DE2843963C2

DE2843963C2 -

Info

Publication number: DE2843963C2
Application number: DE2843963A
Authority: DE
Inventors: Dietrich Prof. Dr. 6100 Darmstadt De Braun; Elvira Dr. 6072 Dreieich De Dingeldein; Helmut Dipl.-Biol. Dr. 6100 Darmstadt De Wahlig
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1978-10-09
Filing date: 1978-10-09
Publication date: 1988-02-18
Also published as: NL7907450A; ES484821A0; AU535839B2; IT7950493A0; SE7908313L; JPS5553214A; FR2438479A1; GB2032777B; CA1142433A; BE879252A; ZA795356B; CH642845A5; AU5155679A; SE434013B; US4347234A; ES8101886A1; DD146548A5; ATA655079A; IL58397A0; IL58397A

Description

Die Erfindung betrifft ein im Körper resorbierbares Wirk stoffdepot auf Basis von Kollagen.

Es ist bekannt, in den Körper bioresorbierbare Materialien wie Kollagen in gefriergetrockneter oder aufgeschäumter Form einzuführen und damit z.B. Knochen- oder Gewebs- Defekte auszufüllen. Derartige Implantate können zur Blut stillung dienen, aber auch zur Induktion von Granulations gewebe herangezogen werden; sie haben jedoch den Nachteil, daß sie relativ locker aufgebaut sind und deshalb bei Feuchtigkeitsaufnahme verhältnismäßig schnell ihre Form verlieren. So bleibt dem körpereigenen Gewebe kaum Zeit, in ausreichendem Maße nachzuwachsen. Es war deshalb wün schenswert, ähnliche Materialien zu entwickeln, die die Vorteile der bekannten Kollagenverarbeitungen aufweisen, zugleich aber eine stabilere Konsistenz haben und deshalb weniger schnell ihre Form verlieren.

Es ist auch bekannt, daß Wirkstoffe wie Antibiotika in bestimmte Kunststoffe, wie z.B. Polymethacrylate und/oder Polyacrylate, eingebettet werden können und aus diesen nicht-resorbierbaren Trägern bei Implantationen in den Körper protrahiert freigesetzt werden. Solche wirkstoff haltigen Kunststoffe sind z.B. als Kugeln im Handel, die nahe der zu behandelnden Knochen- oder Weichteilinfektion implantiert werden und an Ort und Stelle für eine ausrei chend hohe Wirkstoffkonzentration sorgen können. Diese neue Therapie hat sich bei verschiedenen Infektionen im Körper gut bewährt, hat jedoch den Nachteil, daß die Kugeln in bestimmten Fällen nicht im Organismus belassen werden können; sie müssen vielmehr nach einiger Zeit ent fernt werden, was eine erneute chirurgische Intervention bedeutet und damit ein erneutes Infektionsrisiko. Deshalb war erstrebenswert, dieses Therapieprinzip so abzuwandeln, daß die spätere Entfernung der Kugeln unterbleiben kann.

Aus der DE-PS 12 03 396 ist auch die Verwendung von Poly hydroxyessigsäureester zur Herstellung von antibiotika haltigen resorbierbaren chirurgischen Nahtmaterialien, Röhren und Folien bekannt. In der DE-OS 20 51 850 sind ferner pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie einen Wirkstoff in Kombination mit einem Polyactid oder einem Copolymeren aus Lactid- und Glykolideinheiten enthalten.

Aus der De-OS 26 00 174 sind chirurgische Nahtmaterialien auf Kollagenbasis bekannt, die mit einer absorbierbaren Zubereitung beschichtet sind, die u.a. auch Polylactid, Polyglycolid und Mischpolymerisate aus Lactid und Glyco lid, sowie Gelatine, Kollagen und Polyaminosäuren ent halten kann. Die Beschichtung dient dabei der Verbesse rung der Verknotungseigenschaften der Nahtmaterialien. Die Anwesenheit von Wirkstoffen ist dabei nicht vorge sehen.

Auch die DE-OS 22 52 773 betrifft ein Fadenmaterial auf Basis Kollagen, wobei durch eine Oberflächenbehandlung mit Fettsäuren und Polyoxyalkylenen das Fadenmaterial dauerhaft geschmeidig gemacht werden soll. Die Einar beitung von Wirkstoffen ist auch hier nicht vorgesehen. Das US-Patent 37 58 660 betrifft ein spezielles Verfahren zur Formung von stabilen dreidimensionalen Strukturen auf Basis von Kollagen-Teilsalzen, wobei das Teilsalz zusam men mit Wasser und einem Plastifiziermittel gemischt und bei erhöhter Temperatur in die gewünschte Form gepreßt wird. Der Zusatz von Wirkstoffen ist auch hier nicht vor gesehen.

In der US-PS 38 23 212 wird ein Verfahren zur Herstellung von filzartigen Membranen oder schwammartigen Schichten von Kollagenfasern beschrieben, wobei die Fasern in wässe riger Suspension eingefroren und nach dem Auftauen entwäs sert werden. Durch Zugabe eines Wirkstoffs zur Suspension kann dieser in das filz- oder schwammartige Material eingebaut werden. Aufgrund seiner Struktur nimmt dieses Material sehr schnell Wasser oder Körperflüssigkeit auf und verliert seine ursprüngliche Form. Dadurch ist eine protrahierte Freisetzung des Wirkstoffs nicht möglich.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein vom Körper verträgliches Mittel auf Basis von formbarem Kollagen zur Verfügung zu stellen, das sich als implantierbares Wirkstoffdepot mit protrahierter Wirkstofffreigabe eignet. Schließlich war die Aufgabe, ein Herstellungsverfahren für ein solches Mittel bereitzustellen, das wirtschaft lich vertretbar mit bequem und preiswert zugänglichen Ausgangsmaterialien arbeitet.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß eine im Körper resorbierbare geformte Masse auf der Basis von Kollagen zur Verfügung gestellt wird, die sich durch Zugabe eines bioresorbierbaren Bindemittels für Kollagen bei überraschend niederen Temperaturen verarbeiten läßt und die einen Wirkstoff enthält, der protrahiert freige setzt wird.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein im Körper resor bierbares Wirkstoffdepot auf Basis von Kollagen, das da durch gekennzeichnet ist, daß es neben Kollagen 1-25% eines bioresorbierbaren Bindemittels für Kollagen enthält.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Her stellung eines Wirkstoffdepots auf Basis von Kollagen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Kollagen und ein bio resorbierbares Bindemittel für Kollagen sowie einen Wirk stoff unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme mitein ander verarbeitet.

Bevorzugte Zubereitungen der Erfindung sind solche Wirk stoffdepots, die als bioresorbierbares Bindemittel ein Copolymerisat aus Milchsäure- und Glykolsäureeinheiten enthalten, insbesondere ein solches, in dem 10-30 Mol.-% Glykolsäureeinheiten enthalten sind. Hervorgehoben seien Kollagen durch Hydrolyse hergestelltes Protein mit einem mittleren Molekulargewicht von 2500-4000 enthalten. Bevorzugt sind schließlich solche Zubereitungen, die als Wirkstoff Gentamycin enthalten. Bevorzugt sind auch Zu bereitungen die zusätzlich Calciumphosphat enthalten.

Das bei Feuchtigkeitseinfluß nicht formstabile Kollagen wird durch das bioresorbierbare Bindemittel der Erfindung in eine geformte Masse, d.h. in eine dauerhafte Form ge bracht, ohne bei diesem Vorgang chemisch angegriffen bzw. verändert zu werden. "Formgebung" bedeutet hier, daß die als Ausgangsmaterial dienende Mischung von Kollagen und Bindemittel unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme manuell oder durch die aus der Kunststoffverarbeitung bekannten Techniken, wie das Spritzgußverfahren zu einer gewünschten Form verarbeitet wird. Für die Formgebung mit den erfindungsgemäßen Bindemitteln sind überraschender weise verhältnismäßig niedere Temperaturen erforderlich, die so eingestellt werden können, daß eine größere Reihe verschiedener Wirkstoffe unzersetzt in die Masse einge arbeitet werden kann. Das gilt insbesondere für die Zu bereitung, in denen das Bindemittel aus Polymeren bzw. Copolymeren aus Lactid und/oder Glykolid-Einheiten be steht oder insbesondere aus Protein, das durch Abbau von Kollagen gewonnen wurde. Dadurch wird eine schonende Ver arbeitung des Wirkstoffs ermöglicht.

Wider Erwarten wird durch die Formgebung der erfindungs gemäßen Zubereitung ein ziemlich hartes und mechanisch stabiles Material gewonnen, und zwar auch, wenn der Binde mittelgehalt der Masse relativ gering ist und z.B. nur 3-10 Gew.-% beträgt.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann je nach beabsich tigtem Verwendungszweck in verschiedene Formen gebracht werden. So eignen sich größere Formkörper, die bei der Operation durch Schneiden bzw. Schlagen jeweils in die gewünschte Form gebracht werden. Auch Röhren, Stränge, Folien oder Tabletten in verschiednen Größen sind z.B. als Formen zweckmäßig. Besonders bevorzugt sind kugel förmige Formkörper verschiedener Abmessungen, z.B. Kugeln mit einem Durchmesser zwischen 0,5 und 10 mm, bevorzugt zwischen 2 und 7 mm. Bevorzugt sind auch Granulate mit einem Durchmesser zwischen 0,1 und 5, bevorzugt zwischen 0,5 und 2 mm.

Als Form für die erfindungsgemäße Zubereitung eignet sich auch ein Puder, das z.B. durch übliche Zerkleinerung grö ßerer Formteile, gegebenenfalls unter Zumischung üblicher Zutaten, wie Talk oder Stärke, hergestellt werden kann.

Der in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltene Wirk stoff wird nach Implantation des erfindungsgemäßen Depots im Körper überraschenderweise sehr günstig freigesetzt. Während die Freisetzung aus herkömmlichem (z.B. durch Lyophilisierung hergestelltem) Kollagen relativ schnell erfolgt, läßt sich der Wirkstoff aus der erfindungsge mäßen Zubereitung protrahiert, d.h. über einen gewün schten Zeitraum hinweg, in den notwendigen Konzentra tionen freisetzen. Der Wirkstoff wird dabei stetig und langsam abgegeben, ohne daß durch das Implantat hervor gerufene zellschädigende Nebenwirkungen beobachtet wer den konnten. In vitro-Versuche mit den bevorzugten Zube reitungen der Erfindung, die als Bindemittel ein Copoly meres aus Lactid- und Glykolideinheiten und als Wirk stoff Gentamycinsulfat enthalten, haben z.B. gezeigt, daß das Antibiotikum in anfangs sehr hohen, dann lang sam abnehmenden Konzentrationen freigesetzt wird. Dabei kann die Menge des Antibiotikums und die Zeitdauer der Freisetzung durch Variation der Komponente und durch die Verarbeitungsbedingungen bei der Herstellung der Zubereitung gesteuert werden. Die anzuwendenden Ver fahrensbedingungen sind dem Fachmann geläufig und die gewünschten Eigenschaften der Verfahrensendprodukte sind nach Standardmethoden überprüfbar.

Ein Zusatz eines gewissen Prozentsatzes an Calciumphos phat, insbesondere von Tricalciumphosphat, gestattet eine besonders gleichmäßige Freigabe des Wirkstoffes und ist deshalb vorteilhaft, zumal Calciumphosphat zusätzlich das Knochenwachstum anregt.

Als Bindemittel für das Kollagen eignen sich grundsätz lich alle Polymeren, die bioresorbierbar sind, d.h. im Körper abgebaut bzw. resorbiert werden. Insbesondere eignen sich Polymere von Glykolsäure und Milchsäure so wie deren Copolymere in verschiedenen Gewichtsverhältnis sen der Monomereinheiten. Insbesondere eignen sich Lac tid/Glykolid-Copolymere mit einem Glykolidgehalt zwischen 5 und 40 Mol.-%, vorzugsweise von 10-30 Mol.-%.

Geeignet sind ferner z.B. auch Copolymere aus α-Hydroxy buttersäure- und Glykolsäureeinheiten mit einem Glykol säuregehalt von 25-70 Mol.-% und entsprechende Copolymere von α-Hydroxybuttersäure- und Milchsäureeinheiten mit einem Milchsäuregehalt von 40-85 Mol.-%. Auch Copolymere mit einem Gehalt von 40-70 Mol.-% Glykolsäure, 1-15 Mol.-% a-Hydroxybuttersäure und einem restlichen Anteil an Milchsäure sind geeignet.

Ganz allgemein eignen sich alle Homo- und Copolymeren von α-Hydroxyfettsäuren mit 2-16 C-Atomen, soweit diese un toxisch und noch im Körper resorbierbar sind, so z.B. Co und gegebenenfalls Homopolymere von Glykolsäure, Milch säure, α-Hydroxybuttersäure, α-Hydroxyisobuttersäure, α-Hydroxyvaleriansäure, α-Hydroxyisovaleriansäure, α-Hydroxycapronsäure, α-Hydroxy-α-ethylbuttersäure, α-Hydroxyisocapronsäure, α-Hydroxy-b-methylvaleriansäure, α-Hydroxyheptansäure, α-Hydroxyoctansäure, α-Hydroxyde cansäure, α-Hydroxymyristinsäure, α-Hydroxystearinsäure und α-Hydroxylignocerinsäure. Die α-Hydroxyfettsäuren können ganz oder teilweise in optisch aktiven Formen (z.B. D- und L-Form) oder in optisch inaktiver (DL- oder racemischer) Form vorliegen, so die Milchsäure als D-, L- oder DL-Milchsäure. Das Mengenverhältnis zwischen den Monomereinheiten im Copolymeren kann in gewissen Grenzen schwanken, jedoch werden höhere α-Hydroxycarbonsäuren enthaltende Copolymere in der Regel schwerer resorbiert als niedere α-Hydroxyfett säuren enthaltende Polymere. So bestehen Copolymere aus α-Hydroxyvaleriansäure und Glykolsäure z.B. hauptsäch lich aus Einheiten der Glykolsäure, z.B. aus 90 Gew.-% Glykolsäure und 10% α-Hydroxyvaleriansäure. Ähnliches gilt auch für Copolymere mit den übrigen genannten α-Hydroxyfettsäuren.

Unter den anders zusammengesetzten resorbierbaren Binde mitteln seien solche hervorgehoben, die sich von Poly aminosäuren mit einem Molekulargewicht zwischen 2000 und 8000 ableiten, wobei das Molekulargewicht jedoch diese Grenzen nach oben oder unten überschreiten kann. Bevorzugt sind darunter hydrolytisch hergestellte Abbau produkte von Kollagen oder auch von Elastin und ähn lichen Proteinen, die ein Molekulargewicht von 2500-4000, bevorzugt von etwa 3000 besitzen. Brauchbar sind auch resorbierbare, künstlich hergestellte Poly aminosäuren mit etwa gleichem Molekulargewicht, z.B. aus Prolin, Hydroxyprolin und/oder Glycineinheiten. Jedoch ist es auch möglich, andere Polymere und Copoly mere aus Alanin-, Lysin-, Glycin-, Valin-, Leucin-, Isoleucin-, Phenylalanin-, Serin-, Threonin-, Cystein-, Methionin-, Asparagin-, Glutamin-, Arginin-, Histidin-, Prolin-, Hydroxyprolin- und/oder anderen Aminosäure- Einheiten zu verwenden.

In der erfindungsgemäßen resorbierbaren Masse kann das Verhältnis zwischen Kollagen und den Bindemitteln in weiten Bereichen variiert werden. Der Anteil des Binde mittles sollte 1-25, vorzugsweise 3-10 und insbe sondere etwa 5 Gew.-% betragen. Besonders bevorzugt sind diejenigen Zubereitungen, in denen möglichst wenig Binde mittel enthalten ist, die aber trotzdem noch formbar sind.

Auch solche Zubereitungen sind bevorzugt, die bei mög lichst niedriger Temperatur in Form gebracht werden kön nen, so z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 200°C, vorzugsweise zwischen 70° und 110°C.

Insbesondere bevorzugt sind Zubereitungen aus 90-96 Gew.-% Kollagen und 10-4 Gew.-% hydrolysiertem Kol lagen (Proteinpulver mit einem Molekulargewicht von etwa 3000), die unter bestimmten Bedingungen bereits bei Tem peraturen zwischen 80-100° verformt werden können.

Ganz allgemein sind unter den erfindungsgemäßen Zuberei tungen auch solche bevorzugt, in denen das Bindemittel eine reduzierte spezifische Viskosität (Verhältnis zwi schen spezifischer Viskosität und Konzentration) zwischen 10 und 450, vorzugsweise von über 30 cm³/g besitzt.

Der Ausdruck "Wirkstoff" wird in einem sehr breiten Sinne gebraucht und umfaßt alle Artikel, die auf parenteralem Wege für die Heilung, Linderung, Behandlung und/oder Ver hinderung von Gesundheitsstörungen bei Mensch und Tier vorgesehen sind oder die eine Funktion des Körpers von Mensch oder Tier zu beeinflussen vermögen.

Vor allem sind antibakterielle Wirkstoffe verschiedener Art, insbesondere Antibiotika, zu nennen. Diese sollen gegenüber der resorbierbaren Masse der Erfindung und ins besondere ihren einzelnen Bestandteilen gegenüber stabil sein, insbesondere chemisch stabil. Ihr Wirkungsspektrum soll grampositive oder gramnegative Erreger oder vorzugs weise beide Gruppen umfassen. Möglichst sollen die Wirk stoffe bei den Erregern keine oder nur eine verzögerte Resistenz hervorrufen. Unter den antibakteriellen Wirk stoffen seien folgende Antibiotika beispielsweise heraus gegriffen:

Aminoglykosid-Antibiotika wie Amikacin, Butirosin, Dides oxykanamycin B (DKB), Fortimycin, Gentamycin, Kanamycin, Lividomycin, Neomycin, Netilmicin, Ribostamycin, Sagamy cine, Seldomycine und deren Epimere, Sisomicin, Sorbistin, Tobramycin; Chloramphenicol und -Derivate wie Thiampheni col; Erythromycine; Lacton-Antibiotika wie Novobiocin; Leucomycine wie Josamycin, Maridomycin, Midecamycin, Spi ramycin; Lincomycine wie Clindamycin, Lincomycin; Makro lide wie Rosamicin; Penicilline wie Amoxicillin, Ampicil lin, Azlocillin-Natrium, Dicloxacillin-Natrium, Furoxa cillin, Mecillinam, Piperacillin; Peptid-Antibiotika wie Bacitracin, Colistimethat-Natrium, Gramicidin, Polymyxine; Rifamycine wie Rifampicin, Rifamycin; Steroidantibiotika wie Fusidinsäure; Trimethoprim; Streptomycine; Tetracyline wie Doxycyclin, Minocyclin, Tetracyclin; Cephalosporine wie Cefalothin, Cefamandol, Cefazedon, Cefazolin, Cefoxi tin, Cefuroxim; sowie sonstige Antibiotika, z. B. Cyclo serin, Fosfomycin, Vancomycin. Die Aminoglykosid-Antibio tika, insbesondere Gentamycin, sind dabei wegen ihres breiten antibakteriellen Spektrums und ihrer Wärmestabili tät besonders geeignet.

Es ist auch möglich, zwei oder mehrere dieser Antibiotika miteinander zu kombinieren, z. B. Gentamycin mit Clindamy cin; auch Kombinationen dieser Antibiotika mit anderen Wirkstoffen, z. B. mit Antiseptika, sind geeignet.

Weitere geeignete antibakterielle Wirkstoffe sind z. B. Sulfonamide (wie Sulfadiazin) sowie Tuberculose- und Lepra mittel (wie Aminosalicylsäure oder Sulfone).

Bevorzugt sind auch Wirkstoffe anderer Indikationen, z. B. Antiseptika (wie Bromchlorophen, Hexetidin, Buclosamid, Salicylsäure, Cer-nitrat, Chlorhexidin, 5-Chlor-8-hydroxy chinolin, Kupfer-8-hydroxy-chinolat, Acridinorange, Unde censäure, Undecoyliumchlorid, Silbersalze wie Silber sulfadiazin, Mafenid, Nitrofurazon, Cloflucarban, Tribrom salan, Taurolin, Noxythiolin), ferner Entzündungshemmer (wie Salicylate, Phenylbutazone, Indomethacin, Ibuprofen, p-Aminophenolderivate (z. B. Acetaminophen), Pyrazolone, Hydrocortisonpalmitat) sowie Cytostatika (wie Fluorouracil, Vinblastin, Doxorubicin, Prednison).

Die Menge des zuzusetzenden Wirkstoffs kann in weiten Be reichen variiert werden und hängt im wesentlichen von sei ner Aktivität ab. Im allgemeinen liegt die Menge des Wirk stoffes zwischen 0,2 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise bei 2-10 Gew.-%, bezogen auf die bioresorbierbare Masse.

Für Gentamycin haben sich z. B. Zusätze zwischen 1 und 4 Gew.-% als besonders günstig erwiesen (berechnet auf Basis der Gentamycinbase). Die übrigen Wirkstoffe werden vorzugsweise in Mengen beigemischt, die ihrer Aktivität adäquat sind. Dabei können auch Wirkstoffgemische gewählt werden.

Erfindungsgemäß können die resorbierbaren Zubereitungen auch einen Zusatz von Calciumphosphat, insbesondere von Tricalciumphosphat, enthalten. Dieses kann in einer Menge zwischen 0,1 und 40 Gew.-% zugegen sein. Bevorzugt sind Calciumphosphat-Gehalte von 1-25 und insbesondere 5-20 Gew.-%. Besonders geeignet ist z. B. ein gefälltes kristallines Calciumphosphatmaterial, dessen Teilchen bis etwa 1 mm groß sein können. Bevorzugt sind Teilchendurchmesser zwischen 0,02 und 0,25 mm. Auch amorphes, geschmolzenes, glasförmiges und/oder gesinter tes Calciumphosphat etwa gleicher Teilchengröße ist ver wendbar. Das Calciumphosphat, insbesondere Tricalcium phosphat, ist als ein bioaktivierender Zusatz zu ver stehen; es regt bekanntlich das Knochenwachstum an und hat erstaunlicherweise eine günstige Wirkung auf die protrahierte Wirkstoffreisetzung. Calciumphosphatzusätze sind vor allem bei solchen Zubereitungen der Erfindung zweckmäßig, die als chirurgisches Material bei der Knochenheilung und -ergänzung dienen sollen.

Für die Herstellung eines Wirkstoffdepots nach der Erfin dung stehen zahlreiche Möglichkeiten zur Verfügung. Das Verarbeiten einer zuvor hergestellten Mischung aller Komponenten ist an sich bevorzugt. Zur Durchführung die ses Verfahrens werden z.B. Kollagen, das Bindemittel, der Wirkstoff sowie gegebenenfalls Calciumphosphat sorgfältig miteinander vermischt und homogenisiert, und das erhal tene Pulver wird dann unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme geschmolzen und/oder gesintert.

Dabei können die Temperaturen - abhängig von der Wärme stabilität des Wirkstoffes und/oder des Bindemittels - in weiten Grenzen variiert werden, z.B. zwischen Raum temperatur und 200°C. Soll das Bindemittel z.B. aus Co polymeren aus Glykolsäure- und Milchsäure-Einheiten be stehen, dann sind Temperaturen zwischen 130 und 170°C bevorzugt. Wird dagegen ein Proteinmaterial ver wandt, dann sind niedere Temperaturen, z.B. zwischen 40 und 90°C, vorzugsweise zwischen 60 und 85°C, vor teilhaft, doch kann selbstverständlich auch bei höheren Temperaturen gearbeitet werden, falls es aus technischen Gründen erforderlich ist.

Die Verarbeitung der Komponenten kann auch so erfolgen, daß der Wirkstoff - mit oder ohne Calciumphosphat - zunächst mit dem Bindemittel (z.B. dem Copolymeren aus Glykolsäure- und Milchsäure-Einheiten) verschmolzen, gesintert oder verpreßt wird, worauf die entstandene, relativ wirkstoffreiche Vormischung abgekühlt und z.B. durch Mahlen zerkleinert wird. Erst dann folgt das Zusam mengeben mit Kollagen und gegebenenfalls weiterem Wirk stoff und die endgültige Verarbeitung unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme. Erfindungsgemäße Zubereitun gen, die nach diesem Verfahren hergestellt werden, wei sen häufig eine bessere und gleichmäßigere Wirkstoff freigabe auf und sind deshalb gegenüber den nach dem einfachen Mischverfahren hergestellten zuweilen bevorzugt.

Bei der Zubereitung der Vormischungen kann ggf. bei niederen Temperaturen gearbeitet werden als bei der endgültigen Ver formung, die unter den oben angegebenen Bedingungen erfolgen kann.

Bei Gegenwart von Calciumphosphat läßt sich dieses zusammen mit dem Wirkstoff zur Vormischung verarbeiten, oder es wird erst bei der endgültigen Formgebung beigemischt. Das zuerst genannte Verfahren hat den Vorteil, daß die Mischung des Wirk stoffs mit Calciumphosphat besonders innig wird, woraus eine günstige protrahierte Wirkstofffreigabe bei Implantationen, z.B. in Knochen, resultiert.

Die endgültige Formgebung der erfindungsgemäßen Verfahrens bestandteile kann nach allen konventionellen Verfahren der Kunststofftechnik durchgeführt werden, die unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme feste Formteile herzustellen erlau ben. Sehr günstig ist z.B. die Preßtechnik, bei der Drücke von 300-1200, vorzugsweise von 600-750 bar angewandt werden. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden nach dieser Methode mit Negativformen aus z.B. Metall in die gewünschte Form gebracht. Eine Verarbeitung ist auch nach dem technisch sehr vorteilhaften Spritzgießverfahren möglich, mit dem zahl reiche verschiedene Formen ausgebildet werden können. Sehr geeignet ist auch das Extrusionsverfahren, das im Gegensatz zu den bisher genannten Verfahren kontinuierlich arbeitet. Man erhält damit z.B. Stränge, Fasern, Rohre, Schläuche und Folien, die in beliebiger Weise nachträglich zerteilt bzw. zerkleinert werden können. Ein weiteres geeignetes Verfahren zur Formgebung ist das Schlagsinterverfahren, nach dem das zu formende Material kurzzeitig aufgeheizt und durch schlag artiges Zusammenpressen zusammengesintert wird. Die Sinterung erfolgt vielfach nur an der Oberfläche der Substanzkörner. Auf diese Weise liegen die Verarbeitungstemperaturen verhältnis mäßig niedrig und erlauben eine weitgehende Schonung des ein zubettenden Wirkstoffes. Auch andere Verarbeitungstechniken sind anwendbar, z.B. das "kalte Zusammensintern" durch Ultra schall.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffdepots können als chirurgische Materialien verwandt werden, z.B. beim Ersatz von Knochenma terial (allein oder in Verbindung mit Spongiosa), bei Knochen brüchen oder -zertrümmerungen. Ein Gehalt an Calciumphosphat und insbesondere Tricalciumphosphat kann das Knochenwachstum anregen und ist deshalb zweckmäßig, wenn auch nicht unbedingt erforderlich. Auch ein gewisser Antibiotikumgehalt ist zur Verhinderung von Infektionen günstig, z.B. von 1-5 Gew.-%. Als Formteile sind kleine Platten, Kugeln verschiedener Größe und Granulate bevorzugt.

Ist der Wirkstoff ein Antibiotikum, so eignet sich die Zube reitung z.B. zur Infektionsprophylaxe bei verschmutzten, aus gedehnteren Weichteilwunden oder bei Trümmerzonen offene Knochenbrüche, wie sie etwa bei Unfällen häufig auftreten. Infizierte Wundhöhlen können mit diesen Mitteln gut abgedichtet und ausgefüllt werden. Damit wird es möglich, Wirkstoffe und insbesondere Antibiotika in Depotform lokal, d.h. unmittelbar an den infizierten oder gefährdeten Stellen anzuwenden.

Vorteilhafterweise braucht die erfindungsgemäße Zubereitung bei dieser Ausführungsform im allgemeinen nur ein einziges Mal appliziert zu werden, da sie im Laufe der Zeit völlig resorbiert wird. Es ist deshalb nicht mehr erforderlich, das Implantat nach Abheilung der Wunde zu entfernen.

Ein weiteres Anwendungsgebiet für die antibiotikahaltigen Zubereitungen der Erfindung ist die Knochenchirurgie, insbe sondere die Behandlung von posttraumatischer Osteomyelitis. Das neue Mittel eignet sich - insbesondere bei einem Gehalt an Calciumphosphat und besonders Tricalciumphosphat - sehr gut für die Ausfüllung von osteomyelitischen Höhlen. Das sich neu bildende Gewebe kann dabei gleichzeitig mit der allmähli chen Resorption des erfindungsgemäßen Implantats in dieses einsprossen, wobei es zu einem Heilungsprozeß wie in einem aseptischen Milieu kommt.

Das antibiotikahaltige neue Mittel eignet sich auch als aseptisches Lager für die Transplantation von Eigenspongiosa. Dazu wird z.B. ein antibiotikahaltiges Granulat der Erfindung mit Eigenspongiosa in die infizierte Knochenhöhle eingebracht. Das hat gegenüber den bisher üblichen Methoden den Vorteil, daß es wegen der lokalen Gegenwart des Antibiotikums weniger leicht bzw. in geringerem Maße zu Infektionen kommt. Die Implantation muß deshalb nicht mehr, wie früher, ein oder mehrere Male wie derholt werden. Der Verlust der nur in begrenztem Umfange zugänglichen Spongiosa läßt sich dadurch verringern.

Bei der Implantation wird die Wundhöhle im Knochen oder im Gewebe mit der erfindungsgemäßen Zubereitung sorgfältig aus gefüllt und auf diese Weise abgeschlossen. Dabei kann ent weder ein größeres Stück der erfindungsgemäßen Zubereitung genau an die Wunde angepaßt werden, oder man füllt kleiner dimensionierte Teilchen beziehungsweise Kugeln in die Höhle ein. Durch geeignete Dimensionierung der Partikel läßt sich dabei eine optimale Ausfüllung erreichen. Nach Applikation des antibiotikahaltigen Mittels der Erfindung versiegt die eitrige Sekretion bei der Behandlung der Osteomyelitis ver hältnismäßig rasch. Mit der erfindungsgemäßen Zubereitung ausgefüllte Wundhöhlen zeigen nach einiger Zeit keine Ent zündungszeichen mehr. Sofern Calciumphosphat zugegen ist kann dabei die Resorption leicht kontrolliert werden, da sich Calciumphosphatteilchen im Röntgenbild gut erkennen lassen.

Außer den antibiotikahaltigen Zubereitungen der Erfindung sind diejenigen Zubereitungen bevorzugt, in denen Antisep tika oder Entzündungshemmer zugegen sind. In allen diesen Fällen lassen sich bei der Anwendung an spezifischen Stel len des Körpers relativ hohe Wirkstoffkonzentrationen er zielen. Diese lokale Wirkung ist in vielen Fällen erwünscht und stellt einen besonderen Vorteil der Erfindung dar. Im übrigen erfolgt die Anwendung der wirkstoffhaltigen Zuberei tungen der Erfindung in etwa gleicher Weise wie die Anwen dung der zum gleichen Zweck verwendeten vorkannten Produkte.

Beispiel 1 (Tablette)

Eine Mischung aus 475 g feingemahlenem Kollagen, 25 g eines Copolymeren aus 80 Mol-% L-Lactid und 20 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosität von 42 cm³/g und 10 g Gentamycinsulfat wird gut homoge nisiert. Die Mischung wird anschließend in einer ge heizten Presse bei 135°C unter einem Druck von etwa 630 bar eine Minute lang in einer Metallnegativform zu Tabletten mit einem Durchmesser von 1 cm und einer Höhe von 2 mm verpreßt; jede Tablette enthält 93 Gew.-% Kol lagen, 5 Gew.-% Copolymeres und ca. 2 Gew.-% Gentamycin sulfat.

Gegebenenfalls kann eine Sterilisation, z. B. durch Be gasung mit Ethylenoxid oder Bestrahlung, angeschlossen werden. Die Tabletten können zur Infektionsprophylaxe bei Weichteilwunden oder Trümmerzonen bei offenen Knochen brüchen oder auch zur Füllung osteomyelitischer Höhlen eingesetzt werden.

Beispiel 2 (Granulat)

Eine Mischung aus 375 g feingepulvertem Kollagen, 25 g eines Copolymeren aus 70 Mol-% L-Lactid und 30 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosität von 53 cm³/g, 100 g feingepulvertem Tricalciumphosphat und 10 g Gentamycinsulfat wird gut homogenisiert und an schließend in einem geheizten Extruder bei einer Masse- Temperatur von etwa 145° zu einem Strang von 1,5 mm Durchmesser geformt, der anschließend in 1 mm Abstand zu einem Granulat zerkleinert wird. Dieses enthält 74 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% des Copolymeren, 19 Gew.-% Tricalciumphosphat und ca. 1,9 Gew.-% Gentamycinsulfat. Die zylinderförmigen Teilchen haben einen Durchmesser von etwa 1 mm und eine Länge von etwa 1,5 mm.

Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.

Beispiel 3 (Plättchen)

Man erhitzt 25 g eines Copolymeren aus 80 Mol-% L-Lactid und 20 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosität von 60 cm³/g zusammen mit 10 g Gentamycinsulfat auf 135-145°C bis eine äußerlich homogen erscheinende Schmelze entsteht. Nach dem Abkühlen wird die erstarrte Schmelze feingepulvert und mit 475 g Kollagen vermischt. Diese Mischung wird bei einer Masse-Temperatur von etwa 165°C mit einer Spritzgießmaschine zu Plättchen einer Größe von 1×2,5×0,4 cm ausgeformt. Die Plättchen enthalten 93 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% des Copolymeren und ca. 1,9 Gew.-% Gentamycinsulfat.

Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.

Beispiel 4 (Kugeln)

Eine Mischung aus 475 g Kollagen, 25 g eines hydroly sierten wasserlöslichen Kollagens (Proteinpulver) mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 3000 und 10 g Gentamycinsulfat wird analog Beispiel 1, jedoch bei 86°C, zu Kugeln mit einem Durchmesser von etwa 7 mm verpreßt. Die Kugeln enthalten 93 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% hydrolysiertes Kollagen (Proteinpulver) und 2 Gew.-% Gentamycinsulfat.

Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.

Beispiel 5 (Kugeln)

Eine Mischung von 25 g eines hydrolysierten wasserlös lichen Kollagens (Proteinpulver) mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 3000, 10 g Gentamycinsulfat und 100 g feingepulvertem Tricalciumphosphat wird bei etwa 650 bar und 90°C zwei Minuten lang gepreßt. Der Preßling wird anschließend gemahlen und das entstandene Pulver mit 375 g feingepulvertem Kollagen durchmischt. Das Gemisch wird schließlich 1 Minute lang bei etwa 650 bar und 85°C zu Kugeln mit einem Durchmesser von etwa 6 mm gepreßt. Die Kugeln enthalten 74 Gew.-% Kolla gen, 5 Gew.-% Proteinpulver, etwa 19 Gew.-% Tricalcium phosphat und etwa 1,9 Gew.-% Gentamycinsulfat.

Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.

Beispiel 6 (Kugeln)

Eine Mischung aus 475 g feingemahlenem Kollagen, 25 g eines Copolymeren aus 90 Mol.-% L-Lactid und 10 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosität von 48 cm³/g und 15 g Gentamycinsulfat wird gut homoge nisiert. Das erhaltene Pulver wird bei 150°C unter einem Druck von etwa 600 bar während 2 Minuten in die gewünschte Form, vorzugsweise Kugeln von 7-10 mm Durchmesser oder Stäbchen von 1,5 cm Länge und 0,5 mm Durchmesser ge sintert. Die geformten Teilchen enthalten 92 Gew.-% Kollagen, ca. 5% Copolymeres und 2,9% Gentamycinsulfat.

Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.

Beispiel 7 (Granulat)

Eine Mischung von 450 g Kollagen, 50 g eines wasser löslichen Proteinpulvers mit einem mittleren Molekular gewicht von etwa 4000 (hergestellt durch Hydrolyse von Kollagen) und 80 mg 9α-Fluor-16-methylen-predni solon-21-acetat wird in einem geheizten Extruder bei einer Masse-Temperatur von etwa 80°C zu einem Strang von 1 mm Durchmesser geformt, der anschließend in Ab ständen von 0,9 mm zu einem Granulat zerkleinert wird. Dieses enthält 89 Gew.-% Kollagen, etwa 9,4 Gew.-% Protein als Bindemittel und etwa 1,6 Gew.-% 9α-Fluor 16-methylen-prednisolon-21-acetat und kann gegebenen falls analog Beispiel 1 sterilisiert werden. Die Teil chengröße ist etwa 1×1×0,9 mm.

Beispiel 8 (Puder)

Eine Mischung von 450 g Kollagen, 50 g eines wasserlös lichen Proteinpulvers (Molekulargewicht von 3000, hergestellt durch Hydrolyse von Kollagen oder Elastin) und 120 mg 9α-Fluor-16-methylen-prednisolon-21-acetat wird in einem geheizten Extruder bei einer Masse-Tempe ratur von etwa 80°C zu einem Streifen von 1 cm Breite und 1 mm Höhe verformt und anschließend durch Schneiden und Mahlen zerkleinert. Das Produkt wird zusammen mit 50 g Maisstärke und 50 g Talk zu einem feinen Puder zermahlen, das insgesamt 72 Gew.-% Kollagen, 8,2 Gew.-% Proteinbinder, 2 Gew.-% 9α-Fluor-16-methylen-prednisolon 21-acetat, 8,2 Gew.-% Maisstärke und 8,2 Gew.-% Talk enthält.

Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.

Beispiel 9 (Kügelchen)

Eine Mischung von 450 g Kollagen, 25 g eines Copoly meren aus Glycin und Alanin mit einem Molekulargewicht von etwa 3000 (jeweils 50 Mol.-% der Monomeren) und 100 mg Gentamycinsulfat wird homogenisiert und in einer geheizten Presse bei 195° unter einem Druck von etwa 700 bar 1 Minute in einer Negativform aus Metall zu Kugeln mit einem Durchmesser von 3 mm verpreßt. Jede Kugel enthält 93 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% Polyalanin glycin und ca. 2 Gew.-% Gentamycinsulfat.

Gegebenenfalls kann analog Beispiel 1 sterilisiert werden.

Beispiel 10 (Tabletten, schlaggesintert)

Eine Mischung aus 475 g feingemahlenem Kollagen, 25 g eines Copolymeren aus 70 Mol-% L-Lactid und 30 Mol-% Glykolid mit einer reduzierten spezifischen Viskosität von 80 cm³/g und 10 g Gentamycinsulfat wird gut homo genisiert. Die Mischung wird anschließend in einer Schlag-Sintervorrichtung kurz zeitig auf 150°C aufgeheizt und durch schlagartiges Zusammenpressen zusammengesintert. Die durchschnitt lichen Temperaturen in den Partikeln liegen bei diesem Vorgang bei 50-60°C. Es wird ca. 10 Sekunden ge kühlt und gegebenenfalls anschließend analog Beispiel 1 sterilisiert. Jede Tablette hat einen Durchmesser von 6 mm und eine Höhe von 2,5 mm; sie enthält 93 Gew.-% Kollagen, 5 Gew.-% Copolymeres und ca. 2 Gew.-% Genta mycinsulfat.

Claims

1. Im Körper resorbierbares Wirkstoffdepot auf Basis von Kollagen, dadurch gekennzeichnet, daß es neben Kollagen 1-25% eines bioresorbierbaren Bindemittels für Kollagen und 0,2-20% eines Wirkstoffs enthält.

2. Wirkstoffdepot nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß es zusätzlich Calciumphosphat enthält.

3. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffdepots auf Basis von Kollagen, dadurch gekennzeichnet, daß man Kollagen und ein bioresorbierbares Bindemittel für Kollagen sowie einen Wirkstoff unter Einwirkung von Druck und/oder Wärme miteinander verarbeitet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff zunächst mit Bindemittel ver arbeitet und das Produkt anschließend mit Kollagen und gegebenenfalls weiterem Wirkstoff unter Einwir kung von Druck und/oder Wärme in die gewünschte Form bringt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich Calciumphosphat einarbeitet.