DE2826527A1 - Stabilisierte oelhaltige zubereitung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Stabilisierte oelhaltige zubereitung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungInfo
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Description
u.Z.: M 773 (PT/kä)
Case: FP/C-1-383
Case: FP/C-1-383
CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA
Tokyo, Japan
10
Tokyo, Japan
10
11 Stabilisierte ölhaltige Zubereitung, Verfahren zu ihrer
Herstellung und ihre Verwendung "
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
In letzter Zeit fanden verschiedene Vitamine der D-Gruppe,die
in der 1<X-Stellung Hydroxylgruppen enthalten, infolge ihrer
starken biologischen Wirksamkeit Beachtung. Derartige Vitamine entfalten eine ungewöhnlich starke biologische Wirksamkeit
und werden in sehr kleinen Mengen verabreicht, so daß eine einheitliche Dispersion des Vitamins in der Zubereitung
erforderlich ist. Hierfür ist es erforderlich, ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung durch Auflösen eines
1OC -Hydroxy-VitaminsD in einem öligen Verdünnungsmittel bereitzustellen.
Sofern die ölige Zubereitung in weichen GeIatine-Kapseln
eingebettet ist, ist eine orale Verabfolgung der Zubereitung gebräuchlich. Da das 1O( -Hydroxy-Vitamin D
gewöhnlich in sehr kleinen Dosierungen verabfolgt wird und da weiterhin die Menge des eingesetzten öligen Verdünnungsmit-
4 5
tels die 10 bis 10 -fache Menge des eingesetzten 1 Oi -Hydroxy-Vitamins
D darstellt, wird die Stabilität des eingesetzten 1 <X -Hydroxy-Vitamins D im wesentlichen durch die Zusammensetzung
des öligen Lösungsmittels beeinflußt. Daher wird die biologische Aktivität der Zubereitung merklich verringert, sofern
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•j ein ungeeignetes öliges Verdünnungsmittel verwendet wird.
Darüberhinaus ist das 1 of -Hydroxy-Vitamin D äußerst lichtempfindlich,
insbesondere gegenüber UV-Belichtung, so daß g eine sehr sorgfältige und vorsichtige Behandlung erforderlich
ist. Insbesondere ist es erforderlich, die Herstellung der öligen Lösung des 1oi-Hydroxy-Vitamins D und das Einfüllen
der öligen Lösung in Kapseln unter Lichtausschluß durchzuführen. Da die entstandene ölige Lösung und die Kapseln ebenfalls
gegenüber sichtbarem Licht empfindlich sind, ist es weiterhin erforderlich, daß die Lagerung oder der Transport
unter Kühlung und im dunkeln erfolgt, so daß ein Arbeiten mit den vorstehenden Zubereitungen mit großen Komplikationen verbunden
ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine ein 1 or-Hydroxy-Vitamin
D enthaltende pharmazeutische Zubereitung zu schaffen, in der der Wirkstoff sich leicht dispergieren läßt,
die nach der Verabreichung leicht und rasch im Darm-Trakt absorbiert wird und die sowohl bei Bestrahlung mit
sichtbarem als auch mit UV-Licht eine hohe Stabilität und damit einen geringen Aktivitätsverlust aufweist.
Bei Versuchen zur Auswahl eines zur Aufgabenlösung geeigneten
öligen Verdünnungsmittels, wurde gefunden, daß sich als Lösungsmittel ein Triglycerid von Fettsäuren,
insbesondere ein Triglycerid von gleichen oder verschiedenen gesättigten Fettsäuren mittlerer Kettenlänge (nachstehend
MCT bezeichnet) eignet, weil sich das eingesetzte 1tt-Hydroxy-Vitamin D leicht in einem derartigen Triglycerid
dispergieren läßt und weil es weiterhin in dieser Zubereitung schnell im Darm-Trakt absorbiert wird. Es wurde weiterhin
gefunden, daß eine pharmazeutische Zubereitung, die durch Auflösung eines 1o(-Hydroxy-Vitamins D in einem MCT, Einbringen
der entstandenen Lösung in weiche Gelatinekapseln und Umhüllung der entstandenen Kapseln mit einem durchsichtigen
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■j Kunststoffilm, der in üblicher Weise zur Abschirmung von
UV-Strahlen geeignet ist, hergestellt worden ist, beständig gegenüber UV-Strahlung ist und weiterhin leicht und rasch im
Darm-Trakt absorbiert werden kann.
Eine solche Zubereitung erwies sich jedoch als instabil unter Einwirkung von sichtbarem Licht. Ein Grund hierfür
liegt darin, daß das im Handel erhältliche Triglycerid MCT
natürlicher Herkunft ist und deshalb bestimmte Verbindungen
•jO in Spurenmengen anwesend sind und mit Hilfe gebräuchlicher
Trennungs- und Reinigungsmethoden nicht vollständig entfernt werden können. Diese Verbindungen vermindern die Stabilität
des in der Zubereitung enthaltenen 1QT-Hydroxy-Vitamins D.
Von Seiten der Erfinder wurde versucht, eine im Handel er-
•J5 hältliche Probe des Triglycerids MCT durch mehrere Destillations-
und Entfärbungsstufen zu reinigen. Die danach erhaltene,
ein ld.-Hydroxy-Vitamin D enthaltende und unter Verwendung
des gereinigten MCT hergestellte ölige Zubereitung ist jedoch nach Belichtung mit sichtbarem Licht weiterhin insta-"
bil und wird mit der Zeit inaktiv.
Die Lösung der Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß man eine äußerst stabile ölige Zubereitung eines
i£X-Hydroxy-Vitamins D erzeugen kann, indem man das Vitamin
in dem Triglycerid MCT löst, das zuvor mit ultraviolettem Licht bestrahlt worden ist.
Weiterhin wurde erfindungsgemäß beim Auswerten eines Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatogramms
des Triglycerids MCT gefunden, daß die UV-Bestrahlung gewisse charakteristische Peakveränderungen bewirkt, und daß eine signifikante
Korrelation zwischen der aufgefundenen Peakveränderung und der Stabilität eines 1(X-Hydroxy-Vitamins D im bestrahlten
MCT besteht.
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-j Somit betrifft die Erfindung den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die erfindungsgemäße stabilisierte ölhaltige Zubereitung kann beispielsweise durch Bestrahlen eines gesättigten Triglycerids
MCT mit einer UV-Quelle und anschließendes Auflösen eines lor-Hydroxy-Vitamins D in dem entstandenen MCT in an
sich bekam.ter Weise erfolgen.
•jO Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Lichtquellen
sind allii Lichtquellen, die Licht einer Wellenlänge von
mindestens 290 mn emittieren, beispielsweise die Sonne, Xenon-, Quecksilber- oder Leuchtstofflampen. Die Bestrahlungsdauer kann etwa 20 bis 90 Stunden, vorzugsweise 1 bis 60 Stun-
den betragen, je nach der Art der verwendeten Lichtquelle und der Lichtstärke. Sofern das MCT vor der Bestrahlung zur
Entfernung von gelöstem Sauerstoff mit einem Inertgas gereinigt - wird, kann das erfindungsgemäß verwendbare erwünschte
MCT in einer kurzen Zeit erhalten werden. Jedoch kann das erwünschte MCT in nahezu gleicher Qualität ohne Entfernung
des Sauerstoffs erhalten werden, sofern man die Bestrahlung lange durchführt.
Beispiele für die erfindungsgemäß eingesetzten K¥-Hydroxy-Vitamin
D-Derivate sind Vitamine D, die eine Hydroxylgruppe in 1W -Stellung aufweisen, z.B. 1 °<-Hydroxy-Vitamin D^,
Λ Oi ,25-Dihydroxy-Vitamin D , 1«,24-Dihydroxy-Vitamin D3 oder
10f,24,25-Trihydroxy-Vitam'in D3.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Triglyceride MCT mittlerer Kettenlänge sind Triglyceride gesättigter Fettsäuren
mit vorzugsweise 6 bis 12 Kohlenstoffatomen
in der Kette und sind bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck
flüssig.
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■f In Figur 1 sind Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatogramme
von Proben eines im Handel erhältlichen Triglycerids MCT und eines MCT, das zuvor erfindungsgemäß mit UV-Licht bestrahlt
worden ist, aufgenommen.
Das Chromatogramm (a) wurde von einem im Handel erhältlichen MCT aufgenommen. Die Chromatogramme (b), (c), (d) und (ej
wurden von einem im Handel erhältlichen MCT aufgenommen, das
zuvor mit gasförmigem Helium gereinigt wurde und anschließend mit einer Xenonlampe (1,5 KW) für jeweils 2, 8, 24 und
48 Stunden bestrahlt wurde.
Die nachstehenden Versuche und das Beispiel erläutern die Erfindung.
Versuch 1
In dem vorliegenden Versuch wird der Unterschied zwischen den einzelnen Komponenten eines im Handel erhältlichen Triglycerids
MCT und einem bestrahlten MCT mittels Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie
aufgezeigt.
Für diesen Versuch wird ein von der Firma Nisshin Oil Mills Ltd., Japan unter dem Warennamen ODO vertriebenes MCT eingesetzt.
Farblose, jeweils 50 ml fassende durchsichtige Glasampullen werden mit jeweils 50 ml des MCT gefüllt und es wird
Heliumgas mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 150 ml/min
während 1 Minute durchgeleitet, worauf die Ampullen abgeschmolzen werden. Die auf diese Weise hergestellten Ampullen
werden mit einer Xenonlampe (1,5 KW) während jeweils 2, 8, 24 oder 48 Stunden bestrahlt.
Eine Probe des im Handel erhältlichen unveränderten ODO und der jeweils unterschiedlich bestrahlten ODO-Proben werden
unter den nachstehenden Bedingungen mittels Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie
(HPLC) analysiert. Verwendet wird ein HPLC-Modell ALP/GDC, hergestellt durch die Firma
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Nihon Waters Ltd., Japan.
Analytische Bedingungen:
Säuleninhalt: modifiziertes Kieselgel mit
der Bezeichnung μ Bondapak FAA,
vertrieben von der Firma Macherey & Nagel in Düren. Mobile Phase: Methanol/destilliertes Wasser
(9 : 1) Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min
Detektor: UV-Photometer (Λ= 313 nm)
Detektorempfindlichkeit: 0,01 Schreiberempfindlichkeit: 5 mV FS Probenmenge: 10 μΐ
Die Ergebnisse gehen aus Figur 1 hervor. Aus Figur 1 ist eine starke Korrelation zwischen der Bestrahlungsdauer und der
Peakhöhe nach einer Retentionszeit von 3 bis 6 Minuten zu erkennen .
20
20
Versuch 2
Nachdem in dem vorstehenden Versuch 1 mehrere Peaks bei der in Frage stehenden Retentionszeit erscheinen, ist es schwierig,
die genaue Peakflache zu berechnen. 25
Im vorliegenden Versuch 2 werden die MCT-Proben gemäß Versuch hergestellt und mit dem gleichen Gerät unter den nachstehenden
Bedingungen chromatographiert. Dabei wurde festgestellt, daß die Peakhöhe nach einer Retentionszeit von etwa 2 Minuten
50 Sekunden eine starke Korrelation zur Stabilität eines im entsprechenden MCT gelösten 1 (X-Hydroxy-Vitamins D aufweist.
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a) Analysebedingungen
Säulenlänge: 300 mm
Säuleninnendurchmesser: 3,9 mm
Säuleninhalt: Kieselgelfüllung, Teilchendurch-
messer 10 μΐη, spezifische Oberfläche
300 bis 350 ma/g
Mobile Phase: Chloroform/Acetonitril &:2
Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min
Detektor: UV-Photometer ( ί*. = 254 nm)
Detektorempfindlichkeit: 0,02
b) analytische Methode:
Die Messung mit dem eingesetzten Triglycerid MCT erfolgt in Proben, die 0,3 μg Triglycerid in dem als mobile Phase
verwendeten Lösungsmittelgemisch gelöst enthalten.
Die Ergebnisse gehen aus nachstehender Tabelle I hervor.
Zur Vermeidung von analytischen Fehlern, die durch einen speziellen Analysator, die Wahl einer bestimmten mobilen Phase
oder durch sonstige Umgebungseinflüsse, unter denen die
Analyse durchgeführt wird, verursacht werden können, wird die in nachstehender Tabelle I angegebene Peakhöhe jeweils
durch die Anzahl der Mole von Ä'thylaminobenzoat·, das als interner
Standard dient und dessen Peakhöhe jeweils der Peakhöhe des MCT entspricht, ausgedrückt. Das verwendete Äthylaminobenzoat
entspricht der.in Pharmacopoeia of Japan (9· Ausgabe) beschriebenen Qualität.
In der nachstehenden Tabelle wird der Restwert wie folgt definiert! Die einzelnen das 1<X-Hydroxy-Vitamin D3 enthaltenden Kapselzubereitungen, die gemäß dem nachstehenden Beispiel hergestellt worden sind, werden unter beschleunigenden Bedingungen durch Erhitzen in einem auf konstanter Temperatur gehaltenen Bad auf 40°C während 60 Tagen erhitzt. Danach werden die Kapseln mit einem für UV-Strahlen undurchlässigen durchsichtigen Film umwickelt und 600 Stunden mit einer Leuchtstofflampe (500 Lux) bestrahlt. Aus den so erhaltenen Proben wird der
In der nachstehenden Tabelle wird der Restwert wie folgt definiert! Die einzelnen das 1<X-Hydroxy-Vitamin D3 enthaltenden Kapselzubereitungen, die gemäß dem nachstehenden Beispiel hergestellt worden sind, werden unter beschleunigenden Bedingungen durch Erhitzen in einem auf konstanter Temperatur gehaltenen Bad auf 40°C während 60 Tagen erhitzt. Danach werden die Kapseln mit einem für UV-Strahlen undurchlässigen durchsichtigen Film umwickelt und 600 Stunden mit einer Leuchtstofflampe (500 Lux) bestrahlt. Aus den so erhaltenen Proben wird der
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_l
Restwert von 1 of-Hydroxy-Vitamin D_ derart bestimmt, daß er
den Gehalt des verbliebenen 1 oe-Hydroxy-Vitamins D3 in Prozenten
angibt, sofern der entsprechende Wert in einer unbehandelten
Probe einen Wert von 100 aufweist.
An satz |
Bestrahlungsdauer des MCT |
(Handelsprodukt | A) | Peakhöhe | X | ΙΟ"10 | Restwert | r % |
(Handelsprodukt | B) | X | 10"10 | 40°C | 500 Lux | |||
1 | 0 | (Handelsprodukt | C) | 4,2 | X | 10"10 | 60 Tage | 600 Std. |
2 | 0 | Stunden | 2,8 | X | 10~10 | 64,2 | 42,3 | |
3 | 0 | Stunden | 3,4 | X | ίο"11 | 84,0 | 75,6 | |
4 | 12 | Stunden | 1,4 | X | ΙΟ"11 | 77,3 | 62,7 | |
5 | 24 | 9,6 | 95,2 | 93,5 | ||||
6 | 48 | 3,2 | 97,4 | 96,6 | ||||
99,7 | 98,7 |
Wie aus der vorstehenden Tabelle I hervorgeht, wurde eine starke Korrelation zwischen der Peakhöhe des MCT und der
Stabilität des 1 cC-Hydroxy-Vitamins D_ in der pharmazeutischen
Zubereitung festgestellt. Die Korrelation besteht darin, daß bei Erniedrigung der Peakhöhe
(Erniedrigung der molaren Konzentration des Äthylaminobenzoats)die
Stabilität des im entsprechenden MCT gelösten 1 0!-Hydroxy-Vitarains D in gleichem Umfang verbessert wird.
Aus der Tabelle geht auch hervor, daß die Peakhöhe des im Handel erhältlichen, vor der Vitaminzugabe nicht bestrahlten
Triglycerids MCT höher ist, als diejenige einer 2,5 χ 10 molaren
Lösung und daß diese Lösungen nur eine sehr schwache stabilisierende Wirksamkeit auf das gelöste 106-Hydroxy-Vitamin D
aufweisen. Dagegen haben die Peakhöhen des vor der Vitamin. D-Zugabe der UV-Bestrahlung einer gewissen Mindestdauer ausgesetzten
MCT-Proben, einen geringeren Wert als diejenigen einer 1,5 x 10" molaren Lösung des Äthylaminobenzoats und die mit dm
auf diese Weise vorbehandelten MCT hergestellte Zubereitung.des lol-Hydroxy-Vitamins D weist eine merklich verbesserte Stabilität
auf. ,
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- 12 -
1rt-Hydroxy-Vitamin D3 wird in den im Handel erhältlichen
Triglycerid MCT/ das den in den Ansätzen 1 bis 3 der vorstehenden Tabelle I angegebenen MCT-Triglyceriden entspricht,
gelöst und die entstandene Lösung wird jeweils in eine durchsichtige und weiche Gelatinekapsel in an sich bekannter Weise eingebracht, wobei Kapselzubereitungen entstehen, die je
Kapsel 1 μg des 1 (V-Hydroxy-Vitamins D3 enthalten.
Unabhängig davon werden 50 ml des im Handel erhältlichen MCT aus Ansatz 3 der vorstehenden Tabelle I in eine farblose
Glasampulle eingebracht und darin mit Heliumgas bei einer Durchflußgeschwindigkeit von 150 ml/min während 1 Minute gereinigt.
Danach wird die Ampulle abgeschmolzen und mit einer Xenonlampe (1,5 KW) während 12, 24 oder 48 Stunden jeweils bestrahlt.
Die auf diese Weise erhaltenen MCT-Proben werden sodann gemäß den Ansätzen 1 bis J5 zur Herstellung der vorstehend
erwähnten weichen Gelatinekapsel-Zubereitungen verwendet (Ansätze k- bis 6).
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Claims (9)
1. Stabilisierte, zur oralen Verabreichung geeignete ölhaltige
Zubereitung enthaltend ein 1o( -Hydroxy-Vitamin D und
als öliges Verdünnungsmittel ein Triglycerid von gleichen oder verschiedenen gesättigten Fettsäuren mittlerer Kettenlänge,
dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Triglycerid beim Chromatographieren mittels
Hochleistungs-Flüssigkeits-Chromatographie einen Peak nach etwa 2 Minuten 50 Sekunden unter folgenden Bedingungen a)
und b) aufweist:
a) Säulenlänge: 300 mm
Säuleninnendurchmesser: 3,9 mm
Säuleninhalt: Kieselgelfüllung, Teilchendurch
messer 10 μπι, spezifische Oberfläche
300 bis 350 m2/g
Mobile Phase: Chloroform/Acetonitril 8:2
Fließgeschwindigkeit: 1 ml/Min. Detektor : UV-Photometer { ?V- = 254 nm)
Detektorempfindlichkeit: 0,02,
und
und
L- 909815/0650 J
ORIGINAL JNSPECTED
•j b) die Messung mit dem eingesetzten Triglycerid erfolgt in
Proben, die 0,J ng Triglycerid in dem als mobile Phase
verwendeten Lösungsmittelgemisch gelöst enthalten und die erhaltene Peakhöhe ist geringer als diejenige einer
1/5x10° molaren Lösung von als internem Standard dienenden Äthylaminobenzoesäureester unter den gleichen Meßbedingungen
.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
■10 daß das 1οί-Hydroxy-Vitamin D das 1 Of -Hydroxy-Vitamin D..,
1cV,25-Dihydroxy-Vitamin D_ , 1 Ύ, 24-Dihydroxy-Vitamin D_ oder
ioi,24,25-Trihydroxy-Vitamin D3 darstellt.
3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ■|5 daß das Triglycerid ein Triglycerid von gleichen oder verschiedenen
gesättigten Fettsäuren mittlerer Kettenlänge mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen in der Kette darstellt und es bei
Raumtemperatur unter Atmosphärendruck flüssig ist.
4. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Triglycerid von gleichen oder verschiedenen gesättigten Fettsäuren mittlerer
Kettenlänge mit L icht bestrahlt und man in dem auf diese Weise behandelten Triglycerid ein 1 α:-Hydroxy-Vitamin D
löst.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bestrahlung mit Licht einer Wellenlänge von
mindestens 290 mn durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 4 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lichtquellen die Sonne, Xenon-, Quecksilberoder
Leuchtstofflampen einsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bestrahlung während 1 bis 60 Stunden durchführt.
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8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Triglycerid einsetzt, das im wesentlichen keinen gelösten
Sauerstoff enthält.
5
9. Verwendung der Zubereitung nach Anspruch 1 bis 3 bei
der Bekämpfung des Vitamin D-Mangels, sowie von Rachitis und Polyarthritis.
909815/0650 -J
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