; BE852060A; JPS5371077A; ZA771052B; US4134986A; FI770401A; ES456287A1; DK55377A; NO770401L

Description

HOECHST AKT IENGESELLSCrJ A FT

Aktenzeichen: HOE Το/Γ 266

Datum: 2.12.1976 Dr.HA/St ·

Polyoxygenierte Labdan-Derivate

Die Erfindung betrifft neuo polyoxygenierte Lctocumderivato und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die polyoxygenierten Labdanderivate der Erfindung weisen wertvolle pharmaxologische Eigenschaften auf, z.B. haben sie eine blutdruckaenjcende und eine positiv inotrope Wirkung.

Die Erfindung betrifft insbesondere polyoxygenierte Labdanderivate der Formel I

(D

in der R^, K₃, R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Sauerstoff oder ^ II darstellen, V7obei R_ß Viasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl- ^x" oder Alkinyl-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Dialkylaniinoalkylgruppe oder Aralkylgruppe, in denen die Alkylgruppen höchstens 4 Kohlenstoff atome haben, oder eine Acylgruppe mit 1 bis 20 Kohlen-

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-A-

stoffatomen, oder Alkoxycarbonyl- oder Arylaminocarbonyl-gruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R,- eine Äthyloder eine Vinylgruppe darstellt.

Im Falle von Verbindungen mit basischen Gruppen, bilden die Säureadditionssalze ebenfalls einen Teil der Erfindung.

Es versteht sich, daß die obige Definition der Polyoxygenierten Labdanderivate ebenfalls alle möglichen Stereoisomere sowie Gemische derselben umfaßt.

Geeignete Beispiele für Rg, wenn dieses eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, sind Methyl-, Allyl- und Propinylgruppen.

Ale geeignetes Beispiel für R,-, wenn dieses eine Cycloalkylgruppe bedeutet, kann man die Cyclohexylgruppe nennen.

Als geeignetes Beispiel für R,, wenn dieses eine Dialkylaminoalkylgruppe bedeutet, kann man die Diäthylarainoäthylgruppe, und als geeignetes Säureadditionssalz kann man, zum Beispiel, ein Säureadditionssalz nennen, welches von einer anorganischen oder organischen Säure abgeleitet ist, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Oxalat, Tartrat, Citrat, Maleat und Fumarat.

Als geeignete Beispiele für R_f, wenn dieses eine Aralkylgruppe bedeutet, kann man die Phenylalkylgruppen nennen, z.B. die Benzylgruppe, bei der die Phenylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, z.B. durch Halogenatome, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl- und Alkoxygruppen, die nicht mehr als drei Kohlenstoffatome haben, z.B. die Methyl-, Äthyl-, Mefchoxy- und Äthoxygruppe, Haloalkylgruppen, z.B. die Trifluoromethyl-gruppe, sowie Nitro-, Amino- und Hydroxygruppen .

Als geeignetes Beispiel für R_g, wenn dieses eine Acylgruppe darstellt, kann man eine Alkanoyl-, Alkenoyl, Alkinoyl-, Aroyl-, Aralkanoyl- oder Heteroaroy!gruppe mit bis zu 10 Kohlenstoff-

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atomen und 3 Heteroatomen wie z.B. Sauerstoff, Stickstoff oder

nennen
Schv/efel'T" Beispiele solcher Alkanoylgruppen sind die Formyl-, Acetyl-, Trifluoroacetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl, Valeryl-, Palmitoyl- und Bromisobutyrylgruppe. Die Alkanoylgruppe kann ebenso von einer zwoibasischen Alkansäure abgeleitet sein, z.B. die Oxaloyl- und Succinoy!gruppe. Die Alkenoylgruppen können eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten, z.B. die Acryloyl-, Stearyl- und Oleoylgruppe. Die Alkinoylgruppon können eine oder mehrere Dreifachbindungen enthalten. Sie können außerdem eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen. Ein Beispiel einer Alkinylgruppe ist die Propioly!gruppe. Aroylgruppen sind insbesondere die Benzoylgruppe, deren Pheriylrest gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenteri, die vorhin schon in dieser Beschreibung aufgeführt sind, substit.x3i.ert ist, z.B. Alkyl-, Alkoxy-, Nitro- oder Trifluoroinethyl-gruppen oder Halogen, Beispiele von Aralkanoyl- oder Ileteroaroylgruppen sind die Phenylacetyl- und Pyridin-3~carbonylgruppe.

Als geeignetes Beispiel für R,- , wenn dieses für' eine /ilkoxycarbonyl- oder eine Ärylaminocarbony!gruppe steht, werden die Äthoxycarbonyl- oder die Anilinocarbonylgruppe genannt.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, bei denen R₁- -CH=CH₂ oder -CHpCII-. und R- , R₉ und R-, .11 und R. Sauerstoff sind oder R. und R- Sauerstoff und Rr,

^0R6 H H

und RV sind oder R₁, R₂ und R₄ Sauerstoff und R₃ ^₀T,, _oi ^ oder R₁, R₉, R-. und R. <f darstellen, wobei R^ die früher

' ^Z ^{ό q} " OR₆ ^b

in dieser Beschreibung gegebene Bedeutung hat.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt Verbindungen der Formel 1', in der R_R -CH=CH₉ oder -CH₉CH-.,

H 11

^Ri < f ^R/i Sauerstoff oder <T darstellt, und R₉ und

^0K H H^0H H

R-. beiden sind, oder R₉ <? und R- <^ⁿ oder R₉

OH OH ^J OR₆

<f und R-. <^ wobei R,- einen Acylrest, wie vorhin in

OR₆ ^J ^0H ^r ^b
dieser Beschreibung definiert, bedeutet. Die besonders bevor-

• _ 4 _

982 3/024 0

- tr-

zugten Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen 1, 9, 10, 25 und 29, die in der Tabelle I angegeben sind.

Erfindungsgemäße neue polyoxygenierte Labdanderivate der Formel I sowie deren Schmelzpunkte sind in der Tiibelle I angegeben. Diese Verbindungen wurden nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt, deren Nummern in der letzten Spalte der Tabelle angegeben sind. Die Tabelle schließt ara Ende auch noch die Verbindungen Ha und Hb ein, die die Ausgangsstoffe für die erfindungsqoinäßen Verbindungen darstellen (vide infra) . Die Verbindungen Ua und ITb können ebenso nach den in dieser Beschreibung aufgeführten Verfahren aus geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt werden.

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Verbindung No. R₁

h. Schmelzpunkt

R, R₅

Beispiel No.

II

OH

2 6

H OH

H Ofl

H OCIL

II

H	H
OH	OH
H	H
CH	OH
H	H
OCOCH₅	OCH₃
	H
OH	OCH₃
H	H
OH	OCOCH₃
K	H
OH	CCOCH,

O CHrCH₂ 176-178

O CHr CfL,

O CHrCH_n

O CIhCIL

80-85 195-197

nicht definiert

0 CHrCH₂ 174-176

0 CFhCIL 152-154

1 2

OH

H OCOCH₃

0 CHrCH₂ 538-140

OH

H OH

H OCCCU₃	H
H OH	H OCIIO
H OCCCH₃	H OCOCH

nicht O CIIrCH₂ definiert

0 CHrCH.

0 CIh

CH₂

255-257

297-299

H OH

H OCOCH₃

H OCOCH₂CH₃

H H OCOCH_n

₂CH₃

OCOCH₂CH₃

H H

OH OCO(CH₂)₂CH₃

H H

OCOCH₃ CCO(CH₂)₂CH₃

H CIhCH,

OH ^Z

0 CHrCH₂

O CHrCiL₂

0 CHrCH₀

275-279

175-176

229-251

176-177

196-198

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Verbindung No. R„

16

OCH C H H ^{b J} OH

H OCOCiL

H OH

AO

^R3

4 %

Schmelzpunkt Be_ispiel

OCOC(Br) (CII₃ )₂

0 CII: CIL

H OCOCH.

(⁰C)

158-160

203-206

No

H OCOCH.

OCOCIL

H OCOCH-,

0 CIhCfL

217-218

H OCOCIL

H OH

0 CH: CIL

178-180

OCOC₆H₅ OH

II OH

H OH

II OH

H OCOCIL,

H H

0C0NHa.iL. OH ο

H H

OCONHC₆H₅ OH

H OH

II OCOC-IL

D D

OCOOC₂Ii₅

OCOCCLfL 2.

II OCOCIL

GC0NHC_rIL 6

OCOCH₂CH₃ OH

II OH

H OCOCiL

0 CIhCIL

O CIhCIL

0 CFhCiL

0 CH: CIL

0 CH:CIL

0 CILCIL

118-120

166-167

177-179 212-216 238-242 187-192 228-235

H OH

II OH

H OH

H OCOCH-,

H OCOCH.

II OH

H OCOCIL

H CCOCH₃

H OH

0 CH₂CII₃

H CIhCIL OH ^

0 CH₂CH₃

0 CHi

iCH₂

163-165 204-209 245-248 228-232 207-211

10

11

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— "7 ·—

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der polyoxygenierten Labdanderivate der Formel I. Die Ausgangssubstanzen für die Herstellungsverfahren, die in dieser Erfindung beschrieben werden, sind zwei Verbindungen die durch die folgenden Formeln Ha und Hb dargestellt sind:

Formel Ha ^R<2^{= 0IIf R}'3^{= 0Ac} Formel Hb ^Rl2~ ^0ÄC' ^R*3^{= 0H}

Die Verbindungen JIa und Hb bilden den Gegenstand unserer Patentanmeldungen in Indien 245/BOM/75, 234/BOK/76 und 24 5/ΓΌΜ/76 sowie in Deutschland P 25 57 784.8 und P 26 40 *275.5.

Gemäß einer Verfahrensvariante der Erfindung, werden Verbindungen der Formel III

in welcher R., R„ und R. Sauerstoff bedeuten können oder

R., R„ und R.

<_0R , wobei R₆ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cyclo-

⁶ _H

alkyl, Dialkylaminoalkyl oder Aralkyl und R_ <,-.„, bedeutet, dadurch hergestellt, daß man die Verbindung Ha oder später beschriebene Verbindungen der Formel III, in der R₁, R₀ und R.

H
Sauerstoff oder <T_0R bedeuten, wobei R_ß die oben angegebene

& H
Bedeutung hat, und R₃ <_op ist, voran R eine Acyl-, Alkoxy-

6
carbonyl- oder Arylaminocarbonylgruppe ist, einer sauren oder

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/IZ

basischen Hydrolyse unterwirft. Die zur Hydrolyse verwendete Säure kann eine anorganische Säure sein, z.B. Salzsäure, oder eine organische Säure, z.B. Trifluoroessigsäure. Die zur Hydrolyse verwendete Base kann ein Alkalihydroxyd sein, z.B. Natriumhydroxyd oder ein Alkalicarbonat, z.B. Kaliumcarbonat.

Die Reaktion kann in der Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wie z.B. einem wäßrigen Gemisch von Alkanolen, wobei das /ilkanol nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome aufweisen soll, z.B. Methanol oder Äthanol, oder einem wäßrigen Äthergemisch, wobei der Äther mit Wasser mischbar ist, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion kann durch Anwendung von Wärme bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels beschleunigt oder vervollständigt werden.

Ähnliche Verfahren können zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, in welcher R₁, R₃ und R₄ Sauerstoff oder <T_or> bedeuten, wobei R₅ Wasserstoff oder Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Dialkylaminoalkyl oder Aralkyl ist/ verwendet werden, und zwar ausgehend von der Verbindung Hb und von Verbindungen, deren Herstellung später beschrieben wird, und die der Formel III entsprechen, in der R., R^ und R, Sauerstoff oder <C_OR be-

⁶ H deuten, wobei Rg die oben angegebene Bedeutung hat und R„ 'n.qr

bedeutet, wobei R_fi eine Acyl-, Alkoxycarbonyl- oder eine Arylaminocarbonylgruppe bedeutet.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III, in welcher R.., R₃, R3 und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben können, jedoch entweder R₉ oder R-.

H Ai

<Cor ist, wobei R₇ die unten angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Ha oder Hb

TT

oder III, in der R₁, R-, R₀ und R, Sauerstoff oder <_„ sind, wo-

I £. J H Uli,-

bei R^ die angegebene Bedeutung hfit, jedoch entweder R£ oder Ro

ist, je nach der Natur von Rj mit unten beschriebenen

Reagenzien behandelt. Falls R eine

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Al

Dialkylaminoalkyl- oder'Äiralkylgrunpe ist, kann die Behandlung itt.it einer Verbindung der Formel R₇X durchgeführt werden, in der R₇ eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder /vralkylgruppe ist, wie diese vorhin schon definiert wurden, und X ein Halogenatom, z.B. ein Brom- oder Jod-atom, bedeutet, öder mit einer Verbindung der Formel (R₇)0SO4» wobei R₇ eine schon vorhin definierte Alkylgruppe darstellt, in der Gegenwart von Basen nach bekannten Verfahren. Reagenzien der Formel R₇X können Methyljodid, Allylbromid und Diäthylaminoäthylchlorid sein. Ein Reagenz der Formel (R₇J₃SO, kann (CHt)₂SO^ sein. Die Base kann ein wasserfreies Alkalicarbonat sein, z.B. Kaliumcarbonat. Die Reaktion kann in Gegenwart eines trockenen LösungS-" mittels wie z.B. eines Ketons, z.B. Aceton, otter eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, z.B. Benzol, durchgeführt werden. Die Reaktion kann durch Anwendung von Wärme, z.B. bis zur Siedetemperatur' des Lösungsmittels, beschleunigt oder vervollständigt werden«

Verbindungen der Formel III, in der R-, Rp und R. die oben angegebene Bedeutung haben und R₀ ^_0x, ist, wobei R_ eine Dialkyl-

aminoalkylgruppe ist, -können in ihre Säureadditionssalze nach den üblichen Verfahren überführt werden, wobei ein*Verfahren z*B. darin besteht, eine Lösung defcr Verbindung mit einer Säure auf einen ungefähr neutralen pH-Wert' einzustellen. Geeignete Säuren sind anorganische oder organische Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und Fumarsäure.

Falls R₇ eine Acylgruppe mit den vorhin angegebenen Bedeutungen darstellt* kann die Behandlung mit einem Säureanhydrid, z.B. mit Ameisensäure-Essigsaure-, Essigsäure-, Trifluoroessigsäure-, Propionsäure- oder Buttersäureanhydrid, oder reit einem Acylhalogenid, wobei Acyl die oben angegebene Bedeutung hat und das Halogenid z.B. ein Chlorid oder ein Bromid ist, z.B. oL-Bromoisobutyrylbromid, in Gegenwart einer Base nach bekannten Verfahren erfolgen. Die Base kann eine stickstoffhaltige Verbindung sein, z»B. Pyridin. die Reaktion kann bei Raumtemperatur bis zu 0⁰C durchgeführt werden.

Falls R₇ eine Alkoxycärbonylgruppe ist, kann die Behandlung mit einem Halögenkohlensäureester, besonders einem Chlorkohlensäureester, oder einem Dialkylkohlensäureanhydrid auf bekannte Weise erfolgen.

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- κΓ-

Wenn R₇ eine Arylaminocarbonylgruppe darstellt, kann die Behandlung mit einem organischen Isocyanat, z.B. Phenylisocyanat, nach bekannten Verfahren erfolgen. Die Reaktion kann in Geg^rwart eines trockenen Lösungsmittels wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, erfolgen. Die Reaktion kann durch die Anwendung von Wärme, z.B. bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, beschleunigt oder vervollständigt werden.

Gernäß einem anderen Merkmal der Erfindung haben wir ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III gefunden, in denen R₀ und R. Sauerstoff oder <C_ni3 sind, wobei R_K die oben

angegebene Bedeutung hat, mit der Ausnahme, daß es nicht Wasserstoff darstellt, und R- und R~ ^₀O bedeuten, wobei R₇ die angegebene Bedeutung hat, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindungen Ha und IJb oder Verbindungen der Formel III, wobei R₀ und R₄ die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben

H
und R.J und R, "Cq_H sind, je nach der Natur von R₇ mit den oben beschriebenen Reagenzien behandelt. Einige der Reaktionen werden durch Verwendung einer der oben beschriebenen Basen erleichtert. Die Reaktion kann durch Anwendung vcn Wärme, z.B. bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, beschleunigt oder vervollständigt werden.

Gemäß einem anderen Merkmal der Erfindung haben wir ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III gefunden, in denen

TT

R₁ und R. die obige Bedeutung haben, R₂ <C_OR darstellt, wobei

H ⁶

Rg eine Acylgruppe ist, und R₃ <_ΟΗ ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ^/erbindungen der Formel III, wobei R₁ und R,

H H

die oben angegebene Bedeutung haben, R₂ «Ο,ττ ^un& Rt<C_o1? sind,

worin R, eine Acylgruppe bedeutet, mit einer Base behandelt.

Die Base kann ein Alkali-alkoxid sein, z.B. Natrium-methoxid oder Natrium-äthoxid, in welchem Falle die Behandlung in der Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Äthern, von denen Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthyläther bevorzugt sind, erfolgen kann. Die Base kann ein Alkalicarbonat sein, z.B. Natriumcarbonat oder Kalium- *)die Verbindung der Formel Ha oder _ 1-j _

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karbonat, oder ein Alkalihydrogenkarbonat, z.B. Kaliumhydrogenkarbonat, in welchem Falle die Behandlung in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen kann, z.B. in einem alkanolischen Lösungsmittel mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methanol oder Äthanol oder z.B. in einem wäßrigen Alkanol, wobei das Alkanol eines der oben genannten ist. Die Base kann ein basisches Metalloxyd sein wie z.B. basische Tonerde, in welchem Falle die Behandlung in Gegenwart eines Lösungsmittels wie z.B. eines aromatischen Kohlen*- wasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, oder eines Äthers, z.B., Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran erfolgen kann. In all diesen Fällen der Behandlung mit einer Base kann die Reaktion durch Anwendung von Wärme, z.B. durch Erwärmen bis u\xf. den Siedepunkt des Lösungsmittels, beschleunigt oder vervollständigt werden.

Gemäß einem anderen Merkmal der Erfindung haben wir ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel JII, in v/elcher R* gleich 0 ist und R„, R~ und R. die oben angegebenen Bedeutungen

H haben können mit der Ausncthme, daß R₃ und R. nicht <Cq_H sein können, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung Ha oder irgendeine der Verbindungen der Formel III, in der

^R1 "^0H """³^ ^un(^ ^R2' ^R3 ^unc^ ^R4 ^^^c °k^cm angegebenen Bedeutungen haben, nach bekannten Methoden oxydiert, z.B. unter Verwendung von Jones Reagens. Die Oxydation kann in einem Lösungsmittel wie z.B. einem Keton wie Aceton durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zu 0° durchgeführt werden.

Gemäß einem anderen Merkmal der Erfindung haben wir ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III gefunden, in welcher R₁ und R₂ Sauerstoff sind, und R₃ und R₄ die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, daß sie nicht

<Tq_H bedeuten dürfen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung Ha oder irgendeine der Verbindungen der For-

TT

mel III, in der R. und R» ^ sind und R₃ und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben können, nach bekannten Verfahren oxydiert, wobei man Oxydationsmittel wie z.B. Jones Reagens, Collins Reagens oder Sarrett Reagens verwendet.

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GemMß einem weiteren Merkmal der Erfindung haben wir ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III gefunden, in welcher R₁, R₂ und R₃ die gleichen Bedeutungen haben wie vorhin angegeben mit der Ausnahme, daß sie nicht Sauerstoff oder NDR-.

,tr '

sein können, wobei R₆ eine Acylgruppe ist und R^ ^q₁₁ bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel Ha und Hb oder irgendeine Verbindung der Formel III in der R-, R2 und R₃ die angegebene Bedeutung haben und R, Sauerstoff ist, unter Verwendung von komplexen Metallhydriden nach bekannten Verfahren reduziert. Das Metallhydrid kann z.B. Lithiuia-Aluminiumhydrid sein. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels wie z.B. einem Äther, z.B. ejnem Dialkyläther, z.B. Diäthyläther, oder einem cyclischen Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, erfolgen. Die Reaktion kann bei Temperaturen unterhalb der Raumtemperatur bis zu 0⁰C erfolgen.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung haben wir ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gefunden, in der R-, R₂, R₃ und R^ die obengenannten Bedeutungen haben können und Rj- -CH₂CH₃ ist, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der Formel Ha und Hb oder irgendeine Verbindung der Formel I, in der R-, R₂, R₃ und R. die oben angegebene Be deutung haben und R_r -CH=CH₉ ist, katalytisch hydriert. Der Katalysator kann aus einer Reihe von feinverteilten Metallkatalysa-

ausgewählt
toren «"werden, wobei die am meisten gebräuchlichen Raney-Nickel und die Platinmetalle sind, die Platin, Palladium, Rhodium und Ruthenium sowie deren Oxyde und Sulfide einschliessen. Die Platinmetallkatalysatoren können als feinverteilte Metalle oder auf einem Träger aufgetragen, z.B. auf Asbest, aktivierte Kohle, Tonerde, Bariumsulfat oder Bariumkarbonat, eingesetzt werden. Die Hydrierung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z.B. einem Alkanol, z.B. Äthanol, einem Äther, z.B. Diäthyläther, einer Carbonsäure, z.B. Essigsäure, oder einem Ester, z.B. Äthylacetat, durchgeführt werden. Die Hydrierung kann durch Anwendung von Druck, z.B. durch einen Druck bis zu 10 Atmosphären, und Wärme, z.B. durch Erwärmen bis auf den Siedepunkt des Lösungsmittels, beschleunigt oder vervollständigt werden.

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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, soll aber durch diese nicht eingeschränkt v/erden. Die Nummern der Verbindungen beziehen sich auf die Tabelle I.

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Beispiel 1:

Eine Mischung von 1,4 g der Verbindung Ha oder der Verbindung Hb (siehe unsere Patentanmeldungen in Indien 243/BOM/75, 245/3OM/76, 245/BOM/76 oder Deutschland P 25 57 784.8 und P 26 40 275.5) und 200 mg Natriumhydroxyd in 100 ml 80 %igem wäßrigen Methanol wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und die Suspension mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Essigester/Petroläther (K.P. 60-80⁰C) umkristallisiert und ergab farblose Kristalle der Verbindung 1.
Fp. 176 - 178°C.

Alternativ kann die Verbindung 1 ausgehend von der Verbindung Ha oder der Verbindung Hb (in 80 %igem wäßrigem Methanol) durch Behandlung mit wäßriger Salzsäure (1:1) hergestellt werden. Die Reaktion war nach 24 Stunden beendet. Die Verbindung 2 wurde in ähnlicher Weise hergestellt.

Beispiel 2:

Eine Mischung von 4,92 g der Verbindung Hb, 2,28 ml Dimethylsulfat und 30,0 g trocknem K₃CO₃ in 150 ml trockenem Aceton wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und nach den üblichen Verfahren aufgearbeitet. Das Produkt wurde aus Essigester/Petroläther (K.p. 60-80°C9' umkristallisiert und ergab darm farblose Kristalle der Verbindung 3.
F.p. 195 - 197°C.
Die Verbindung 4 wurde in ähnlicher Weise hergestellt.

Zur Herstellung der Verbindung 5 wurde die Reaktionszeit auf 18 Stunden verlängert.

Beispiel 3:

Eine Mischung von 5.0 g der Verbindung Ha, 8,0 ml Benzylbromid, 8.0g trockenem KJ und 25.0 g trockenem K₃CO₃ in 150 ml trockenem Aceton wurde 17 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann

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filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Säulenchrornatographie über Silikagel (220 g) gereinigt. Es wurde mit Petroläther (K.p. 60 - 8Ö°C) eluiert, danach mit einer steigenden Menge Benzol in Petroläther und schließlieh mit Benzol. Das Produkt wurde aus Petroläther (K.ρ. 60 - 80⁰C) umkristallisiert und ergab dann Kristalle der Verbindung 6.
F.p. 132 - 134⁰C. . '

Die Verbindung 7 wurde in gleicher Weise hergestellt. Die Verbindung 8 wurde durch Einstellung einer Lösung der Verbindung 7 in Methanol auf pH 7 durch Zusatz einer Lösung von methanolischer Salzsäure und Verdampfen zur Trockene hergestellt.

Beispiel 4;

25.0 ml Acetanhydrid wurden zu 5.0 g der Verbindung lib in 25.0 ml Pyridin hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei 0⁰C und 30 Minuten lang bei Reiumternperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann nach den üblichen Verfahren "aufgearbeitet. Der rohe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt, und nach Kristallisation aus Essigester/Petroläther (ICp. 60 - 80⁰C) wurden farblose Kristalle der Verbindung 10 erhalten.
F.p. 297 - 299°C.

Die Verbindungen 9 und 11 - 1C wurden nach geringen Änderungen des obigen Verfahrens erhalten. Die Verbindung Ha wurde aus der Verbindung I unter Anwendung dieses Verfahrens hergestellt.

Zur Herstellung der Verbindungen 17 bis 20 wurde die Reaktionszeit auf 18 Stunden erhöht.

Beispiel 5:

50 ml Pyridin und 50 ml Äthylchloroformiat wurden unter Rühren zu einer Lösung von 5.0g der Verbindung 1 in 700 ml trockenem Benzol, die auf O⁰C gekühlt worden war, hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0° 30 Minuten lang und 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann auf eine Wasser-Eis-Mischung gegossen. Das Produkt wurde mit Essigester (2000 ml) extrahiert.

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xo

Der Extrakt wurde mit 2 N HCl ( 3 χ 300 ml) und Wasser ( 3 χ 300 ml) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigester/Petroläther (K.ρ. 60 - 80⁰C) kristallisiert und ergab farblose Kristalle der Verbindung 21.
F.p. 166 - 167°C.
Die Verbindung 22 wurde in ähnlicher Weise hergestellt.

Beispiel 6:

Eine Lösung von 0,5 g der Verbindung Ha und 0,35 g Phenylisocyanat in 25 ml Toluol wurde 20 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 30 ml Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestüliert. Der Rückstand wurde aus Chloroform/Petrolfither (K.p. 60 - 80⁰C) umkristallisert und ergab farblose Kristalle der Verbindung 23. F.p. 212 - 216°C.
Die Verbindung 24 wurde in ähnlicher Weise hergestellt.

Beisuiel 7:

75 g basisches Aluminiumoxid wui-den zu einer Lösung von 5,0 g der Verbindung Ha in 500 ml trockenem Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 120 Stunden lang gerührt und filtriert. Das Aluminiumoxid wurde mit 2 500 ml Essigester gewaschen. Das Benzolfiltrat und die Essigesterwäschen wurden vereinigt und unterjvermindertem Druck verdampft. Der Rückstand kristallisierte aus einem Gemisch aus Chloroform/Petroläther (K.p. 60 - 80°C) und ergab farblose Kristalle der Verbindung Hb. F.p. 207 - 211°C:

Alternativ kann die Verbindung Hb aus der Verbindung IIci (in einer Lösung aus trockenem Dioxan) durch Behandeln mit Natriummethylat (0,5 - 1,0 Moläquivalente) hergestellt werden. Die Reaktion war nach 0,5 Stunden beendet.

Die Verbindung 25 wurde in ähnlicher Weise hergestellt.

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ZA

Beispiel 8:

5,0 ml Jones' Reagens wurden zu einer gekühlten Lösung (0-5⁰C) von 4,8 g der Dihydro-Verbindung Ha (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in Aceton (40 0 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang bei 0-5⁰C gerührt. Das überschüssige Reaktionsmittel wurde durch Zusatz von 80 ml Methanol zersetzt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und Wasser zum Rückstand zugesetzt. Das entstandene Präzipitat wurde filtriert, getrocknet und aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther (K.ρ, 60 - 80⁰C) umfcristallisiert und ergab farblose Kristalle der Verbindung 26. F.p. 228 - 233°C.

Beispiel 9:

Chromtrioxyd (5,25 g) wurde zu einer gekühlten Lösung (0-5⁰C) der Dihydroverbindung Ha (5,0 g) in Pyridin gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroforiuextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde chroma tographiert, und zwar über Silicage.l, und aus Petroläther. (K.p. 60-80⁰C) kristallisiert und ergab dann farblose Kristalle der Verbindung 27 mit einem Fp. von 163-165°C.

Beispiel' 10: '- ■ ■

2,5 g Lithium-Aluminiumhydrid wurden langsam und unter konstantem Rühren zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 5,0 g der Verbindung Ha in 500 ml trockenem Äther gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das überschüssige Reaktionsmittel wurde durch Zusatz von Essigester zersetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Essigester und Benzol kristallisiert und ergab

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- yr-

JlZ

Kristalle der Verbindung 28. Fp. 204-209⁰C.

Beispiel 11:

Eine Mischung aus der Verbindung Ha (5,4 g) und Pd/C (3,0 g) in Essigester (150 ml) wurde 2 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert. Die Lösung vmrde zur Trockne eingedampft, und der Rucks?tand wurde aus einem Gemisch von Essigester un'd Petroläther (Kp. 60-80⁰C) kristallisiert und ergab farblose Kristalle der Verbindung Fp. 245 - 248°C.

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Claims

in der R₁, R~, R₃ und R., die gleich oder verschieden sin können, Sauerstoff oder <C_Op darstellen, wobei R_r Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkinyl-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatoman. oder eine Dialkylaminoalkylgruppo oder Aralkylgruppe^ in denen die Alkylcjruppen höchstens 4 Kohlenstoff atome haben, oder eine Acylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl- oder Arylaminocarbonylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, und Ri- eine Äthyl™ oder eine Vinylgruppe darstellt, sowie ihre Stereoisomeren und, falls die Derivate basische Gruppen enthalten, ihre Säureadditionssalze. *)ι Alkenyl-
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

(D

in welcher R₁ und R. Sauerstoff oder <C ι 4

bedeuten, wobei

Rg Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Dialkyl aminoalkyl oder Aralkyl ist, R₅ eine Vinyl- oder Äthylgruppe

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ORiGlNAL INSPECTED

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X.

und entweder R- <Cnw i^{st un(}^ ^R9 eine der für R₁ gegebenen

TT

Bedeutungen hat oder R- \_ο« ist und R., eine der für R. gegebenen Bedeutungen hat, gekennzeichnet dadurch, daß

man eine Verbindung der Formel I in welcher R₁, R, und R₁-

die oben angegebene Bedeutung haben, und entweder R_Q ^ n-n

3 0λ₆

bedeutet, worin R_ß eine Acyl-, Alkoxycarbonyl- oder Arylaminocarbonylgruppe ist, und R2 eine der für R- gegebenen Bedeutungen hat oder R- "•Crjo" bedeutet, v/orin R_f die cprade

6
angegebenen Bedeutungen hat, und R₀ eine der für R₁ augegebenai Bedeutungen hat, hydrolysiert und, falls R₅ eine Äthylgruppe ist, gegebenenfalls eine Vinylgruppe vor oder nach der Hydrolyse hydriert.
3. Verfahren, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

^R5

(D

in der R. und R. Sauerstoff oder <T_0R darstellen, wobei

6
Rg eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Dialkylaminoalkylgruppe oder Aralkylgruppe, in denen die Alkylgruppen höchstens 4 Kohlenstoff atome haben, oder eine Acylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, oder Alkoxycarbonyl- oder Arylaminocarbonylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₅ eine
Äthyl- oder eine Vinylgruppe und entweder R„ eine der für R₁ gegebenen Bedeutungen hat und R_ "C^t, ist, oder R₀

eine der für R. gegebenen Bedeutungen hat und R„ <C_OR ist,

6
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I in der R^, R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und

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entweder R₉ eine der für R₁ gegebenen Bedeutungen hat, wobei jedoch R- auch Wasserstoff sein kann, und R-. <C-.Tr ist oder

Q ό Uli

R-. eine der für R₁ gegebenen Bedeutungen hat, wobei jedoch

H ~R_C auch Wasserstoff sein kann, und R₀ <\~„ ist, in an sich

ο ί ^Uu

bekannter Weise alkyliert, acyliert oder mit einem Alkoxycarbony!halogenid, Dialkylkohlensäureanhydrid oder Isocyanat umsetzt und gegebenenfalls hydriert oder zuerst hydriert und dann alkyliert, acyliert oder mit einem Alkoxycarbonylhalogenid, Dialkylkohlensäureanhydrid oder Isocyanat umsetzt.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I im Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, in welcher entweder R₀ <C~,,, und R₀ <C~_T1 oder

Δ Uli j UK,-

H II

R₂ <T_OR ^un<3· ^Ro ^OTT ist, wobei R,- eine Acylgruppe dar-

⁶ - H

stellt, zu einer Verbindung isomerisiert, in welcher R₀ <Γ_Πρ

und R₃ <Γ_Οη °der R₂ <Γ_Οη ^{und R}3 ^OR ist, wobei gegebenenfalls vor oder nach der Isomerisierung hydriert wird.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der Formel I, die eine oder mehrere primäre oder sekundäre Hydroxygruppen enthält, diese zu Carbonylgruppen oxydiert.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der Formel I, die Carbonylgruppen enthält, dtese zu Hydroxygruppen reduziert.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Mehrfachbindungen hydriert.
8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 1 gegebenenfalls

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H-

zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.
9. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen Verbindung.
10. Verv/endung von Verbindungen der in Anspruch 1 genannten Formel I a]s Arzneimittel oder in Arzneimitteln.

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