DE2826527C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

In letzter Zeit fanden verschiedene Vitamine der D-Gruppe, die in der 1α-Stellung Hydroxygruppen enthalten, infolge ihrer starken biologischen Wirksamkeit Beachtung. Derartige Vitamine entfalten eine ungewöhnlich starke biologische Wirksamkeit und werden in sehr kleinen Mengen verabreicht, so daß eine einheitliche Dispersion des Vitamins in der Zubereitung erforderlich ist. Hierfür ist es erforderlich, ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung durch Auflösen eines 1α-Hydroxy-Vitamins D in einem öligen Verdünnungsmittel bereitzustellen. Sofern die ölige Zubereitung in weichen Gelatine-Kapseln eingebettet ist, ist eine orale Verabfolgung der Zubereitung gebräuchlich. Da das 1α-Hydroxy-Vitamin D gewöhnlich in sehr kleinen Dosierungen verabfolgt wird und da weiterhin die Menge des eingesetzten öligen Verdünnungsmittels die 10⁴- bis 10⁵-fache Menge des eingesetzten 1α-Hydroxy-Vitamins D darstellt, wird die Stabilität des eingesetzten 1α-Hydroxy-Vitamins D im wesentlichen durch die Zusammensetzung des öligen Lösungsmittels beeinflußt. Daher wird die biologische Aktivität der Zubereitung merklich verringert, sofern ein ungeeignetes öliges Verdünnungsmittel verwendet wird.

Darüberhinaus ist das 1α-Hydroxy-Vitamin D äußerst lichtempfindlich, insbesondere gegenüber UV-Bestrahlung, so daß eine sehr sorgfältige und vorsichtige Behandlung erforderlich ist. Insbesondere ist es erforderlich, die Herstellung der öligen Lösung des 1α-Hydroxy-Vitamins D und das Einfüllen der öligen Lösung in Kapseln unter Lichtausschluß durchzuführen. Da die entstandene ölige Lösung und die Kapseln ebenfalls gegenüber sichtbarem Licht empfindlich sind, ist es weiterhin erforderlich, daß die Lagerung oder der Transport unter Kühlung und im Dunkeln erfolgt, so daß ein Arbeiten mit den vorstehenden Zubereitungen mit großen Komplikationen verbunden ist.

In der nicht vorveröffentlichten DE-OS 27 16 601 ist ein 1α-Hydroxy-Vitamin D und ein Öl in einer Weichgelatinekapsel enthaltendes Arzneimittel beschrieben, das Sorbinsäure oder ein Salz davon als Stabilisator enthält.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine ein 1α-Hydroxy-Vitamin D enthaltende pharmazeutische Zubereitung zu schaffen, in der der Wirkstoff sich leicht dispergieren läßt, die nach der Verabreichung leicht und rasch im Darm-Trakt absorbiert wird und die sowohl bei Bestrahlung mit sichtbarem als auch mit UV-Licht eine hohe Stabilität und damit einen geringen Aktivitätsverlust aufweist.

Bei Versuchen zur Auswahl eines zur Aufgabenlösung geeigneten öligen Verdünnungsmittels, wurde gefunden, daß sich als Lösungsmittel ein Triglycerid von Fettsäuren, insbesondere ein Triglycerid von gleichen oder verschiedenen gesättigten Fettsäuren mittlerer Kettenlänge (nachstehend "MCT" bezeichnet) eignet, weil sich das eingesetzte 1α-Hydroxy-Vitamin D leicht in einem derartigen Triglycerid dispergieren läßt und weil es weiterhin in dieser Zubereitung schnell im Darm-Trakt absorbiert wird. Es wurde weiterhin gefunden, daß eine pharmazeutische Zubereitung, die durch Auflösung eines 1α-Hydroxy-Vitamins D in handelsüblichen Triglyceriden, Einbringen der entstandenen Lösung in weiche Gelatinekapseln und Umhüllung der entstandenen Kapseln mit einem durchsichtigen Kunststoffilm, der in üblicher Weise zur Abschirmung von UV-Strahlen geeignet ist, hergestellt worden ist, beständig gegenüber UV-Strahlung ist und weiterhin leicht und rasch im Darm-Trakt absorbiert werden kann.

Eine solche Zubereitung erwies sich jedoch als instabil unter Einwirkung von sichtbarem Licht. Ein Grund hierfür liegt darin, daß das im Handel erhältliche Triglycerid "MCT" natürlicher Herkunft ist und deshalb bestimmte Verbindungen in Spurenmengen anwesend sind, die mit Hilfe gebräuchlicher Trennungs- und Reinigungsmethoden nicht vollständig entfernt werden können. Diese Verbindungen vermindern die Stabilität des in der Zubereitung enthaltenen 1α-Hydroxy-Vitamins D. Von Seiten der Erfinder wurde versucht, eine im Handel erhältliche Probe des Triglycerids "MCT" durch mehrere Destillations- und Entfärbungsstufen zu reinigen. Die danach erhaltene, ein 1α-Hydroxy-Vitamin D enthaltende und unter Verwendung des gereinigten "MCT" hergestellte ölige Zubereitung ist jedoch nach Belichtung mit sichtbarem Licht weiterhin instabil und wird mit der Zeit inaktiv.

Die Lösung der Aufgabe beruht auf dem überraschenden Befund, daß man eine äußerst stabile ölige Zubereitung eines 1α-Hydroxy-Vitamins D erzeugen kann, wenn man das zur Herstellung des Mittels dienende Triglycerid zuvor 1 bis 60 Stunden lang mit Licht einer Wellenlänge von mindestens 290 nm bestrahlt.

Somit betrifft die Erfindung den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Lichtquellen sind alle Lichtquellen, die Licht einer Wellenlänge von mindestens 290 nm emittieren, beispielsweise die Sonne, Xenon-, Quecksilber- oder Leuchtstofflampen. Die Bestrahlungsdauer kann, je nach der Art der verwendeten Lichtquelle und der Lichtstärke 1 bis 60 Stunden betragen.

Sofern das "MCT" vor der Bestrahlung zur Entfernung von gelöstem Sauerstoff mit einem Inertgas gereinigt wird, kann das erfindungsgemäß verwendbare erwünschte "MCT" in einer kurzen Zeit erhalten werden. Jedoch kann das erwünschte "MCT" in nahezu gleicher Qualität ohne Entfernung des Sauerstoffs erhalten werden, sofern man die Bestrahlung länger durchführt.

Beispiele für die erfindungsgemäß eingesetzte 1α-Hydroxy-Vitamin D-Derivate sind Vitamine D, die eine Hydroxylgruppe in 1α-Stellung aufweisen, z. B. 1α-Hydroxy, 1α,25-Dihydroxy-, 1α,24-Dihydroxy- oder 1α,24,25-Trihydroxy-Vitamin D₃.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Triglyceride "MCT" mittlerer Kettenlänge sind Triglyceride gesättigter Fettsäuren mit vorzugsweise 6 bis 12 Kohlenstoffatomen in der Kette, die bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck flüssig sind.

Das Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel 1

1α-Hydroxy-Vitamin D₃ wird in im Handel erhältlichen Triglycerid "MCT" gelöst und die entstandene Lösung wird jeweils in eine durchsichtige und weiche Gelatinekapsel in an sich bekannter Weise eingebracht, wobei Kapselzubereitungen entstehen, die je Kapsel 1 µg des 1α-Hydroxy-Vitamins D₃ enthalten (Ansätze 1 bis 3 von Tabelle I).

Unabhängig davon werden 50 ml des im Handel erhältlichen "MCT" aus Ansatz 3 von Tabelle I in eine farblose Glasampulle eingebracht und darin mit Heliumgas bei einer Durchflußgeschwindigkeit von 150 ml/min während 1 Minute gereinigt. Danach wird die Ampulle abgeschmolzen und mit einer Xenonlampe (1,5 KW) 12, 24 oder 48 Stunden lang bestrahlt. Die auf diese Weise erhaltenen "MCT"-Proben werden sodann gemäß den Ansätzen 1 bis 3 zur Herstellung von Weich- Gelatinekapsel-Zubereitungen verwendet (Ansätze 4 bis 6).

Tabelle I

Der Restwert in Tabelle I ist wie folgt definiert: Die einzelnen das 1α-Hydroxy-Vitamin D₃ enthaltenden Kapselzubereitungen werden unter beschleunigten Alterungsbedingungen durch Erhitzen in einem auf konstanter Temperatur gehaltenen Bad 60 Tage auf 40°C erhitzt. Danach werden die Kapseln mit einem für UV-Strahlen undurchlässigen durchsichtigen Film umwickelt und 600 Stunden mit einer Leuchtstofflampe (500 Lux) bestrahlt. Aus den so erhaltenen Proben wird der Restwert von 1α-Hydroxy-Vitamin D₃ derart bestimmt, daß er den Gehalt des verbliebenen 1a-Hydroxy-Vitamins D₃ in Prozenten angibt, sofern der entsprechende Wert in einer unbehandelten Probe einen Wert von 100 aufweist.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung einer stabilen, zur oralen Verabreichung geeigneten, ölhaltigen Zubereitung, enthaltend ein 1α-Hydroxy-Vitamin D sowie ein Triglycerid von gleichen oder verschiedenen gesättigten Fettsäuren mittlerer Kettenlänge, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Herstellung des Mittels dienende Triglycerid zuvor 1 bis 60 Stunden lang mit Licht einer Wellenlänge von mindestens 290 nm bestrahlt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lichtquelle die Sonne, Xenon-, Quecksilber- oder Leuchtstofflampen einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Triglycerid einsetzt, welches praktisch keinen gelösten Sauerstoff enthält.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das 1α-Hydroxy-Vitamin D entweder 1α-Hydroxy-, 1α,25-Dihydroxy-, 1α,24-Dihydroxy- oder 1α, 24,25-Trihydroxy-Vitamin D₃ ist.