DE2809377A1 - Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2809377A1
DE2809377A1 DE19782809377 DE2809377A DE2809377A1 DE 2809377 A1 DE2809377 A1 DE 2809377A1 DE 19782809377 DE19782809377 DE 19782809377 DE 2809377 A DE2809377 A DE 2809377A DE 2809377 A1 DE2809377 A1 DE 2809377A1
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Egon Dr Med Roesch
Karlheinz Dr Rer Nat Stegmeier
Max Dr Rer Nat Thiel
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Description

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Unter "Alkyl" und "Alkoxygruppen" sind in allen Fällen geradkettige oder verzweigte Reste mit 1-5 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Vorzugsweise findet als geradkettiger Alkylrest die Methylgruppe, als verzweigter Alkylrest die ·tert.-Butylgruppe und als Alkoxygruppe die Methoxygruppe Verwendung. Als bevorzugter Acylrest ist die Acetylgruppe anzusehen.
Die niederen Alkylgruppen R, R- und R, können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome.
üie von den Carbonsäuren der allgemeinen Formel I abgeleiteten Ester enthalten als Alkoholkomponente niedere einwertige Alkohole, von denen Methanol, Ethanol und Propanol bevorzugt sind, sowie mehrwertige Alkohole, z.B. Glykol oder Glycerin, oder Alkohole mit anderen funktionellen Gruppen, wie z.B. Ethanolamin oder Glykolether.
Die erfindungsgemäßen, von den Carbonsäuren der allgemeinen Formel I abgeleiteten Amide enthalten als Aminkomponente z.B. Ammoniak, p-Aminobenzoesäure, ß-Alanin, Ethanolamin und 2-Amino-propanol sowie die Aminosäure
IJH2-CH2CH2-/ Vo-CH2-COOH
wobei die bis hierher genannten bevorzugt sein sollen. Es kommen aber auch Alkylamine wie z.B. Isopropylamin oder tert.-Butylamin, Dialkylamine wie Diethylamin sowie cyclische Amine wie z.B. Morpholin oder 4-Alkyl- bzw. -Aralkyl- bzw. -Arylpiperazine, z.B. 4-Methylpiperazin, 4-(4-Chlorbenzyl)-piperazin oder 4-(3-Methoxy-phenyl)-piperazin infrage.
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ORIGINAL INSPECTED
Die obige Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen soll auch alle möglichen Stereoisomeren sowie ihre Mischungen umfassen.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II
HN-(CH2 )n-<f VoH
! N=/
in welcher R und η die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Amino- bzw. Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in beliebiger Reihenfolge mit einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel III
R1-SO2OH
in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
bzw. einem Derivat derselben und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
R2
X-C-Y (IV),
I
R3
umsetzt.
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ϊη Formel IV haben R„ und R_ die oben angegebene Bedeutung, X stellt eine reaktive Gruppe dar, und unter Y ist die Gruppe -COOR. (wobei R. ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt) oder eine Säureamidgruppe zu verstehen. Y kann aber auch einen Rest darstellen, der nach erfolgter Kondensation in eine Säureamidgruppe oder in die -COOR.-Gruppe überführt wird, worauf man gegebenenfalls einen bestimmten Substituenten R. anschließend an die Kondensation in an sich bekannter Weise in einen anderen Substituenten R, umwandelt und die erhaltenen Verbindungen in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
Für den Fall, daß R2 und R3 niedere Alkylgruppen bedeuten, können die Phenole der allgemeinen Formel II oder deren Reaktionsprodukte mit einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel III auch mit einem Gemisch aus einem aliphatischen Keton, Chloroform und einem Alkalihydroxid umgesetzt werden. Vorzugsweise wird diese Variante zur Herstellung von Isobuttersäure-Derivaten verwendet, \iobei als Keton Aceton eingesetzt wird (vgl. hierzu Gazz.Chim.ital. Tl_ (1947), S. 431).
Das erfindungsgemäße Verfahren führt man zweckmäßig in zwei Stufen durch. Die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Sulfonsäuren III oder deren Derivaten einerseits und Verbindungen der allgemeinen Formel IV andererseits wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man zunächst eine der beiden reaktiven Gruppen der Verbindung II mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe blockiert, die erhaltene Verbindung mit einer Sulfonsäure III oder einem Derivat davon bzw. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt, die Schutzgruppe wieder abspaltet und anschließend dieses reaktive Zwischenprodukt mit der noch nicht eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel IV bzw. III umsetzt. Bevor-
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ORIGINAL INSPECTED
'zugt wird ein Verfahrensweg, bei dem die an der Aminogruppe geschützte Verbindung II zunächst mit einer Verbindung IV zur Umsetzung gebracht wird. Nach Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt dann die Reaktion mit einer Sulfonsäure III bzw. mit einem ihrer Derivate.
Anstelle der freien Amine II kann man auch deren Salze einsetzen.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihrer Salze sowie ihrer Ester und Amide besteht darin, daß man ein Sulfonamid der allgemeinen Formel V
R1-SO0-NH 1 L ,
CV),
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
X-(CH2 )n-/"~Yo-C--J
zu der Verbindung VII
R1 -SO2-If-(CH2 )n-<^A-0-C-Y R E3
(VII) ,
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'umsetzt.
Die in den Formeln V, VI und VII verwendeten Symbole R, R^, X, n, R-2, R^ und Y haben die oben angegebene Bedeutung.
Eine dritte Synthesemöglichkeit besteht in einer Umacylierung:
Setzt man eine freie Sulfonsäure III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
Ac- N -(CH2)n-f Vo-C-Y (VIII),
R 3
in welcher n, R, R7, R, und Y die oben angegebene Bedeutung haben und Ac einen leicht austauschbaren Acylrest darstellt, in einem geeigneten Lösungsmittel um, so erhält man ebenfalls ein Sulfonamid der allgemeinen Formel VII.
Als reaktive Derivate der Sulfonsäuren III kommen insbesondere die Halogenide sowie die Ester infrage. Die Umsetzungen der Sulfonsäurehalogenide mit Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgen zweckmäßig unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Alkaliacetat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumphosphat, Calciumoxid, Calciumcarbonat oder Magnesiumcarbonat. Diese Funktion können aber auch organische Basen wie z.B. Pyridin oder Triethylamin übernehmen, wobei als inertes Lösungsmittel z.B. Ether, Benzol, Methylenchlorid, Dioxan oder ein Überschuß des tertiären Amins dient.
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ORiGJWAL INSPECTED
Bei Einsatz anorganischer Säurebinder verwendet man als Reaktionsmedium z.B. Wasser, wäßriges Ethanol oder wäßriges Dioxan.
Für eine Umsetzung der Verbindung II mit der Verbindung IV hat es sich als vorteilhaft herausgestellt, zunächst die Aminogruppe der Verbindung II in eine geschützte Gruppe, z.B. die Phthalimidgruppe, zu überführen, die nach der Umsetzung z.B. mit Hydroxylamin in an sich bekannter Weise leicht wieder gespalten werden kann. Es können auch andere aus der Peptidchemie bekannte Gruppen zum Schutz der Aminogruppe eingeführt und nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. Bevorzugt ist die Blockierung der Aminogruppe durch eine Acylgruppe, wie die Formyl- oder Acetylgruppe, die nach der Umsetzung mit starken Basen, wie z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, aber auch mit wäßrigen Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, leicht wieder abgespalten werden kann.
Als reaktive Verbindung IV kommt insbesondere diejenige infrage, bei der X das Anion einer starken Säure, z.B. einer Halogenwasserstoff- oder Sulfonsäure darstellt. Die Reaktion kann weiterhin begünstigt werden, indem man die phenolische Hydroxylgruppe der Verbindung II z.B. durch Umsetzung mit Natriumalkoholat in ein Phenolat überführt. Die Reaktion der beiden Komponenten wird in Lösungsmitteln, wie z.B. Toluol oder Xylol, Methylethylketon oder Dimethylformamid, vorzugsweise in der Wärme durchgeführt.
Zur Alkylierung der Sulfonsäureamide V verwendet man bevorzugt Verbindungen VI, in denen X eine Arylsulfonyloxygruppe darstellt. Bevorzugt soll X eine Toluolsulfonyloxygruppe bedeuten. Als Alkylierungsmittel dienen also bevorzugt Arylsulfonsäurealkylester, eine Methode,
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die in ihrer Anwendung auf Sulfonsäureamide z.B. bei Klamann et al., Monatshefte für Chemie Bd. £_3 (1952), S. 871, beschrieben ist. Die Umsetzungen erfolgen in alkalischem Milieu, bevorzugt ist als Reaktionsmedium heiße, konzentrierte Sodalösung.
Die Umacylierungsreaktion zwischen einer freien Sulfonsäure III und einem Acylamin VIII wird unter Einsatz bevorzugt äquimolarer Mengen beider Reaktionspartner in einem polaren Lösungsmittel vorgenommen. Als solche polaren Lösungsmittel dienen z.B. Alkohole, insbesondere Ethanol und Methanol. Die Umsetzung verläuft bevorzugt bei der Siedetemperatur dieser Lösungsmittel. Als leicht austauschbarer Acylrest ist z.B. der Acetylrest zu nennen.
Als Substituenten Y der allgemeinen Formel IV, die in die -COOR.-Gruppe überführt werden können, kommen beispielsweise die Nitril-, Carbaldehyd-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- und Formylgruppe infrage.
Die gegebenenfalls nachträgliche N-Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in denen R = Wasserstoff bedeutet, kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden, vorzugsweise indem man eine Verbindung mit R = Wasserstoff mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Natriumhydroxid, umsetzt.
Die gegebenenfalls im Anschluß an die Kondensation durchzuführende Uim/andlung des Substituenten R. erfolgt beispielsweise durch Verseifung der Carbonsäureester (R. = Alkyl) zu den entsprechenden Carbonsäuren (R. = Wasserstoff) mit Mineralsäuren oder Alkalihydroxiden in einem polaren Lösungsmittel (wie Wasser, Me-
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thanol, Ethanol, Dioxan oder Aceton). Vorteilhaft wird die Verseifung mit einer starken Base (wie Natriumoder Kaliumhydroxid) in einem Gemisch aus Methanol und Wasser bei Raumtemperatur oder bei mäßig erhöhten Temperaturen durchgeführt. Umgekehrt kann man aber auch die Carbonsäuren in üblicher Weise verestern oder Ester mit einem bestimmten Rest R4 durch Umestern in einen Ester mit einem anderen Rest R. umwandeln. Die Veresterung der Carbonsäuren wird zweckmäßig in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder eines stark sauren Ionenaustauschharzes, vorgenommen. Umesterungen hingegen erfordern den Zusatz einer geringen Menge einer basischen Substanz, z.B. eines Alkali- oder Erdalkalihydroxids oder eines Alkalialkoholats. Für die Veresterung der Carboxylgruppe bzw. für eine Umesterung eignen sich prinzipiell alle Alkohole. Bevorzugt sind die niederen einwertigen Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Propanol, sowie mehrwertige Alkohole, z.B. Glykol, oder Alkohole mit anderen funktionellen Gruppen, wie Ethanolamin oder Glykolether.
Die erfindungsgemäßen, von den Carbonsäuren der allgemeinen Formel I abgeleiteten Amide werden bevorzugt nach an sich bekannten Methoden aus den Carbonsäuren oder ihren reaktiven Derivaten (wie z.B. Carbonsäurehalogeniden, -estern, -aziden, -anhydriden oder gemischten Anhydriden) durch Umsetzung mit Aminen hergestellt. Als Aminokomponenten kommen z.B. Ammoniak, Alkylamine, Dialkylariine, aber auch Aminoalkohole wie z.B. Ethanolamin und 2-Aminopropanol sowie Aminosäuren wie z.B. p-Aminobenzoesäure,- ß-Alanin und andere infrage. Andere wertvolle Aminkomponenten sind Alkyl-, Aralkyl- und Arylpiperazine.
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ORIGINAL INSPECTED
Zur Herstellung von Salzen mit pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Basen, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Methylglukamin, Morpholin oder Ethanolamin können die Carbonsäuren mit den entsprechenden Basen umgesetzt werden. Auch Mischungen der Carbonsäuren mit einem geeigneten Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat kommen in Betracht.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I'in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, KösungsVermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyethylen-Derivate von Sorbitanhydriden.
Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare PoIy-
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mere (wie Polyethylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Bevorzugt im Sinne der Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I sowie deren Estern, Amiden und Salzen die folgenden:
4-[2-(n-Octylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure 4-[2-(n-Hexadecylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure 4-[2-(2-Phenethylsulfanylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure 4-{2-[2-(4-Chlorphe.nethyl) -sulfonylamino]-ethyl}-phenoxyessigsäure
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure-C1-hydroxy-2-propylamid)
2-^4-[2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxy] n-pentancarbonsäure
4-[2-(4-Acetylbenzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
4-t2-(N-Methyl-benzolsulfonylamino)-ethylJ-phenoxyessigsäure
4-[3-(Benzolsulfonylamino)-propyl]-phenoxyessigsäure 2-·{4- [2- (4-Chlorstyrolsulfonylamino) -ethyl]-phenoxy^- 2-methy1-propionsäure
2-{4-[2-(4-Chlorphenethylsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyj-2-methyl-propionsäure
2-[4-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)-phenoxy]-2-methylpropionsäure
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden könne. Sie sollen jedoch keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
909837/0114 qrsgsmal insp
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Beispiel 1
4-[2-(Benzo!sulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure Verfahren I
a) Man erhitzt ein Gemisch aus 240 g (1.34 mol) N-Acetyltyramin, 37Og (2.68 mol) wasserfreiem, pulverisiertem Kaliumcarbonat und 2.5 ltr. 2-Butanon unter Rühren 2 Stunden auf Rückflußtemperatur, setzt dann 266 g (1.47 mol) Bromessigsäureethylester und 1.5 g Kaliumiodid zu und erhitzt wiederum auf Rückflußtemperatur. Nach etwa 6 Stunden ist die Umsetzung vollständig. Man filtriert das Reaktionsgemisch, wäscht den Filterkuchen mit Aceton und dampft die vereinigten Filtrate im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 1.75 ltr. Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht die Methylenchloridphase dreimal mit je 300 ml 0.5 N Natronlauge und einmal mit 300 ml Wasser, trocknet mittels Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält· so 321 g (98 % d. Th.) 4-(2-Acetylaminoethyl)-phenoxyessigsäureethylester mit dem Schmp. 85°C.
Auf dem gleichen Verfahrensweg läßt sich 4-(2-Acetylaminoethyl)-phenoxyessigsäureethylester auch aus N-Acetyltyramin und Chloressigsäureethylester herstellen. Reaktionszeit 9 Stunden, Ausbeute quantitativ, Schmp. 83-84.5°C.
b) Man hält ein Gemisch aus 489.6 g (1.845 mol) 4-(2-Acetylaminoethyl)-phenoxyessigsäureethylester und 2.77 ltr. (5.54 mol) 2 N Salzsäure unter Rühren 8 Stunden auf Rückflußtemperatur, kühlt dann ab und bringt die Lösung mit etwa 460 ml 10 N Natronlauge auf pH 6. Nach Abkühlen im Eisbad wird abgesaugt. Man behandelt den Filterkuchen
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zweimal mit je 250 ml Wasser, saugt scharf ab und trocknet bei 50°C im Vakuum. Es resultieren 299.5 g C83 % d. Th.) 4-(2-Aminoethyl)-phenoxyessigsäure mit dem Schmp. 2920C (Zers.)
c) Man suspendiert 280 g (1.435 mol) 4-(2-Aminoethyl)-phenoxyessigsäure in einer Lösung aus 2.8 5 ltr. Wasser und 436 g (3.157 mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und läßt unter Rühren innerhalb 45 Minuten 266 g (1.507 mol) Benzolsulfochlorid zulaufen. Man führt anschließend 2.5 Stunden bei 800C. Nach dem Erkalten gibt man zum Reaktionsgemisch 1 ltr. Essigsäureethylester und säuert unter Rühren mit 800 ml 6 N Salzsäure an. Dann trennt man die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase mit 1 ltr. Essigsäureethylester, vereinigt die organischen Phasen und extrahiert sie nun mit einer für die Salzbildung ausreichenden Menge gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Man filtriert die wässrige Phase und bringt sie unter Rühren mit 6 N Salzsäure auf pH 1, wobei das Produkt in Form eines bräunlichen Granulats ausfällt. Dieses wird abgesaugt, mit etwas Wasser gewaschen, dann an der Luft getrocknet. Man löst die Substanz nun in ca. 3 ltr. warmem Ether. Dabei bleibt ein schmieriger, dunkelbrauner Rückstand ungelöst. Die klare Etherphase wird abgegossen und eingedampft, wobei 312 g (65 % d. Th.) farblose 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure mit dem Schmp. 117-1180C resultieren. Schmp. nach Umkristallisieren aus Toluol: 119-12O0C.
Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten N-Acetyltyramins kann man die folgenden beiden Methoden benutzen:
1. Man versetzt unter Rühren 64.0 g (0.466 mol) Tyramin mit 200 ml Acetanhydrid, wobei unter spontaner
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Erwärmung eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird mit einigen Kristallen N-Acetyltyramin angeimpft, wonach sofortige Kristallisation eintritt. Man kühlt schnell ab, saugt ab, wäscht mit Ether und Wasser und trocknet. Ausbeute 59 g (71 % d. Th.) N-Acetyltyramin vom Schmp. 124-1260C. Durch Eindampfen der Mutterlauge, Lösen des Rückstandes in verdünnter Natronlauge, Filtrieren und Ansäuern des Filtrats erhält man weitere 5.5 g (6 % d. Th.) vom Schmp. 122-124°C. Aus Essigester umkristallisiert schmilzt das N-Acetyltyramin bei 129-1310C.
2. Zu einer Lösung aus 54.9 g (0.4 mol) Tyramin und 200 ml Pyridin werden unter Rühren bei 30-350C 65.8 g (0.84 mol) Acetylchlorid zugetropft. Anschließend erhitzt man 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad, kühlt dann ab und gießt in ein Eis-Wasser-Gemisch. Durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure wird deutlich sauer gemacht, anschließend wird mit Chloroform e.xtrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und dann eingedampft. Es bleibt ein Rückstand von 88.5 g (quant. Ausbeute) Diacetyltyramin vom Schmp. 99-10O0C (aus Benzol). Das Diacetyltyramin wird nun in 500 ml Methanol gelöst. Man tropft 800 ml (0.8 mol) 1 N Kalilauge zu (dabei steigt die Temperatur auf ca. 300C) und hält anschließend 2 Stunden auf 500C Innentemperatur. Dann wird abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure schwach angesäuert und das Methanol im Vakuum abgedampft. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen, dann getrocknet. Ausbeute 58.3 g (81 % d. Th.), Schmp. 1310C (aus Essigester).
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Verfahren II
Zu einem Gemisch aus 15.0 g (0.11 mol) Tyramin, 18.0 g (0.22 mol) wasserfreiem Natriumacetat und 250 ml 97-proz. Ethanol tropft man 19.3 g (0.11 mol) Benzolsulfonylchlorid und erhitzt anschließend 2 Stunden auf Rückflußtemperatur. Dann wird im Vakuum vom Ethanol befreit, der Rückstand wird mit Wasser versetzt und die wässrige Phase mit 2 N Salzsäure angesäuert. Man nimmt das ausfallende Produkt in Ether auf, extrahiert noch mehrmals mit Ether und trocknet die vereinigten Etherphasen mit Natriumsulfat. Dann wird der Ether abdestilliert und der Rückstand mit Ligroin verrieben. Zur Reinigung löst man in 2 N Natronlauge, behandelt die Lösung mit Aktivkohle und fällt das Phenol mit verdünnter Salzsäure wieder aus. Nach Auswaschen mit Wasser und Trocknen erhält man 23.5 g (77 % d. Th.) 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenol mit dem Schmp. 1310C.
In der Siedehitze tropft man zu einem Gemisch aus 18.0 g (65 mmol) 4-[2-Benzolsulf onylamino)-ethyl]-phenol, 8.95 g (65 miiol) wasserfreiem, pulverisiertem Kaliumcarbonat und 250 ml Ethanol unter Rühren 11.9 g (71.5 mmol) Bromessigsäureethylester und hält weitere 2.5 Stunden auf Rückflußtemperatur. Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, extrahiert den Rückstand mehrmals mit Ether und dampft die Etherextrakte ein. Das zurückbleibende Produkt wird aus einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Ligroin umkristallisiert. Es resultieren 9.8 g (42 % d. Th.) 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäureethylester mit dem Schmp. 68-7O°C.
Man hält ein Gemisch aus 22.1 g (61 mmol) 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäureethylester, 183 ml (183 mmol) 1 N Kalilauge und 250 ml Methanol 2 Stunden bei 35°C. Dann wird mit 2 N Salzsäure angesäuert. Man dampft das
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•Methanol ab und extrahiert die zurückbleibende wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man verreibt den Eindampfrückstand mit Ligroin und saugt ab. Es resultieren 17.6 g (86 % d. Th.) 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure mit dem Schmp. 116-1180C.
Verfahren III
Zu einer eisgekühlten Lösung aus 19.5 g (75 mmol) 4-(2-Aminoethyl)-phenoxyessigsäureethylesterhydrochlorid in 250 ml abs. Pyridin werden im Laufe einer Stunde unter Rühren 13.3 g (75 mmol) Benzolsulfochlorid zugetropft. Dann entfernt man das Kühlbad und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man in Eiswasser und säuert mit konzentrierter Salzsäure an, wobei sich ein Öl abscheidet, welches in Ether aufgenommen wird. Man extrahiert die wässrige Phase noch mehrmals mit Ether, trocknet die vereinigten Etherphasen mit Natriumsulfat und dampft schließlich ein. Es bleiben 22.3 g (82 % d. Th.) 4-[2-(Benzolsulfonylamino) -ethyl] -phenoxyessigsäureethylester mit dem Schmp. 76-77°C.
Zur Verseifung dieses Ethylesters zur 4-[2-(Benzolsulfonylamino) -ethyl]-phenoxyessigsäure siehe oben.
a) 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure-isopropylester
Man erhitzt ein Gemisch aus 7.28 g (20 mmol) 4-[2-(Benzolsulfonylamino) -ethyl]-phenoxyessigsäureethylester, 75 ml Isopropanol und etwa 50 mg Natriumisopropylat 12 Stunden auf Rückflußtemperatur und destilliert anschließend das
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Isopropanol ab. Der Rückstand wird mit 0.5 N Salzsäure und Ether behandelt, die Etherphase getrocknet und eingedampft. Man verreibt das zurückbleibende öl mit Ligroin und erhält 4.5 g (67 % d. Th.) 4- [2- (Benzolsulfonylamino) ethyl]-phenoxyessigsäure-isopropylester mit dem Schmp. 56-570C.
Beispiel 2
4-[2-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyess igsäure
Zu einer Lösung aus 11.2 g (50 mmol) 4-(2-Aminoethyl)-phenoxyessigsäureethylester in 125 ml abs. Pyridin tropft man bei 0-100C in 5 Minuten ein Gemisch aus 10.35 g (50 mmol) 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid und 50 ml Pyridin, läßt auf Raumtemperatur kommen und hält dann 4 5 Minuten auf 60 C. Man dampft anschließend im Vakuum bis zum halben Volumen ein, gießt in Eiswasser und säuert mit Salzsäure an. Die ausfallende viskose Masse wird in Toluol gelöst und die Toluolphase nacheinander mit verd. Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser extrahiert. Nach Trocknen über CaCl2 dampft man im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit etwas Ether, wobei Kristallisation eintritt. Das Produkt wird abgesaugt und aus sehr wenig Ether umkristallisiert. Man erhält so 13.0 g (66 % d. Th.) 4-[2-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäureethylester mit dem Schmp. 82-830C.
Bei Vorhandensein der 4-[2-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure kann deren Ethylester auch auf folgendem Wege synthetisiert werden:
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Man löst die Säure in der zwanzigfachen Gewichtsmenge absolutem Ethanol und begast von der Oberfläche her mit trockenem Chlorwasserstoff, wobei die Temperatur auf 50-6O0C gehalten wird, bis nahe zur Sättigung. Dann wird weitere 30 Minuten bei 50-6O0C gehalten, anschließend im Vakuum eingedampft und der gelbliche, zunächst ölige Rückstand aus Ether umkristallisiert. Ausbeute ca. 90 % d. Th.
Zu einer Lösung aus 11.8 g (30 mmol) 4-[2-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäureethylester und 70 ml Ethanol tropft man 70 ml (70 mmol) 1 N Kalilauge und hält anschließend 5 Stunden bei 3 5-400C. Dann wird im Vakuum das Ethanol abdestilliert und die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Zugabe von 35 ml 2 N Salzsäure führt zur Abscheidung eines farblosen Niederschlages, der abgesaugt und aus verd. Essigsäure umkristallisiert wird. Ausbeute 8.66 g (79 % d. ThO 4-[2-(4-Methoxybenzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure mit dem Schmp. 103 C.
Die Darstellung des für die Umsetzung benötigten 4-(2-AmInO-^ ethyl)-phenoxyessigsäureethylesters bzw. seines Hydrochlorides kann auf zwei Wegen erfolgen:
A. aus 4-(2-Aminoethyl)-phenoxyessigsäure und Ethanol
Auf eine gekühlte (5-1O0C) Lösung aus 67.2 g 4-(2-Aminoethyl)-phenoxyessigsäure und 67 2 ml abs. Ethanol leitet man unter Rühren trockenes HCl-Gas bis zur Sättigung. Nach Stehen über Nacht wird bei 30 C eingedampft. Den kristallinen Rückstand läßt man zur Trocknung zunächst an der Luft stehen, dann wird über Kaliumhydroxid getrocknet. Ausbeute 85.6 g (96- % d. Th.) 4-(2-Aminoethyl)-phenoxyessigsäureethylesterhydrochlorid, Schmp. 158-160 C (Isopropanol). Die freie Base, ein viskoses Öl, kondensiert sehr schnell!
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B. über 4-[2-(Phtlialimido)-ethyl]-phenol
Man erhitzt ein Gemisch aus 137.1 g (1 mol) Tyramin, 148.1 g (1 mol) Phthalsäureanhydrid, 13 ml Triethylamin und 2 ltr. Toluol unter Rückfluß am Wasserabscheider, bis die theoretische Menge Wasser abgeschieden ist. Dann läßt man erkalten und filtriert den Niederschlag ab. Man erhält 259 g (97 % d. Th.) 4-[2-(Phthalimido)-ethyl]-phenol, Fp. 223-2260C. Die Substanz schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 228-23O°C.
34.7 g (0.13 mol) 4-[2-(Phthalimido)-ethyl!-phenol und 35.9 g (0.26 mol) wasserfreies, pulverisiertes Kaliumcarbonat werden in 300 ml trockenem Aceton 2 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann setzt man
31.8 g (0.19 mol) Bromessigsäureethylester und 0.2 g Kaliumiodid zu und hält wiederum 8 Stunden auf Rückflußtemperatur. Man filtriert den anorganischen Niederschlag ab, wäscht mit Aceton nach und dampft die vereinigten Filtrate im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit 0.5 N Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um; Ausbeute 38.8 g (83 % d. Th.) 4-[2-(Phthalimido)-ethyl]-phenoxyessigsäureethylester, Fp. 1O4-1O6°C.
35.3 g (0.1 mol) dieses Esters werden in 1 ltr. siedendem Ethanol gelöst und heiß mit 7.5 g (0.15 mol) Hydrazinhydrat versetzt. Man läßt die Lösung über Nacht stehen, stellt mit wenig konz. Salzsäure sauer und dampft ein. Den Rückstand rührt man in 1 ltr. Wasser auf, filtriert das Unlösliche ab und dampft das wässrige Filtrat ein. Der Eindampfrückstand wird unter Zusatz von Kohle aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 17.2 g (66 % d. Th.) 4-(2-Aminoethyl)-phenoxyessigsäureethylester-hydrochlorid, Fp. 157-16O°C.
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Beispiel 3
4- [2- (4-Fluorbeiizolsulfonylamino) -ethyl !-phenoxyessigsäure
In ein Gemisch aus 160 ml abs. Pyridin, 11.1 g (80 mmol) pulverisiertem, wasserfreiem Kaliumcarbonat und 20.8 g (80 mmol) 4-(2-Aminoethyl)-phenoxyessigsäureethylesterhydrochlorid tropft man bei 10-150C 16.35 g (84 mmol) 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid. Anschließend wird 30 Minuten bei 200C, dann 5 Minuten bei 800C gerührt, danach abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Man säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert die ausgefallene Substanz mit Methylenchlorid. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Methylenchloridphase eingedampft und der Eindampfrückstand aus einem Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhält so 25.5 g (84 % d. Th.) 4-[2-(4-Fluorbenzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäureethylester mit dem Schmp. 75-78°C.
Durch Hydrolyse des Ethylesters in Analogie zu Beispiel 2 erhält man 87 % d. Th. 4-[2-(4- Fluorbenzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure mit dem Schmp. 206-2080C.
Zur Herstellung des Natriumsalzes suspendiert man 7.46 g (21.1 mmol) der Säure in 150 ml Methanol, erwärmt auf ca. 40 C und setzt 21.1 ml 1 N Natronlauge zu. Danach wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben, abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Ausbeute 7.8 g, Schmp. 260-27O0C (Zers.).
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen von 4-(2-Aminoethyl) -phenoxyessigsäureethylester-hydrochlorid mit den entsprechenden Sulfonylchloriden in Gegenwart von Pyridin und Kaiiumcarbonat:
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a) 4-[2-(Methansulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäureethylester
als viskoses Öl; Ausbeute 65 % d. Th. IR-Maxima: 32 90 cm"1, 17 50 cm"1, 1608 cm"1,
und daraus durch Hydrolyse 4-[2-(Methansulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
Schmp. 142-1430C; Ausbeute 77 % d. Th. Natriumsalz: Schmp. 33O°C (Zers.)
b) 4-[2-(p-Toluolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäureethylester
Schmp. 66-670C (Ethanol); Ausbeute 74 % d. Th.
und daraus durch Hydrolyse 4-[2-(p-Toluolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
Schmp. 119-12O0C; Ausbeute 93 % d. Th. Natriumsalz als Monohydrat: Schmp. 245-2470C.
c) 4-[2-(1-Naphthalinsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäureethylester
Schmp. 1O5-1O6°C (Ethanol) ; Ausbeute 65 % d. Th.
und daraus durch Hydrolyse 4-[2-(1-Naphthalinsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
Schmp. 119-12O0C (Essigester + Ligroin); Ausbeute 92 % d. Th.; Natriumsalz: Schmp. 238-239°C.
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d) 4- [2~(Styrolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäureethylester
Schmp. 62-63°C (Essigester + Ligroin); Ausbeute 71 % d. Th.
und daraus durch Hydrolyse
4-[2-(Styrolsulfonylamino)-ethyl!-phenoxyessigsäure Schmp. 141-1420C (Aceton + Wasser); Ausbeute 85 % d. Th.
e) 4-[2-(4-Chlorstyrolsul£onylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäureethylester
Schmp. 91-920C (Essigester + Ligroin); Ausbeute 76 % d. Th.
und daraus durch Hydrolyse
4-[2-(4-Chlorstyrolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure
Schmp. 147-148°C (Essigester + Ligroin); Ausbeute 69. % d. Th.
f) 4-[2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäureethylester
Schmp. 61-62°C (Ether); Ausbeute 66 % d. Th.
und daraus durch Hydrolyse
4-[2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure Schmp. 327-1280C (Aceton + Wasser); Ausbeute 62 % d. Th.
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Beispiel 4
4-(Benzolsulfonylaminomethyl)-phenoxyessigsäure
Zu einer Lösung aus 15.9 g (0.1 mol) 4-Hydroxybenzylaminhydrochlorid in 100 ml abs. Pyridin tropft man unter Kühlen 15.7 g (0.2 mol) Acetylchlorid. Anschließend wird
1 Stunde bei 200C gerührt, dann 15 Minuten lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, noch warm in Eisxvasser gegossen und mit cone. Salzsäure angesäuert. Man extrahiert nun mit Chloroform, trocknet die Chloroformphase mit Natriumsulfat und dampft ein. Das Rohprodukt löst man in Essigester. Nach Zugabe von Ligroin fällt reiner Essigsäure-(4-acetaminomethyl-phenyl)-ester aus. Ausbeute 18.86 g (91 % d. Th.), Schmp. 78-790C.
Man erwärmt ein Gemisch aus 106.8 g (0.515 mol) Essigsäure-(4-acetaminomethyl-phenyl)-ester, 800 ml Methanol und 1030 ml 1 N Kalilauge 2 Stunden auf 500C, destilliert im Vakuum das Methanol ab und säuert mit Salzsäure an. Nach Einengen der wässrigen Phase wird abgesaugt und mit Ethanol gewaschen. Man erhält so 55.8 g (66 % d. Th.) 4-(Acetaminomethyl)-phenol mit dem Schmp. 132-133°C.
Man erhitzt ein Gemisch aus 150.0 g (0.908 mol) 4-(Acetaminomethyl) -phenol, 250.9 g (1.816 mol) x^asserfreiem, pulverisiertem Kaliumcarbonat und 3 ltr. 2-Butanon
2 Stunden auf Rückflußtemperatur, kühlt etwas ab und gibt
5 g Kaliumiodid und 244.1 g (1.462 mol) Bromessigsäureethylester zu. Anschließend wird unter Rühren 4 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten, dann kühlt man ab, filtert und wäscht den Filterkuchen mit Aceton. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft. Man verreibt den Eindampfrückstand mit Ether, saugt ab und kristallisiert aus
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Isopropanol um. Ausbeute 211.2 g (92 % d. Th.) 4-(Acetaminomethyl)-phenoxyessigsäureethylester mit dem Schmp. 93-940C.
Ein Gemisch aus 725 ml Ethanol, 125 g (0.5 mol) 4-(Acetaminomethyl)-phenoxyessigsäureethylester, 280 g (5.0 mol) Kaliumhydroxid und 600 ml Wasser wird 14 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten, anschließend abgekühlt und mit cone, Salzsäure auf pH 4 gebracht. Man saugt ab, wäscht den Filterkuchen mit Wasser und kristallisiert aus wässrigem Ethanol um. Es resultieren 73.4 g (81 % d. Th.) 4-(Aminomethyl)-phenoxyessigsäure mit dem Schmp. 26O0C (Zers.). Das Hydrochlorid hat einen Schmp. von 252-2530C.
Unter Kühlen im Eisbad leitet man auf ein Gemisch aus 89.0 g (0.491 mol) 4-(Aminomethyl)-phenoxyessigsäure und 890 ml abs. Ethanol bis zur Sättigung trocknen Chlorwasserstoff. Anschließend wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei langsam eine klare Lösung entsteht, danach im Vakuum eingedampft, wobei 115.3 g (96 % d. Th.) 4-Aminomethyl)-phenoxyessigsäureethylester-hydrochlorid zurückbleiben; Schmp. 189-19O0C.
Zu einer Lösung aus 24.57 g (0.10 mol) 4-(Aminomethyl)-phenoxyessigsäureethylester-hydrochlorid in 250 ml abs. Pyridin tropft man unter Rühren bei 00C 35.32 g (0.2 mol) Benzolsulfonylchlorid, rührt anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur und gießt in Eiswasser. Die wässrige Phase wird mit cone. Salzsäure angesäuert, dann mit Ether und Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verd. Salzsäure gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Eindampfrückstandes aus Isopropanol erhält man 30.0 g (86 % d. Th.) 4-(Benzolsulfonylaminomethyl)-phenoxyessigsäureethylester mit dem Schmp. 110-1110C.
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Man mischt 20.96 g (60 mmol) 4-(Benzolsulfonylaminomethyl) phenoxyessigsäureethylester mit 250 ml Methanol und 180 ml (0.18 mol) 1 N Kalilauge. Die dunkelrote Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Salzsäure angesäuert. Man destilliert nun im Vakuum das Methanol ab und kühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und schließlich aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 13.84 g (72 % d. Th.) 4-(Benzolsulfonylaminomethyl)-phenoxyessigsäure, Schmp. 142-1430C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen von 4-Aminophenoxyessigsäureethylester mit den entsprechenden Sulfonylchloriden in Gegenwart von Pyridin:
a) 4-(Benzolsulfonylamino)-phenoxyessigsäureethylester Schmp. 127-1280C (Essigester); Ausbeute 74 % d. Th. und daraus durch Hydrolyse
4-(Benzolsulfonylamino)-phenoxyessigsäure Schmp. 157-1580C (Aceton + Wasser); Ausbeute 9.2 % d. Th.
Beispiel 5
2-·^4- [ 2- (4-Chlorbenzolsulfonylamino) -ethyl]-phenoxyj-2-methy1-propionsäure
Man erhitzt ein Gemisch aus 44.8 g (0.25 mol) N-Acetyltyramin, 69.5 g (0.5 mol) wasserfreiem, pulverisiertem Kaliumcarbonat und 750 ml absolutem 2-Butanon 2 Stunden
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unter Rühren auf Rückflußtemperatur, setzt dann 73.2 g (0.375 mol) 2-Brom-2-methyl-propionsäureethylester und 1 g Kaliumiodid zu und erhitzt wiederum auf Rückflußtemperatur .
Nach 40 und 70 Stunden Kochen werden jeweils zusätzliche 35 g Kaliumcarbonat und 36.6 g 2-Brom-2-methyl-propionsäureethylester zugefügt. Nach insgesamt 130 Stunden Umsetzungsdauer engt man im Vakuum ein, gießt auf Eiswasser und extrahiert nun mit Ether. Der Etherextrakt wird dreimal mit 0.5 N Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, schließlich über Calciumchlorid getrocknet und eingedampft. Es bleiben 83.8 g eines öligen Rückstandes, der noch 2-Brom-2-methylpropionsäureethylester enthält. Das Öl wird 5 Stunden im 0.1 Torr-Vakuum auf 700C gehalten, dann abgekühlt. Der entstandene Kristallbrei wird mit Ligroin gewaschen und getrocknet. Ausbeute 69.8 g (95 % d. Th.), Schmp. des noch nicht ganz reinen 2-[4-(2-Acetaminoethyl)-phenoxyJ-2-methylpropionsäureethylesters 51-520C.
Eine Lösung von 119.1 g (0.407 mol) 2-[4-(2-Acetaminoethyl) phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylesters in 7 50 ml Alkohol wird mit einer Lösung von 224.4 g (4.0 mol) Kaliumhydroxid in 800 ml Wasser gemischt und 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Unter Kühlen gibt man exakt 4.0 mol Chlorwasserstoff (z.B. in Form einer 2 N Salzsäure) zu, kühlt stärker ab und saugt nach einiger Zeit die ausgeschiedenen Kristalle ah. Diese werden mit Wasser gewaschen und getrocknet; 48.4 g (53 % d. Th.), Schmp. 2740C (Zers.).
Aus der Mutterlauge erhält man nach dem Abdestillieren des Alkohols und Kühlen weitere 3 2.5 g (36 % d. Th.) vom Schmp. 263-27O°C. Die rohe 2-[4-(2-Aminoethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure wird aus Alkohol + Wasser (4:1 Vol.) umkristallisiert und hat dann einen Schmp. von 2840C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 187-189°C.
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Man begast eine Lösung von 58 g (0.26 mol) dieser Carbonsäure in 600 ml absolutem Ethanol unter Rühren und Eiskühlung von der Oberfläche her bis zur Sättigung mit trockenem Chlorwasserstoff. Der Ansatz bleibt nun 12 Stunden verschlossen stehen. Anschließend werden im Vakuum Alkohol und Chlorwasserstoff entfernt. Man fügt zum Rückstand Wasser, extrahiert dreimal mit Ether, macht die wässrige Phase deutlich alkalisch und extrahiert sie dreimal mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit wenig Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes erhält man zwischen und 128°C/O.l Torr 53.2 g (82 % d. Th.) farblosen 2-[4-(2-Aminoethyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäure thylester. Das gaschromatographisch reine Produkt hat den Brechungsindex nD = 1.507 5.
Durch Umsetzen von 2-[4-(2-Aminoethyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester mit 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in Analogie zu Beispiel 2 erhält man mit einer Ausbeute von 69 % d. Th. farblosen 2-[4-[2-(4-Chlorbenzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester als viskoses öl,
und daraus durch Hydrolyse
2- {4 -[2-(4-Chlorbenzolsulfonanylamino)-ethyl]-phenoxy/-2-methy1-propionsäure
Ausbeute 67 % d. Th., Schmp. 1160C (Aceton). In Analogie dazu erhält man
2-(4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxy!--2-methylpropionsaureethylester
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2-[4-(2-Aminoethyl)-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester und Benzolsulfonylchlorid
Schmp. 66-670C (Isopropanol + Ligroin) ; Ausbeute 71 % d. Th. und daraus durch Hydrolyse
2-f4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxy]-2-methylpropionsäure
Schmp. 12-8-129°C (Essigester + Ligroin); Ausbeute 85 % d. Th.
Beispiel 6 4-[ 2--f Benzolsulf onylamino)-ethyl]-phenoxyacetamid
Man erhitzt ein Gemisch aus 67 g (0.2 mol) 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure, 400 ml Benzol und 71.5 g (0.6 mol) Thionylchlorid 4 Stunden auf Rückflußtemperatur. Dann werden Benzol und überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert. Rohausbeute: quantitativ. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid erhält man 61 g (86 % d. Th.) 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyacetylchlorid mit dem Schmp. 78.5-79°C. Man kann hier mit gleichem Erfolg auch ohne Benzolzusatz, also mit reinem Thionylchlorid, arbeiten.
Man versetzt unter Rühren eine Lösung aus 10.6 g (30 mmol) 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyacetylchlorid und 100 ml abs. Dioxan bei Raumtemperatur mit 3.3 ml
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konzentrierter Ammoniaklösung, erwärmt kurz auf 4O0C und kühlt ab. Der Kolbeninhalt wird dann auf Eiswasser gegossen. Man saugt ab, wäscht den Filterkuchen mit Wasser und digeriert mit Natriumhydrogencarbonatlösung. Nach Absaugen und Waschen mit Wasser wird aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 7.2 g (72 % d. Th.) 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyacetamid, Schmp. 118-119°C.
Durch Umsetzen von 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyacetylchlorid mit den entsprechenden Aminen erhält man die folgenden Amide:
a) 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyacetanilid
Zur einer Lösung aus 7.08 g (20 mmol) Säurechlorid und 35 ml abs. Benzol tropft man unter Rühren 3.73 g (40 mmol) Anilin, erwärmt kurz auf 400C und destilliert nun das Benzol ab. Zum Rückstand gibt man Methylenchlorid und verd. Salzsäure, schüttelt kräftig durch und trennt die Phasen. Die Methylenchloridphase wird mit 2 N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester erhält man 5.58 g (68 % d. Th.) Produkt mit dem Schmp. 1230C.
b) 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure-(2-ethoxycarbonyl-ethylamid)
Zu einem Gemisch aus 4.6 g (30 mmol) ß-Aminopropionsäureethylester-hydrochlorid, 4.1 g (30 mmol) pulverisiertem Kaliumcarbonat und 100 ml abs. Pyridin tropft man nach 20 Minuten Rühren unter Eiskühlung 10.6 g (30 mmol) Säurechlorid. Anschließend läßt man auf 20 C kommen, erwärmt dann 30 Minuten auf 50 C, kühlt ab und gießt in ca. 500 ml Eiswasser. Durch Zugabe von Salzsäure bringt man auf pH 5.5, dann extrahiert man mit
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Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird mehrmals mit verd. Salzsäure, dann mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es bleiben 10.5 g (81 % d. Th.) öliges 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure-(2-ethoxycarbonyl-ethylamid) mit dem Brechungsindex n^ = 1.5490 zurück.
Daraus erhält man durch Hydrolyse in Analogie zu Beispiel 2
4- [2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure-(2-carboxyethylamid)
Schmp. 64-65°C (Aceton + Wasser); Ausbeute 86 % d. Th.
c) 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure-(4-ethoxycarbonyl-anilid)
in Analogie zu b) aus dem Säurechlorid und 4-Aminobenzoesäureethylester-hydrochlorid,
Schmp. 157-1580C (Essigester); Ausbeute 72 % d. Th. und daraus durch Hydrolyse
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure-(4-carboxyanilid)
Schmp. 185-1860C (Aceton + Wasser); Ausbeute 65 % d. Th.
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d) 4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure-[4-(ethoxycarbonylmethylenoxy)-phenethylamid]
in Analogie zu b) aus dem Säurechlorid und 4-(2-Aminoethyl)-phenoxyessigsäureethylester.
Schmp. 97-980C (Essigester); Ausbeute 68 % d. Th. und daraus durch Hydrolyse
4-[2-(Benzolsulfonylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäure-[4-(carboxymethylenoxy)-phenethylamid]
Schmp. 148-1490C (Wasser + Aceton); Ausbeute 60 % d. Th.
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Claims (4)

  1. BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 2197
    Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
    Patentansprüche
    ( 1./ Phenoxyalkylcafbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
    in welcher
    R eine niedere Alkylgruppe,
    R* eine Alkylgruppe oder eine Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylgruppe, deren Aryl-Rest jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxyl, Halogen, Tri fluorine thy 1 oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder, Acylgruppen substituiert sein kann,
    R9 und R-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, und
    η die Zahlen 0 bis 3,
    bedeuten,
    sowie 'deren physiologisch unbedenkliche Salze, Ester und Amide.
    909^37/01U
    2609377
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
    R2
    E1 -SO2-H-(CH2 )n-^ Vo-C-COOH (i) } R R3
    in welcher
    R eine niedere Alkylgruppe,
    Rh eine Alkylgruppe oder eine Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylgruppe, deren Aryl-Rest jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Acylgruppen substituiert sein kann,
    R- und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, .und η die Zahlen 0 bis 3
    bedeuten,
    sowie deren physiologisch unbedenklichen Salzen, Estern und Amiden, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein Amin der allgemeinen Formel II
    HN-(CH2 )n-/~~VoH (il).
    in welcher
    R und η die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Amino- bzw. Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in
    /
    909837/0114
    - 3 - 2609377
    beliebiger Reihenfolge mit einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel III
    OH (III) ,
    in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. einem Derivat derselben und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    R2
    ι
    X- C-I
    R3
    in welcher
    R2- und R- die oben angegebene Bedeutung haben, X eine reaktive Gruppe und Y die Gruppe—COOR., in der R, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, eine Säureamidgruppe oder einen Rest darstellt, der nach erfolgter Kondensation in die COOR4- Gruppe oder .in eine Säureamidgruppe überführt wird,
    oder für den Fall, daß R„ und R, niedere Alkylgruppen bedeuten, mit einem Gemisch aus einem aliphatischen Keton,' Chloroform und einem Alkalihydroxid umsetzt,
    oder
    b) ein Sulfonamid der allgemeinen Formel V
    R1-SO9-NH
    1 L ,
    909837/0114
    2609377
    in ve Icher
    R und R. die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
    X-(CH2 )n-
    in welcher
    X, ΐϊ, R„, R_ und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt,
    worauf man gegebenenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R=Wasserstoff durch bekannte Verfahren N-alkyliert, oder gegebenenfalls die erhaltenen Säurederivate der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder gewünschtenfalIs die erhaltene freie Säure der allgemeinen Formel I verestert, in ein Amid oder in physiologisch verträgliche Salze überführt.
  3. 3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch
    sowie an sich bekannte pharmakologisch unbedenkliche Träger- und Hilfsstoffe.
  4. 4. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln mit thrombozytenaggregation-hemmender und/oder lipidsenkender Wirkung.
    909837/0114
    - 5 - 2609377
    In dem DE-BP 21 49 070, der DE-OS 24 05 622 und DE-OS 25 41 342 sind Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate mit lipidsenkender Wirkung beschrieben, deren Phenylgruppe durch Acylaminoalkyl-Reste unterschiedlicher Bedeutung substituiert ist. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß analoge Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, deren Phenylgruppen durch einen Sulfonylamino- oder Sulfonylaminoalkyl-Rest substituiert ist, ebenfalls eine signifikante lipidsenkende Wirkung aufweisen, jedoch im wesentlichen eine ausgeprägte Hemmwirkung auf die Thrombozyten-aggregation zeigen.
    Die vorliegende Erfindung betrifft daher Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
    R1 -SO2-F-(CH2 )n-( Vo-C-COOH (l);
    in welcher
    R eine niedere Alkylgruppe,
    R.J eine Alkylgruppe oder eine Aryl-, Aralkyl- oder Aralkenylgruppe, deren Aryl-Rest jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxyl, Halogen, Trifluormethyl oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Acylgruppen substituiert sein kann,
    R2 und R-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, und
    η die Zahlen 0 bis 3
    bedeuten,
    909837/0114
    ORIGINAL INSPECTED
    2609377
    sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze, Ester und Amide.
    Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze sowie ihre Ester und Amide zeigen in vitro eine ausgeprägte Hemmung der induzierten Thrombozytenaggregation. Sie erweisen sich außerdem als wirksame Lipidsenker.
    Unter der Alkylgruppe des Substituenten R1 sollen geradkettige oder verzweigte Ketten mit 1-16 Kohlenstoffatomen verstanden werden. In diesem Sinne bevorzugt sind der Methyl-, Ethyl-, der Octyl- und der Hexadecylrest.
    Als Aralkylreste kommen solche infrage, deren Alkylrest 1-5 Kohlenstoffatome enthält, die geradkettig oder verzweigt sind. Bevorzugt sind der Phenethyl- und der 4-Chlorphenethyl-Rest.
    Als Aralkenyl-Reste kommen solche infrage, deren Alkenylrest 2-3 Kohlenstoffatome enthält. Hier sind bevorzugt der Styryl- und der 4-Chlor-styrylrest.
    Unter "Arylrest" sind aromatische Kohlenwasserstoffe mit 6-14 C-Atomen, insbesondere der Phenyl-, der Biphenylyl-, der Naphthyl-und der Fluorenylrest zu verstehen. Diese Arylreste können in allen möglichen Positionen ein- oder mehrfach substituiert sein, wobei als Substituenten Halogen, Alkyl, Alkoxygruppen, die Hydroxygruppe, Trifluormethyl sowie Acylgruppen infrage kommen.
    Unter Halogen verstehe man vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom.
    S09937/01U
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