DE2758942A1

DE2758942A1 - Kautabletten mit einem gehalt an erythromycin

Info

Publication number: DE2758942A1
Application number: DE19772758942
Authority: DE
Inventors: Alexander Hing Chinn Chun; Shashi Pal Mehta; Robert Eugene Singiser
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1975-07-18
Filing date: 1977-12-30
Publication date: 1979-07-05
Also published as: US4076804A; AU3172277A; FR2413090A1; JPS5486605A; BE862642A

Description

Patentanwälte

Dr.-lng. Waiter Abitz .„_rQÜM

Dr. Dieter l·. [\'orf ο 4/003«»/

Dipl.-Piiys. i.i. GiI₁SClHiCiJJr
8 München 86, Picruenauersir. 28

30. Dezember 1977 3361

ABBOTT LABORATORIES North Chicago, Illinois 60064

Kautabletten mit einem Gehalt an Erythromycin

909827/04

Seit vielen Jahren werden Infektionen an Warmblütern erfolgreich mit Antibiotika behandelt. Erythromycin ist ein Antibiotikum, das mit grossem Erfolg eingesetzt worden ist, jedoch den Nachteil hat, dass es in Form der freien Base nur unter speziellen Vorkehrungen verabfolgt werden kann, um seinen extrem bitteren Geschmack zu beseitigen. Ein Verfahren zur Bekämpfung dieses Geschmacksproblems besteht darin, Erythromycin (erhältlich beispielsweise durch Züchtung des Mikroorganismus NERL 2338) bei einer beabsichtigten oralen Verabfolgung in Form eines Salzes oder Esters zur Verfügung zu stellen.

Eines der für diesen Zweck am häufigsten verwendeten Erythromycin-Derivate ist Erythromycin-äthylsuccinat (nachstehend auch mit EES abgekürzt, das gemäss dem Verfahren der DT-PS 1 121 erhältlich ist). Der mit diesem Ester erzielte grosse Erfolg ist darauf zurückzuführen, dass dieser bei oraler Verabfolgung in relativ geringen Mengen eine bakterizid wirkende Blutkonzentration ergibt. Diese Blutkonzentration kann jedoch nur mit der Minimaldosis erreicht werden, wenn EES einem Tier verabfolgt wird, das mindestens 2 Stunden vor der Verabfolgung von EES kein Futter zu sich genommen hat.

Aufgabe der Erfindung ist es, Arzneipräparate zur Bekämpfung von gegenüber Erythromycin empfindlichen Bakterien für Warmblüter zur Verfügung zu stellen, für die keine Diätbeschränkungen bestehen. Mit Hilfe dieser Arzneipräparate sollen somit bakterielle Infektionen bei Warmblütern bekämpft werden können, ohne dass diese fasten müssen.

Zur Lösung dieser Aufgabe werden nicht-fastenden Warmblütern EES-._ Präparate in granulierter Form verabfolgt. Diese Granulate

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enthalten pro 100 Teile EES 3 bis 100 Teile eines pharmakologisch verträglichen Gummis und 20 bis 4000 Teile eines physiologisch verträglichen Zuckers.

Unter dem Ausdruck "nicht-fastend" ist zu verstehen, dass der zu behandelnde Warmblüter während der 2-stündigen Periode vor der Verabfolgung von EES flüssige oder feste Nahrung zu sich genommen hat. Der Ausdruck "Zucker" umfasst allgemein verwendete Kohlenhydrate, wie Saccharose, Fructose, Glucose, Mannit, Lactose, Dextrose und Gemische davon. Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform wird Zucker in pulverisierter Form verwendet. Darunter ist zu verstehen, dass im wesentlichen keine Teilchen mit einem Durchmesser von >150 ^u enthalten sind. Der Ausdruck "Gummi" umfasst zahlreiche Polysaccharide pflanzlichen Ursprungs, die in feuchtem Zustand gelatinös sind, aber beim Trocknen härten, oder Salze von komplexen organischen Säuren. Als Gummi können beispielsweise die zum Granulieren allgemein verwendeten raffinierten oder gereinigten Materialien verwendet werden, wie Guar, Tragant, Gummi-arabicum, Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose, Methylcellulose, kolloidales Magnesiumaluminiumsilicat und dergl.

Die erfindungsgemassen Präparate lassen sich leicht auf folgende Weise in grosstechnischem Masstab herstellen: EES, pulverisierter Zucker und Gummi werden im gewünschten Verhältnis gegebenenfalls zusammen mit anderen Zusätzen, wie Citronensäure, Natriumeitrat, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und dergl., vermischt. Dieses Gemisch wird sodann auf an sich übliche Weise durch Zusatz von Wasser granuliert und durch ein Sieb gegeben, um grössere Zusammenballungen zu beseitigen. Dieses Granulat wird sodann auf übliche Weise sprühgetrocknet und anschliessend mit zusätzlichen Geschmacksstoffen, Farb-

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stoffen, Gleitmitteln und dergl. vermischt, insbesondere dann, wenn das Granulat zu Eautabletten verarbeitet werden soll.

Hauptsächlich wird das vorstehend beschriebene Granulat jedoch als solches verwendet. Es kann mit Wasser zum Verabfolgungszeitpunkt hergerichtet oder zum Herstellungszeitpunkt zu einer Suspension verarbeitet werden. Das Granulat bildet in Wasser eine stabile Suspension. Eine derartige Suspension ist besonders geeignet zur Behandlung von kleinen Warmblütern, einschliesslich Kindern oder solchen Patienten oder Tieren, die ganze Tabletten nicht schlucken wollen oder können.

Aus diesem Granulat hergestellte Tabletten weisen die gleichen Vorteile wie eine aus dem Granulat hergestellte wässrige EES-Suspension auf. Es bilden sich nämlich bei nicht-fastenden Warmblütern bakterizide Blutkonzentrationen ähnlich den Erythromycin-Blutkonzentrationen, die man nach Verabfolgung der gleichen Dosis ohne Zusatz eines Gummis bei fastenden Warmblütern erreicht.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Die nachstehend aufgeführten Bestandteile werden gründlich vermischt: 235 Teile EES, 25 Teile Natriumcarboxymethylcellulose, 300 Teile pulverisiertes Mannit, 100 Teile Natriumeitrat und ein Gemisch aus 10 Teilen Geschmacks- und Farbstoffen. Diese Masse wird auf übliche Weise zermahlen und vermischt, mit Wasser angerührt und auf an sich übliche Weise in einem Ofen getrocknet. Das auf diese Weise erhaltene Granulat wird

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wieder zermahlen, gründlich mit 10 Teilen Magnesiumstearat vermischt und auf übliche Weise zu Tabletten verpresst. Man erhält Tabletten (A) mit einer Aktivität entsprechend 200 mg Erythromycin.

Auf die γ^ί ..ie Weise werden Tabletten hergestellt, die aber anstelle von Natriumcarboxymethylcellulose 21 Teile eines schwach sauren Aminoaustauscherharzes enthalten, das dem Granulat anschliessend an die Granulierung zusammen mit 35 Teilen (anstelle von 10 Teilen) Magnesiumstearat zugesetzt wird (Tabletten B).

Beispiel 2

Die mit den vorgenannten Präparaten A und B erzielten Serumkonzentrationen werden jeweils an 2M- Personen in einer Kreuzuntersuchung mit Mehrfachdosen untersucht, wobei pro Dosis alle 6 Stunden Jeweils 2 der vorgenannten Tabletten vertvendet werden und insgesamt 10 Dosen gegeben werden. Die Serumkonzentrationen werden in bestimmten Abständen nach der ersten, neunten und zehnten Verabfolgung des Arzneistoffs bestimmt. Ferner werden die einzelnen Maximalkonzentrationen (PL = peak levels) und die Werte für die Flächen unter den Kurven (AUC = area-under-curve) für eine 6-stündige Dauer nach der ersten, neunten und zehnten Dosis bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt. In sämtlichen Fällen stellen die Werte Mittelwerte für alle Personen dar.

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Tabelle I

	Tablette A,	Tablette B,
Zeit, Std.	^g/ml .	„ug/ml
O	<0,015	<0,015
1/2	1,129	0,790
1	1,228	0,844
	0,822	0,681
# 2	0,639	0,532
3	0,451	0,355
4.5	0,285	0,200
6	0,158	0.108
48	0,279	0,232
48,5	1,411	1,315
49	1,766	1,462
49,5	1,467	1,180
50	1,212	0,942
51	0,935	0,752
52,5	0,574	0,476
54	0,381	0,319
54,5	1,633	1,447
55	1,850	1,463
55,5	1,511	1,228
7 56	1,215	0,921
57	0,902	0,665
58,5	0,545	0,460
60	0,389	0,308
1 PL 0-6	1,402	0,915
1 PL 48-54	1,900	1,579
1 PL 54-60	1,981	1,585
AUC 0-6	3,18 ug x Std./ml	2,39 yg xStd./ml
AUC 48-54	5,62	4,64 "
AUC 54-60	5,74	4,59 "

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Aus den vorstehenden Werten ergibt sich, dass die erfindungsgemässen Tabletten (A), soweit gemessen, zu allen Zeitpunkten und in allen Abständen wesentlich verbesserte Wirkstoffkonzentrationen ergeben. In allen Fällen wurden Jedoch männliche, erwachsene Versuchspersonen unter Fastenbedingungen eingesetzt, d.h. diese Personen erhielten nur jeweils 2 Stunden nach den einzelnen Verabfolgungen oder 4 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Verabfolgung Nahrung.

Beispiel 3

Die nachstehend aufgeführten Bestandteile werden homogen vermischt: 130 Teile EES, ein Teil eines Gemisches aus 13»5 Teilen Natriumcarboxymethylcellulose und 4,4 Teilen Veegum F (kolloidales Magnesiumaluminiumsilicat, Firma R.T. Vanderbilt Company, 230 Park Avenue, New York), 795 Teile pulverisierte Saccharose, 53 Teile Natriumeitrat und 0,1 Teil Citronensäure. Das Gemisch wird mit Wasser, das den Rest des vorgenannten Gemisches aus Natriumcarboxymethylcellulose und kolloidalem Magnesiumaluminiumsilicat sowie den gewünschten Farbstoff enthält, angerührt. Diese Masse wird getrocknet, zermahlen und mit den gewünschten Geschmacksstoffen (Färb- und Geschmacksstoffe machen zusammen etwa 4 Teile aus) vermischt. Dieses Granulat wird sodann in Wasser zu einer Suspension suspendiert, die pro 10 ml Wasser eine Aktivität entsprechend 400 mg Erythromycin aufweist. Diese Suspension wird nachstehend als Präparat C bezeichnet.

Auf die gleiche Weise werden I30 Teile EES, 813 Teile pulverisierte Saccharose, 53 Teile Natriumeitrat, 0,1 Teil Citronensäure und die gesamten 4 Teile Geschmacks- und Farbstoffe zu einem Granulat verarbeitet, das kein Gummi enthält. Aus diesem Granulat wird ähnlich wie oben eine Suspension hergestellt,

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die pro 10 ml eine Aktivität entsprechend 400 mg Erythromycin aufweist, die aber kein Gummi enthält. Dieses Präparat wird nachstehend mit D bezeichnet.

Beispiel 4

16 gesunde männliche und weibliche Versuchspersonen im Alter von 23 bis 46 Jahren mit einem Körpergewicht von 53,5 bis 93,9 kg werden willkürlich in zwei Verabfolgungsgruppen eingeteilt und einem vollständigen Kreuztest unterworfen. Die Verabfolgung der einzelnen Dosen der Arzneimittel erfolgt im Abstand von 1 Woche, wobei an den einzelnen Personen jeweils beide Präparate getestet werden.

Die Versuchspersonen werden vor Einnahme eines Standardfrühstücks einer Pastenzeit von 12 Stunden unterworfen. 1/2 Stunde nach Beginn des Frühstücks wird ihnen eine 400 mg-Dosis (Erythromycin-Äquivalent) auf oralem Wege in Form einer Suspension entsprechend den Präparaten C und D von Beispiel 3 verabfolgt. Das Präparat C wird mit Wasser (pro 10 ml eine Arzneistoff-Aktivität von 400 mg) am Nachmittag vor der Untersuchung hergerichtet und unter Kühlung aufbewahrt. Das Präparat D wird zur Frühstückszeit mit Wasser hergerichtet. Die Präparate C und D werden von den Versuchspersonen mit jeweils 30 g Wasser eingenommen. Zum Ausspulen von im Behälter verbliebenen Arzneistoffteilchen wird Wasser verwendet. Unmittelbar vor der Verabfolgung und zu verschiedenen späteren Zeitpunkten werden Blutproben entnommen. Die Blutproben werden unter Blindbedingungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

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	Tabelle	II	Präparat D,	,ug/ml
Zeit, Std.	Präparat C,	ug/ml	0,339
0,5	0,761		0,314
1	0,725		0,269
1,5	0,568		0,188
3	0,290		0,089
4,5	0,130		0,042
6	0,064		0,339 ml 1,05 ue	: χ Std
maximale Konzentration AUC 0 bis 6 Std.	0,469 1,99 Uf	? x Std./

Sämtliche vorstehenden Werte sind Mittelwerte für sämtliche Versuchspersonen mit dem gleichen Präparat. Es ergibt sich, dass das das Gummi enthaltende Präparat C dem Präparat D während der gesamten Versuchsdauer weit überlegen ist und somit einen wesentlich grösseren Wert für die Fläche unter der Kurve als die übrigen Präparate, die kein Gummi enthalten oder verdünnt sind, zeigt.

Beispiel 5

Mit dem Präparat A von Beispiel 1 wird ein weiterer Versuch durchgeführt. Die Tablette wird von den Versuchspersonen in gekautem Zustand eingenommen. Bei einer Untersuchung der Blutproben in den im Beispiel 2 angegebenen Abständen ergeben sich im wesentlichen die gleichen Ergebnisse wie für die Tablette A in Tabelle I.

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Beispiel 6

In einem weiteren Versuch werden die Granulate C und D von Beispiel 4· verwendet. Diese Granulate werden ohne Herstellung einer Suspension verabfolgt. Man erhält im wesentlichen die gleichen Ergebnisse wie in Tabelle II. Jedoch ergibt sich, nachdem das Präparat C 1 Tag vor dem Versuch auf eine Konzentration entsprechend 400 mg Erythromycin-Äktivität pro 120 ml verdünnt worden ist, für die ersten 6 Stunden ein Mittelwert für die Fläche unter der Kurve von 1,36 >ig x Std./ml. Der Mittelwert für die einzelnen maximalen Konzentrationen beträgt 0,571

Das zur Tablettenherstellung verwendete Granulat von Beispiel 1 (Tablette A) und das flüssige Präparat C von Beispiel 3 können unter Ersatz von Natriumcarboxymethylcellulose oder Veegum F durch j andere Gummen hergestellt werden.

Beispielsweise eignen sich Tabletten entsprechend Beispiel 1 (A) unter Verwendung von Methylcellulose als Gummi besonders als Kautabletten. Unter Herstellung von Äthylcellulose, Gummiaräbicum oder Guar anstelle von Veegum hergestellte Präparate C von Beispiel 3 ergeben die gleichen Blutkonzentrationen wie die entsprechenden Präparate von Beispiel 3·

Aus den vorstehenden Ausführungen ergibt sich, dass durch Einverleibung eines Gummi in eine EES-Suspension die erreichbare Blutserumkonzentration der Erythromycin-Aktivität sowohl bei fastenden als auch bei nicht-fastenden Versuchspersonen beträchtlich steigt. Die Einverleibung des Gummis führt offensichtlich zu einem Schutz von EES gegen die starke Acidität im Magen. Wird nämlich die Suspension von Beispiel C unmittelbar vor der Verabfolgung in einem relativ grossen Wasser-

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volumen verdünnt, so liegt die erzielbare Blutkonzentration wesentlich unter dem vorstehend angegebenen Wert, was den Schluss nahelegt, dass die Verdünnung mit Wasser den Schutzmechanismus des Gummi verringert und somit den Arzneistoff säurelabil und einem Angriff durch die Magensäfte zugänglich macht.

Bei der Herstellung der Granulate kann auch von den vorstehenden Beispielen abgewichen werden und die Granulate können in einer Reihe von Medien suspendiert werden. Es muss jedoch beachtet werden, dass die Suspension nicht zu stark verdünnt ist und dass das Verhältnis von Gummi zu EES nicht von dem vorstehenden angegebenen Bereich abweicht. Die Granulate können, wie vorstehend angegeben, zu Tabletten verpresst oder mit Flüssigkeit hergerichtet werden. Die auf diese V/eise erhaltenen Tabletten lassen sich kauen und eignen sich insbesondere zur Behandlung von Kindern und alten Leuten. Jedoch können auch diese Personen mit Suspensionen, die man beispielsweise durch Herrichten der Granulate in Wasser erhält, behandelt werden.

Zur Erzielung von optimalen Ergebnissen bei der Bekämpfung von Infektionen, die durch gegenüber Erythromycin empfindlichen Bakterien hervorgerufen worden sind, werden normalgewichtige erwachsene Patienten mit einer Dosis entsprechend einer Erythromycin-Aktivität von 400 mg, vorzugsweise 4 mal täglich, behandelt. Bei Kindern ist eine entsprechend ge-. ringere Dosis angezeigt,, wenngleich aufgrund der sehr geringen Toxizität von EES eine Überdosierung keine besonderen Folgen hat. Die Arzneipräparate der Erfindung sind besonders für die Behandlung von Kindern von Bedeutung, da bei ihnen die Einhaltung von Fastenbedingungen im allgemeinen schwierig ist.

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Bei Verabfolgung der erfindungsgemässen Arzneipräparate bestehen keine Beschränkungen in bezug auf die Nahrungsaufnahme· Im / Gegensatz zu herkömmlichen Erythromycinpräparaten, die üblicherweise verschrieben werden, muss somit vor der Verabfolgung keine Fastenperiode von bestimmter Länge eingehalten werden.

Der Grund dafür, dass für die Zuckerteilchen ein Durchmesser von <150 P bevorzugt wird, besteht vor allem im gepflegten Aussehen der fertigen Arzneipräparate. Bei Verwendung von gefärbten Tabletten ergeben Gemische mit einem Gehalt an Zuckerteilchen mit einem Durchmesser von mehr als I50 }i ein bereits für das blosse Auge wahrnehmbares fleckiges Aussehen. Derartige Tabletten sind somit unansehnlich. Werden Tabletten aus einem Granulat hergestellt, das im wesentlichen keine Teilchen mit einem Durchmesser von >150 ^i enthält, ergibt sich eine glatte und gleichmässige Färbung, die anscheinend vollständig in die Tablette eindringt und die Tablettenoberfläche in gleichmässiger Weise bedeckt. Granulate, die aus Zuckerteilchen mit einem Durchmesser von ^5O μ hergestellt sind, ergeben sowohl im Fall von Kautabletten als auch im Fall von flüssigen Präparaten ein wesentlich angenehmeres Mundgefühl, da dabei die bei grösseren Teilchen auftretende Sandwirkung vollkommen fehlt, unabhängig davon, ob die Präparate gefärbt sind oder nicht.

Obgleich es möglich ist,Tabletten oder flüssige Präparate aus Granulaten ohne Verwendung von nicht-pulverisiertem Zucker herzustellen, sind diese Präparate vom pharmakologisehen Standpunkt her nicht brauchbar und aus ästhetischen Gründen und aus Gründen des Mundgefühls mit Mangeln behaftet.

Ende der Beschreibung

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Claims

Paten ta ns ρ r u c h

Kautabletten, bestehend im wesentlichen aus einem Granulat, das im wesentlichen aus 100 Gewichtsteilen Erythromycin-äthylsuccinat, 3 bis 100 Gewichtsteilen eines pharmakologisch verträglichen Gummis und 20 bis 4000 Gewichtsteilen eines physiologisch verträglichen Zuckers, der in Pulverform vorliegt und im wesentlichen keine Teilchen mit einem Durchmesser > 150 u enthält, besteht.

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⁰WQINA INSPECTED