DE2848912A1 - Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel - Google Patents

Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel

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    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Description

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporansäurederivate und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze; sie betrifft insbesondere neue Cephalosporansäurederivate und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die antibakterielle Aktivitäten aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ein sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel (Arzneimittel) und dessen therapeutische Verwendung für die Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren.
Gemäß einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung neue Cephalosporansäurederivate und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die hochaktiv sind gegenüber einer Reihe von pathogenen Bakterien. Gemäß einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der neuen Cephalosporansäurederivate und ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze. Gemäß einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Mittel bzw. Arzneimittel, das als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mindestens eines dieser neuen Cephalosporansäurederivate und/oder seiner pharmazeutisch verträglichen Salze enthält. Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung schließlich ein Verfahren zur Behandlung von durch pathogene Bakterien hervorgerufenen Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Cephalosporansäurederivate können dargestellt werden durch die allgemeine Formel (I)
worin bedeuten:
R[hoch]1 eine Gruppe der Formel worin R[hoch]1[tief]a Wasserstoff, Amino oder eine geschützte Aminogruppe,
R[hoch]1[tief]b und R[hoch]1[tief]c jeweils Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy oder Arylthio und Z N oder CH darstellen,
R[hoch]2 Wasserstoff oder niederes Alkoxy,
R[hoch]3 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R[hoch]4 Wasserstoff, Halogen, Carbamoyloxymethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoylthiomethyl oder heterocyclisches Thiomethyl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
R[hoch]5 Carboxy oder ein Derivat davon und
X niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel worin R[hoch]6 Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellt, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
sowie die Salze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und den entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel (III) des nachfolgend beschriebenen Verfahrens 1 ist die durch die folgende Formel dargestellte Teilstruktur so zu verstehen, daß sie beide geometrische Strukturen umfaßt, die durch die Formeln dargestellt werden können: (A) syn-Form
und (A’) anti-Form
Dementsprechend werden bei den Verbindungen mit der oben angegebenen Teilstruktur die Verbindungen mit der durch die Formel (A) dargestellten geometrischen Struktur hier als "syn-Isomere" bezeichnet, und die anderen Verbindungen mit der durch die Formel (A´) dargestellten alternativen Struktur werden hier als "anti-Isomere" bezeichnet.
Bei den geeigneten pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) handelt es sich um konventionelle nicht-toxische Salze und dazu können gehören ein anorganisches Salz, z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B. Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.) und ein Ammoniumsalz und dgl.; ein organisches Salz, z.B. ein organisches Aminsalz (wie Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N´-Dibenzyläthylendiamin-, N-Methylglukamin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin-, Tris(hydroxymethylamino)methansalz und dgl.) und dgl.; ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsäureadditionssalz (z.B. ein Formiat, Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.); ein anorganisches Säureadditionssalz (z.B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und dgl.); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (wie z.B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und dgl.) und dgl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, können nach Verfahren hergestellt werden, die durch die folgenden Schemata erläutert werden:
Verfahren 1 (II)
oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon
R[hoch]1-X-COOH (III)
oder sein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz davon (I)
oder ein Salz davon
Verfahren 2 (Ia)
oder ein Salz davon
Eliminierungsreaktion zur Entfernung
der Aminoschutzgruppe (Ib)
oder ein Salz davon
Verfahren 3 (Ic)
oder ein Salz davon
Eliminierungsreaktion zur Entfernung
der Aminoschutzgruppe in R[hoch]4[tief]a (Id)
oder ein Salz davon
Verfahren 4 (Ie)
oder ein Salz davon
Eliminierungsreaktion zur
Entfernung der Carboxyschutzgruppe (If)
oder ein Salz davon
Verfahren 5 (Ig)
oder ein Salz davon
H-R[hoch]7 (IV)
oder ein reaktionsfähiges
Derivat davon (Ih)
oder ein Salz davon
worin R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4, R[hoch]5 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin bedeuten:
R[hoch]1´ eine Gruppe der Formel worin R[hoch]1´[tief]a eine geschützte Aminogruppe darstellt und R[hoch]1[tief]b, R[hoch]1[tief]c und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R[hoch]1´´ eine Gruppe der Formel worin R[hoch]1[tief]b, R[hoch]1[tief]c und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R[hoch]4[tief]a heterocyclisches Thiomethyl mit einer geschützten Amino(niedrig)- alkylgruppe,
R[hoch]4[tief]b heterocyclisches Thiomethyl mit einer Amino(niedrig)alkylgruppe,
R[hoch]5[tief]a eine geschützte Carboxygruppe,
R[hoch]7 heterocyclisches Thio, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und
Y eine konventionelle Gruppe, die ersetzt werden kann durch den Rest (-R[hoch]7) der Verbindung der Formel HR[hoch]7, worin R[hoch]7 die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Einige der Ausgangsverbindungen (III) in dem Verfahren 1 sind neu und können beispielsweise aus den bekannten Verbindungen (A-1), (B-1), (C-1a) und (D-1a) nach den Verfahren A bis Q, die durch die nachfolgenden Reaktionsschemata erläutert werden, oder auf ähnliche Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen (A-1), (B-1), (C-1a) und (D-1a) sind beispielsweise in den nachfolgend angegebenen Literaturstellen beschrieben:
Verbindung (A-1) (Journal of Organic Chemistry, Bd. 27, S. 3608)
Verbindung (B-1) (Journal of the American Chemical Society, Bd. 69, S. 2657 (1949))
Verbindung (C-1a) (Chemical Abstract Bd. 54, 6709) (Chemical Abstract Bd. 52, 7313g) (Chemical Abstract Bd. 53, 7162c) (Journal für Praktische Chemie Reihe 4, Bd. 13, S. 58, 1961)
Verbindung (D-1a) (Abstracts of the 9th Congress of Heterocyclic Chemistry, S. 146, Fukuoka, Japan, 1976)
Verfahren A: n
Verfahren B: n
Verfahren C: n
Verfahren D: n
Verfahren E: n
Verfahren F: n
Verfahren G: n
Verfahren H: n
Verfahren I: n
Verfahren J: n
Verfahren K: n
Verfahren L: n
Verfahren M: n
Verfahren N: n
Verfahren O:
<Formeln
Verfahren P: n
Verfahren Q: n
worin R[hoch]1´[tief]a, R[hoch]1[tief]b, R[hoch]1[tief]c, R[hoch]6 und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin bedeuten
R[hoch]6´ einen organischen Rest, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
R[hoch]8 Halogen,
R[hoch]9 eine geschützte Carboxygruppe,
R[hoch]10 niederes Alkyl,
R[hoch]11 niederes Alkoxy oder Arylthio,
R[hoch]12 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R[hoch]13 eine geschützte Carboxygruppe oder eine Gruppe der Formel
-X[tief]4-R[hoch]14 oder
worin X[tief]4 niederes Alkylen darstellt,
R[hoch]6 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R[hoch]14 die nachfolgend angegebenen Bedeutungen hat,
R[hoch]14 Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe,
R[hoch]15 Wasserstoff oder Halogen,
X[tief]1 niederes Alkylen oder ein Gruppe der Formel worin R[hoch]6 die oben angegebenen Bedeutungen hat,
X[tief]2 niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel
-CO- oder worin R[hoch]6 die oben angegebenen Bedeutungen hat, und
X[tief]3 eine Gruppe der Formel
-CO- oder ,
worin R[hoch]6 die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen, welche die Erfindung in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung umfassen, werden nachfolgend im Detail angegeben.
Der hier verwendete Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" steht, wenn nichts anderes angegeben ist, für eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Eine geeignete "Schutzgruppe" in den Ausdrücken "geschützte Aminogruppe" und "geschützte Amino(niedrig)alkylgruppe" kann beispielsweise sein eine Acylgruppe oder eine andere konventionelle Schutzgruppe, wie z.B. Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl, Trityl, Diphenylmethyl und dergleichen), substituiertes Phenylthio (z.B. 2-Nitrophenylthio und dergleichen), substituiertes Aralkyliden (z.B. 4-Nitrobenzyliden und dergleichen), substituiertes Alkyliden (z.B. 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden und dergleichen), substituiertes niederes Cycloalkyliden (z.B. 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden und dergleichen) und dergleichen. Bei einer geeigneten Acylgruppe kann es sich um eine solche handeln, die abgeleitet ist von einer Carbonsäure, Sulfonsäure oder Carbamidsäure, und dabei handelt es sich insbesondere um substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl, aliphatisches Acyl und Acyl mit einem aromatischen Ring (als aromatisches Acyl bezeichnet) oder einem heterocyclischen Ring (als heterocyclisches Acyl bezeichnet).
Geeignete Beispiele für aliphatisches Acyl können sein niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dergleichen); niederes Cycloalkancarbonyl (wie Cyclopentancarbonyl,
Cyclohexancarbonyl und dergleichen); niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dergleichen); niederes Cycloalkyl(niedrig)alkoxycarbonyl (wie 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl und dergleichen); niederes Alkoxyalkanoyl (wie Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxypropionyl und dergleichen); und niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Butansulfonyl und dergleichen).
Geeignete Beispiele für aromatisches Acyl sind Ar(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und dergleichen); Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl und dergleichen); Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dergleichen); und Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl und dergleichen).
Geeignete Beispiele für heterocyclisches Acyl sind heterocyclisches (Niedrig)alkanoyl (wie Thienylacetyl, Furylacetyl, Pyrrolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Tetrazolylacetyl, Piperazinylacetyl und dergleichen); heterocyclisches Oxycarbonyl (wie 8-Chinolyloxycarbonyl und dergleichen); heterocyclisches Carbonyl (wie Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Pyrrolcarbonyl, Pyrrolidincarbonyl, Tetrahydropyrancarbonyl und dergleichen); heterocyclisches (Niedrig)alkoxycarbonyl (wie 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dergleichen).
Beispiele für geeignetes substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl sind Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl (wie
Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl und dergleichen); Arylcarbamoyl (wie Phenylcarbamoyl und dergleichen), Ar(niedrig)alkylcarbamoyl (wie Benzylcarbamoyl, Tritylcarbamoyl und dergleichen), niederes Alkanoylcarbamoyl (wie Formylcarbamoyl, Acetylcarbamoyl und dergleichen), Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkanoylcarbamoyl (wie Chloracetylcarbamoyl, Trichloracetylcarbamoyl und dergleichen) und dergleichen.
Das oben angegebene "Acyl" kann gegebenenfalls 1 bis 3 geeignete Substituenten, wie z.B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Acyl [vorzugsweise Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkanoyl (wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und dergleichen)], Aryl (z.B. Phenyl, Tolyl und dergleichen) oder dergleichen aufweisen.
Bevorzugte Beispiele für die "Schutzgruppe" in den Ausdrücken "geschützte Aminogruppe" und "geschützte Amino(niedrig)alkylgruppe" sind Acyl, insbesondere niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl und dergleichen), Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkanoyl (wie Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und dergleichen) und niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dergleichen).
Beispiele für geeignetes "niederes Alkyl" sind ein gerader (unverzweigter) oder verzweigter gesättigter aliphatischer
Kohlenwasserstoffrest, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, Hexyl und dergleichen, vorzugsweise ein solcher mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für einen geeigneten "organischen Rest, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" sind folgende:
niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, Hexyl und dergleichen); Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkyl (wie Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Brommethyl, Chloräthyl, Dichloräthyl, Trichloräthyl, Fluoräthyl, Trifluoräthyl und dergleichen); niederes Alkenyl (wie Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Methylallyl, 1- oder 2- oder 3-Butenyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Pentenyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-Hexenyl und dergleichen); niederes Alkinyl (wie Äthinyl, 1-Propinyl, Propargyl, 1-Methylpropargyl, 1- oder 2- oder 3-Butinyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Pentinyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-Hexinyl und dergleichen); Aryl (wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl, Naphthyl und dergleichen); Ar(niedrig)alkyl, wie Phenyl(niedrig)alkyl (z.B. Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl und dergleichen); und dergleichen; Halogen(niedrig)alkanoyl (wie Chloracetyl, Dichloracetyl und dergleichen) und dergleichen.
Ein geeignetes "niederes Alkoxy" kann gerade (unverzweigt) oder verzweigt sein und dazu gehören Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Neopentyloxy, Hexyloxy und dergleichen, vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für ein geeignetes "Halogen" sind Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Beispiele für ein geeignetes "niederes Alkanoyloxy-methyl" sind Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Hexanoyloxymethyl und dergleichen.
Beispiele für geeignetes "niederes Alkanoylthiomethyl" sind Acetylthiomethyl, Propionylthiomethyl, Butyrylthiomethyl, Isobutyrylthiomethyl, Valerylthiomethyl, Isovalerylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Hexanoylthiomethyl und dergleichen.
Beispiele für den geeigneten "heterocyclischen Rest" in den Ausdrücken "heterocyclisches Thiomethyl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" und "heterocyclisches Thio, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" sind solche, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten und dazu gehören gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppen und eine bevorzugte heterocyclische Gruppe kann sein eine N enthaltende heterocyclische Gruppe, wie eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, und dergleichen), Tetrazolyl (wie 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und dergleichen) und dergleichen; eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl und dergleichen); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl (wie Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl und dergleichen) und dergleichen; eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Oxazolyl, Isoazolyl, Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und dergleichen) und dergleichen; eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Morpholinyl und dergleichen; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dergleichen); eine ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und dergleichen) und dergleichen; eine gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z.B. Thiazolidinyl und dergleichen); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dergleichen) und dergleichen; wobei die heterocyclische Gruppe 1 bis 4 geeignete Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt werden aus der Gruppe niederes Alkyl oder niederes Cycloalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dergleichen); niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl, 1- oder 2- oder 3-Propenyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Butenyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-Pentenyl und dergleichen); Amino(niedrig)alkyl (wie Aminomethyl, 2-Aminoäthyl, 2-Aminopropyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl, 6-Aminohexyl und dergleichen); eine geschützte Amino(niedrig)alkylgruppe, wie z.B. niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl (wie tert.-Butoxycarbonylaminomethyl und dergleichen); Carboxy(niedrig)alkyl (wie Carboxymethyl, 2-Carboxyäthyl, 2-Carboxypropyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 5-Carboxypentyl, 6-Carboxyhexyl und dergleichen); Sulfo(niedrig)alkyl (wie Sulfomethyl, 2-Sulfoäthyl, 2-Sulfopropyl, 3-Sulfopropyl, 4-Sulfobutyl, 5-Sulfopentyl, 6-Sulfohexyl und dergleichen); Phenyl, das 1 bis 3 Halogenatome aufweisen kann (wie z.B. Phenyl, 2- oder 3- oder 4-Chlorphenyl, 2- oder 3- oder 4-Bromphenyl und dergleichen); sowie niederes Alkylamino(niedrig)alkyl (wie N-Methylaminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, 2-(N-Methylamino)äthyl, 2-(N,N-Dimethylamino)äthyl, 2-(N-Methyl-N-äthylamino)äthyl, 3-(N-Methylamino)propyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 3-(N,N-Diäthylamino)propyl, 4-(N-Methylamino)butyl, 4-(N,N-Dimethylamino)butyl, 4-(N-Methyl-N-äthylamino)butyl, 5-(N-Methylamino)pentyl, 5-(N,N-Dimethylamino)pentyl, 6-(N,N-Diäthylamino)hexyl, 6-(N,N-Dimethylamino)hexyl und dergleichen).
Bevorzugte Beispiele für den "heterocyclischen Rest" sind folgende:
Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl und dergleichen), das einen Substituenten aufweisen kann, der ausgewählt wird aus der Gruppe niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl,
Hexyl und dergleichen), Amino(niedrig)alkyl (wie Aminomethyl, Aminoäthyl, Aminopropyl und dergleichen) und niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl (wie Methoxycarbonylaminomethyl, tert.-Butoxycarbonylaminomethyl, Äthoxycarbonylaminoäthyl und dergleichen);
Oxadiazolyl (z.B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und dergleichen), das Halogenphenyl enthalten kann (wie z.B. 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl und dergleichen);
Tetrazolyl (wie z.B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl), das einen Substituenten aufweisen kann, der ausgewählt wird aus der Gruppe niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen), Carboxy(niedrig)alkyl (wie Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carboxypropyl und dergleichen) und niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl und dergleichen);
Pyrazinyl; und
Tetrazolopyridazinyl (wie Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl und dergleichen).
Der "heterocyclische Rest" in den Ausdrücken "heterocyclisches Thiomethyl mit einer geschützten Amino(niedrig)alkylgruppe" und "heterocyclisches Thiomethyl mit einer Amino(niedrig)alkylgruppe" kann der gleiche sein, wie er oben beispielhaft angegeben worden ist und bei dem auf diese Weise definierten heterocyclischen Rest handelt es sich vorzugsweise um niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkylthiadiazolyl bzw. Amino(niedrig)alkylthiadiazolyl, wie oben angegeben.
Beispiele für geeignetes "niederes Alkylen" sind Methylen,
Äthylen, Trimethylen, 1-Methyläthylen und dergleichen, vorzugsweise ein solches mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methylen.
Ein Beispiel für ein geeignetes "Carboxyderivat" ist geschütztes Carboxy, wie z.B. verestertes Carboxy. Geeignete Beispiele für diesen Ester sind folgende:
niederer Alkylester (wie Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, t-Pentylester, Hexylester, 1-Cyclopropyläthylester und dergleichen);
niederer Alkenylester (wie Vinylester, Allylester und dergleichen);
niederer Alkinylester (wie Äthinylester, Propinylester und dergleichen);
niederer Alkoxyalkylester (wie Methoxymethylester, Äthoxymethylester, Isopropoxymethylester, 1-Methoxyäthylester, 1-Äthoxyäthylester und dergleichen);
niederer Alkylthioalkylester (wie Methylthiomethylester, Äthylthiomethylester, Äthylthioäthylester, Isopropylthiomethylester und dergleichen);
Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkylester (wie 2-Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester und dergleichen);
niederer Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester und dergleichen); niederer Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie Mesylmethylester, 2-Mesyläthylester und dergleichen);
Ar(niedrig)alkylester, z.B. Phenyl(niedrig)alkylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z.B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester und dergleichen);
Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z.B. substituierter oder unsubstituierter Phenylester (wie Phenylester, Tolylester, t-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, 4-Chlorphenylester, 4-Methoxyphenylester und dergleichen);
Tri(niedrig)alkylsilylester;
niederer Alkylthioester (wie Methylthioester, Äthylthioester und dergleichen) und dergleichen.
Eine geeignete "geschützte Carboxygruppe" ist z.B. verestertes Carboxy, wie oben angegeben.
Eine geeignete "konventionelle Gruppe, die durch den Rest (-R[hoch]7) der Verbindung der Formel HR[hoch]7 in dem Symbol Y ersetzt werden kann" ist z.B. Halogen (wie Chlor, Brom und dergleichen), Azido, Acyloxy, z.B. niederes Alkanoyloxy (wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dergleichen) und dergleichen.
Beispiele für ein geeignetes "Arylthio" sind Phenylthio, Tolylthio, Xylylthio, Mesitylthio, Naphthylthio und dergleichen.
Nachfolgend werden die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) näher erläutert.
Verfahren 1
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung eines 7-Aminocephalosporansäurederivats (II) oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einer Carbonsäure (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten 7-Aminocephalosporansäurederivate (II) sind bereits bekannt und sie können nach dem auf dem Cephalosporin-Gebiet bekannten Verfahren hergestellt werden und die Carbonsäure (III) kann auf die in den Verfahren A bis Q angegebene Weise hergestellt werden.
Zu einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe der Verbindung (II) können gehören ein konventionelles reaktionsfähiges Derivat, das bei der Amidierungsreaktion verwendet wird, wie z.B. ein Silylderivat, das bei der Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung, wie Bis(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid und dergleichen, gebildet wird; Isocyanato, Isothiocyanato und dergleichen; eine Schiff'sche Base oder ihr Isomeres vom tautomeren Enamin-Typ, das bei der Umsetzung der Aminogruppe mit einer Carbonylverbindung, wie z.B. einer Aldehydverbindung (wie Acetaldehyd, Isopentaldehyd, Benzaldehyd, Salicylaldehyd, Phenylacetaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Hydroxynaphthoaldehyd, Furfural, Thiophencarboaldehyd und dergleichen) oder einer Ketonverbindung (wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Acetylaceton, Äthylacetoacetat und dergleichen) gebildet wird, und dergleichen.
Bezüglich geeigneter Derivate an der Carboxygruppe der Verbindung (II) und geeigneter Salze der Verbindung (II) sei auf diejenigen hingewiesen, wie sie oben für die Verbindung (I) beispielhaft angegeben worden sind.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe der Verbindung (III) können gehören beispielsweise ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dergleichen, vorzugsweise ein Säurechlorid und ein Säurebromid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie z.B. substituierter Phosphorsäure (wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dergleichen), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylcarbonat (wie Methylcarbonat, Äthylcarbonat, Propylcarbonat und dergleichen), einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure, Trichloressigsäure und dergleichen), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dergleichen); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Säureamid mit einer heterocyclischen Verbindung, die eine Iminfunktion enthält, wie z.B. Imidazol, 4-substituiertes Imidazol, Dimethylpyrazol,
Triazol oder Tetrazol; ein aktivierter Ester (wie Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethylaminomethylester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidinylester, 8-Chinolylthioester oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung, wie N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, 1-Hydroxy-6-chlorbenzotriazol und dergleichen) und der gleichen. Das geeignete reaktionsfähige Derivat kann in beliebiger Weise aus den oben angegebenen Verbindungen ausgewählt werden, je nach Art der in der Praxis verwendeten Verbindung (III).
Zu geeigneten Salzen der Verbindung (III) können gehören ein Salz mit einer anorganischen Base, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie Natrium- oder Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (wie Calcium- oder Magnesiumsalz), ein Salz mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triäthylamin, ein Säureadditionssalz (wie Hydrochlorid) und dergleichen.
Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion kann in der Regel unter Kühlen durchgeführt werden.
Wenn die Carbonsäure (III) in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes davon bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. einer Carbodiimidverbindung (wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholino-äthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und dergleichen), einer Keteniminverbindung (wie N,N'-Carbonyl-bis(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin und dergleichen); einer olefinischen oder acetylenischen Ätherverbindung (wie Äthoxyacetylen), kleines Beta-Chlorvinyläthyläther, eines Sulfonsäureesters eines N-Hydroxybenzotriazolderivats (wie z.B. 1-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol und dergleichen), einer Phosphorverbindung (wie Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Triphenylphosphin und dergleichen), Thionylchlorid, Oxalylchlorid, N-Äthyl-benzisoxazoliumsalz, N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3-sulfonat, eines Reagens (nachfolgend als sogenanntes "Vilsmeier-Reagens" bezeichnet), das hergestellt wird durch Umsetzung einer Amidverbindung, wie Dimethylformamid, Diäthylacetamid, N-Methylformamid oder dergleichen, mit einer Halogenverbindung, wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosgen oder dergleichen, durchgeführt.
Verfahren 2
Die erfindungsgemäße Verbindung (Ib) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ia) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft. Die Eliminierungsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion oder dergleichen, durchgeführt. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden.
Die Hydrolyse kann umfassen ein Verfahren, das in Gegenwart einer Säure (nachfolgend als "saure Hydrolyse" bezeichnet), einer Base (nachfolgend als "basische Hydrolyse" bezeichnet), von Hydrazin oder dergleichen durchgeführt wird.
Unter diesen Verfahren ist die saure Hydrolyse eines der gebräuchlichsten und bevorzugten Verfahren zur Eliminierung der Schutzgruppe, wie z.B. von substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl (wie t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl und dergleichen), substituiertem oder unsubstituiertem Alkanoyl (wie Formyl und dergleichen), niederem Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl und dergleichen), Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl, Trityl und dergleichen), substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem niederem Cycloalkyliden oder dergleichen. Zu geeigneten Säuren für die Hydrolyse gehören beispielsweise eine organische oder eine anorganische Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen. Eine bevorzugte Säure ist eine solche, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Destillation unter vermindertem Druck, leicht aus der Reaktionsmischung entfernt werden kann, wie z.B. Ameisen- säure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure und dergleichen. Die für die Reaktion geeignete Säure kann in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden und die Eliminierungsreaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören ein konventionelles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon. Wenn die Hydrolyse in Gegenwart von Trifluoressigsäure durchgeführt wird, kann die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Anisol durchgeführt werden.
Die basische Hydrolyse wird vorzugsweise angewendet auf die Eliminierung einer Schutzgruppe, wie z.B. Halogenalkanoyl (wie Trifluoracetyl und dergleichen) und dergleichen. Zu geeigneten Basen gehören beispielsweise eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), ein Erdalkalimetallhydroxid (z.B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen), ein Alkalimetallcarbonat (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), ein Erdalkalimetallcarbonat (z.B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und dergleichen), ein Alkalimetallbicarbonat (z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen), ein Erdalkalimetallphosphat (z.B. Magnesiumphosphat, Calciumphosphat und dergleichen), ein Alkalimetallhydrogenphosphat (z.B. Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat und dergleichen) oder dergleichen, sowie eine organische Base, wie z.B. ein Alkalimetallacetat (wie Natriumacetat, Kaliumacetat und dergleichen), ein Alkalimetallalkylat (wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumpropylat und dergleichen), ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dergleichen), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabi- cyclo[4,3,0]-5-nonen, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]-5-undecen oder dergleichen. Die basische Hydrolyse wird häufig in Wasser oder einem hydrophilen oder feuchten organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon durchgeführt.
Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird üblicherweise durchgeführt zur Eliminierung einer Schutzgruppe wie Succinyl oder Phthaloyl.
Die Schutzgruppe kann im allgemeinen wie oben angegeben durch Hydrolyse oder nach einer anderen konventionellen Hydrolyse eliminiert werden. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbonyl handelt, wird sie vorzugsweise eliminiert durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen.
Die reduktive Eliminierung wird im allgemeinen angewendet zur Eliminierung einer Schutzgruppe, wie Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B. Trichloräthoxycarbonyl und dergleichen), substituiertem oder unsubstituiertem Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl und dergleichen), 2-Pyridylmethoxycarbonyl, Benzyl und dergleichen. Eine geeignete Reduktion kann beispielsweise umfassen die Reduktion mit einem Alkalimetallborhydrid (wie Natriumborhydrid und dergleichen) und dergleichen.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in geeigneter Weise in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe und des angewendeten Verfahrens ausgewählt werden und die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, beispielsweise unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.
Verfahren 3
Die erfindungsgemäße Verbindung (Id) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ic) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe in R[hoch]4[tief]a unterwirft. Die erfindungsgemäße Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion oder dergleichen. Das Hydrolyse- und Reduktionsverfahren und die Reaktionsbedingungen (z.B. die Reaktionstemperatur, das Lösungsmittel und dergleichen) sind praktisch die gleichen wie sie oben für die Eliminierung der Schutzgruppe aus der geschützten Aminogruppe für R[hoch]1[tief]a der Verbindung (Ia) in dem obigen Verfahren 2 erläutert worden sind und deshalb wird an dieser Stelle auf diese Erläuterungen Bezug genommen.
Verfahren 4
Die erfindungsgemäße Verbindung (If) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Ie) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung einer Carboxyschutzgruppe unterwirft. Die erfindungsgemäße Reaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion oder dergleichen, durchgeführt. Die Hydrolyse- und Reduktionsverfahren und die Reaktionsbedingungen (z.B. die
Reaktionstemperatur, das Lösungsmittel und dergleichen) sind im wesentlichen die gleichen wie oben für die Eliminierung der Schutzgruppe aus der geschützten Aminogruppe für R[hoch]1[tief]a der Verbindung (Ia) in dem Verfahren 2 erläutert, und deshalb wird hier auf diese Erläuterung Bezug genommen.
Verfahren 5
Die erfindungsgemäße Verbindung (Ih) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Ig) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (IV) oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Mercaptogruppe. Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Mercaptogruppe der Verbindung (IV) können gehören ein Metallsalz, wie z.B. ein Alkalimetallsalz (wie Natrium-, Kaliumsalz und dergleichen), ein Erdalkalimetallsalz (wie Magnesiumsalz und dergleichen) und dergleichen.
Die Reaktion kann vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, N,N-Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid, oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, oder einer beliebigen Mischung davon, vorzugsweise in eher hochpolaren Lösungsmitteln, durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa neutralen Bedingungen durchgeführt. Wenn die Verbindung (Ig) oder die Verbindung (IV) in freier Form verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. eines Alkalimetallhydroxids, Alkalimetallcarbonats, Alkalimetallbicarbonats, Trialkylamins oder dergleichen, durchgeführt. Die Reaktion wird in der Regel bei Umgebungstempera- tur oder schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Fälle, bei denen die geschützte Aminogruppe und/oder das Derivat an der Carboxygruppe in die entsprechende freie Aminogruppe und/oder Carboxygruppe während der Reaktion oder durch Nachbehandlung in den oben erläuterten Verfahren überführt wird (werden). Die nach den oben erläuterten Verfahren 1 bis 5 erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können ohne Isolierung in den sich daran anschließenden Verfahren verwendet werden.
Die Verfahren A bis Q zur Herstellung der Ausgangsverbindungen werden nachfolgend näher erläutert.
Verfahren A
Die Verbindung (A-3) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (A-1) oder einen Salzes davon mit der Verbindung (A-2). Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in Gegenwart einer Base, wie in dem obigen Verfahren 2 angegeben, in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Verfahren B
Die Verbindung (B-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (A-1) oder eines
Salzes davon mit der Verbindung (B-1) oder eines Salzes davon. Die erfindungsgemäße Reaktion ist praktisch die gleiche wie in dem Verfahren A und daher wird in bezug auf die Reaktionsbedingungen (z.B. die verwendete Base, die angewendete Reaktionstemperatur, das verwendete Lösungsmittel und dergleichen) auf diejenigen des Verfahrens A Bezug genommen.
Verfahren C
Die Verbindung (C-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch die Umsetzung der Verbindung (C-1) oder eines Salzes davon mit Kohlendioxid. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in Gegenwart einer Base, wie z.B. von Alkyllithium (wie Butyllithium und dergleichen) oder dergleichen, in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Verfahren D
Die Verbindung (D-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (D-1) oder eines Salzes davon mit einem Halogenierungsmittel. Zu geeigneten Halogenierungsmitteln können gehören ein konventionelles Halogenierungsmittel, wie es für die Halogenierung der Hydroxygruppe verwendet wird, wie z.B. eine Phosphorverbindung (wie Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid und dergleichen) oder dergleichen. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt werden.
Verfahren E
Die Verbindung (E-2) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (E-1) einer dehalogenierenden Reduktion unterwirft. Bei der in diesem Verfahren angewendeten dehalogenierenden Reduktion handelt es sich um eine konventionelle, wie z.B. eine katalytische Reduktion (beispielsweise mit Palladium auf Kohle, Palladiummohr, Palladiumschwamm und dergleichen) und dergleichen. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Verfahren F
Die Verbindung (F-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (F-1) oder eines Salzes davon mit einem Nucleophil, das aus der Gruppe Alkanol und Arenthiol ausgewählt wird, oder einem Salz davon. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in Gegenwart einer Base, wie in dem Verfahren 2 oben angegeben, in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Verfahren G
Die Verbindung (G-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (G-1) oder eines Salzes davon mit einer Carboxyschutzgruppe. Ein geeignetes Mittel, das in dieser Reaktion verwendet wird, kann ein konventionelles Mittel sein, wie z.B. ein niederes Alkylhalogenid (wie Methyljodid und dergleichen), ein Di(niedrig)alkylsulfat (wie Dimethylsulfat und dergleichen), ein Diazo(niedrig)alkan (wie Diazomethan und dergleichen), ein niederes Alkanol (wie Methanol, Äthanol und dergleichen) oder dergleichen. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in Gegenwart einer Säure, wie sie oben in dem Verfahren 2 angegeben ist, in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt werden.
Verfahren H
Die Verbindung (H-2) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (H-1) mit einer Verbindung der Formel R[hoch]10SCH[tief]2SOR[hoch]10. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in Gegenwart einer Base, wie oben in dem Verfahren 2 angegeben, in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt werden.
Verfahren I
Die Verbindung (I-1) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (H-2) mit einer Säure und/oder einem Säureanhydrid, wie Essigsäure und/oder Essigsäureanhydrid. Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallperchlorats (wie Natriumperchlorat, Kaliumperchlorat und dergleichen), eines Erdalkalimetallperchlorats (wie Magnesiumperchlorat, Calciumperchlorat und dergleichen) und dergleichen, und einer Säure, wie z.B. einer organischen Carbonsäure (wie Ameisensäure und dergleichen), durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
Verfahren J
Die Verbindung (J-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (J-1) einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft. Die erfindungsgemäße Reaktion kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie diejenige des Verfahrens 4 durchgeführt werden. Daher wird bezüglich einer detaillierten Erläuterung auf diejenige des Verfahrens 4 Bezug genommen.
Verfahren K
Die Verbindung (K-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (K-1) oder eines Salzes davon mit einem Aminoschutzmittel. Wenn das Aminoschutzmittel ein Acylierungsmittel ist, kann die Reaktion im wesentlichen auf die gleiche Weise wie diejenige des Verfahrens 1 durchgeführt werden. Daher wird bezüglich der detaillierten Erläuterung derselben auf diejenige des Verfahrens 1 Bezug genommen.
Verfahren L
Die Verbindung (L-2) kann hergestellt werden durch Oxidieren der Verbindung (L-1). Die erfindungsgemäße Oxidationsreaktion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt, das auf die Umwandlung einer sogenannten aktivierten Methylengruppe in eine Carbonylgruppe angewendet wird. Das heißt, die erfindungsgemäße Oxidation wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Oxidation unter Verwendung von Selendioxid oder dergleichen durchgeführt. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
Verfahren M
Die Verbindung (M-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (M-1) oder eines Hydrats oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel R[hoch]6-ONH[tief]2 oder eines Salzes davon. Die erfindungsgemäße
Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt und wenn ein Salz der Verbindung der Formel R[hoch]6-ONH[tief]2 in der Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie sie oben in dem Verfahren 2 angegeben ist, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Verfahren N
Die Verbindung (N-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (N-1) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft. Die erfindungsgemäße Reaktion kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie diejenige des Verfahrens 2 durchgeführt werden. Daher wird bezüglich einer detaillierten Erläuterung desselben auf diejenige des Verfahrens 2 Bezug genommen.
Verfahren O
Die Verbindung (O-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (O-1) oder eines Salzes davon mit einem Nitrosierungsmittel. Zu geeigneten Nitrosierungsmitteln können gehören ein konventionelles Nitrosierungsmittel, wie z.B. ein Alkalimetallnitrit (wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit und dergleichen) und dergleichen. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Verfahren P
Die Verbindung (P-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (P-1) oder eines Salzes davon mit einem Substitutionsmittel, das ein Wasserstoffatom der Hydroxygruppe in der Verbindung (P-1) durch die R[hoch]6'-Gruppe substituieren kann. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Wenn es sich bei dem Substitutionsmittel um eine Diazoverbindung handelt, kann die Reaktion unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Verfahren Q
Die Verbindung (Q-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Q-1) oder eines Salzes davon mit einem Halogenierungsmittel. Zu geeigneten Halogenierungsmitteln gehören ein konventionelles Halogenierungsmittel, wie es für die Halogenierung eines aromatischen Rings verwendet wird, wie z.B. Chlor, Brom und dergleichen. Die erfindungsgemäße Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Es sei darauf hingewiesen, daß in den obengenannten Reaktionen und/oder bei der Nachbehandlung der Reaktionsmischung das obengenannte geometrische Isomere gelegentlich in das andere geometrische Isomere umgewandelt werden kann und daß ein solcher Fall auch in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fällt. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine freie Carboxygruppe in der 4-Stellung und/oder eine freie Aminogruppe für R[hoch]1[tief]a aufweist, kann sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ein Salz, insbesondere in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt werden.
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre Salze, insbesondere ihre nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, sind neu und weisen eine hohe antibakterielle Aktivität auf, welche das Wachstum der verschiedensten pathogenen Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gramnegativer Bakterien hemmen bzw. verhindern und sie sind brauchbar als antibakterielle Mittel. Nachfolgend werden einige Testdaten bezüglich der antibakteriellen in vitro-Aktivität einiger repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen (I) angegeben, um die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) zu demonstrieren.
Antibakterielle in vitro-Aktivität
Testverfahren
Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsverfahrens bestimmt:
Eine Ösenfüllung einer Übernacht-Kultur jedes Teststammes in einer Trypticase-Sojabrühe (etwa 10[hoch]6 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Herzinfusionsagar (HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen von Antibiotica enthielt, und die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde nach 20-stündiger Inkubation bei 37°C bestimmt, ausgedrückt in µg/ml.
Test-Verbindungen
Nr. 1 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 2 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 3 7-[2-Allyloxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 4 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 5 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-3-[(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 6 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 7 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
Nr. 8 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 9 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres)
Nr. 10 7-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Nr. 11 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 12 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 13 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 14 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Testergebnisse
MIC (µg/ml)
Mikroorganismen/Verbindung Nr. Proteus vulgaris Pseudomonas
IAM 1025 aeruginosa
NCTC-10490
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1 < 0.025 < 1.56
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2 < 0.025 6.25
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3 0.05 < 1.56
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4 < 0.025 < 1.56
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5 0.025 < 1.56
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6 </= 0.025 </= 1.56
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7 </= 0.025 6.25
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8 0.05 3.13
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9 </= 0.025 </= 1.56
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10 0.2 6.25
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11 </= 0.025 < 1.56
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12 0.05 </= 1.56
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13 0.05 </= 1.56
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14 0.05 < 1.56
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Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats verwendet, welches als Wirkstoff bzw. aktiven Bestandteil mindestens eine dieser Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z.B. einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Hilfsstoff, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Falls erforderlich, können in den obengenannten Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten sein.
Die Dosierung der Verbindungen kann variieren und sie hängt auch von dem Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung (I) und dergleichen ab. Im allgemeinen können Mengen zwischen etwa 1 und etwa 2000 mg oder noch größere Mengen pro Tag einem Patienten verabreicht werden. Zur Behandlung von Erkrankungen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen werden, kann eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, etwa 100 mg, etwa 250 mg und etwa 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung(en) (I) angewendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
1.) 0,998 g Phosphorylchlorid wurden zu 5 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben und 30 Minuten lang bei 40°C gerührt. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 1,125 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 5 ml N,N-Dimethylformamid bei -15°C zugegeben und 50 Minuten lang bei -10 bis -8°C gerührt (Lösung A).
Andererseits wurden 2,007 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 7,22 g Trimethylsilylacetamid in 20 ml Methylenchlorid bei 40°C gelöst und gekühlt. Zu der gekühlten Lösung wurde die obige Lösung A bei -20 bis -15°C zugegeben und 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in eine Lösung aus einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (30 ml) und Wasser (40 ml) unter Eiskühlung gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und dann wurden 50 ml Äthylacetat zu der wäßrigen Schicht zugegeben. Die Lösung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und 2 mal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt. Die auftretenden Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 873 mg 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Das gleiche Produkt (126 mg) wurde aus der Mutterlauge gewonnen, die Gesamtausbeute betrug 999 mg.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3280, 1785, 1728, 1673, 1454, 1053 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.62, 3.76 (2H, AB-q, J=18Hz), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.24, 4.35 (2H, AB-q, J=16Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.50 (1H, d, J=8Hz), 7.80 (1H, t, J=8Hz), 8.00 (0.3H, breit s), 6.88 (0.7H, breit d, J=8Hz), 9.28 (0.7H, breit d, J=10Hz), 8.28 (0.3H, breit s), 9.50 (1H, breit d, J=8Hz), 10.7 (1H, m, J=10Hz)
2.) Eine Mischung aus 3 ml N,N-Dimethylformamid und 460 mg Phosphorylchlorid wurde 30 Minuten lang bei 37 bis 40°C gerührt. Zu der Lösung wurden 3 ml Methylenchlorid und 669 mg 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure bei -20 bis -25°C zugegeben und 1 Stunde lang bei -10 bis -15°C gerührt. Eine Lösung von 670 mg 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat und 2 g Trimethylsilylacetamid in 200 ml Methylenchlorid wurde bei -10 bis -15°C zu der obigen Lösung zugegeben und dann 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt worden war, wurden Äthylacetat und Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 730 mg 4-Nitrobenzyl-7-[2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat, F. 195 bis 200°C (Zers.), erhielt.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3200, 1790, 1725, 1690, 1660 cm[hoch]-1
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf praktisch die gleiche Weise wie diejenigen des Beispiels 1-(1) und (2) hergestellt:
(3) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 167 - 169°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3270, 1780, 1670, 1455, 1370, 1252, 1052 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.65, 3.78 (2H, AB-q, J=18Hz), 3.97 (3H, s), 4.30, 4.57 (2H, AB-q, J=12Hz), 5.22 (1H, d, J=5Hz), 5.93 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.57 (1H, breit d, J=7Hz), 7.58 (1H, d, J=7Hz), 7.90 (1H, t, J=7Hz), 9.3-9.8 (2H, m), 9.63 (1H, s), 10.62, 10.70 (1H, m)
(4) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(5-t-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 178 - 186°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3280, 1785, 1720-1660 (breit), 1457, 1255, 1162, 1052 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.40 (9H, s), 3.63, 3.78 (2H, AB-q, J=18Hz), 3.98 (3H, s), 4.1-4.7 (4H, m), 5.21 (1H, d, J=4.5Hz), 5.89 (1H, dd, J=4.5Hz, 8Hz), 6.2-8.2 (4H, m), 8.33 (0.3H, breit s), 9.35 (0.7H, breit d, J=10Hz), 9.55 (1H, breit d, J=8Hz), 10.5-10.8 (1H, m)
(5) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres), F. 191 - 193°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 1780, 1725, 1665, 1240, 1053 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 2.03 (3H, s), 3.53, 3.62 (2H, AB-q, J=17Hz), 3.97 (3H, s), 4.70, 5.02 (2H, AB-q, J=13Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.88 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.90 (1H, breit d, J=7Hz), 7.53 (1H, d, J=7Hz), 7.82 (1H, t, J=7Hz), 9.3 (1H, breit d, J=9Hz), 9.54 (1H, d, J=8Hz), 10.6 (1H, m).
(6) 4-Nitrobenzyl-7-[2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylate (syn-Isomeres) F. 162 - 168°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 1780, 1735, 1690-1660, 1040 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.70, 4.10 (2H, AB-q, J=18Hz), 3.93 (3H, s), 5.32 (1H, d, J=5Hz), 5.45 (2H, s), 5.98 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.9 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=8Hz), 7.57 (2H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, m), 8.26 (2H, d, J=8Hz), 9.30 (1H, m), 9.69 (1H, d, J=8Hz), 10.70 (1H, m).
(7) 4-Nitrobenzyl-7-[2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3700-3000, 1780, 1710-1640, 1050, 1010, 640 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.7 (2H, breit s), 3.84 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.25 (1H, d, J=5Hz), 5.36 (2H, s), 5.77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.9 (1H, m), 7.52 (1H, d, J=8Hz), 7.67 (2H, d, J=8Hz), 7.8 (1H, m), 8.22 (2H, d, J=8Hz), 9.3 (1H, m), 9.52 (1H, d, J=8Hz), 10.7 (1H, m)
(8) Benzhydryl-7-[2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-7-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) F. 145 - 150°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3230, 1780, 1725, 1680 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (Aceton-d[tief]6): 3.59 (3H, s), 3.63, 3.73 (2H, AB-q, J=18Hz), 3.83 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.23, 4.43 (2H, AB-q, J=13Hz), 5.10 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.16-7.80 (13H, m)
(9) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 198 - 202°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380-3070, 1790, 1735, 1670 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.47 (3H, d, J=7Hz), 3.5-4.2 (1H, m), 4.00 (3H, s), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 6.05 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.67 (1H, d, J=6Hz), 6.9-8.7 (3H, m).
(10) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 225 - 225.5°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3250, 3220, 1773, 1730, 1680-1650, 1560, 1260, 1160, 1050 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 2.02 (3H, s), 3.3, 3.6 (2H, AB-q, J=18Hz), 3.96 (3H, s), 5.13 (1H, d, J=4.5Hz), 5.78 (1H, dd, J=4.5Hz, 8Hz), 6.9-8.3 (3H, m), 9.3-9.5 (2H, m), 10.55 (1H, m)
(11) 7-[2-(6-Trifluoroacetamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres) F. 151 - 155°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: ~ 3260, 1775, 1730, 1690-1670, 1380, 1160, 1040 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 2.00 (3H, s), 3.5 (2H, breit s), 3.98 (3H, s), 4.67, 5.03 (2H, AB-q, J=12Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.88 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.5-8.0 (3H, m), 9.51 (1H, d, J=8Hz), 11.63 (1H, m)
(12) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 185 - 190°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 1790, 1700, 1665 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.60, 3.42 (2H, AB-q, J=18Hz), 3.98 (3H, s), 4.64, 4.92 (2H, AB-q, J=12Hz), 5.20 (1H, d, J=4Hz), 5.90 (1H, dd, J=4Hz, 9Hz), 6.50 (2H, s), 6.8-8.0 (3H, s), 9.58 (1H, d, J=9Hz)
(13) 7-[2-(2-Formamidopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 138 - 155°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1787, 1565, 1408, 1043 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.63, 3.76 (2H, AB-q, J=18Hz), 3.92 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.24, 4.35 (2H, AB-q, J=12Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.86 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 7.47 (1H, d, J=6Hz), 8.63 (1H, d, J=6Hz), 9.37 (1H, d, J=10Hz), 9.60 (1H, d, J=9Hz), 11.00 (1H, d, J=10Hz)
(14) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 150 - 155°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 1780, 1700, 1660 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.30 (3H, t, J=7Hz), 3.65, 3.80 (2H, AB-q, J=16Hz), 3.95 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 4.28 (2H, breit s), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.8-8.2 (3H, m), 9.4 (2H, m), 10.6 (1H, breit d)
15.) Eine Lösung von 1,07 g Pivaloylchlorid in 3 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 1,6 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)essigsäure und 1,35 g 1,5-Diazabicyclo-[5.4.0]undecen-5 in 25 ml Methylenchlorid bei -20 bis -25°C zugegeben und 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt (Lösung A).
Andererseits wurde eine Lösung von 3,24 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 1,35 g 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 in 60 ml Methylenchlorid 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die obige Lösung A bei -20 bis -25°C zugegeben und 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der dabei erhaltenen Lösung wurden Äthylacetat, Wasser und Natriumbicarbonat zu dem Rückstand zugegeben. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Es wurden 300 ml Äthylacetat zu der wäßrigen Lösung zugegeben, der pH-Wert wurde mit 5 %iger Chlorwasserstoffsäure auf 2 bis 3 eingestellt und dann ausreichend geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,2 g 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3320, 1782, 1690 (breit) cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.68 (4H, breit s), 3.93 (3H, s), 4.33 (2H, breit s), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.72 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.8, 7.8 (1H), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.73 (1H, t, J=8Hz), 9.10 (1H, d, J=9Hz), 8.33, 9.37 (1H, breit s), 10.55 (1H, breit d, J=7Hz)
16.) Eine Lösung von 2,14 g Phosphorylchlorid in 14 ml N,N-Dimethylformamid wurde 30 Minuten lang bei 37 bis 40°C gerührt. Zu der Lösung wurden 14 ml Methylenchlorid und 4,48 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-dichloracetoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) bei -20 bis -25°C zugegeben und 30 Minuten lang bei -10 bis -15°C gerührt (Lösung A).
Andererseits wurden 4,6 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure in einer Lösung von 14 g Trimethylsilylacetamid in 150 ml Methylenchlorid bei 40°C gelöst und auf -10 bis -15°C abgekühlt. Die Lösung wurde zu der obigen Lösung A bei -10 bis -15°C zugegeben und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Entfernung des Methylenchlorids aus der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurden Eiswasser und Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wurde der pH-Wert auf 4 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 5,0 g 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 110 bis 115°C, erhielt.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3240, 1780, 1700, 1660 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.73 (2H, breit s), 4.00 (3H, s), 4.35 (2H, breit s), 5.20 (1H, d, J=4Hz), 5.93 (1H, dd, J=9Hz, 4Hz), 6.83-8.0 (3H, m), 9.45 (1H, d, J=9Hz)
Beispiel 2
1.) 127,4 mg konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Suspension von 930 mg 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 15 ml Methanol zugetropft und 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Methanol unter vermindertem Druck aus der dabei erhaltenen Lösung entfernt worden war, wurden 100 ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die feste Substanz wurde durch Zugabe von 10 %iger Chlorwasserstoffsäure gelöst. Nachdem das unlösliche Material abfiltriert worden war, wurde das Filtrat mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 eingestellt. Die Lösung wurde durch Säulenchromatographie an einem makroporösen, nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) gereinigt, wobei als Eluierungsmittel wäßriges Methanol verwendet wurde. Das Eluat wurde lyophilisiert, wobei man 605 mg 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 150 bis 154°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3360, 3220, 1780, 1670, 1620, 1585, 1544, 1042 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.73 (2H, breit s), 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.30 und 4.37 (2H, AB-q, J=12Hz), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.53 (1H, d, J=8Hz), 6.93 (1H, d, J=8Hz), 7.48 (1H, t, J=8Hz), 9.52 (1H, d, J=9Hz)
2.) Eine Lösung von 2,3 g 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure in 12 ml methanolischer Chlorwasserstoffsäure (die 6 mMol Chlorwasserstoffsäure enthielt) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde Diäthyläther zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und in einer Mischung aus 50 ml Methanol und 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 eingestellt, mit 1 g Aktivkohle behandelt und auf ein Volumen von etwa 20 ml eingeengt. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,12 g 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, F. 215 bis 220°C (Zers.). Die Mutterlauge und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die auftretenden Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,36 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt, die Gesamtausbeute betrug 1,48 g.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1730, 1670 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.64 (2H, breit s), 4.06 (3H, s), 5.18 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 5.85 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6.52 (1H, breit t), 6.78 (1H, d, J=8Hz), 7.19 (1H, d, J=9Hz), 7.92 (1H, dd, J=8Hz, 9Hz), 10.0 (1H, d, J=8Hz).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf praktisch die gleiche Weise wie diejenigen der Beispiele 2-(1) und (2) hergestellt:
(3) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 152 - 156°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3230, 1780, 1670, 1622, 1590, 1550, 1050 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.67, 3.73 (2H, AB-q, J=18Hz), 3.83 (3H, s), 4.30, 4.55 (2H, AB-q, J=14Hz), 5.13 (1H, d, J=4Hz), 5.82 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6.50 (1H, d, J=8Hz), 6.88 (1H, d, J=8Hz), 7.45 (1H, t, J=8Hz), 9.50 (1H, d, J=8Hz), 9.57 (1H, s)
(4) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 169 - 177°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3220, 1780, 1670, 1620, 1050 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6 + D[tief]2O): 3.67, 3.80 (2H, AB-q, J=14Hz), 3.98 (3H, s), 4.27, 4.50 (2H, AB-q, J=14Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.33 (2H, s), 5.88 (1H, d, J=5Hz), 6.65 (1H, d, J=8Hz), 6.97 (1H, d, J=8Hz), 7.60 (1H, t, J=8Hz)
(5) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 188 - 193°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3600-3080, 1763, 1698, 1663 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (D[tief]2O + DCl): 3.83 (2H, s), 4.03 (2H, s), 4.15 (3H, s), 4.20, 4.43 (2H, AB-q, J=14Hz), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 5.73 (1H, d, J=5Hz), 6.93 (1H, d, J=8Hz), 7.07 (1H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, dd, J=8Hz, 9Hz)
(6) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres), gelbes Pulver, F. 170 - 220°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300-3100, 1780, 1710, 1660, 1610, 1540, 1370 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.57, 4.13 (2H, AB-q, J=18Hz), 4.13 (3H, s), 5.37 (1H, d, J=4.5Hz), 5.88 (1H, dd, J=4.5Hz, 8Hz), 6.77 (1H, d, J=8Hz), 7.21 (1H, d, J=9Hz), 7.97 (1H, dd, J=8Hz, 9Hz), 8.0-9.3 (2H, m), 10.07 (1H, d, J=8Hz)
(7) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, F. 175 - 182°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1775, 1700-1650, 1045 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.62 (2H, breit s), 3.75 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.15 (1H, d, J=4.5Hz), 5.60 (1H, dd, J=4.5Hz, 8Hz), 6.70 (1H, d, J=8Hz), 6.85 (1H, d, J=8Hz), 7.56 (1H, t, J=8Hz), 9.53 (1H, d, J=8Hz)
(8) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-7-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 165 - 170°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1780, 1700, 1680 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (D[tief]2O + NaHCO[tief]3): 3.72, 3.58 (2H, AB-q, J=17Hz), 3.64 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.24, 4.06 (2H, AB-q, J=13Hz), 5.20 (1H, s), 6.74 (1H, d, J=8Hz), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.56 (1H, t, J=8Hz)
(9) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 199 - 205°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400-3100, 1780, 1730, 1665, 1550, 1295, 1258, 1050 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.48 (3H, d, J=9Hz), 3.7-4.2 (1H, m), 4.10 (3H, s), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 5.92 (1H, dd, J=9Hz, 5Hz), 6.62 (1H, d, J=6Hz), 6.78 (1H, d, J=8Hz), 7.27 (1H, d, J=9Hz), 8.00 (1H, dd, J=8Hz, 9Hz), 10.00 (1H, d, J=9Hz)
(10) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres), F. 195 - 198°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3100, 1780, 1682, 1668, 1260, 1050 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 2.07 (3H, s), 3.35, 3.70 (2H, AB-q, J=18Hz), 4.11 (3H, s), 5.18 (1H, d, J=4.5Hz), 5.77 (1H, dd, J=4.5Hz, 8Hz), 6.80 (1H, d, J=8Hz), 7.20 (1H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, dd, J=8Hz, 9Hz), 9.95 (1H, d, J=8Hz), 6-9.3 (2H, m)
(11) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 165 - 170°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1760, 1680 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.68 (2H, breit s), 3.93 (3H, s), 4.30 (2H, breit s), 5.13 (1H, d, J=4Hz), 5.83 (1H, dd, J=4Hz, 9Hz), 6.48 (1H, d, J=8Hz), 6.93 (1H, d, J=8Hz), 7.43 (1H, t, J=8Hz), 9.37 (1H, d, J=9Hz)
(12) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 190 - 195°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 1780, 1720, 1670 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.60, 3.44 (2H, AB-q, J=17Hz), 3.88 (3H, s), 4.62, 4.88 (2H, AB-q, J=13Hz), 5.13 (1H, d, J=4Hz), 5.80 (1H, dd, J=4Hz, 9Hz), 6.48 (1H, d, J=8Hz), 6.88 (1H, d, J=8Hz), 7.42 (1H, t, J=8Hz), 9.44 (1H, d, J=9Hz)
(13) 7-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 181 - 182.5°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3440, 3320, 1790, 1693, 1660, 1630, 1525, 1043 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.68 (2H, breit s), 3.90 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.25, 4.33 (2H, AB-q, J=14Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.85 (1H, d, J=5Hz), 8.27 (1H, d, J=5Hz), 9.50 (1H, d, J=8Hz)
(14) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 165 - 170°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3240, 1780, 1670 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.28 (3H, t, J=7Hz), 3.64, 3.76 (2H, AB-q, J=18Hz), 3.95 (3H, s), 4.18 (2H, q, J=7Hz), 4.24, 4.38 (2H, AB-q, J=14Hz), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 5.84 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.50 (1H, d, J=8Hz), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 7.43 (1H, t, J=8Hz), 9.46 (1H, d, J=8Hz)
15.) 380 mg 7-[2-(6-Trifluoracetamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres) wurden zu einer Lösung von 857 mg Natriumacetat in 6 ml Wasser zugegeben und 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 5 ml Äthylacetat gewaschen, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck auf 2/3 des Anfangsvolumens eingeengt und einer Säulenchromatographie an einem makroporösen, nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen, wobei mit 10 %igem Isopropylalkohol eluiert wurde. Das Eluat wurde lyophilisiert, wobei man 130 mg 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres) in Form eines blaßgelben Pulvers erhielt, F. 155 bis 161°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350-3220, 1780, 1740, 1680-1655, 1380, 1040 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 2.00 (2H, s), 3.5 (2H, breit s), 3.88 (3H, s), 4.67, 5.04 (2H, AB-q, J=12Hz), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.45 (1H, d, J=8Hz), 6.88 (1H, d, J=8Hz), 7.43 (1H, t, J=8Hz), 9.4 (1H, d, J=8Hz)
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,12 g 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(5-t-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 11 ml 98 %iger Ameisensäure wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 20 ml Methanol und 0,3 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und dann wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt worden war, wurden 25 ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben und dann wurde die Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 bis 4 eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an dem makroporösen, nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) unterworfen, wobei wäßriges Methanol als Eluierungsmittel verwendet wurde. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei man 0,48 g 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 248 bis 251°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3500, 3400, 3230, 1770, 1670, 1620, 1040 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.53 (2H, breit s), 3.88 (3H, s), 4.35 (4H, breit s), 5.05 (1H, d, J=5Hz), 5.75 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.48 (1H, d, J=8Hz), 6.88 (1H, d, J=8Hz), 7.43 (1H, t, J=8Hz)
Beispiel 4
1.) 216 mg 10 % Palladium auf Kohle wurden zu einer Lösung von 540 mg 4-Nitrobenzyl-7-[2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml Tetrahydrofuran, 5 ml Methanol, 0,075 ml Essigsäure und 0,75 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur unter Normaldruck 5 Stunden lang einer katalytischen Reduktion unterworfen und dann über Nacht stehen gelassen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die Lösung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die auftretenden Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 300 mg 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, F. 202 bis 204°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 3200, 1780, 1720, 1660 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6 + D[tief]2O): 3.56 (2H, breit d), 3.96 (3H, s), 5.13 (1H, d, J=5Hz), 5.91 (1H, d, J=5Hz), 6.46 (1H, m), 6.85-8.00 (3H, m)
2.) Eine Mischung von 1,43 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), 0,8 g 10 % Palladium auf Kohle, 30 ml Methanol und 60 ml Tetrahydrofuran wurde bei Umgebungstemperatur unter Normaldruck 4 Stunden lang einer katalytischen Reduktion unterworfen. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde eine wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat und Äthylacetat zugegeben und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde auf pH 6 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und dann auf pH 2 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 30 ml Diäthyläther zugegeben, es wurde 1 Stunde lang gerührt und dann wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, wobei man 680 mg 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines bräunlich gelben Pulvers erhielt, F. 200 bis 204°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3225, 1780, 1730, 1680-1650, 1550 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.65, 4.08 (2H, AB-q, J=18Hz), 4.00 (3H, s), 5.30 (1H, d, J=4.5Hz), 5.98 (1H, dd, J=8Hz, 4.5Hz), 6.97 (1H, d, J=8Hz), 7.53 (1H, d, J=8Hz), 7.87 (1H, t, J=8Hz), 9.35 (1H, m), 9.63 (1H, d, J=8Hz), 10.63 (1H, m)
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf praktisch die gleiche Weise wie diejenigen des Beispiels 4-(1) und (2) hergestellt:
(3) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, F. 173 - 175°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1770, 1720-1660, 1040, 810, 620 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.61 (2H, breit s), 3.73 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.14 (1H, d, J=5Hz), 5.66 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.9 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.80 (1H, dd, J=8Hz, 9Hz), 9.3 (1H, m), 9.42 (1H, d, J=8Hz), 10.5 (1H, m)
(4) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres),
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3360, 3220, 1780, 1670, 1620, 1585, 1544, 1042 cm[hoch]-1
(5) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1730, 1670 cm[hoch]-1
(6) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3230, 1780, 1670, 1622, 1590, 1550, 1050 cm[hoch]-1
(7) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres),
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3500, 3400, 3230, 1770, 1670, 1620, 1040 cm[hoch]-1
(8) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3220, 1780, 1670, 1620, 1050 cm[hoch]-1
(9) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3600-3080, 1763, 1698, 1663 cm[hoch]-1
(10) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300-3100, 1780, 1710, 1660, 1610, 1540, 1370 cm[hoch]-1
(11) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1775, 1700-1650, 1045 cm[hoch]-1
(12) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-7-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1780, 1700, 1680 cm[hoch]-1
(13) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400-3100, 1780, 1730, 1665, 1550, 1295, 1258, 1050 cm[hoch]-1
(14) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3100, 1780, 1682, 1668, 1260, 1050 cm[hoch]-1
(15) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1760, 1680 cm[hoch]-1
(16) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 1780, 1720, 1670 cm[hoch]-1
(17) 7-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3440, 3320, 1790, 1693, 1660, 1630, 1525, 1043 cm[hoch]-1
(18) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3240, 1780, 1670 cm[hoch]-1
(19) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350-3220, 1780, 1740, 1680-1655, 1380, 1040 cm[hoch]-1
(20) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (eine Mischung von syn- und anti-Isomeren)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3220, 1780, 1700-1620, 1240, 1040 cm[hoch]-1
(21) 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3310, 1780, 1670, 1620 cm[hoch]-1
(22) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3270, 1765, 1690, 1665, 1620, 1580, 1530 cm[hoch]-1
(23) 7-[2-(2-Amino-6-chloropyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300-3100, 1785, 1660, 1390, 1050 cm[hoch]-1
(24) 7-[2-(4-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3230, 1778, 1650, 1600, 1380, 1050 cm[hoch]-1
(25) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3250, 1780, 1670, 1625, 1590, 1550 cm[hoch]-1
(26) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3240, 1780, 1670, 1620 cm[hoch]-1
(27) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isobutoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3220, 1780, 1670, 1620 cm[hoch]-1
(28) 7-[2-(2-Aminopyridin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 1775, 1670, 1600, 1560 cm[hoch]-1
(29) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-
<NichtLesbar>
thoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3150, 1795, 1730, 1670 cm[hoch]-1
(30) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3340, 3150, 1780, 1735, 1670 cm[hoch]-1
(31) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3150, 1795, 1735, 1670 cm[hoch]-1
(32) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3200, 1775, 1670, 1620, 1585, 1540 cm[hoch]-1
(33) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3120, 1785, 1660 cm[hoch]-1
(34) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isobutoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1735, 1660 cm[hoch]-1
(35) 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3150, 1795, 1735, 1670 cm[hoch]-1
(36) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 1780, 1670 cm[hoch]-1
(37) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyimino)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 1780, 1690 cm[hoch]-1
(38) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-phenoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 1760, 1690, 1670 cm[hoch]-1
(39) 7-[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3220, 1780, 1680, 1630, 1590, 1550 cm[hoch]-1
(40) 7-[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3200, 1780, 1680, 1630, 1520 cm[hoch]-1
(41) 7-[2-(6-Amino-3-chloropyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350-3100, 1790, 1670, 1550, 1380, 1235, 1040 cm[hoch]-1
(42) 7-[2-(6-Amino-3,5-dichloropyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1730, 1660, 1545, 1380, 1235, 1045 cm[hoch]-1
(43) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 164 - 171°C (Zers.)
(44) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 161 - 167°C (Zers.)
(45) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres), F. 149 - 159°C (Zers.)
Beispiel 5
1.) Eine Lösung von 2,10 g 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres) und 2,70 g Dinatrium-2-(5-sulfido-1H-tetrazol-1-yl)acetat in 40 ml Wasser wurden mit Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt und 6 Stunden lang bei 65°C und bei pH 7 bis 7,4 gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt und gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, nacheinander mit Wasser und Diäthyläther gewaschen, wobei man 1,27 g 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 166 bis 168°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1782, 1737, 1670 (breit), 1577, 1247, 1053 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.60, 3.72 (2H, AB-q, J=18Hz), 3.92 (3H, s), 4.23, 4.45 (2H, AB-q, J=13Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.28 (2H, s), 5.83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.88 (1H, breit d, J=8Hz), 7.50 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, t, J=8Hz), 9.32 (1H, breit d, J=8Hz), 9.55 (1H, breit d, J=8Hz), 10.5-10.8 (1H, m).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf praktisch die gleiche Weise wie diejenige des Beispiels 5-(1) hergestellt:
(2) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3360, 3220, 1780, 1670, 1620, 1585, 1544, 1042 cm[hoch]-1
(3) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3230, 1780, 1670, 1622, 1590, 1550, 1050 cm[hoch]-1
(4) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3500, 3400, 3230, 1770, 1670, 1620, 1040 cm[hoch]-1
(5) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3220, 1780, 1670, 1620, 1050 cm[hoch]-1
(6) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3600-3080, 1763, 1698, 1663 cm[hoch]-1
(7) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-7-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1780, 1700, 1680 cm[hoch]-1
(8) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1760, 1680 cm[hoch]-1
(9) 7-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3440, 3320, 1790, 1693, 1660, 1630, 1525, 1043 cm[hoch]-1
(10) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3240, 1780, 1670 cm[hoch]-1
(11) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3220, 1780, 1700-1620, 1240, 1040 cm[hoch]-1
(12) 7-[2-(Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3310, 1780, 1670, 1620 cm[hoch]-1
(13) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3270, 1765, 1690, 1665, 1620, 1580, 1530 cm[hoch]-1
(14) 7-[2-(2-Amino-6-chloropyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300-3100, 1785, 1660, 1390, 1050 cm[hoch]-1
(15) 7-[2-(4-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3230, 1778, 1650, 1600, 1380, 1050 cm[hoch]-1
(16) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3250, 1780, 1670, 1625, 1590, 1550 cm[hoch]-1
(17) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3240, 1780, 1670, 1620 cm[hoch]-1
(18) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isobutoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3220, 1780, 1670, 1620 cm[hoch]-1
(19) 7-[2-(2-Aminopyridin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 1775, 1670, 1600, 1560 cm[hoch]-1
(20) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3200, 1775, 1670, 1620, 1585, 1540 cm[hoch]-1
(21) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyimino)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 1780, 1690 cm[hoch]-1
(22) 7-[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3220, 1780, 1680, 1630, 1590, 1550 cm[hoch]-1
(23) 7-[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3200, 1780, 1680, 1630, 1520 cm[hoch]-1
(24) 7-[2-(6-Amino-3-chloropyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350-3100, 1790, 1670, 1550, 1380, 1235, 1040 cm[hoch]-1
(25) 7-[2-(6-Amino-3,5-dichloropyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1730, 1660, 1545, 1380, 1235, 1045 cm[hoch]-1
(26) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 164 - 171°C (Zers.)
(27) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 161 - 167°C (Zers.)
Beispiel 6
Zu 2,6 g Phosphorylchlorid wurden 4 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40 bis 50°C gerührt und dann wurden 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Zu dieser Mischung wurden unter Kühlen auf -20 bis -15°C und unter Rühren 1,9 g 2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt.
Andererseits wurden 11 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und Trimethylsilylacetamid zu 66 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und zu dieser Lösung wurde dann auf einmal die ganze oben genannte aktivierte Lösung von 2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure unter Kühlen auf -20°C und unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und eine weitere Stunde lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurden Äthylacetat und eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 7 bis 8 einzustellen. Nachdem die wäßrige Schicht abgetrennt worden war, wurde eine geeignete Menge Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis 2 eingestellt und dann ausgesalzen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Die dabei erhaltene schaumige Substanz wurde in Äthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 2,9 g 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. 0,6 g des dabei erhaltenen Produkts wurden in 5 ml einer gemischten Lösung aus Methanol und Äthylacetat (Volumenverhältnis 2:1) gelöst und die Lösung wurde in 40 ml Äthyläther gegossen und dann wurde die Mischung eine Weile stehen gelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,5 g eines gereinigten blaßgelben Pulvers von 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (eine Mischung der syn- und anti-Isomeren) erhielt.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1650-1730, 1570, 1240, 1175, 1040, 720 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.70 (2H, m)
3.92 (3H, s)
3.92 (s)
} (3H)
3.99 (s)
4.20 und 4.30 (2H, ABq, J=15Hz)
5.05 (d, J=5Hz)
} (1H)
5.15 (d, J=5Hz)
5.60 (m)
} (1H)
5.80 (d,d, J=5Hz, 9Hz)
6.90-7.60 (1H, m)
8.61 (1H, d, J=5Hz)
8.76 (d, J=9Hz)
} (1H)
9.51 (d, J=9Hz)
11.10 (1H, breit s)
Beispiel 7
Zu 1,6 g Phosphorylchlorid wurden 8 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40°C gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 2,0 g 2-Allyloxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres) in 8 ml N,N-Dimethylformamid unter Kühlen auf -15°C und unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 1 Stunde lang bei -10 bis -8°C fortgesetzt.
Andererseits wurden 3,2 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 11,5 g Trimethylsilylacetamid zu 35 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde bei 30°C gerührt, bis eine Lösung entstanden war, und dann wurde sie auf -15°C abgekühlt.
Zu dieser Lösung wurde die oben erhaltene N,N-Dimethylformamidlösung unter Kühlen bei -15°C und unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung in 80 ml einer wäßrigen Lösung von 3,2 g Natriumbicarbonat gegossen worden war, wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wäßrigen Lösung wurde Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 5 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 bis 4 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde 2 mal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung und diese Extrakte wurden miteinander vereinigt, getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser kristallisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,81 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 132 bis 135°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1670, 1580, 1545 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm [Aceton-d[tief]6 und D[tief]2O]: 3.83 (2H, breit s), 4.00 (3H, s), 4.43 (2H, breit s), 4.70-4.87 (2H, m), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 5.13-5.60 (2H, m), 5.83-6.27 (2H, m), 7.00-8.00 (3H, m)
Beispiel 8 - (1)
Zu 1,61 g Phosphorylchlorid wurden 8 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 40°C gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 2,0 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 8 ml N,N-Dimethylformamid unter Kühlen bei -15°C und unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 40 Minuten lang bei -10 bis -8°C fortgesetzt.
Andererseits wurden 3,25 g 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 10,5 g Trimethylsilylacetamid zu 40 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde bei 30°C gerührt, bis sie zu einer Lösung wurde.
Zu der Lösung wurde die oben erhaltene N,N-Dimethylformamidmischung unter Kühlen bei -15°C unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung in 80 ml einer wäßrigen Lösung von 4,0 g Natriumbicarbonat gegossen worden war, wurde die wäßrige Schicht abgetrennt. Die zurückbleibende Methylenchloridlösung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die dabei erhaltene wäßrige Schicht und der Extrakt wurden miteinander vereinigt und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 2,41 g 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 123 bis 125°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1780, 1670, 1575, 1540 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (Aceton-d[tief]6 und D[tief]2O): 3.07 (1H, t, J=2Hz), 3.83 (2H, s), 4.00 (3H, s), 4.43 (2H, s), 4.87 (2H, d, J=2Hz), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 6.07 (1H, d, J=5Hz), 7.00-8.07 (3H, m)
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie diejenigen der Beispiele 6 bis 8-(1) erhalten:
(2) 7-[2-(2-Formamidopyridin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 138 - 140°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 1780, 1680, 1610, 1550 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.73 (2H, breit s), 3.97 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.40 (2H, breit s), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 7.13-8.53 (3H, m), 9.87 (1H, d, J=8Hz), 10.73 (1H, d, J=6Hz)
(3) 7-[2-(4-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 160 - 166°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1780, 1690, 1590, 1520, 1380, 1040 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.70 (2H, m), 3.95 (6H, s), 4.32 (2H, breit s), 5.15 (1H, d, J=4.5Hz), 5.85 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8.0Hz),
8.10-8.50 (4H, m), 9.52 (1H, d, J=8Hz)
(4) 7-[2-(6-Chloro-2-formamidopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn- und anti-Mischung)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200-3300, 1780, 1700, 1680, 1550, 1380, 1040 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.75 (2H, m)
3.98 (3H, s)
4.01 (3H, s)
4.35 (2H, m)
5.20 (1H, d, J=4.5Hz)
5.90 (1H, m)
6.80 (s)
} (1H)
6.90 (s)
9.41 (d, J=8Hz)
} (1H)
9.69 (d, J=8Hz)
9.45 (1H, d, J=10Hz)
11.05 (d, J=10Hz)
} (1H)
11.43 (d, J=10Hz)
(5) 7-[2-(3-Chloro-6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 165 - 172°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1790, 1710, 1670, 1645, 1370, 1270, 1050, 725 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.68 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.20, 4.38 (2H, AB[tief]q, J=14Hz), 5.14 (1H, d, J=4.5Hz), 5.82 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8Hz), 6.90 (1H, m), 7.94 (1H, d, J=8Hz),
9.22 (1H, m), 9.52 (1H, d, J=8Hz), 10.72 (1H, d, J=8Hz)
(6) 7-[2-(3,5-Dichloro-6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 149 - 155°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 1785, 1705, 1688, 1665, 1420, 1255, 1200, 1073, 1050 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.70 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.01 (3H, s), 4.33 (2H, breit s), 5.17 (1H, d, J=4.5Hz), 5.87 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8Hz), 8.31 (1H, s), 9.18 (1H, d, J=8Hz), 9.57 (1H, d, J=8Hz), 10.65 (1H, d, J=8Hz)
(7) 7-[2-Äthoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 183 - 186°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3300, 1790, 1730, 1670 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.40 (3H, d, J=7Hz), 3.75 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 5.10 (1H, d, J=4Hz), 5.90 (1H, d,d, J=8Hz, 4Hz), 6.50 (1H, d, J=6Hz), 6.70-8.20 (3H, m)
(8) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1680, 1580, 1550 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (Aceton-d[tief]6 und D[tief]2O): 0.96 (3H, t, J=7Hz), 1.64-1.84 (2H, m), 3.72, 3.82 (2H, AB[tief]q, J=18Hz),
3.96 (3H, s), 4.16 (2H, t, J=7Hz), 4.40 (2H, breit s), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 6.00 (1H, d, J=5Hz), 6.88-8.20 (3H, m)
(9) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1680, 1580, 1540 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (Aceton-d[tief]6 und D[tief]2O): 1.32 (6H, d, J=6Hz), 3.76, 3.88 (2H, AB[tief]q, J=18Hz), 3.98 (3H, s), 4.40 (2H, breit s), 4.36-4.64 (1H, m), 5.24 (1H, d, J=5Hz), 6.04 (1H, d, J=5Hz), 6.92-8.20 (3H, m)
(10) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 145 - 150°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1790, 1680 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 0.95 (3H, t, J=8Hz), 1.45 (3H, d, J=7Hz), 1.40-1.90 (2H, m), 3.83 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=6Hz), 5.17 (1H, d, J=4Hz), 6.00 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.58 (1H, d, J=6Hz), 6.80-8.20 (3H, m)
(11) 7-[2-Isopropoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 160 - 163°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1790, 1735, 1670 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.30 (6H, d, J=6Hz), 1.45 (3H, d, J=7Hz), 3.80 (1H, m),
4.45 (1H, m), 5.15 (1H, d, J=4Hz), 6.00 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.58 (1H, d, J=6Hz), 6.80-8.20 (3H, m)
(12) 7-[2-Butoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 153 - 155°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1670, 1580, 1550 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (Aceton-d[tief]6 und D[tief]2O): 0.80-1.07 (3H, m), 1.23-1.83 (4H, m), 3.83 (2H, breit s), 3.97 (3H, s), 4.23 (2H, t, J=6Hz), 4.43 (2H, breit s), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 6.10 (1H, d, J=5Hz), 6.97-8.00 (3H, m)
(13) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-isobutoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 118 - 120°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3500, 3300, 1785, 1680, 1580, 1550 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 0.93 (6H, d, J=6Hz), 1.77-2.17 (1H, m), 3.70 (2H, breit s), 3.93 (3H, s), 4.00 (2H, d, J=6Hz), 4.33 (2H, breit s), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, d,d, J=5Hz, 9Hz), 6.83-8.00 (3H, m)
(14) 7-[2-Butoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 155 - 160°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1790, 1680 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 0.83-1.83 (10H, m), 3.67-4.00 (1H, m), 4.27 (3H, t, J=4Hz), 5.22 (1H, d, J=4Hz), 6.03 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz),
6.62 (1H, d, J=6Hz), 7.00-8.50 (3H, m)
(15) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-isobutoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 152 - 154°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1790, 1675 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 0.90 (6H, d, J=6Hz), 1.42 (3H, d, J=6Hz), 2.00 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.90 (2H, d, J=6Hz), 5.10 (1H, d, J=4Hz), 5.95 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.50 (1H, d, J=6Hz), 6.80-8.20 (3H, m)
(16) 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 128 - 132°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1790, 1730, 1670 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.45 (3H, d, J=7Hz), 3.85 (1H, m), 4.70 (2H, d, J=5Hz), 5.20 (1H, d, J=4Hz), 5.20-5.50 (2H, m), 5.80-6.20 (1H, m), 6.00 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.60 (1H, d, J=6Hz), 6.80-8.20 (3H, m)
(17) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 134 - 137°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1790, 1730, 1670 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.45 (3H, d, J=7Hz), 3.50 (1H, t, J=2Hz), 3.80 (1H, m), 4.85 (2H, d, J=2Hz), 5.15 (1H, d, J=4Hz), 6.00 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz),
6.58 (1H, d, J=6Hz), 6.80-8.20 (3H, m)
(18) 7-[2-(2,2,2-Trifluoroäthoxyimino)-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 165 - 170°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1790, 1690 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.70 (2H, breit s), 3.93 (3H, s), 4.32 (2H, breit s), 4.70, 4.95 (2H, AB[tief]q, J=9Hz), 5.15 (1H, d, J=4Hz), 5.88 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 7.00-8.00 (3H, m), 9.33 (1H, m), 9.67 (1H, d, J=8Hz), 10.60 (1H, m)
(19) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-phenoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 150 - 155°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 1780, 1720, 1650 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.50 (3H, d, J=7Hz), 3.90 (1H, m), 5.25 (1H, d, J=4Hz), 6.10 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.60 (1H, d, J=6Hz), 7.0-8.2 (8H, m), 9.86 (1H, d, J=8Hz), 10.73 (1H, d, J=8Hz)
(20) 7-[2-(6-Formamidopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 1780, 1680, 1250, 1175, 1035 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.75 (2H, breit s),
3.98 (6H, s), 4.35 (2H, breit s), 5.22 (1H, d, J=5Hz), 5.87 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 7.8-8.5 (3H, m), 9.83 (1H, d, J=8Hz), 10.87 (1H, d, J=7Hz)
(21) 7-[2-(6-Formamidopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1780, 1680-1710, 1600, 1240, 1050 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.74 (2H, breit s), 3.96 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.00, 4.28 (2H, AB[tief]q, J=13Hz), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.72 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 7.80-8.50 (3H, m), 9.28 (1H, d, J=8Hz), 10.80 (1H, d, J=6Hz)
Beispiel 9
1.) 500 mg Phosphorylchlorid wurden zu einer Suspension von 250 mg 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 5 ml Äthylacetat bei 0 bis 6°C unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde 45 Minuten lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Zu dieser Lösung wurden über einen Zeitraum von 6 Minuten bei 0 bis 6°C unter Rühren 0,7 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft und das Rühren wurde 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde auf einmal eine Lösung von 365 mg 7-Amino-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,5 g Trimethylsilylacetamid in 7 ml Äthylacetat unter Kühlen bei -20°C zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0 bis 6°C gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde in 20 ml Wasser gegossen und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 4 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und die zurückbleibende organische Schicht wurde mit Wasser extrahiert. Die wäßrigen Schichten wurden miteinander vereinigt und das in der wäßrigen Lösung verbliebene Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck daraus entfernt. Die wäßrige Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (20 ml) unterworfen. Nachdem die Kolonne mit Wasser gewaschen worden war, wurde die Elution mit 100 ml 5 bis 10 %igem wäßrigem Methanol, 150 ml 20 %igem wäßrigem Methanol und dann mit 150 ml 20 bis 30 %igem wäßrigem Methanol durchgeführt und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wurde lyophilisiert, wobei man 110 mg 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 155 bis 158°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3220, 1780, 1630-1690, 1590, 1040, 840 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.65 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.32 (2H, breit s), 5.11 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.44 (1H, d, J=6Hz), 7.04 (2H, breit s), 8.10 (1H, d, J=6Hz), 9.43 (1H, d, J=8Hz)
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf entsprechende Weise wie diejenigen des Beispiels 9-(1) erhalten:
(2) 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 149 - 151°C (Zers.)
(3) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 163 - 165°C (Zers.)
(4) 7-[2-(2-Aminopyridin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 175 - 177°C (Zers.)
(5) 7-[2-(4-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 163 - 167°C (Zers.)
(6) 7-[2-(2-Amino-6-chloropyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid, F. 170 - 180°C.
(7) 7-[2-(6-Amino-3-chloropyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres), F. 155 - 160°C (Zers.)
(8) 7-[2-(6-Amino-3,5-dichloropyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 139 - 144°C (Zers.)
(9) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-
2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 190 - 195°C (Zers.)
(10) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 138 - 140°C (Zers.)
(11) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 149 - 151°C (Zers.)
(12) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 190 - 195°C (Zers.)
(13) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 185 - 188°C (Zers.)
(14) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 108 - 110°C (Zers.)
(15) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isobutoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 140 - 142°C (Zers.)
(16) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 200 - 205°C (Zers.)
(17) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isobutoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 175 - 180°C (Zers.)
(18) 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 168 - 173°C (Zers.)
(19) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 165 - 170°C (Zers.)
(20) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 165 - 170°C (Zers.)
(21) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-phenoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 145 - 147°C (Zers.)
(22) 7-[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 165 - 167°C (Zers.)
(23) 7-[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres), F. 153 - 155°C (Zers.)
(24) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 164 - 171°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3220, 1780, 1620-1690, 1585, 1540, 1250, 1060, 1040, 895, 830, 720 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.73 (2H, breit s), 3.95 (3H, s), 4.28, 4.65 (2H, ABq, J=13Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.87 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.48 (1H, d, J=7Hz), 7.05 (2H, breit s), 8.15 (1H, d, J=7Hz), 9.47 (1H, d, J=8Hz), 9.63 (1H, s)
(25) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 161 - 167°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3220, 1780, 1620-1690, 1585, 1250, 1045, 840, 720 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 2.70 (3H, s), 3.70 (2H, breit s), 3.97 (3H, s), 4.21, 4.58 (2H, ABq, J=13Hz), 5.22 (1H, d, J=5Hz), 5.81 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.47 (1H, d, J=7Hz), 7.05 (2H, breit s), 8.12 (1H, d, J=7Hz), 9.47 (1H, d, J=8Hz)
(26) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres), F. 149 - 159°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3220, 1780, 1730, 1630-1680, 1040, 725 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 2.03 (3H, s), 3.36, 3.62 (2H, ABq, J=18Hz), 3.93 (3H, s), 4.7, 5.0 (2H, ABq, J=12Hz), 5.10 (1H, d, J=4.5Hz), 5.77 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8.0Hz), 6.43 (1H, d, J=6.0Hz), 8.10 (1H, d, J=6.0Hz), 9.40 (1H, d, J=8.0Hz)
(27) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3360, 3220, 1780, 1670, 1620, 1585, 1544, 1042 cm[hoch]-1
(28) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1730, 1670 cm[hoch]-1
(29) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3230, 1780, 1670, 1622, 1590, 1550, 1050 cm[hoch]-1
(30) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3500, 3400, 3230, 1770, 1670, 1620, 1040 cm[hoch]-1
(31) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3220, 1780, 1670, 1620, 1050 cm[hoch]-1
(32) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)acetamido]-3-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3600-3080, 1763, 1698, 1663 cm[hoch]-1
(33) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300-3100, 1780, 1710, 1660, 1610, 1540, 1370 cm[hoch]-1
(34) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1775, 1700-1650, 1045 cm[hoch]-1
(35) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-7-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1780, 1700, 1680 cm[hoch]-1
(36) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400-3100, 1780, 1730, 1665, 1550, 1295, 1258, 1050 cm[hoch]-1
(37) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3100, 1780, 1682, 1668, 1260, 1050 cm[hoch]-1
(38) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1760, 1680 cm[hoch]-1
(39) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 1780, 1720, 1670 cm[hoch]-1
(40) 7-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3440, 3320, 1790, 1693, 1660, 1630, 1525, 1043 cm[hoch]-1
(41) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3240, 1780, 1670 cm[hoch]-1
(42) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350-3220, 1780, 1740, 1680-1655, 1380, 1040 cm[hoch]-1
Beispiel 10
0,36 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 1,9 g 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 38 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 5,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und das Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Nachdem das Äthylacetat durch Destillation aus der wäßrigen Lösung entfernt worden war, wurde die wäßrige Lösung einer Säulenchromatographie an einem makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (110 ml) unterworfen. Die Elution wurde mit 400 ml Wasser, 100 ml 10 %igem wäßrigem Methanol, 200 ml 20 %igem wäßrigem Methanol und dann mit 2 l 30 %igem wäßrigem Methanol durchgeführt und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Die vereinigten Fraktionen wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 1,0 g eines Pulvers von 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (eine Mischung aus dem syn- und anti-Isomeren) erhielt, F. 150 bis 160°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3220, 1780, 1620-1700, 1240, 1040 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.72 (2H, breit s)
3.98 (6H, s)
4.34 (2H, breit s)
5.08 (d, J=4Hz)
} (1H)
5.15 (d, J=4Hz)
5.60-6.00 (1H, m)
6.45 (1H, d, J=6Hz)
7.00 (2H, m)
8.12 (1H, d, J=6Hz)
8.87 (d, J=8Hz)
} (1H)
9.43 (d, J=8Hz)
Beispiel 11
0,31 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 1,75 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 7 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde durch Destillation aus der Reaktionsmischung entfernt und die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit 80 ml Wasser verdünnt und dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 2 bis 3 eingestellt. Die wäßrige Lösung wurde einer Säulenchromatographie an einem makroporösen, nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (50 ml) unterworfen. Nachdem die Säule mit 1 l Wasser gewaschen worden war, wurde die Elution mit 1 l 50 %igem wäßrigem Methanol durchgeführt und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Das Methanol wurde durch Destillation aus den vereinigten Fraktionen unter vermindertem Druck entfernt und die dabei erhaltene wäßrige Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 1,13 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 149 bis 151°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3310, 1780, 1670, 1620 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.70 (2H, breit s), 3.93 (3H, s), 4.33 (2H, breit s), 4.67 (2H, d, J=5Hz), 5.17-5.57 (2H, m), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, d,d, J=5Hz, 9Hz), 5.83-6.27 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=8Hz), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 7.43 (1H, t, J=8Hz), 9.47 (1H, d, J=9Hz)
Beispiel 12
0,43 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 2,35 g 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 15 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung entfernt und die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und dann mit einer wäßrigen
Natriumbicarbonatlösung auf pH 2 eingestellt. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 1,05 g 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 163 bis 165°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3270, 1765, 1690, 1665, 1620, 1580, 1530 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.48 (1H, t, J=2Hz), 3.62, 3.76 (2H, AB[tief]q, J=18Hz), 3.90 (3H, s), 4.26, 4.34 (2H, AB[tief]q, J=13Hz), 4.76 (2H, d, J=2Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, d,d, J=5Hz, 9Hz), 6.52 (1H, d, J=8Hz), 6.88 (1H, d, J=8Hz), 7.42 (1H, t, J=8Hz), 9.54 (1H, d, J=9Hz)
Beispiel 13 - (1)
242 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 1,2 g 7-[2-(6-Chlor-2-formamidopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 12 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen schaumigen Rückstand erhielt, der mit Äthyläther pulverisiert wurde. Dieses Pulver (1,1 g) wurde in 6 ml Methanol gelöst und die Methanollösung wurde zu 50 ml Äthyläther zugetropft. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 0,95 g 7-[2-(2-Amino-6-chlorpyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid erhielt.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3100-3300, 1785, 1660, 1390, 1050 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.75 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.24, 4.40 (2H, AB[tief]q, J=14Hz), 5.18 (1H, d, J=4.5Hz), 5.79 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8.0Hz), 6.28 (1H, s), 8.00-10.00 (2H, breit s), 9.96 (1H, d, J=8Hz)
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf entsprechende Weise wie diejenigen der Beispiele 10 und 13-(1) erhalten:
(2) 7-[2-(4-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 163 - 167°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3230, 1778, 1650, 1600, 1380, 1050 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6 und D[tief]2O): 3.64 (2H, m), 3.97 (6H, s), 4.32 (2H, breit s), 5.12 (1H, d, J=4.5Hz), 5.80 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8Hz), 6.60 (1H, d,d, J=2Hz, 7Hz), 6.97 (1H, d, J=2Hz), 8.00 (1H, d, J=7Hz), 9.52 (1H, d, J=8Hz)
(3) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 138 - 140°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3250, 1780, 1670, 1625, 1590, 1550 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 0.9 (3H, t, J=8Hz), 1.67 (2H, m), 3.7 (2H, breit s), 3.93 (3H, s), 4.07 (2H, t, J=8Hz), 4.30 (2H, breit s), 5.13 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, d,d, J=5Hz, 9Hz), 6.50 (1H, d, J=8Hz), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 7.47 (1H, t, J=8Hz), 9.30 (1H, d, J=9Hz)
(4) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 149 - 151°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3240, 1780, 1670, 1620 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.27 (6H, d, J=6Hz), 3.70 (2H, breit s), 3.97 (3H, s), 4.33 (2H, breit s), 4.35 (1H, m), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.87 (1H, d,d, J=5Hz, 9Hz), 6.50 (1H, d, J=8Hz), 6.93 (1H, d, J=8Hz), 7.47 (1H, t, J=8Hz), 9.43 (1H, d, J=9Hz)
(5) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isobutoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 140 - 142°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3220, 1780, 1670, 1620 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 0.88 (6H, d, J=7Hz), 1.96 (1H, m), 3.68 (2H, breit s), 3.88 (2H, d, J=7Hz), 3.92 (3H, s), 4.24, 4.36 (2H, AB[tief]q, J=13Hz),
5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.84 (1H, d,d, J=5Hz, 9Hz), 6.48 (1H, d, J=8Hz), 6.88 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, t, J=8Hz), 9.44 (1H, d, J=9Hz)
(6) 7-[2-(2-Aminopyridin-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 175 - 177°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 1775, 1670, 1600, 1560 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.73 (2H, breit s), 3.98 (6H, s), 4.35 (2H, breit s), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.67-6.80 (2H, m), 8.00 (1H, d, J=6Hz), 9.79 (1H, d, J=8Hz)
(7) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-ethoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 190 - 195°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3150, 1795, 1730, 1670 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.33 (3H, t, J=7Hz), 1.43 (3H, d, J=7Hz), 3.90 (1H, m), 4.35 (2H, q, J=7Hz), 5.17 (1H, d, J=4Hz), 5.92 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.58 (1H, d, J=6Hz), 6.73 (1H, d, J=7Hz), 7.17 (1H, d, J=8Hz), 7.95 (1H, d,d, J=7Hz, 8Hz), 9.93 (1H, d, J=8Hz)
(8) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 190 - 195°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3340, 3150, 1780, 1735, 1670 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 0.85 (3H, t, J=8Hz), 1.40 (3H, d, J=7Hz), 1.70 (2H, m), 3.80 (1H, m), 4.15 (2H, t, J=6Hz), 5.10 (1H, d, J=4Hz), 5.90 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.54 (1H, d, J=6Hz), 6.74 (1H, d, J=7Hz), 6.85 (1H, d, J=7Hz), 7.68 (1H, t, J=7Hz), 9.68 (1H, d, J=8Hz)
(9) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 185 - 188°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3150, 1795, 1735, 1670 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.37 (6H, d, J=6Hz), 1.47 (3H, d, J=6Hz), 3.92 (1H, m), 4.58 (1H, m), 5.20 (1H, d, J=4Hz), 5.93 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.60 (1H, d, J=6Hz), 6.77 (1H, d, J=7Hz), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.90 (1H, d,d, J=7Hz, 8Hz), 9.87 (1H, d, J=8Hz)
(10) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 108 - 110°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3200, 1775, 1670, 1620, 1585, 1540 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.80-1.16 (4H, m), 3.70 (2H, breit s), 3.92 (3H, s), 4.16 (2H, t, J=7Hz), 4.30 (2H, breit s), 5.14 (1H, d, J=5Hz), 5.78 (1H, d,d, J=5Hz, 9Hz),
6.58 (1H, d, J=8Hz), 6.86 (1H, d, J=8Hz), 7.48 (1H, t, J=8Hz), 9.50 (1H, d, J=9Hz)
(11) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 200 - 205°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3120, 1785, 1660 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.45 (3H, d, J=6Hz), 1.20-1.80 (4H, m), 3.85 (1H, m), 4.25 (2H, t, J=6Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.56 (1H, d, J=5Hz), 6.70 (1H, d, J=7Hz), 7.05 (1H, d, J=7Hz), 7.82 (1H, t, J=7Hz), 9.80 (1H, d, J=8Hz)
(12) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-isobutoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 175 - 180°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1735, 1660 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 0.95 (6H, d, J=6Hz), 1.48 (3H, d, J=7Hz), 2.08 (1H, m), 3.92 (1H, m), 4.08 (2H, d, J=7Hz), 5.20 (1H, d, J=4Hz), 5.95 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.62 (1H, d, J=6Hz), 6.80 (1H, d, J=7Hz), 7.07 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, d,d, J=7Hz, 8Hz), 9.87 (1H, d, J=8Hz)
(13) 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
F. 168 - 173°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3150, 1795, 1735, 1670 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.47 (3H, d, J=7Hz), 3.90 (1H, m), 4.83 (2H, d, J=5Hz), 5.20 (1H, d, J=4Hz), 5.23-5.66 (2H, m), 5.95 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 5.83-6.30 (1H, m), 6.60 (1H, d, J=6Hz), 6.77 (1H, d, J=7Hz), 7.10 (1H, d, J=7Hz), 7.93 (1H, t, J=7Hz), 9.93 (1H, d, J=8Hz)
(14) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 165 - 170°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 1780, 1670 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.47 (3H, d, J=7Hz), 3.58 (2H, t, J=2Hz), 3.87 (1H, m), 4.88 (1H, d, J=2Hz), 5.17 (1H, d, J=4Hz), 5.93 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.58 (1H, d, J=6Hz), 6.66 (1H, d, J=8Hz), 6.70 (1H, d, J=8Hz), 7.68 (1H, t, J=8Hz), 9.77 (1H, d, J=8Hz)
(15) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyimino)acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 165 - 170°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 1780, 1690 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.72 (2H, breit s), 3.95 (3H, s), 4.32 (2H, breit s), 4.66, 4.92 (2H, AB[tief]q, J=9Hz),
5.17 (1H, d, J=4Hz), 5.83 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.32 (1H, d, J=8Hz), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 7.55 (1H, t, J=8Hz), 9.68 (1H, d, J=8Hz)
(16) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-phenoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 145 - 147°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 1760, 1690, 1670 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.50 (3H, d, J=7Hz), 3.90 (1H, m), 5.23 (1H, d, J=4Hz), 6.05 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.60 (1H, d, J=6Hz), 6.73 (1H, d, J=7.5Hz), 7.13 (1H, d, J=7.5Hz), 7.00-7.50 (5H, m), 7.63 (1H, d, J=7.5Hz), 9.88 (1H, d, J=8Hz)
(17) 7-[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 165 - 167°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3220, 1780, 1680, 1630, 1590, 1550 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.75 (2H, breit s), 3.90 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.35 (2H, breit s), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.82 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.57 (1H, d, J=9Hz), 7.67 (1H, d,d, J=2Hz, 9Hz), 8.03 (1H, d, J=2Hz), 9.73 (1H, d, J=8Hz)
(18) 7-[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres), F. 153 - 155°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3200, 1780, 1680, 1630, 1520 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.73 (2H, breit s), 3.97 (6H, s), 4.35 (2H, breit s), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.72 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.62 (1H, d, J=9Hz), 7.75 (1H, d,d, J=2Hz, 9Hz), 8.25 (1H, d, J=2Hz), 9.25 (1H, d, J=8Hz)
(19) 7-[2-(6-Amino-3-chloropyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (syn-Isomeres) F. 155 - 160°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3100-3350, 1790, 1670, 1550, 1380, 1235, 1040 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.70 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.21, 4.37 (2H, AB[tief]q, J=14Hz), 5.14 (1H, d, J=4.5Hz), 5.80 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8Hz), 6.97 (1H, d, J=10Hz), 7.80 (1H, d, J=10Hz), 7.50-9.00 (2H, m), 9.70 (1H, d, J=8Hz)
(20) 7-[2-(6-Amino-3,5-dichloropyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 139 - 144°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1730, 1660, 1545, 1380, 1235, 1045 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.73 (2H, m), 3.98 (6H, s), 4.35 (2H, breit s), 5.17 (1H, d, J=4.5Hz), 5.81 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8Hz), 7.87 (1H, s), 7.50-8.20 (2H, m), 9.43 (1H, d, J=8Hz)
(21) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 164 - 171°C (Zers.)
(22) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 161 - 167°C (Zers.)
(23) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres), F. 149 - 159°C (Zers.)
Beispiel 14
1.) Eine Mischung von 12 ml N,N-Dimethylformamid und 1,84 g Phosphorylchlorid wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 12 ml Methylenchlorid und 1,91 g 2-Äthoxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres) bei -5 bis 0°C zugegeben und dann wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt.
Andererseits wurde eine Mischung von 4,36 g 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 12 g Trimethylsilylacetamid in 120 ml Methylenchlorid erwärmt zur Herstellung einer klaren Lösung. Die Lösung wurde auf -10°C abgekühlt und zu der oben erhaltenen aktivierten Säurelösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 40 Minuten lang bei 0°C gerührt und dann in eine kalte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 3,6 g eines amorphen Niederschlages aus 7-[2-Äthoxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 1780, 1660, 1570 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.30 (3H, t, J=7Hz), 3.72 (2H, breit s), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 4.30, 4.57 (2H, ABq, J=13Hz), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.88 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.1-7.5 (1H, m), 8.67 (1H, d, J=6Hz), 8.9-9.2
(1H, m), 9.45 (1H, d, J=8Hz), 9.52 (1H, s), 11.10 (1H, d, J=7Hz).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie in dem Beispiel 14-(1) erhalten:
(2) 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 170 - 175°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 3100, 1780, 1710, 1670, 1615, 1580 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 0.93 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.9 (2H, m), 3.72 (2H, breit s), 4.20 (2H, t, J=7Hz), 4.33, 4.58 (2H, ABq, J=13Hz), 5.20 (1H, d, J=6Hz), 5.92 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 7.0-7.7 (1H, m), 8.67 (1H, d, J=6Hz), 8.8-9.2 (1H, m), 9.47 (1H, d, J=8Hz), 9.53 (1H, s), 11.23 (1H, d, J=6Hz).
(3) 7-[2-Allyloxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 130 - 133°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 1780, 1720, 1660, 1570 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.73 (2H, breit s), 4.80 (2H, d, J=5Hz), 5.20 (1H, d, J=5Hz), 5.1-5.6 (2H, m), 5.90 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 5.7-6.3 (1H, m), 7.0-8.7 (1H, m), 8.68 (1H, d, J=6Hz), 8.8-9.3 (1H, m), 9.53 (1H, d, J=8Hz), 9.57 (1H, s), 11.23 (1H, d, J=6Hz).
(4) 7-[2-Benzyloxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2- yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 143 - 145°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1720, 1670, 1575 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.63 (2H, breit s), 4.28, 4.52 (2H, ABq, J=13Hz), 5.13 (1H, d, J=5Hz), 5.27 (2H, s), 5.85 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 7.32 (5H, s), 7.2-7.6 (1H, m), 8.60 (1H, d, J=6Hz), 8.8-9.2 (1H, m), 9.52 (1H, s), 9.55 (1H, d, J=8Hz), 11.30 (1H, d, J=6Hz).
(5) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1700-1670, 1580, 1380, 1260, 815 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.72 (2H, breit s), 3.95 (3H, s), 4.20, 4.50 (2H, ABq, J=13Hz), 4.9-6.6 (7H, m), 6.85-9.42 (5H, m), 10.5 (1H, m).
(6) 7-[2-(2,2,2-Trifluoroäthoxyimino)-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres), die sich bei 120°C zu zersetzen beginnt.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3310, 1788, 1718, 1673 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 2.00 (3H, s), 3.53 (2H, breit s), 4.5-5.0 (4H, m), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 5.88 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.7-8.1 (3H, m), 9.27 (1H, breit d, J=10Hz), 9.62 (1H, d, J=8Hz), 10.40-10.85 (1H, m).
(7) 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]-3-(5-tert-butoxycarbonylaminomethyl-1,
3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 170 - 180°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1788, 1720-1680 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.43 (9H, s), 3.72 (2H, broad s), 4.1-4.9 (6H, m), 5.1-6.3 (5H, m), 6.75-8.1 (3H, m), 9.1-9.5 (1H, m), 9.58 (1H, d, J=8Hz), 10.4-10.8 (1H, m).
(8) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 152 - 156°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1780, 1670, 1580 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.5 (1H, m), 3.7 (2H, m), 4.25, 4.62 (2H, ABq, J=13Hz), 4.8 (2H, m), 5.17 (1H, d, J=4.5Hz), 6.22 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8Hz), 7.0-9.4 (2H, m), 7.5 (1H, d, J=7Hz), 7.85 (1H, t, J=7Hz), 9.57 (1H, s), 9.4-9.5 (1H, m), 10.6 (1H, m).
(9) 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres),
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 1780, 1710, 1680, 1570 cm[hoch]-1.
(10) 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]cephalosporansäure (syn-Isomeres), F. 150 - 154°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 1780, 1700, 1670, 1590 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 2.05 (3H, s), 3.58 (2H, broad s), 4.00 (3H, s), 4.73, 5.00 (2H, ABq, J=13Hz), 5.20 (1H, d, J=4Hz), 5.90 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 7.40 (1H, breit s), 8.68 (1H, d, J=5Hz), 9.07 (1H, breit s), 9.53 (1H, d, J=8Hz), 11.23 (1H, d, J=8Hz).
11.) Eine Mischung von 14 ml N,N-Dimethylformamid und 2,5 g Phosphorylchlorid wurde 30 Minuten lang bei 40°C gerührt. Zu der Mischung wurden 14 ml Methylenchlorid und 5,3 g 2-(2,2-Dichloracetoxyimino)-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres) bei -20°C zugegeben und dann wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten lang bei -15 bis -10°C gerührt.
Andererseits wurde eine Mischung von 5,89 g 7-Amino-3-[(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 16 g Trimethylsilylacetamid in 150 ml Methylenchlorid erwärmt zur Herstellung einer klaren Lösung. Die Lösung wurde auf -15°C abgekühlt und die gesamte Lösung wurde auf einmal zu der oben hergestellten aktivierten Säurelösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei -15 bis 0°C gerührt und weitere 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung entfernt, wobei man einen Rückstand erhielt, dem 150 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser zugesetzt wurden, dann wurde die gemischte Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde sie zur Trockne eingedampft, wobei man ein bräunliches Öl erhielt. Dieses Öl wurde dreimal mit 70 ml Diäthyläther gewaschen und mit Diisopropyläther zerrieben, wobei man 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 74 bis 84°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1700-1675, 1580, 1380, 1260, 810 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 0.8-1.8 (11H, m), 3.7 (2H, m), 4.3 (4H, m), 5.18 (1H, d,
J=4.5Hz), 5.95 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8Hz), 7.5-9.43 (5H, m), 10.6 (1H, m).
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 14-(11) erhalten:
(12) 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 88 - 91°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1785, 1700-1660, 1580, 1380, 1260, 815 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.63 (2H, breit s), 4.13, 4.43 (2H, ABq, J=13Hz), 4.93 (2H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 5.25 (2H, m), 5.67-6.16 (2H, m), 6.38-8.08 (3H, m), 9.3 (1H, d, J=8Hz), 10.55 (1H, m).
13.) Eine Mischung von 1,62 g 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäuredihydrat (syn-Isomeres) und 4,3 g Phosphorylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wurden 30 Minuten lang bei 0 bis 5°C gerührt. Zu der obigen Mischung wurden 5,3 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft und die dabei erhaltene Mischung wurde dann 30 Minuten lang bei 0 bis 5°C gerührt.
Andererseits wurde eine Mischung von 2,5 g 7-Amino-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure und 10 g Trimethylsilylacetamid in 35 ml Methylenchlorid erwärmt zur Herstellung einer klaren Lösung. Die Lösung wurde auf -5°C abgekühlt und zu der oben erhaltenen aktivierten Säurelösung zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei 5 bis 10°C und weitere 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in eine kalte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und dann einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (70 ml) unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit 30 %igem wäßrigem Methanol eluiert. Das die gewünschte Verbindung enthaltende Eluat wurde zur Entfernung des Methanols unter vermindertem Druck eingedampft und dann lyophilisiert, wobei man 1,58 g 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 151 bis 156°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3220, 1780, 1680 ~ 1640 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.7 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.23, 4.48 (2H, ABq, J=13Hz), 4.8-5.4 (5H, m), 5.7-6.2 (2H, m), 6.45 (1H, d, J=7Hz), 7.05 (2H, breit s), 8.10 (1H, d, J=7Hz), 9.45 (1H, d, J=8Hz).
14.) Eine Mischung aus 2,32 g 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) und 4,6 g Phosphorylchlorid in 15 ml Methylenchlorid wurde 30 Minuten lang bei 3°C gerührt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 3,0 ml N,N-Dimethylformamid in 15 ml Methylenchlorid zugetropft und 40 Minuten lang bei 3°C gerührt. Eine Lösung von 3,02 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat und 15 g Trimethylsilylacetamid in 60 ml Methylenchlorid wurden auf -5°C abgekühlt und zu der oben erhaltenen aktivierten Säurelösung zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 3 bis 5°C und dann weitere 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in 200 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 3,1 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in Form eines Pulvers erhielt, F. 125 bis 131°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3500, 3400, 3250, 1790, 1720, 1690, 1640, 1525, 1040, 855, 740 cm[hoch]-1.
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie diejenigen der Beispiele 1-(13) und (14) hergestellt:
(15) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 175 - 181°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3300, 1780, 1665, 1635, 1590 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.45 (3H, d, J=7Hz), 3.78 (1H, d, J=7Hz), 3.95 (3H, s), 5.10 (1H, d, J=4.5Hz), 5.93 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8Hz), 6.45 (1H, d, J=7Hz), 6.57 (1H, d, J=6Hz), 7.05 (2H, breit s), 8.10 (1H, d, J=6Hz), 9.41 (1H, d, J=8Hz).
(16) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 169 - 175°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3210, 1765, 1680-1630, 1580, 1375, 1040, 920, 720 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 2.03 (3H, s), 3.25, 3.66 (2H, ABq, J=18Hz), 3.95 (3H, s), 5.08 (1H, d, J=4.5Hz), 5.76 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8.0Hz),
6.43 (1H, d, J=7Hz), 7.03 (2H, breit s), 8.10 (1H, d, J=7Hz), 9.37 (1H, d, J=8.0Hz)
(17) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-carbomoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 200 - 204°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3200, 1775, 1710, 1670-1630, 1400, 1320, 1040, 985, 720 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.38, 3.61 (2H, ABq, J=18Hz), 3.94 (3H, s), 4.62, 4.90 (2H, ABq, J=13Hz), 5.15 (1H, d, J=4.5Hz), 5.80 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8.0Hz), 6.44 (1H, d, J=7.0Hz), 6.58 (2H, s), 7.03 (2H, breit s), 8.10 (1H, d, J=7.0Hz), 9.41 (1H, d, J=8.0Hz).
(18) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-acetylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 168 - 173°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3240, 1780, 1680-1630 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 2.33 (3H, s), 3.2, 3.7 (2H, ABq, J=18Hz), 3.92 (3H, s), 3.9-4.2 (2H, m), 5.10 (1H, d, J=4.5Hz), 5.78 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8Hz), 6.40 (1H, d, J=6Hz), 7.02 (2H, breit s), 8.08 (1H, d, J=6Hz), 9.37 (1H, d, J=8Hz).
(19) 4-Nitrobenzyl-7-[2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 100 - 108°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3210, 1780, 1740, 1680, 1630, 1520, 1375, 1350, 1220, 1040, 850, 735 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.75, 4.07 (2H, ABq, J=18Hz), 3.93 (3H, s), 5.30 (1H, d, J=4.5Hz), 5.45 (2H, s), 5.95 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8.0Hz), 6.42 (1H, d, J=7.0Hz), 7.06 (2H, breit s), 7.68 (2H, d, J=8.0Hz), 8.22 (2H, d, J=8.0Hz), 8.08 (1H, d, J=7.0Hz), 9.53 (1H, d, J=8.0Hz).
(20) Natrium-7-[2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), F. 211 - 221°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3220, 1765, 1670-1600, 1400, 1090, 1040, 835, 728 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.3-3.7 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.4 (2H, m), 5.00 (1H, d, J=4.5Hz), 5.6 (1H, m), 6.45 (1H, d, J=7Hz), 7.05 (2H, breit s), 7.5-8.1 (4H, m), 8.10 (1H, d, J=7Hz), 9.3 (1H, m).
(21) 7-[2-(4-Amino-6-chloropyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 173 - 178°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3280, 1780, 1680, 1630, 1575, 1530, 1380, 1040, 900, 800 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.72 (2H, breit s), 4.00 (3H, s), 4.28, 4.63 (2H, ABq, J=13Hz), 5.17 (1H, d, J=4.5Hz), 5.85 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8.0Hz), 6.50 (1H, s), 7.4 (2H, breit s), 9.50 (1H, d, J=8.0Hz), 9.58 (1H, s).
(22) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3250, 1780, 1660, 1585 cm[hoch]-1.
(23) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3375, 3225, 1780, 1660, 1590, 1540 cm[hoch]-1.
(24) 7-[2-Allyloxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3230, 1780, 1660, 1585, 1540 cm[hoch]-1.
(25) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-benzyloxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3230, 1780, 1660, 1590, 1540 cm[hoch]-1.
(26) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 1780, 1670, 1620, 810, 725 cm[hoch]-1.
(27) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3200, 1775, 1665, 1620, 1250, 990, 805 cm[hoch]-1.
(28) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3240, 1780, 1670, 1620 cm[hoch]-1.
(29) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyimino)acetamido]-3-[(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3440, 3320, 1778, 1688, 1665, 1623, 1552 cm[hoch]-1.
(30) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 3200, 2160, 1775, 1735, 1670, 1630, 1085, 1025 cm[hoch]-1.
(31) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3240, 1780, 1680-1630, 1585, 1378, 1040, 985, 725 cm[hoch]-1.
(32) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3460, 3400, 3260, 1773, 1680-1650, 1620, 1570, 1380, 1270, 1095, 1040, 860 cm[hoch]-1.
(33) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3250, 1780, 1660, 1590 cm[hoch]-1.
(34) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 1770, 1660, 1530 cm[hoch]-1.
(35) 7-[2-(4-Amino-6-methoxypyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 161 - 163°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3250, 1780, 1675, 1620, 1580, 1380, 1040 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.73 (2H, breit s), 3.83 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.27, 4.63 (2H, ABq, J=13Hz), 5.17 (1H, d, J=4.5Hz), 5.73 (1H, s), 5.87 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8Hz), 6.77 (2H, breit s), 9.45 (1H, m), 9.57 (1H, s).
(36) 7-[2-(4-Amino-6-phenylthiopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 148 - 160°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3250, 1780, 1680, 1630, 1570, 750, 722 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.7 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.28, 4.60 (2H, ABq, J=13Hz), 5.16 (1H, d, J=4.5Hz), 5.8 (2H, m), 6.98 (2H, breit s), 7.60 (5H, s), 9.47 (1H, d, J=8Hz), 9.59 (1H, s).
Beispiel 15
1.) Eine Lösung von 3,97 g 7-[2-Äthoxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 0,73 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 80 ml Methanol wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 eingestellt und dann einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit 50 %igem wäßrigem Methanol eluiert. Das die gewünschte Verbindung enthaltende Eluat wurde zur Entfernung des Methanols eingedampft und dann lyophilisiert, wobei man 1,75 g 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 155 bis 160°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3250, 1780, 1660, 1585 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.27 (3H, t, J=7Hz), 3.72 (2H, breit s), 4.22 (2H, q, J=7Hz), 4.33, 4.58 (2H, ABq, J=13Hz), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.87 (1H, dd, J=5Hz und 8Hz), 6.45 (1H, d, J=6Hz), 7.03 (2H, breit s), 8.12 (1H, d, J=6Hz), 9.37 (1H, d, J=8Hz), 9.57 (1H, s).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie diejenigen des Beispiels 15-(1) erhalten:
(2) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 145 - 150°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3375, 3225, 1780, 1660, 1590, 1540 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.4-1.8 (2H, m), 3.58, 3.74 (2H, ABq, J=18Hz), 4.08 (2H, t, J=7Hz), 4.26, 4.54 (2H, ABq, J=13Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.40 (1H, d, J=6Hz), 7.00 (2H, s), 8.06 (1H, d, J=6Hz), 9.36 (1H, d, J=8Hz), 9.52 (1H, s).
(3) 7-[2-Allyloxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 150 - 153°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3230, 1780, 1660, 1585, 1540 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.7 (2H, breit s), 4.30, 4.57 (2H, ABq, J=13Hz), 4.68 (2H, d, J=5Hz), 5.13 (1H, d, J=5Hz), 5.0-5.6 (2H, m), 5.85 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 5.7-6.2 (1H, m), 6.42 (1H, d, J=6Hz), 7.02 (2H, breit s), 8.10 (1H, d, J=6Hz), 9.43 (1H, d, J=8Hz), 9.57 (1H, s).
(4) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-benzyloxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 145 - 150°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3230, 1780, 1660, 1590, 1540 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.6 (2H, breit s), 4.33, 4.57 (2H, ABq, J=13Hz), 5.15 (1H, d, J=5Hz), 5.28 (2H, s), 5.87 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.47 (1H, d, J=6Hz), 7.0-7.3 (2H, m), 7.40 (5H, s), 8.13 (1H, d, J=6Hz), 9.55 (1H, d, J=8Hz), 9.60 (1H, s).
(5) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 148 - 153°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 1780, 1670, 1620, 810, 725 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 0.8-1.8 (11H, m), 3.73 (2H, breit s), 4.4 (4H, m), 5.17 (1H, d, J=4.5Hz), 5.87 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8Hz), 6.63 (1H, d, J=8Hz), 6.88 (1H, d, J=8Hz), 7.53 (1H, t, J=8Hz), 9.45 (1H, d, J=8Hz).
(6) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 168 - 171°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3200, 1775, 1665, 1620, 1250, 990, 805 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.75 (2H, breit s), 4.20, 4.52 (2H, ABq, J=14Hz), 5.0 (2H, m), 5.06 (1H, d, J=4.5Hz), 5.3 (2H, m), 5.8-5.9 (2H, m), 6.65 (1H, d, J=8Hz), 6.91 (1H, d, J=8Hz), 7.50 (1H, t, J=8Hz), 9.4 (1H, d, J=8Hz).
(7) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 148 - 149°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3240, 1780, 1670, 1620 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.73 (2H, breit s), 3.93 (3H, s), 4.21, 4.54 (2H, ABq, J=14Hz), 5.0 (2H, m), 5.15 (1H, d, J=4.5Hz), 5.3 (2H, m), 5.8 (1H, m), 5.85 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8Hz), 6.51 (1H, d, J=8Hz), 6.91 (1H, d, J=8Hz), 7.48 (1H, t, J=8Hz), 9.5 (1H, d, J=8Hz).
(8) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyimino)acetamido]-3-[(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 178°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3440, 3320, 1778, 1688, 1665, 1623, 1552 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.60, 3.74 (2H, ABq, J=19Hz), 4.22, 4.48 (2H, ABq, J=14Hz), 4.68, 4.84 (2H, ABq, J=9Hz), 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5.30 (2H, s), 5.83 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.56 (1H, d, J=8Hz), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 7.48 (1H, t, J=8Hz), 9.66 (1H, d, J=8Hz).
(9) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 168 - 175°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 3200, 2160, 1775, 1735, 1670, 1630, 1085, 1025 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.6 (3H, m), 4.30, 4.60 (2H, ABq, J=13Hz), 5.00 (2H, s), 5.22 (1H, d, J=4.5Hz), 5.83 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8.0Hz), 6.80 (1H, d, J=6Hz), 7.16 (1H, d, J=6Hz), 7.90 (1H, t, J=6Hz), 9.60 (1H, s), 10.01 (1H, d, J=8Hz).
(10) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3220, 1780, 1680-1640 cm[hoch]-1.
(11) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3240, 1780, 1680-1630, 1585, 1378, 1040, 985, 725 cm[hoch]-1.
(12) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3300, 1780, 1665, 1635, 1590 cm[hoch]-1.
(13) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3210, 1765, 1680-1630, 1580, 1375, 1040, 920, 720 cm[hoch]-1.
(14) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3200, 1775, 1710, 1670-1630, 1400, 1320, 1040, 985, 720 cm[hoch]-1.
(15) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-acetylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3240, 1780, 1680-1630 cm[hoch]-1.
(16) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3460, 3400, 3260, 1773, 1680-1650, 1620, 1570, 1380, 1270, 1095, 1040, 860 cm[hoch]-1.
(17) Natrium-7-[2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3220, 1765, 1670-1600, 1400, 1090, 1040, 835, 728 cm[hoch]-1.
(18) 7-[2-(4-Amino-6-chloropyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3280, 1780, 1680, 1630, 1575, 1530, 1380, 1040, 900, 800 cm[hoch]-1.
(19) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3250, 1780, 1660, 1590 cm[hoch]-1.
(20) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 1770, 1660, 1530 cm[hoch]-1.
(21) 7-[2-(4-Amino-6-methoxypyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3250, 1780, 1675, 1620, 1580, 1380, 1040 cm[hoch]-1.
(22) 7-[2-(4-Amino-6-phenylthiopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3250, 1780, 1680, 1630, 1570, 750, 722 cm[hoch]-1.
Beispiel 16
Eine Lösung von 2,7 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]-3-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 27 ml Ameisensäure wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 50 ml Methanol und 0,82 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 4 bis 5 eingestellt, mit Aktivkohle behandelt und dann einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (80 ml) unterworfen. Die Säure wurde mit Wasser gewaschen und mit 50 %igem wäßrigem Methanol eluiert. Das die gewünschte Verbindung enthaltende Eluat wurde zur Entfernung des Methanols eingedampft und dann lyophilisiert, wobei man 0,6 g 7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetamido]-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 180°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3250, 1770, 1670, 1620 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6 + D[tief]2O): 3.63 (2H, breit s), 4.2-4.8 (6H, m), 4.8-6.3 (5H, m), 6.53 (1H, d, J=8Hz), 6.90 (1H, d, J=8Hz), 7.47 (1H, t, J=8Hz).
Beispiel 17
1.) Eine Mischung aus 3,0 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) und 1,5 g 10 % Palladium auf Kohle in 90 ml 50 %igem wäßrigem Tetrahydrofuran wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit 100 ml Wasser verdünnt, mit Äthylacetat gewaschen, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit 10 %igem Methanol eluiert. Das die gewünschte Verbindung enthaltende Eluat wurde zur Entfernung des Methanols im Vakuum eingedampft und dann lyophilisiert, wobei man 750 mg 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 191 bis 197°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3240, 1780, 1680-1630, 1585, 1378, 1040, 985, 725 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.6 (2H, m), 4.00 (3H, s), 5.13 (1H, d, J=4.5Hz), 5.91 (1H, dd, J=4.5Hz, 8Hz), 6.50 (1H, d, J=7Hz), 6.6 (1H, m), 7.03 (2H, breit s), 8.17 (1H, d, J=7Hz), 9.47 (1H, d, J=8Hz).
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie diejenige des Beispiels 17-(1) erhalten:
(2) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), F. 200 - 205°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3460, 3400, 3260, 1773, 1680-1650, 1620, 1570, 1380, 1270, 1095, 1040, 860 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.60, 4.03 (2H, ABq, J=18Hz), 3.95 (3H, s), 5.25 (1H, d, J=4.5Hz), 5.85 (1H, d,d, J=4.5Hz, 8.0Hz), 6.43 (1H, d, J=7Hz), 7.03 (2H, breit s), 8.11 (1H, d, J=7.0Hz), 9.50 (1H, d, J=8.0Hz).
(3) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3220, 1780, 1680-1640 cm[hoch]-1.
(4) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3300, 1780, 1665, 1635, 1590 cm[hoch]-1.
(5) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3210, 1765, 1680-1630, 1580, 1375, 1040, 920, 720 cm[hoch]-1.
(6) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3200, 1775, 1710, 1670-1630, 1400, 1320, 1040, 985, 720 cm[hoch]-1.
(7) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-acetylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3240, 1780, 1680-1630 cm[hoch]-1.
(8) Natrium-7-[2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3220, 1765, 1670-1600, 1400, 1090, 1040, 835, 728 cm[hoch]-1.
(9) 7-[2-(4-Amino-6-chloropyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3280, 1780, 1680, 1630, 1575, 1530, 1380, 1040, 900, 800 cm[hoch]-1.
(10) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3250, 1780, 1660, 1585 cm[hoch]-1.
(11) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3375, 3225, 1780, 1660, 1590, 1540 cm[hoch]-1.
(12) 7-[2-Allyloxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3230, 1780, 1660, 1585, 1540 cm[hoch]-1.
(13) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-benzyloxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3230, 1780, 1660, 1590, 1540 cm[hoch]-1.
(14) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 1780, 1670, 1620, 810, 725 cm[hoch]-1.
(15) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3200, 1775, 1665, 1620, 1250, 990, 805 cm[hoch]-1.
(16) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3240, 1780, 1670, 1620 cm[hoch]-1.
(17) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyimino)acetamido]-3-[(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3440, 3320, 1778, 1688, 1665, 1623, 1552 cm[hoch]-1.
(18) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 3200, 2160, 1775, 1735, 1670, 1630, 1085, 1025 cm[hoch]-1.
(19) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3250, 1780, 1660, 1590 cm[hoch]-1.
(20) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 1770, 1660, 1530 cm[hoch]-1.
(21) 7-[2-(4-Amino-6-methoxypyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3250, 1780, 1675, 1620, 1580, 1380, 1040 cm[hoch]-1.
(22) 7-[2-(4-Amino-6-phenylthiopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3250, 1780, 1680, 1570, 750, 722 cm[hoch]-1.
23.) 1,1 g Benzhydryl-7-[2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-7-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat wurden zu einer gekühlten Mischung von 10 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Anisol zugegeben und 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der dabei erhaltenen Lösung wurde der Rückstand mit Diäthyläther verrieben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 900 mg 7-[2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-7-methoxy-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, F. 124 bis 128°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400-3200, 1780, 1700, 1670 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (Aceton-d[tief]6): 3.59 (3H, s), 3.63, 3.76 (2H, AB-q, J=18Hz), 4.00 (6H, s), 4.36 (2H, breit s), 5.13 (1H, s), 6.90-8.10 (3H, m).
Beispiel 18
1.) Eine Mischung aus 4,7 g 7-[2-(2,2,2-Trifluoräthoxyimino)-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]cephalosporansäure, 2,3 g des Natriumsalzes der 2-(5-Mercapto-1H-tetrazol-1-yl)essigsäure und 0,72 g Natriumbicarbonat in einem Phosphatpuffer (pH 6,4, 150 ml) wurde 3 Stunden lang bei 60 bis 65°C und dann weitere 2 Stunden lang unter Zugabe von weiteren 0,88 g des Dinatriumsalzes der 2-(5-Mercapto-1H-tetrazol-1-yl)essigsäure bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,5 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben und mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen, wobei man 2,3 g rohe 7-[2-(2,2,2-Trifluoräthoxyimino)-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetamido]-3-[(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.
Diese Verbindung wurde identifiziert durch Überführung derselben in 7-[2-(2,2,2-Trifluoräthoxyimino)-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetamido]-3-[(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2-(8).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3440, 3320, 1778, 1688, 1665, 1623, 1552 cm[hoch]-1.
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie die des Beispiels 18-(1) erhalten:
(2) 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 170 - 175°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 1780, 1710, 1680, 1570 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.76 (2H, breit s), 4.00 (3H, s), 4.27, 4.63 (2H, ABq, J=14Hz), 5.20 (1H, d, J=4Hz), 5.90 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 7.43 (1H, breit s), 7.77 (1H, d, J=10Hz), 8.58 (1H, d, J=10Hz), 8.70 (1H, d, J=4Hz), 9.10 (1H, breit s), 9.55 (1H, d, J=8Hz).
3.) Eine Mischung aus 2,8 g 7-[2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,853 g 2-Mercyptopyrazin und 1,48 g Natriumbicarbonat in einem Phosphatpuffer (pH 6,86, 120 ml) wurde 3 Stunden lang bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Der dabei erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde dreimal mit Äthylacetat gewaschen. Der Feststoff wurde in einer Mischung aus Äthylacetat, Aceton und Wasser gelöst und dann wurde die wäßrige Schicht abgetrennt. Das Filtrat und die wäßrige Schicht wurden miteinander vereinigt, zur Entfernung des Acetons und des Äthylacetats im Vakuum eingeengt und dann einer Säulenchromatographie an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" unterworfen. Die Säule wurde mit Wasser und mit 20 %igem wäßrigem Methanol gewaschen und mit 50 %igem wäßrigem Methanol eluiert. Das Eluat wurde zur Entfernung des Methanols im Vakuum eingedampft und dann lyophilisiert, wobei man 0,9 g 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(pyrazin-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 175 bis 180°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3250, 1780, 1660, 1590 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.55, 3.73 (2H, ABq, J=18Hz), 4.00 (3H, s), 4.10, 4.62 (2H, ABq, J=13Hz), 5.17 (1H, d, J=4Hz), 5.83 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.48 (1H, d, J=6Hz), 7.10 (2H, s), 8.15 (1H, d, J=6Hz), 8.30-8.67 (3H, m), 9.45 (1H, d, J=8Hz)
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie diejenige des Beispiels 5-(3) erhalten:
(4) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3220, 1780, 1680-1640 cm[hoch]-1.
(5) Natrium-7-[2-(4-aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[5-(4-chlorophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3220, 1765, 1670-1600, 1400, 1090, 1040, 835, 728 cm[hoch]-1.
(6) 7-[2-(4-Amino-6-chloropyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3280, 1780, 1680, 1630, 1575, 1530, 1380, 1040, 900, 800 cm[hoch]-1.
(7) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3250, 1780, 1660, 1585 cm[hoch]-1.
(8) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3375, 3225, 1780, 1660, 1590, 1540 cm[hoch]-1.
(9) 7-[2-Allyloxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3230, 1780, 1660, 1585, 1540 cm[hoch]-1.
(10) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-benzyloxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3230, 1780, 1660, 1590, 1540 cm[hoch]-1.
(11) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(1-hexyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 1780, 1670, 1620, 810, 725 cm[hoch]-1.
(12) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3200, 1775, 1665, 1620, 1250, 990, 805 cm[hoch]-1.
(13) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3240, 1780, 1670, 1620 cm[hoch]-1.
(14) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyimino)acetamido]-3-[(1-carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3440, 3320, 1778, 1688, 1665, 1623, 1552 cm[hoch]-1.
(15) 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 3200, 2160, 1775, 1735, 1670, 1630, 1085, 1025 cm[hoch]-1.
(16) 7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) F. 200 - 203°C (Zers.)
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 1770, 1660, 1530 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.63, 3.77 (2H, ABq, J=18Hz), 3.93 (3H, s), 4.23, 4.60 (2H, ABq, J=14Hz), 5.12 (1H, d, J=4Hz), 5.85 (1H, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.45 (1H, d, J=6Hz), 7.10 (2H, s), 7.75 (1H, d, J=10Hz), 8.12 (1H, d, J=6Hz), 8.60 (1H, d, J=10Hz), 9.43 (1H, d, J=8Hz).
(17) 7-[2-(4-Amino-6-methoxypyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3250, 1780, 1675, 1620, 1580, 1380, 1040 cm[hoch]-1.
(18) 7-[2-(4-Amino-6-phenylthiopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3370, 3250, 1780, 1680, 1630, 1570, 750, 722 cm[hoch]-1.
Herstellung der Ausgangsverbindungen
Herstellung 1
(1) 636 g einer 15 %igen n-Hexanlösung von n-Butyllithium wurden zu einer Lösung von 64,8 g 6-Amino-2-methylpyridin in 500 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 1 Stunde bei -20 bis -30°C zugegeben und 30 Minuten lang bei -8 bis -10°C gerührt. Zu der Lösung wurden über einen Zeitraum von 40 Minuten bei -15 bis -5°C 161,7 g Trimethylsilylchlorid zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch eine mit 180 g Silicagel gefüllte Säule filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch fraktionierte Destillation gereinigt, wobei man 117,6 g 6-[N,N-Bis(trimethylsilyl)amino]-2-methylpyridin erhielt, Kp. 95 bis 97°C/5 bis 6 mm.
N.M.R. kleines Delta ppm (CCl[tief]4): 0.13 (18H, s), 2.35 (3H, s), 6.43 (1H, d, J=8Hz), 6.60 (1H, d, J=8Hz), 7.25 (1H, t, J=8Hz)
(2) 338,6 g einer 15 %igen n-Hexanlösung von n-Butyllithium wurden zu einer Lösung von 100 g 6-[N,N-Bis(trimethylsilyl)amino]-2-methylpyridin in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 1 Stunde bei -20 bis -30°C zugetropft und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 20 bis 23°C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in kleinen Portionen unter Rühren zu 1 kg zerstoßenem Trockeneis zugegeben und bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung von Tetrahydrofuran aus der Lösung unter vermindertem Druck wurde 1 l absolutes Äthanol zu dem Rückstand zugegeben. Zu der Lösung wurden bei -5 bis -10°C 660 ml einer 30 %igen Äthanollösung von Chlorwasserstoffsäure zugetropft und außerdem wurde 30 Minuten lang bei 0 bis 5°C Chlorwasserstoffgas eingeleitet und dann wurde die Lösung über Nacht bei 10°C gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der dabei erhaltenen Lösung wurde der Rückstand in Wasser gelöst und dreimal mit Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7 bis 8 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 54 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (1 kg) unter Verwendung eines Eluierungsmittels (Äthylacetat + Benzol) gereinigt, wobei man 30,2 g Äthyl-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetat erhielt, F. 66 bis 68°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3430, 3340, 3200, 1730, 1645, 1480, 1190 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3): 1.25 (3H, t, J=6Hz), 3.67 (2H, s), 4.20 (2H, q, J=6Hz), 5.33 (2H, breit s), 6.43 (1H, d, J=8Hz), 6.62 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, t, J=8Hz).
(3) 16,6 ml Essigsäureanhydrid und 7,32 ml 98 %ige Ameisensäure wurden bei Raumtemperatur miteinander gemischt und 30 Minuten lang bei 50 bis 66°C gerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 26,5 g Äthyl-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetat in 250 ml Äthylacetat über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 20 bis 23°C zugetropft und dann wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde Kühlwasser zugegeben und es wurde ausreichend geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 28 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetat erhielt, F. 35 bis 38°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 3100, 1738, 1690, 1580, 1460, 1305, 1277 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.17 (3H, t, J=8Hz), 3.75 (2H, s), 4.08 (2H, q, J=8Hz), 6.85 (0.5H, breit d, J=8Hz), 7.95 (0.5H, breit s), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.73 (1H, t, J=8Hz), 8.33 (0.5H, breit s), 9.25 (0.5H, breit d), 10.58 (1H, breit s).
(4) Zu einer Lösung von 26 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetat in 260 ml Dioxan wurden 16,65 g Selendioxid in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 85 bis 90°C zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen der dabei erhaltenen Lösung wurde die Dioxanschicht abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 14,3 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)glyoxylat erhielt, F. 124 bis 126°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3220, 3100, 1737, 1720, 1690, 1273, 1233 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.34 (3H, t, J=8Hz), 4.44 (2H, q, J=8Hz), 7.33 (0.65H, breit s), 7.8-8.2 (0.35H), 7.84 (1H, d, J=8Hz), 8.09 (1H, t, J=8Hz), 8.44 (0.35H, breit s), 9.22 (0.65H, breit s), 10.85 (1H, breit s).
(5) 14,87 ml einer 2n Natriumhydroxidlösung (Lösungsmittel: Wasser (1 Teil) + Äthanol (4 Teile)) wurden zu einer Lösung von 6,00 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)glyoxylat in 180 ml Äthanol bei Raumtemperatur zugegeben und es wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 2,71 g Methoxyaminhydrochlorid zugegeben, es wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen eingeengt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat und Wasser gewaschen, in Methanol gelöst und dann mit Aktivkohle behandelt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3,63 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure erhielt, F. 170 bis 171°C (Zersetzung).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3230, 3132, 1745, 1680, 1575, 1450, 1320, 1208, 1032 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.70 (3H, s), 6.90 (0.6H, breit d), 7.9 (0.4H, breit s), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.75 (1H, t, J=8Hz), 8.38 (0.4H, breit s), 9.25 (0.6H, breit d), 10.58 (1H, breit d).
(6) Zu einer Lösung von 4,4 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetat in 44 ml Äthanol wurden 15,9 ml einer 2n Natriumhydroxidlösung (Lösungsmittel: Wasser (1 Teil) + Äthanol (4 Teile)) über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 18 bis 20°C zugegeben und dann wurde die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem 31,7 ml 1n Chlorwasserstoffsäure der Lösung zugegeben worden waren, wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 500 ml heißem Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen, wobei man 2,5 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)essigsäure erhielt, F. 125 bis 126°C (Zersetzung).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3270, 1720, 1655, 1575, 1460 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6 + D[tief]2O): 3.70 (2H, s), 6.9 und 7.9 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.75 (1H, t, J=8Hz), 9.25 und 8.38 (1H, breit s).
(7) Eine Suspension von 1,5 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure und 0,77 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 30 ml Methanol wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,63 g 2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäurehydrochlorid erhielt, F. 100 bis 105°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400-3150, 1730, 1670, 1245, 1050, 803 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 4.13 (3H, s), 6.89 (1H, d, J=8Hz), 7.22 (1H, d, J=8.5Hz), 7.95 (1H, dd, J=8.5Hz, 8Hz).
(8) 1,61 g Bis(trimethylsilyl)acetamid wurden zu einer gerührten Suspension von 410 mg 2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäurehydrochlorid in 5 ml Äthylacetat auf einmal zugegeben und 50 Minuten lang bei 40°C gerührt. In die Lösung wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten bei -10 bis -5°C 1,3 g Trifluoressigsäureanhydrid eingetropft und dann wurde die Lösung 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 10 ml Äthylacetat und 3 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde mit Wasser und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 470 mg 2-(6-Trifluoracetamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure erhielt, F. 194 bis 195°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 1680-1670, 1600, 1380, 1040, 850, 810 cm[hoch]-1
(9) 27,5 ml 1n Natriumhydroxid wurden zu einer gerührten Lösung von 5,55 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)glyoxylat in 100 ml Äthanol bei Raumtemperatur zugegeben und die Lösung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 1,9 g Hydroxylaminhydrochlorid auf einmal zugegeben und die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben und dann wurde die Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 3,6 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure erhielt, F. 190 bis 192°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3120, 1700, 1665, 1620 cm[hoch]-1
(10) Eine Mischung aus 3,6 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure, 7,6 g Dichloracetylchlorid und 100 ml Methylenchlorid wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 4,6 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-dichloracetoxyiminoessigsäure erhielt, F. 88 bis 90°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 1800, 1720, 1620 cm[hoch]-1
Herstellung 2
(1) Eine Mischung aus 32,7 g Essigsäureanhydrid und 16,2 g Ameisensäure wurde 30 Minuten lang bei 50 bis 60°C gerührt. Die Lösung wurde zu einer Suspension von 17,93 g Methyl-2-(2-aminopyrimidin-4-yl)acetat in 300 ml Äthylacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten bei Raumtemperatur zugegeben und die Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung der unlöslichen Substanz durch Filtrieren wurden 300 ml Wasser zu dem Filtrat zugegeben und dann wurde die Mischung mit Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt und die organische Schicht wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 14,62 g Methyl-2-(2-formamidopyrimidin-4-yl)acetat erhielt, F. 103 bis 107°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3000-3400 (Multiplett), 1740, 1703, 1600, 1567 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.70 (3H, s), 3.90 (2H, s), 7.25 (1H, d, J=5Hz), 8.60 (1H, d, J=5Hz), 9.43 (1H, d, J=10Hz), 11.07 (1H, breit d, J=10Hz)
(2) 9,92 g Selenoxid wurden zu einer Lösung von 14,52 g Methyl-2-(2-formamidopyrimidin-4-yl)acetat in 200 ml
Dioxan über einen Zeitraum von 20 Minuten bei 90 bis 95°C zugegeben und 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen der dabei erhaltenen Lösung wurde die Lösung durch eine mit 20 g Silicagel gefüllte Säule filtriert, mit Dioxan gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und filtriert und dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform verrieben, wobei man 8,2 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde zu Äthylacetat zugegeben, erhitzt und ein unlösliches Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde abgekühlt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 5,55 g Methyl-2-(2-formamidopyrimidin-4-yl)glyoxylat erhielt. Das Produkt wurde aus Äthylacetat (gesättigt mit Wasser) umkristallisiert, wobei man das Monohydrat desselben erhielt, F. 143 bis 144°C.
Analyse für C[tief]8H[tief]7N[tief]3O[tief]4 x H[tief]2O
ber.: C 42,30 H 3,99 N 18,50
gef.: 42,22 3,95 18,34
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3270, 3200, 1750, 1710, 1597, 1585, 1416, 1233 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.65 (3H, s), 7.30 (2H, s), 7.40 (1H, d, J=5Hz), 8.63 (1H, d, J=5Hz), 9.33 (1H, d, J=10Hz), 10.95 (1H, bd, J=10Hz)
(3) 10,85 ml 4n Natriumhydroxid wurden zu einer Lösung von 4,55 g Methyl-2-(2-formamidopyrimidin-4-yl)glyoxylat- monohydrat in 60 ml Methanol zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt. Zu der Lösung wurden 1,82 g Methoxylaminhydrochlorid in kleinen Portionen zugegeben und die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und danach 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und in Wasser gelöst. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,63 g 2-(2-Formamidopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure erhielt. Die oben erhaltene Methanollösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,73 g der gleichen gewünschten Verbindung erhielt, Gesamtausbeute 1,36 g, F. 180 bis 182°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300-2400 (multiple), 1750, 1670, 1590, 1573, 1408, 1240, 1048 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 4.00 (3H, s), 7.47 (1H, d, J=5Hz), 8.60 (1H, d, J=5Hz), 9.23 (1H, d, J=10Hz), 11.02 (1H, breit d, J=10Hz).
Herstellung 3
(1) 8,5 ml einer 1n Natriumhydroxidlösung wurden zu einer gerührten Lösung von 1,9 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)glyoxylat in 30 ml Äthanol bei Raumtemperatur zugegeben und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 912 mg Äthoxylaminhydrochlorid zu der Lösung wurde die Lösung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dem Rückstand wurden Äthylacetat und eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und der Lösung wurde Äthylacetat zugegeben. Die Lösung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Diäthyläther und Petroläther verrieben, wobei man 920 mg 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoessigsäure erhielt, F. 155 bis 156°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 1740, 1650 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.3 (3H, t, J=7Hz), 4.3 (2H, q, J=7Hz), 6.8-8.2 (3H, m), 9,4 (1H, breit d), 10.5 (1H, breit d)
Herstellung 4
(1) Eine Mischung aus 20 g Ameisensäure und 41,3 g Essigsäureanhydrid wurde 30 Minuten lang bei 50°C gerührt und dann wurden 11 g Methyl-4-amino-2-pyridincarboxylat bei
Raumtemperatur zugegeben und anschließend wurde die Mischung 2 Stunden lang bei 70 bis 75°C gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung wurde der Rückstand aus 160 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man 8,3 g eines blaßgelben Pulvers aus Methyl-4-formamido-2-pyridincarboxylat erhielt, F. 185 bis 186,5°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200-3300, 1690, 1675, 1585, 1570, 1495, 1420, 1260, 990, 860, 840 cm[hoch]-1
(2) Zu einer Mischung aus 9,9 g Methyl-4-formamido-2-pyridincarboxylat, 6,82 g Methyl-methylthiomethyl-sulfoxid und 200 ml N,N-Dimethylformamid wurden 7,92 g 50 %iges Natriumhydrid unter Rühren bei 10°C zugegeben und das Rühren wurde weitere 10,5 Stunden lang bei 45°C fortgesetzt. Nach der Entfernung von N,N-Dimethylformamid aus der Reaktionsmischung wurde eine kalte Mischung aus Äthylacetat und verdünnter Chlorwasserstoffsäure dem Rückstand zugesetzt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat weiter extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand (6,0 g) wurde mit einer Mischung aus Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,96 g eines bräunlichgelben Pulvers von 4-Formamido-2-(2-methansulfinyl-2-methylthioacetyl)pyridin erhielt, F. 132 bis 132,5°C. Nach dem Einengen des Filtrats wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 1,11 g der gleichen Verbindung erhielt, Gesamtausbeute 3,07 g.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200-3225, 1680, 1580, 1290, 1170, 1020, 845 cm[hoch]-1
(3) Nach dem Rühren einer Mischung aus 14 ml Essigsäureanhydrid und 136 ml Ameisensäure über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 40 bis 50°C wurden 3,7 g 4-Formamido-2-(2-methansulfinyl-2-methylthioacetyl)pyridin zugegeben und dann wurde das Rühren 30 Minuten lang bei 65°C fortgesetzt. Zu der Mischung wurden 0,872 g Natriumperjodat zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und danach mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,96 g eines blaßgelben Pulvers von S-Methyl-2-(4-formamidopyridin-2-yl)thioglyoxylat erhielt, F. 145 bis 148°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3150-3300, 1690, 1670, 1585, 1570, 1500, 1420, 1265, 990, 860, 835, 745 cm[hoch]-1
(4) Eine Mischung aus 1,07 g S-Methyl-2-(4-formamidopyridin-2-yl)thioglyoxylat, 20 ml Methanol und 5,7 ml einer 1n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde 50 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei man eine Lösung erhielt, die 2-(4-Formamidopyridin-2-yl)glyoxylsäure enthielt. Zu der Lösung wurden 438 mg O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungs- temperatur gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung wurden 5 ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann wurde das Wasser abdestilliert. Das in dem Rückstand verbleibende Wasser wurde nacheinander mit Äthanol und Benzol azeotrop entfernt, wobei man 960 mg eines blaßbraunen Pulvers von 2-(4-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6 + D[tief]2O): 3.93 (3H, s), 7.6 (1H, breit), 8.1 (breit s, 1H), 8.55 (1H, breit s), 8.45 (1H, breit s)
Herstellung 5
(1) Eine Mischung aus 559,3 g Ameisensäure und 1033,4 g Essigsäureanhydrid wurde 30 Minuten lang bei 40 bis 50°C gerührt und es wurden 616 g Methyl-6-amino-2-pyridincarboxylat bei 40°C zugegeben und dann wurde die Mischung 1 Stunde lang bei 80°C gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in einem Gemisch aus Benzol und n-Hexan gelöst und dann filtriert. Die dabei erhaltenen Niederschläge wurden aus 2 l Benzol umkristallisiert, wobei man 647,8 g Methyl-6-formamido-2-pyridincarboxylat erhielt, F. 134 bis 136°C.
Elementaranalyse:
ber.: C 53,33 N 4,48 H 15,55
gef.: 53,37 4,40 15,58
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 1740, 1700 cm[hoch]-1
(2) Zu einer Mischung aus 435,7 g Methyl-6-formamido-2-pyridincarboxylat, 300 g Methyl-methylthiomethyl-sulfoxid und 2,2 l N,N-Dimethylformamid wurden 348 g 50 %iges Natriumhydrid unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 4,4 l Benzol unter Eiskühlung zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Niederschläge wurden zu einer Mischung aus 3 l Methylenchlorid, 2 kg Eis und 730 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther kristallisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 430 g 6-Formamido-2-(2-methansulfinyl-2-methylthioacetyl)pyridin erhielt, F. 130 bis 132°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 3150, 3050, 1710, 1690, 1600, 1510 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (d[tief]6-Aceton + D[tief]2O): 2.30 (3H, s), 2.88 (3H, s), 6.00 (1H, s), 7.7-8.2 (3H, m)
(3) Eine Mischung aus 424 g 6-Formamido-2-(2-methansulfinyl-2-methylthioacetyl)pyridin und 100 g Natriumperjodat in 2,1 l Essigsäure wurde 30 Minuten lang bei 70°C gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktions- mischung wurden 5 l Wasser und 116 g Natriumthiosulfat zu dem Rückstand zugegeben und dann wurde die Mischung mit Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 246,4 g S-Methyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)thioglyoxylat erhielt, F. 163 bis 165°C. Außerdem erhielt man die gleiche Verbindung (12 g) aus der wäßrigen Schicht durch Extrahieren mit Äthylacetat.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 3150, 3080, 1700, 1670, 1595, 1580, 1510 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (Aceton-d[tief]6 + D[tief]2O): 2.57 (3H, s), 7.77-8.27 (3H, m)
(4)-a) Eine Mischung aus 4,48 g S-Methyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)thioglyoxylat, 20 ml Methanol und 20 ml einer 1n wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde 50 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt zur Herstellung einer Lösung, die 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)glyoxylsäure enthielt. Zu der Lösung wurden 2,23 g O-Propylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben und die Mischung wurde 35 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und das Methanol wurde abdestilliert. Die zurückbleibende wäßrige Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und es wurde Äthylacetat zugegeben und dann mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das dabei erhaltene Produkt wurde mit einer Mischung aus Diäthyläther und Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 1,76 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 140 bis 142°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 3100, 2600, 1755, 1670, 1620, 1580 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (Aceton-d[tief]6 + D[tief]2O): 0.96 (3H, t, J=7Hz), 1.56-1.84 (2H, m), 4.2 (2H, t, J=7Hz), 7.0-8.32 (3H, m)
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(4)-b) 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), F. 183 bis 184°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3220, 1760, 1680 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 4.78, 5.07 (2H, ABq, J=9Hz), 7.0-8.2 (3H, m), 9.0-9.3 (1H, m), 10.76 (1H, m)
(4)-c) 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), F. 140 bis 150°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 2600, 1750, 1670, 1620, 1580, 1510 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (Aceton-d[tief]6 + D[tief]2O): 1.3 (6H, d, J=6Hz), 4.36-4.64 (1H, m), 6.92-8.28 (3H, m)
(4)-d) 2-Allyloxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 140°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 3100, 2600, 1760, 1670, 1620, 1580 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (Aceton-d[tief]6 + D[tief]2O): 4.67-4.9 (2H, m), 5.17-5.6 (2H, m), 5.8-6.52 (1H, m), 7.0-8.33 (3H, m)
(4)-e) 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), F. 145 bis 150°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3250, 3100, 2600, 1755, 1685, 1620, 1580, 1510 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (Aceton-d[tief]6 + D[tief]2O): 3.04 (1H, t, J=2Hz), 4.88 (2H, d, J=2Hz), 7.0-8.28 (3H, m)
(4)-f) 2-Butoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 129 bis 131°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3150, 1755, 1670 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 0.7-1.9 (7H, m), 4.20 (2H, t, J=6Hz), 7.0-8.1 (3H, m), 10.7 (1H, breit d)
(4)-g) 2-Isobutoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 153 bis 155°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 3150, 1750, 1680, 1620, 1580 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (Aceton-d[tief]6 + D[tief]2O): 0.96 (6H, d, J=6Hz), 1.88-2.16 (1H, m), 4.0 (2H, d, J=6Hz), 7.0-8.28 (3H, m)
(4)-h) 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-phenoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), F. 148 bis 150°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 1730, 1660, 1560 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 6.80-8.2 (8H, m), 10.80 (1H, d, J=8Hz)
Herstellung 6
(1) Methyl-6-formamido-3-pyridincarboxylat, F. 218 bis 220°C, wurde auf ähnliche Weise hergestellt wie bei der Herstellung 4-(1).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3100, 3020, 1710, 1605, 1540 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6 + D[tief]2O): 3.84 (3H, s), 8.12-8.84 (3H, m)
(2) 2-Formamido-5-(2-methansulfinyl-2-methylthioacetyl)pyridin, F. 125 bis 127°C, wurde auf ähnliche Weise erhalten wie bei der Herstellung 4-(2).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 1710, 1660, 1600, 1545 cm[hoch]-1
(3) S-Methyl-2-(6-formamidopyridin-3-yl)thioglyoxylat, F. 152 bis 154°C, wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(3) erhalten unter Verwendung von Essigsäure anstelle von Essigsäureanhydrid und Ameisensäure.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 3150, 3050, 1730, 1680, 1600, 1590, 1510 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (Aceton-d[tief]6 + D[tief]2O): 2.47 (3H, s), 8.35-9.17 (3H, m)
(4) Eine Mischung aus 13 g S-Methyl-2-(6-formamidopyridin-3-yl)thioglyoxylat, 50 ml Methanol, 58 ml einer 1n wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 150 ml Wasser wurden 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Mischung wurden 4,85 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugegeben und dann wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt und das Methanol wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann wurde Äthylacetat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit
10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und es wurde Natriumchlorid zugegeben und die Mischung wurde eine Zeitlang gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2,0 g 2-(2-Formamidopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 159 bis 161°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 1735, 1665, 1590, 1550 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 4.00 (3H, s), 7.8-8.5 (3H, m), 10.87 (1H, d, J=6Hz)
Andererseits wurde die Äthylacetatschicht vom Filtrat abgetrennt und die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat weiter extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man 2-(6-Formamidopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (eine Mischung der syn- und anti-Isomeren) in Form eines Pulvers erhielt. Das dabei erhaltene Pulver wurde in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst und dann mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 bis 3 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 1,45 g 2-(6-Formamidopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (anti-Isomeres) erhielt, F. 168 bis 170°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 1705, 1605, 1535 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 4.00 (3H, s), 7.8-8.5 (3H, m), 10.80 (1H, d, J=7Hz)
Außerdem wurde die Mutterlauge mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 3 bis 4 eingestellt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man weitere 2,5 g 2-(6-Formamidopyridin-3-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt.
Herstellung 7
(1) Methyl-2-formamido-4-pyridin, F. 196 bis 197°C, wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(1) erhalten.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3100, 1740, 1710, 1580, 1540 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.92 (3H, s), 7.48-8.6 (3H, m)
(2) 2-Formamido-4-(2-methansulfinyl-2-methylthioacetyl)pyridin, F. 123 bis 125°C, wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(2) erhalten.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3150, 3050, 1690, 1610, 1565 cm[hoch]-1
(3) S-Methyl-2-(2-formamidopyridin-4-yl)thioglyoxylat, F. 165 bis 167°C, wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(3) erhalten unter Verwendung von Essigsäure anstelle von Essigsäureanhydrid und Ameisensäure.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 3100, 1710, 1680, 1610, 1565, 1520 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3 + D[tief]2O): 2.48 (3H, s), 7.5-8.6 (3H, m)
(4) 2-(2-Formamidopyridin-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), F. 170 bis 172°C (Zers.), wurde erhalten auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(4) über die 2-(2-Formamidopyridin-4-yl)glyoxylsäure.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 2500, 1710, 1640, 1615, 1600, 1520 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6 + D[tief]2O): 4.02 (3H, s), 7.0-8.6 (3H, m)
Herstellung 8
(1) Eine Mischung aus 15,8 g Äthyl-2-(4-amino-6-hydroxypyrimidin-2-yl)acetat und 75 ml Phosphorylchlorid wurde 4 Stunden lang unter Erhitzen auf 80 bis 90°C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde abkühlen gelassen und das Phosphorylchlorid wurde abdestilliert. Die zurückbleibende ölige Substanz wurde in eine Mischung aus 200 ml Eiswasser und 200 ml Äthylacetat gegossen. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit einer wäßrigen Ammoniaklösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 8,1 g blaßbraune Kristalle von Äthyl-2-(4-amino-6-chlorpyrimidin-2-yl)acetat erhielt, F. 127 bis 128°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250-3400, 1700, 1650, 1520-1580, 1320, 1160-1210, 860, 840 cm[hoch]-1
(2) Äthyl-2-(6-chlor-4-formamidopyrimidin-2-yl)acetat (Öl) wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(1) erhalten.
I.R. kleines Ny[hoch]Film[tief]max: 2800-3600, 1680-1730, 1560, 1140-1190, 1020 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3): 1.30 (3H, t, J=8Hz), 3.92 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=8Hz), 8.3-9.3 (1H, breit), 9.4-10.4 (2H, breit)
(3) Zu einer Lösung von 2,3 g Äthyl-2-(6-chlor-4-formamidopyrimidin-2-yl)acetat und 0,93 g Natriumacetat in 50 ml 80 %igem Äthanol wurden 0,2 g 10 % Palladium auf Kohle zugegeben und die Mischung wurde 8 Stunden lang bei Umgebungstemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und eine geringe Menge Wasser zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz (2,2 g) wurde durch Säulenchromatographie an 40 g Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 1,3 g eines blaßbraunen Feststoffes von Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)acetat erhielt, F. 80 bis 93°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 1710, 1670, 1530, 1310, 1170, 840 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3): 1.23 (3H, t, J=8Hz), 3.78 (2H, s), 4.33 (2H, q, J=8Hz), 6.5-8.3 (1H, breit), 8.37 (1H, d, J=5Hz), 9.15 (1H, breit s), 9.45 (1H, breit s)
(4) Zu einer Lösung von 7,0 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)acetat in 34 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 4,1 g Natriumnitrit in 12 ml Wasser über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Rühren bei 10°C zugetropft und das Rühren wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und eine weitere Stunde lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung in einem Eisbad wurden 50 ml Wasser zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit Wasser und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetat, F. 164 bis 180°C (Zers.), in Form eines Pulvers in quantitativer Ausbeute erhielt.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.30 (3H, t, J=8Hz), 4.40 (2H, q, J=8Hz), 7.5 (1H, breit), 8.73 (1H, d, J=6Hz), 9.05 (1H, breit s)
(5) 7,0 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetat wurden in 200 ml Dioxan unter Erwärmen gelöst und die dabei erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann wurde eine Lösung von Diazomethan in Diäthyläther unter Rühren zugegeben, bis die Ausgangsmaterialien vollständig verbraucht waren. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, wobei man ein braunes Öl erhielt, das durch Säulenchromatographie an 140 g Silicagel unter Verwendung von Benzol als Entwicklungslösungsmittel und einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (3:1) als Eluierungsmittel gereinigt wurde, wobei man 4,4 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat in Form eines blaßbraunen Halbfeststoffes erhielt.
I.R. kleines Ny[hoch]Film[tief]max: 3500-3600 (Schulter), 2900-3400, 1680-1740, 1560, 1500, 1250, 1020, 840 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3): 1.40 (3H, t, J=8Hz), 4.17 (3H, s), 4.47 (2H, q, J=8Hz), 7.5-8.6 (1H, breit), 8.73 (1H, d, J=6Hz), 8.9 (1H, breit)
(6) Eine Mischung aus 4,3 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat und 6,1 ml einer 10n wäßrigen Natriumhydroxidlösung in 100 ml Äthanol wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde langsam konzentrierte Chlorwasserstoffsäure unter Rühren zugegeben, wodurch die Mischung auf pH 3 eingestellt wurde. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit Äthanol und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2- methoxyiminoessigsäure in Form von weißen Kristallen erhielt.
I.R. kleines Ny (Nujol): 2500-3300, 1550-1650, 1240, 1000-1040 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (D[tief]2O-N[tief]aHCO[tief]3): 4.05 (3H, s), 6.67 (1H, d, J=6Hz), 8.18 (1H, d, J=6Hz)
Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und die Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man eine weitere Menge der gleichen Verbindung erhielt.
(7) 2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (braunes Pulver), F. 64 bis 70°C (Zers.), wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(1) erhalten.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 4.02 (3H, s), 7.1-7.9 (1H, breit), 8.73 (1H, d, J=6Hz), 8.9 (1H, breit)
Herstellung 9
(1) Eine Mischung aus 2,95 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)acetat, 1,73 g Selendioxid in 30 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Erwärmen auf 50 bis 52°C 1 Stunde lang und unter Erwärmen auf 70 bis 72°C eine weitere halbe Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert, dann wurden die abfiltrierten Niederschläge mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck unterhalb 100°C auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser gegossen und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde filtriert und die abfiltrierten Niederschläge wurden mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit Natriumchlorid gesättigt, dann mit einer Mischung aus Äthylacetat und Äthanol (2:1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man ein tiefgelbes Öl aus einer Mischung aus Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)glyoxylat und seinem Monohydrat, d.h. Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-2,2-dihydroxyacetat erhielt (2,4 g).
(2) Eine Mischung aus 2,95 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)acetat, 1,87 g Selendioxid und 15 ml N,N-Dimethylformamid wurde 1 Stunde lang unter Erhitzen auf 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert und dann wurden die abfiltrierten Niederschläge mit einer geringen Menge N,N-Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in 60 ml Wasser gegossen und die dabei erhaltene Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6 bis 7 eingestellt und filtriert zur Abtrennung der unlöslichen Substanzen, die mit Wasser gewaschen wurden. Das
Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und nacheinander mit Diäthyläther und Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Mischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit einer Mischung aus Chloroform und Äthanol (1:1) extrahiert (4 x 60 ml). Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz (2,2 g) wurde in 10 ml Äthylacetat gelöst und einer Säulenchromatographie an Silicagel (15 g) unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesammelt und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz (1,5 g) wurde in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und dann in Diisopropyläther kristallisiert, wobei man blaßgelbe Kristalle einer Mischung aus Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)glyoxylat und seinem Monohydrat, d.h. Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-2,2-dihydroxyacetat erhielt (0,6 g), F. 74 bis 78°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200-3400, 1755, 1690-1710, 1595, 1580, 1280, 1250, 1215, 1135, 1100, 1030, 850 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.16 (1.8H, t, J=7Hz), 1.26 (1.2H, t, J=7Hz), 4.10 (1.2H, q, J=7Hz), 4.42 (0.8H, q, J=7Hz), 6.97 (1.2H, breit s), 7.0-7.8 (1H, m), 8.64 (0.6H, d, J=6Hz), 8.90 (0.4H, d, J=6Hz), 8.8-9.6 (1H, m), 11.15 (1H, breit s)
(3) Eine Mischung von Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)glyoxylat und seinem Monohydrat, die bei der Herstellung 6-(1) erhalten worden war, wurde in 30 ml Äthanol gelöst und es wurden 11 ml einer 1n Äthanollösung von Kaliumhydroxid unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft und dann wurde das Rühren 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die abfiltrierten Niederschläge wurden nacheinander mit einer geringen Menge Äthanol und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,4 g Kalium-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)glyoxylat in Form eines braunen Pulvers erhielt. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und auf ein geringes Volumen von etwa 15 ml eingeengt und zu dem Rückstand wurden 20 ml Diäthyläther zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit einer geringen Menge Äthanol und Diäthyläther gewaschen, wobei man weitere 0,8 g eines blaßbraunen Pulvers aus einer Mischung aus Kalium-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)glyoxylat und seinem Monohydrat erhielt, Gesamtausbeute 1,2 g.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3380, 3200, 1715, 1665, 1600, 1245, 940, 750 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (D[tief]2O): 6.54 (d, J=6Hz)
} (1H)
6.74 (d, J=6Hz)
8.13 (d, J=6Hz)
} (1H)
8.24 (d, J=6Hz)
(4) Zu einer Lösung von 0,25 g O-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 6 ml Methanol wurde eine Mischung von
Kalium-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)glyoxylat und seinem Monohydrat unter Rühren bei Umgebungstemperatur zugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen, filtriert und die abfiltrierten Niederschläge wurden mit Äthanol gewaschen. Nachdem das Filtrat und die Waschwässer miteinander vereinigt worden waren, wurden die Lösungsmittel abdestilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz wurde in 15 ml Aceton pulverisiert und durch Filtrieren gesammelt. Das dabei erhaltene Pulver wurde nacheinander mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 290 mg 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in Form eines blaßbraunen Pulvers erhielt.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3100-3400, 2500-2900, 1540-1660, 1250, 990-1040 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (D[tief]2O + NaHCO[tief]3): 4.05 (3H, s), 6.63 (1H, d, J=6Hz), 8.13 (1H, d, J=6Hz)
Herstellung 10
(1) Methyl-2-(2-formamido-6-chlorpyrimidin-4-yl)acetat (kristallin) wurde erhalten auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(1).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 3140, 1730, 1700, 1540-1580, 1500, 1420, 1380, 1350, 1270, 1240, 1140, 840, 770, 740 cm[hoch]-1
(2) Methyl-2-(2-formamido-6-chlorpyrimidin-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat, F. 110 bis 112°C, wurde auf ähnliche Weise wie in der Herstellung 8-(4) erhalten.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 1740, 1700, 1675, 1570, 1560, 1380, 1270, 1240, 1180, 1045, 860, 810, 750 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.90 (3H, s), 7.57 (1H, s), 9.23 (1H, d, J=9Hz), 11.40 (1H, d, J=9Hz), 13.28 (1H, s)
(3) Methyl-2-(2-formamido-6-chlorpyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacetat (Pulver), F. 165 bis 172,5°C, wurde auf ähnliche Weise wie dasjenige der Herstellung 8-(5) erhalten.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3150, 1750, 1700, 1670, 1645 ,1420, 1380, 1270, 1250, 1040, 955, 795, 735 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.93 und 4.14 (6H, s), 7.59 (1H, s), 9.26 (1H, d, J=9Hz), 11.50 (1H, d, J=9Hz)
(4) 2-(2-Amino-6-chlorpyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (Pulver) wurde auf ähnliche Weise wie diejenige der Herstellung 8-(6) erhalten.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3350, 3200, 1695-1740, 1660, 1365, 1030 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6 + D[tief]2O): 3.80 (3H, s)
6.16 (s)
} (1H)
6.77 (s)
(5) 2-(2-Formamido-6-chlorpyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (Pulver), F. 138 bis 142°C (Zers.), wurde auf ähnliche Weise wie diejenige der Herstellung 4-(1) erhalten.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3325, 3200, 1740, 1695, 1670, 1550, 1385, 1250, 1040, 820 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 4.05 (3H, s)
6.87 (s)
} (1H)
6.93 (s)
9.38 (1H, d, J=9Hz)
11.11 (1H, d, J=9Hz)
Herstellung 11
(1) 636 g einer 15 %igen n-Hexanlösung von n-Butyllithium wurden zu einer Lösung von 64,8 g 2-Amino-6-methylpyridin in 500 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 1 Stunde bei -20 bis -30°C zugegeben und 30 Minuten lang bei -8 bis -10°C gerührt. Zu der Lösung wurden 161,7 g Trimethylsilylchlorid über einen Zeitraum von 40 Minuten bei -15 bis -5°C zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch eine mit 180 g Silicagel gefüllte Säule filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch fraktionierte Destillation gereinigt, wobei man 117,6 g 2-[N,N-Bis(trimethylsilyl)amino]-6-methylpyridin, Kp. 95 bis 97°C/5 bis 6 mmHg, erhielt.
N.M.R. kleines Delta ppm (CCl[tief]4): 0.13 (18H, s), 2.35 (3H, s), 6.43 (1H, d, J=8Hz), 6.60 (1H, d, J=8Hz), 7.25 (1H, t, J=8Hz)
(2) 338,6 g einer 15 %igen n-Hexanlösung von n-Butyllithium wurde zu einer Lösung von 100 g 2-[N,N-Bis(trimethylsilyl)amino]-6-methylpyridin in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 1 Stunde bei -20 bis -30°C zugetropft und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 20 bis 23°C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in kleinen Portionen unter Rühren zu 1 kg zerstoßenem Trockeneis zugegeben und es wurde bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung von Tetrahydrofuran aus der Lösung unter vermindertem Druck wurde 1 l absolutes Äthanol zu dem Rückstand zugegeben. Zu der Lösung wurden bei -5 bis -10°C 660 ml einer 30 %igen Äthanollösung von Chlorwasserstoffsäure zugetropft und außerdem wurde 30 Minuten lang bei 0 bis 5°C Chlorwasserstoffgas eingeleitet und dann wurde die Lösung über Nacht bei 10°C gerührt. Nach der Entfernung von Äthanol aus der dabei erhaltenen Lösung wurde der Rückstand in Wasser gelöst und dreimal mit Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7 bis 8 einge- stellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 54 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an 1 kg Silicagel unter Verwendung eines Eluierungsmittels (Äthylacetat + Benzol) gereinigt, wobei man 30,2 g Äthyl-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetat erhielt, F. 66 bis 68°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3430, 3340, 3200, 1730, 1645, 1480, 1190 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3): 1.25 (3H, t, J=6Hz), 3.67 (2H, s), 4.20 (2H, q, J=6Hz), 5.33 (2H, breit s), 6.43 (1H, d, J=8Hz), 6.62 (1H, d, J=8Hz), 7.40 (1H, t, J=8Hz)
(3) Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetat, F. 35 bis 38°C, wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(1) erhalten.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 3100, 1738, 1690, 1580, 1460, 1305, 1277 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.17 (3H, t, J=8Hz), 3.75 (2H, s), 4.08 (2H, q, J=8Hz), 6.85 (0.5H, breit d, J=8Hz), 7.95 (0.5H, breit s), 7.08 (1H, d,
J=8Hz), 7.73 (1H, t, J=8Hz), 8.33 (0.5H, breit s), 9.25 (0.5H, breit d), 10.58 (1H, breit s).
(4) Zu einer Lösung von 26 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetat in 260 ml Dioxan wurden 16,65 g Selendioxid in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 85 bis 90°C zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen der dabei erhaltenen Lösung wurde die Dioxanschicht abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 14,3 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)glyoxylat erhielt, F. 124 bis 126°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3220, 3100, 1737, 1720, 1690, 1273, 1233 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.34 (3H, t, J=8Hz), 4.44 (2H, q, J=8Hz), 7.33 (0.65H, breit s), 7.8-8.2 (0.35H), 7.84 (1H, d, J=8Hz), 8.09 (1H, t, J=8Hz), 8.44 (0.35H, breit s), 9.22 (0.65H, breit s), 10.85 (1H, breit s)
(5) 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure
(syn-Isomeres), F. 170 bis 171°C (Zers.), wurde erhalten auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 4-(4) über die 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)glyoxylsäure.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3230, 3132, 1745, 1680, 1575, 1450, 1320, 1208, 1032 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.70 (3H, s), 6.90 (0.6H, breit d), 7.9 (0.4H, breit s), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.75 (1H, t, J=8Hz), 8.38 (0.4H, breit s), 9.25 (0.6H, breit d), 10.58 (1H, breit d)
(6) Eine Mischung aus 5,0 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) und 2,34 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 50 ml Methanol wurde 40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Methanols aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 5,2 g 2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) in Form eines blaßbraunen Pulvers erhielt.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6 + D[tief]2O): 4.10 (3H, s), 6.84 (1H, d, J=7Hz), 7.23 (1H, d, J=10Hz), 7.99 (1H, dd, J=7Hz, 10Hz)
(7) In eine Mischung von 2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäurehydrochlorid (syn-Isomeres), Essigsäure (350 ml) und Wasser (10 ml) wurde 1,5 Stunden lang Chlorgas eingeleitet. Nach der Entfernung des überschüssigen Chlorgases durch Einleiten von Luft in die Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert und durch Filtrieren gesammelt. Nach der Zugabe von Wasser und Äthylacetat zu dem dabei erhaltenen Pulver (9,8 g) wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und mit Äthylacetat gewaschen. Die Äthylacetatschicht und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und mit Wasser weiter extrahiert. Die wäßrigen Schichten wurden miteinander vereinigt und mit einer 1n wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 4 eingestellt und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das in dem Rückstand verbleibende Wasser wurde mit Benzol dreimal azeotrop entfernt, wobei man ein bräunliches Pulver erhielt, das in einem Exsikkator getrocknet wurde unter Bildung von 3,27 g 2-(6-Amino-3-chlorpyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres).
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6 + D[tief]2O): 3.81 (3H, s), 6.50 (1H, d, J=9Hz), 7.48 (1H, d, J=9Hz)
Die zurückbleibende Äthylacetatschicht wurde außerdem über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2,4 g 2-(6-Amino-3,5-dichlorpyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 139 bis 144°C.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.96 (3H, s), 6.2-7.1 (2H, breit), 7.83 (1H, s)
(8)-a) 2-(3-Chlor-6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) (Pulver), F. 151 bis 154°C, wurde auf ähnliche Weise wie in der Herstellung 4-(1) erhalten.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3200, 1740, 1680, 1580, 1290, 1250, 1140, 1050, 840 cm[hoch]-1
(8)-b) 2-(3,5-Dichlor-6-formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) (Pulver), F. 164 bis 165°C, wurde auf ähnliche Weise wie in der Herstellung 4-(1) erhalten.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 2300-2600, 1712, 1565, 1410, 1250, 1035 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO): 4.02 (3H, s), 8.29 (1H, s), 9.05 (1H, d, J=10Hz), 10.77 (1H, d, J=10Hz)
Herstellung 12
Zu einer Lösung von 4,0 g Äthyl-3-äthoxyacrylimidathydrochlorid und 4,4 g 1-Äthoxycarbonylformamidinhydrobromid in 110 ml Methanol wurde eine Lösung von 1 g Natriummetall in 110 ml Methanol bei 0°C zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 0 bis 5°C und weitere 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde 5mal mit Äthylacetat extrahiert. Alle organischen Schichten wurden miteinander vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 1,33 g Methyl-4-aminopyrimidin-2-carboxylat erhielt, das aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, F. 140 bis 142,5°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3450, 3300, 3180, 1730, 1630, 1585, 1540 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.81 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=6Hz), 7.23 (2H, s), 8.16 (1H, d, J=6Hz)
Herstellung 13
(1) Zu einer Lösung von 437 mg 2-Chloracrylnitril und 985 mg 1-Äthoxycarbonylformamidinhydrobromid in 5 ml Äthanol wurden 1,01 g Triäthylamin bei 0°C zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und Wasser gelöst und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 480 mg Äthyl-4-aminopyrimidin-2-carboxylat erhielt, das aus einer Mischung aus Äthylacetat und Benzol umkristallisiert wurde, F. 101 bis 104°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3450, 3300, 3180, 1730, 1630, 1580, 1540 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.30 (3H, t, J=7Hz), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 6.60 (1H, d, J=6Hz), 7.31 (2H, s), 8.20 (1H, d, J=6Hz)
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 13-(1) erhalten unter Verwendung von Triäthylamin oder Natriumcarbonat als Base:
(2) Methyl-4-aminopyrimidin-2-carboxylat.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3450, 3300, 3180, 1730, 1630, 1585, 1540 cm[hoch]-1
Herstellung 14
(1) Eine Mischung aus 100 g Ameisensäure und 204 g Essigsäureanhydrid wurde eine halbe Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 30 g Äthyl-4-aminopyrimidin-2-carboxylat zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 70 bis 75°C gerührt, dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol verrieben, durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol gewaschen, wobei man 20,0 g Äthyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxylat erhielt, F. 205 bis 206°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3100, 1720, 1630, 1570, 1520 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.37 (3H, t, J=7Hz), 4.40 (2H, q, J=7Hz), 7.73 (1H, breit s), 8.83 (1H, d, J=4Hz), 9.00 (1H, breit s), 11.40 (1H, breit s)
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 14-(1) erhalten:
(2) Methyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxylat, F. 234 bis 236°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3100, 1735, 1710, 1640, 1570, 1530, 1510 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.93 (3H, s), 7.73 (1H, breit s), 8.82 (1H, d, J=5Hz), 9.00 (1H, breit s), 11.40 (1H, breit s)
Herstellung 15
(1) Zu einer Lösung von 1,3 g Methyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxylat und 0,89 g Methyl-methylthiomethyl-sulfoxid in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,0 g 50 %iges Natriumhydrid bei 10°C unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und dann wurden 30 ml
Methylenchlorid zugegeben. Der durch Abfiltrieren gesammelte Niederschlag wurde portionsweise zu einer Mischung aus Methylenchlorid (50 ml), Eiswasser und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (2,1 ml) unter Rühren zugegeben. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, filtriert und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 1,2 g 4-Formamido-2-(2-methansulfinyl-2-methylthioacetyl)pyrimidin erhielt.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 1690, 1560, 1450, 1370 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 2.23 (s)
} (3H)
2.30 (s)
2.73 (s)
} (3H)
2.93 (s)
5.95 (s)
} (1H)
6.07 (s)
7.67 (1H, breit s)
8.92 (1H, d, J=5Hz)
9.17 (1H, breit s)
11.40 (1H, breit s)
Die gleiche Verbindung wie die Verbindung der Herstellung 15-(1) wurde aus der nachfolgend angegebenen Verbindung auf entsprechende Weise erhalten:
(2) Äthyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxylat.
Herstellung 16
Eine Mischung aus 4,82 g Ameisensäure und 9,7 g Essigsäure- anhydrid wurde eine halbe Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 2,6 g 4-Formamido-2-(2-methansulfinyl-2-methylthioacetyl)pyrimidin zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 50°C und dann 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur unter Zugabe von 610 mg Natriumperjodat gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in einer Mischung aus 50 ml Äthylacetat und 20 ml einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (2,0 g) wurde einer Säulenchromatographie an 13 g Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Äthylacetat und Benzol (1:1 Volumenverhältnis) als Eluierungsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, zur Trockne eingedampft und in einer geringen Menge Äthylacetat kristallisiert, wobei man 840 mg S-Methyl-4-formamidopyrimidin-2-thioglyoxylat als Rohprodukt erhielt, F. 112 bis 114°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3480, 3380, 1715, 1680, 1585 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 2.17 (3H, s), 7.20 (1H, breit s), 8.12 (1H, d, J=6Hz), 9.17 (1H, breit s), 11.08 (1H, d, J=7Hz)
Herstellung 17
(1) Zu einer Suspension von 3,0 g S-Methyl-4-formamido- pyrimidin-2-thioglyoxylat in 26 ml Wasser wurden 12 ml einer 1n wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid bei Umgebungstemperatur zugetropft und die Mischung wurde eine halbe Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurde eine wäßrige Lösung von Äthoxyamin, hergestellt aus 1,3 g Äthoxyaminhydrochlorid, 10 ml Wasser und 1,12 g Natriumbicarbonat, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine halbe Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 1,5 ml 1n Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 1n Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde ausgesalzen, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der kristallisierte Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen, wobei man 2,22 g 2-Äthoxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 130 bis 135°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 1720, 1630, 1605, 1570 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.28 (3H, t, J=7Hz), 4.32 (2H, q, J=7Hz), 7.4-7.7 (1H, m), 8.72 (1H, d, J=6Hz), 8.8-9.1 (1H, m), 11.37 (1H, d, J=6Hz)
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 17-(1) erhalten:
(2) 2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure
(syn-Isomeres), F. 165 bis 166°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3250, 3150, 1740, 1700, 1570 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 4.00 (3H, s), 7.53 (1H, breit s), 8.72 (1H, d, J=6Hz), 8.87 (1H, breit s), 11.23 (1H, d, J=6Hz)
(3) 2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), F. 145 bis 148°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3150, 3100, 3050, 1750, 1690, 1615, 1570, 1540 cm[hoch]-1
(4) 2-Allyloxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 120 bis 122°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 3100, 1710, 1630, 1570, 1515 cm[hoch]-1
(5) 2-Benzyloxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 75 bis 77°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3250, 3050, 1720, 1630, 1570 cm[hoch]-1
Herstellung 18
Eine Mischung aus 24,3 g Äthyl-2-(6-chlor-4-formamidopyrimidin-2-yl)acetat und 16,65 g Selendioxid in 243 ml N,N-Dimethylformamid wurde 1 Stunde lang bei 70 bis 75°C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 500 ml Äthylacetat gelöst, mit Wasser und einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther verrieben, wobei man 17,74 g Äthyl-6-chlor-4-formamidopyrimidin-2-yl-glyoxylat in Form eines Pulvers erhielt. Dieses Produkt (1 g) wurde aus Äthylacetat (10 ml) umkristallisiert, wobei man 570 mg des gereinigten Produktes erhielt, F. 114 bis 117°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 3230-3100, 1760, 1720-1680, 1580-1550, 1250, 1200, 850, 730 cm[hoch]-1
Herstellung 19
Zu einer Mischung aus 10,6 g Äthyl-6-chlor-4-formamidopyrimidin-2-yl-glyoxylat und 3,34 g Methoxyaminhydrochlorid in 200 ml Äthanol wurden 60 ml einer wäßrigen Lösung von 3,36 g Natriumbicarbonat zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 10,8 g eines öligen Produkts erhielt. Dieses Produkt wurde einer Säulenchromatographie an 118 g Silicagel unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft und das dabei erhaltene ölige Produkt (5,6 g) wurde in Diäthyläther kristallisiert, wobei man Äthyl-2-(6-chlor-4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino- essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 116 bis 119°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3400, 1750, 1725, 1665, 1495, 1270, 1030 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3): 1.35 (3H, t, J=7Hz), 4.09 (3H, s), 4.40 (2H, q, J=7Hz), 6.5-8.3 (1H, breit), 8.3-9.0 (1H, breit), 9.2 (1H, breit s)
Herstellung 20
Eine Mischung aus 50,0 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)acetat und 31,87 g Selendioxid in 240 ml N,N-Dimethylformamid wurde 1 Stunde lang bei 70 bis 75°C gerührt und auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei man ein öliges Produkt erhielt. Das Öl wurde zu 750 ml Wasser unter Rühren zugegeben, mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die ausgefallene gelbe Substanz wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und es wurden 19,95 g Methoxyaminhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 4 eingestellt und 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die wäßrige Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 31 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in Form eines bräunlichen Öls erhielt.
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3): 1.36 (3H, t, J=7Hz), 4.12 (3H, s), 4.42 (2H, q, J=7Hz), 6.5-8.2 (1H, breit), 8.66 (1H, d, J=6Hz), 8.8-10.0 (2H, breit)
Herstellung 21
(1) Zu einer Lösung von 30,8 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 308 ml Äthanol wurden 550 ml einer 1n alkoholischen Lösung von Kaliumhydroxid zugegeben und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 53 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Der dabei erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit 60 ml Äthanol, 100 ml Wasser und 100 ml Aceton gewaschen, wobei man 28,8 g Rohprodukt erhielt. Dieses Produkt (1 g) wurde aus 10 ml Wasser umkristallisiert, wobei man 0,4 g eines gereinigten Produkts von 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (Dihydrat, syn-Isomeres) erhielt, F. 178 bis 183°C (Zers.).
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung 21-(1) erhalten:
(2) 2-(4-Amino-6-chlorpyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3480, 3380, 3200, 1640, 1610-1580, 1530, 1040, 720 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (D[tief]2O): 4.10 (3H, s), 6.76 (1H, s)
Herstellung 22
Zu einer Lösung von 17 g Äthyl-2-(4-chlor-6-formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in 255 ml Äthanol wurden 14,7 g Phosphorylchlorid unter Kühlen in einem Eisbad zugetropft. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und Wasser gelöst und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit n-Hexan verrieben, wobei man 9,99 g Äthyl-2-(4-amino-6-chlorpyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 136 bis 142°C.
I.R. kleines Ny[hoch]KBr[tief]max: 3500, 3380, 3200, 1735, 1640, 1575, 1535, 1040 cm[hoch]-1.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 1.30 (3H, t, J=7Hz), 4.03 (3H, s), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 6.53 (1H, s), 7.5 (2H, breit s)
Herstellung 23
(1) Zu einer Lösung von 21,5 g Äthyl-2-(4-amino-6-chlorpyrimidin-2-yl)acetat in 200 ml Methanol wurde eine Lösung von 7,25 g Natriummetall in 130 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang unter Rückfluß er- hitzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eis-Salz-Bad gekühlt und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und einer kalten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 14,2 g Methyl-2-(4-amino-6-methoxypyrimidin-2-yl)acetat erhielt, F. 91 bis 94°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3480, 3390, 3210, 1738, 1660, 1600 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.66 (5H, s), 3.82 (3H, s), 5.68 (1H, s), 6.66 (2H, breit s)
(2) Zu einer Lösung von 2,55 g Thiophenol in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,1 g 50 %iges Natriumhydrid unter Kühlen in einem Eisbad zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten lang bei 0 bis 5°C gerührt. Zu der Mischung wurden 2,0 g Äthyl-2-(4-amino-6-chlorpyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat zugegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde in kaltes Wasser gegossen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an 50 g Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Chloroform und Äthylacetat (Volumenverhältnis 3:1) als Eluierungsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wobei man 460 mg Äthyl-2-(4-amino-6-phenylthiopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 154 bis 156°C.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3450, 3280, 3160, 1720, 1620, 1550, 1520, 1300, 1040, 1025, 700 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3): 1.34 (3H, t, J=7Hz), 4.05 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7Hz), 5.2 (2H, breit s), 5.84 (1H, s), 7.2-7.7 (5H, m).
Herstellung 24
13,9 g Methyl-2-(4-formamido-6-methoxypyridin-2-yl)acetat wurden erhalten durch Umsetzung von 14 g Methyl-2-(4-amino-6-methoxypyrimidin-2-yl)acetat mit 14,7 g Ameisensäure und 30,4 g Essigsäureanhydrid auf ähnliche Weise wie in der Herstellung 14-(1), F. 61 bis 63°C.
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6): 3.73 (3H, s), 3.87 (2H, s), 3.96 (3H, s), 6.1-7.8 (1H, breit), 8.1-9.8 (1H, breit), 10.87 (1H, d, J=6Hz)
Herstellung 25
12,47 g Methyl-2-(4-formamido-6-methoxypyrimidin-2-yl)-2- methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) wurden erhalten durch Umsetzung von 12,24 g Methyl-2-(4-formamido-6-methoxypyrimidin-2-yl)acetat mit 6,94 g Selendioxid und danach mit 4,51 g Methoxyaminhydrochlorid auf ähnliche Weise wie in der Herstellung 20.
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1750, 1720, 1660, 1590, 1565, 1210, 1035 cm[hoch]-1
Herstellung 26
(1) 8,22 g 2-(4-Amino-6-methoxypyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden erhalten durch Umsetzung von 12,0 g Methyl-2-(4-formamido-6-methoxypyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) mit 187 ml einer 1n äthanolischen Lösung von Kaliumhydroxid auf ähnliche Weise wie in der Herstellung 21, F. 127 bis 129°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3420, 3380, 1650, 1615, 1590, 1250, 1050, 1025 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6 + D[tief]2O): 3.78 (3H, s), 3.95 (3H, s), 5.78 (1H, s)
(2) 130 mg 2-(4-Amino-6-phenylthiopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden erhalten durch Umsetzung von 247 mg Äthyl-2-(4-amino-6-phenylthiopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) mit 1,8 ml einer 1n wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid auf ähnliche Weise wie in der Herstellung 21, F. 136 bis 138°C (Zers.).
I.R. kleines Ny[hoch]Nujol[tief]max: 3300, 1650, 1600, 1560, 1150, 1040, 750 cm[hoch]-1
Beispiel 19
7-(2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-3-(1-(2-tert-butoxycarbonylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurde erhalten durch Umsetzung von 7-Amino-3-(1-(2-tert-butoxycarbonylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, die erhalten werden kann aus 7-Aminocephalosporansäure und 1-(2-tert-Butoxycarbonylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-thiol, mit 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) im wesentlichen nach dem Verfahren, wie es im Beispiel 14-(1) beschrieben wurde.
Die physikalischen Konstanten der 7-Amino-3-(1-(2-tert-butoxycarbonylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure sind wie folgt:
F. 185 bis 189°C (Zers.)
Die physikalischen Konstanten der 7-(2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-3-(1-(2-tert-butoxycarbonylaminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) sind:
N.M.R. kleines Delta ppm (DMSO-d[tief]6 + D[tief]2O): 1.66 (9H, s), 3.0-3.7 (2H, m), 3.7 (2H, m), 4.12 (3H, s), 4.4 (4H, m), 5.19 (1H, d, J=5Hz), 5.86 (1H, d, J=5Hz), 6.90 (1H, d, J=7Hz), 8.23 (1H, d, J=7Hz).
Beispiel 20
7-(2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-3-(1-(2-aminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurde aus der gemäß Beispiel 19 erhaltenen Verbindung hergestellt im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren, wie es im Beispiel 3 beschrieben ist. Der Schmelzpunkt beträgt 183 bis 195°C (Zers.).

Claims (49)

1. Cephalosporansäurederivat, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel (I)
worin bedeuten:
R[hoch]1 eine Gruppe der Formel worin R[hoch]1[tief]a Wasserstoff, Amino oder eine geschützte Aminogruppe
R[hoch]1[tief]b und R[hoch]1[tief]c jeweils Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy oder Arylthio und Z N oder CH darstellen,
R[hoch]2 Wasserstoff oder niederes Alkoxy,
R[hoch]3 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R[hoch]4 Wasserstoff, Halogen, Carbamoyloxymethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoylthiomethyl oder heterocyclisches Thiomethyl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
R[hoch]5 Carboxy oder ein Derivat davon und
X niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel worin R[hoch]6 Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellt, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
sowie die Salze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I) R[hoch]1 eine Gruppe der Formel worin R[hoch]1[tief]a Wasserstoff, Amino oder Acylamino, R[hoch]1[tief]b und R[hoch]1[tief]c jeweils Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy oder Phenylthio und Z N oder CH darstellen,
R[hoch]2 Wasserstoff oder niederes Alkoxy,
R[hoch]3 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R[hoch]4 Wasserstoff, Halogen, Carbamoyloxymethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoylthiomethyl, ungesättigtes 5- bis 6-gliedriges hetereocyclisches Thiomethyl, worin der heterocyclische Rest zwei Stickstoffatome und ein Schwefel- atom enthält und einen Substituenten aus der Gruppe niederes Alkyl, Amino(niedrig)alkyl und niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl aufweisen kann, ungesättigtes 5- bis 6-gliedriges heterocyclisches Thiomethyl, worin der heterocyclische Rest zwei Stickstoffatome und ein Sauerstoffatom enthält und ein Halogenphenyl aufweisen kann, ungesättigtes 5- bis 6-gliedriges heterocyclisches Thiomethyl, worin der heterocyclische Rest vier Stickstoffatome enthält und einen Substituenten aus der Gruppe niederes Alkyl, Carboxy(niedrig)alkyl und niederes Alkenyl aufweisen kann, ungesättigtes 5- bis 6-gliedriges heterocyclisches Thiomethyl, worin der heterocyclische Rest zwei Stickstoffatome enthält, oder Tetrazolopyridazinylthiomethyl,
R[hoch]5 Carboxy oder eine veresterte Carboxygruppe und
X niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel worin R[hoch]6 Wasserstoff, niederes Alkyl, Trihalogen(niedrig)alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Phenyl oder Phenyl(niedrig)alkyl darstellt, bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (I)
R[hoch]1 eine Gruppe der Formel worin R[hoch]1[tief]a Wasserstoff, Amino, niederes Alkanoyl oder Trihalogen(niedrig)alkanoyl, R[hoch]1[tief]b und R[hoch]1[tief]c jeweils Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy oder Phenylthio und Z N oder CH darstellen,
R[hoch]2 Wasserstoff oder niederes Alkoxy,
R[hoch]3 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R[hoch]4 Wasserstoff, Halogen, Carbamoyloxymethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoylthiomethyl, Thiadiazolylthiomethyl, das einen Substituenten aus der Gruppe niederes Alkyl, Amino(niedrig)alkyl und niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl aufweisen kann, Halogenphenyloxadiazolylthiomethyl, Tetrazolylthiomethyl, das einen Substituenten aus der Gruppe niederes Alkyl, Carboxy(niedrig)alkyl und niederes Alkenyl aufweisen kann, Pyridazinylthiomethyl oder Tetrazolopyridazinylthiomethyl,
R[hoch]5 Carboxy, Nitrophenyl(niedrig)alkoxycarbonyl oder Diphenyl(niedrig)alkoxycarbonyl und
X niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel worin R[hoch]6 Wasserstoff, niederes Alkyl, Trihalogen(niedrig)alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkinyl, Phenyl oder Phenyl(niedrig)alkyl darstellt, bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Gruppe der Formel bedeutet, worin R[hoch]6 die in Anspruch 3 angegebenen Bedeutungen hat.
5. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 eine Gruppe der Formel worin R[hoch]1[tief]c Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy oder Phenylthio darstellt, und R[hoch]2 Wasserstoff bedeuten.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]5 Carboxy bedeutet.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1[tief]c Wasserstoff, Chlor, Methoxy oder Phenylthio, R[hoch]3 Wasserstoff oder Methyl, R[hoch]4 Wasserstoff, Chlor, Carbamoyloxymethyl, Methyl, Acetoxymethyl, Acetylthiomethyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthiomethyl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, 5-(4-Chlorphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl, 1-Allyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl, 2-Pyrazinylthiomethyl oder Tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-6-ylthiomethyl und R[hoch]6 Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl oder Benzyl bedeuten.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-cephalosporansäure (syn-Isomeres).
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-äthoxyimino-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-propoxyimino-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-allyloxyimino-acetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-(5-methyl-
1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-(tetrazol[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
20. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 eine Gruppe der Formel worin R[hoch]1[tief]c Wasserstoff oder Halogen darstellt, R[hoch]2 und R[hoch]3 jeweils Wasserstoff, R[hoch]4 Tetrazolylthiomethyl mit einem niederen Alkyl, R[hoch]5 Carboxy und R[hoch]6 niederes Alkyl bedeuten.
21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1[tief]c Wasserstoff oder Chlor, R[hoch]4 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl und R[hoch]6 Methyl bedeuten.
22. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 eine Gruppe der Formel bedeutet worin R[hoch]1[tief]b und R[hoch]1[tief]c jeweils Wasserstoff oder Halogen darstellen.
23. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]5 Carboxy bedeutet.
24. Verbindung nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1[tief]b und R[hoch]1[tief]c jeweils Wasserstoff oder Chlor, R[hoch]2 Wasserstoff oder Methoxy, R[hoch]3 Wasserstoff oder Methyl, R[hoch]4 Wasserstoff, Chlor, Carbamoyloxymethyl, Methyl, Methoxy, Acetoxymethyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthiomethyl, 5-Aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl, 1-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl, 1-Hexyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl oder 1-Allyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl und R[hoch]6 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Trifluoräthyl, Allyl, Propargyl oder Phenyl bedeuten.
25. Verbindung nach Anspruch 24, gekennzeichnet durch die Formel 7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
26. Verbindung nach Anspruch 24, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
27. Verbindung nach Anspruch 24, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-cephalosporansäure (syn-Isomeres).
28. Verbindung nach Anspruch 24, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
29. Verbindung nach Anspruch 24, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
30. Verbindung nach Anspruch 24, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
31. Verbindung nach Anspruch 24, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
32. Verbindung nach Anspruch 24, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
33. Verbindung nach Anspruch 24, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
34. Verbindung nach Anspruch 24, gekennzeichnet durch die Formel
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
35. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 eine Gruppe der Formel
R[hoch]2 und R[hoch]3 jeweils Wasserstoff, R[hoch]4 Tetrazolylthiomethyl mit einem niederen Alkyl, R[hoch]5 Carboxy und R[hoch]6 niederes Alkyl bedeuten.
36. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 eine Gruppe der Formel
R[hoch]2 und R[hoch]3 jeweils Wasserstoff, R[hoch]4 Tetrazolylthiomethyl mit einem niederen Alkyl, R[hoch]5 Carboxy und R[hoch]6 niederes Alkyl bedeuten.
37. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 eine Gruppe der Formel
R[hoch]2 und R[hoch]3 jeweils Wasserstoff, R[hoch]4 Tetrazolylthiomethyl mit einem niederen Alkyl, R[hoch]5 Carboxy und R[hoch]6 niederes Alkyl bedeuten.
38. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 eine Gruppe der Formel worin R[hoch]1[tief]a niederes Alkanoylamino darstellt, und R[hoch]2 Wasserstoff bedeuten.
39. Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1[tief]a Formamido, R[hoch]3 Wasserstoff, R[hoch]4 Acetoxymethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl oder Tetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl-thiomethyl, R[hoch]5 Carboxy und R[hoch]6 Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl oder Benzyl bedeuten.
40. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 eine Gruppe der Formel worin R[hoch]1[tief]a niederes Alkanoylamino und R[hoch]1[tief]c Wasserstoff oder Halogen darstellen, und R[hoch]2 Wasserstoff bedeuten.
41. Verbindung nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1[tief]a Formamido, R[hoch]1[tief]c Wasserstoff oder Chlor, R[hoch]3 Wasserstoff, R[hoch]4 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl, R[hoch]5 Carboxy und R[hoch]6 Methyl bedeuten.
42. Verbindung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 eine Gruppe der Formel bedeutet
worin R[hoch]1[tief]a niederes Alkanoylamino oder Trihalogen(niedrig)alkanoylamino darstellt und worin R[hoch]1[tief]b und R[hoch]1[tief]c jeweils Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
43. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1[tief]a Formamido oder Trifluoracetamido, R[hoch]1[tief]b und R[hoch]1[tief]c jeweils Wasserstoff oder Chlor, R[hoch]2 Wasserstoff oder Methoxy, R[hoch]3 Wasserstoff oder Methyl, R[hoch]4 Wasserstoff, Methyl, Chlor, Carbamoyloxymethyl, Acetoxymethyl, Methoxy, 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthiomethyl, 5-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl, 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl, 1-Hexyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl oder 1-Allyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl, R[hoch]5 Carboxy und R[hoch]6 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, 2,2,2-Trifluoräthyl, Allyl, Propargyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten.
44. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß X niederes Alkylen bedeutet.
45. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß R[hoch]1 eine Gruppe der Formel worin R[hoch]1[tief]a Amino oder niederes Alkylamino darstellt, R[hoch]2 und R[hoch]3 jeweils Wasserstoff, R[hoch]4 Tetrazolylthiomethyl mit einem niederen Alkyl und R[hoch]5 Carboxy bedeuten.
46. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporansäurederivats der allgemeinen Formel (I)
worin bedeuten:
R[hoch]1 eine Gruppe der Formel worin R[hoch]1[tief]a Wasserstoff, Amino oder eine geschützte Aminogruppe,
R[hoch]1[tief]b und R[hoch]1[tief]c jeweils Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy oder Arylthio und Z N oder CH darstellen,
R[hoch]2 Wasserstoff oder niederes Alkoxy,
R[hoch]3 Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R[hoch]4 Wasserstoff, Halogen, Carbamoyloxymethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoylthiomethyl oder heterocyclisches Thiomethyl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann,
R[hoch]5 Carboxy oder ein Derivat davon und
X niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel worin R[hoch]6 Wasserstoff oder einen organischen Rest, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, darstellt, oder eines Salzes davon,
dadurch gekennzeichnet, daß man
1.) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4 und R[hoch]5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel
R[hoch]1-X-COOH (III)
worin R[hoch]1 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4, R[hoch]5 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon; oder
2.) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I[tief]a) worin R[hoch]1´ eine Gruppe der Formel bedeutet worin R[hoch]1´[tief]a eine geschützte Aminogruppe darstellt, und R[hoch]1[tief]b, R[hoch]1[tief]c und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4, R[hoch]5 und X jeweils wie oben definiert sind,
oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion unterwirft zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I[tief]b)
worin R[hoch]1´´ eine Gruppe der Formel bedeutet worin R[hoch]1[tief]b, R[hoch]1[tief]c und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4, R[hoch]5 und X jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon; oder
3.) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I[tief]c) worin R[hoch]4[tief]a heterocyclisches Thiomethyl mit einer geschützten Amino(niedrig)alkylgruppe bedeutet und R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]5 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe in R[hoch]4[tief]a unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I[tief]d)
worin R[hoch]4[tief]b heterocyclisches Thiomethyl mit einer Amino(niedrig)alkylgruppe bedeutet und R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]5 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon; oder
4.) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I[tief]e)
worin R[hoch]5[tief]a eine geschützte Carboxygruppe bedeutet und R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I[tief]f) worin R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon; oder
5.) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I[tief]g)
worin Y eine konventionelle Gruppe bedeutet, die durch den Rest (-R[hoch]7) der Verbindung der Formel H-R[hoch]7 ersetzt werden kann, worin R[hoch]7 heterocyclisches Thio darstellt, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, und R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]5 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R[hoch]7-H (IV)
worin R[hoch]7 die oben angegebenen Bedeutungen hat,
oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I[tief]h)
worin R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]5, R[hoch]7 und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon.
47. Verbindung der allgemeinen Formel worin bedeuten:
R[hoch]1[tief]a Wasserstoff, Amino oder eine geschützte Aminogruppe,
R[hoch]1[tief]b und R[hoch]1[tief]c jeweils Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy oder Arylthio,
R[hoch]14 Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe,
X niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel worin R[hoch]6 Wasserstoff oder einen organischen Rest, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, darstellt, und
Z N oder CH
sowie ein Salz davon.
48. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin bedeuten:
R[hoch]1[tief]a Wasserstoff, Amino oder eine geschützte Aminogruppe,
R[hoch]1[tief]b und R[hoch]1[tief]c jeweils Wasserstoff, Halogen, niederes Alkoxy oder Arylthio,
R[hoch]14 Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe,
X niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel worin R[hoch]6 Wasserstoff oder einen organischen Rest, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, darstellt, und
Z N oder CH
oder eines Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
1.) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R[hoch]1[tief]a, R[hoch]1[tief]b, R[hoch]1[tief]c, R[hoch]14 und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R[hoch]6-ONH[tief]2 worin R[hoch]6 die oben angegebenen Bedeutungen hat,
oder einem Salz davon umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R[hoch]1[tief]a, R[hoch]1[tief]b, R[hoch]1[tief]c, R[hoch]6, R[hoch]14 und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder
2.) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R[hoch]1[tief]a, R[hoch]1[tief]b, R[hoch]1[tief]c, R[hoch]14 und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ein Salz davon mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R[hoch]1[tief]a, R[hoch]1[tief]b, R[hoch]1[tief]c, R[hoch]14 und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder
3.) eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R[hoch]1[tief]a, R[hoch]1[tief]b, R[hoch]1[tief]c, R[hoch]14 und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ein Salz davon mit einem Substituierungsmittel, das in der Lage ist, ein Wasserstoffatom der Hydroxygruppe durch eine R[hoch]6´-Gruppe zu substituieren, worin R[hoch]6´ einen organischen Rest darstellt, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R[hoch]1[tief]a, R[hoch]1[tief]b, R[hoch]1[tief]c, R[hoch]6´, R[hoch]14 und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder eines Salzes davon; oder
4.) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R[hoch]1[tief]a, R[hoch]6 und R[hoch]14 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsmittel umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R[hoch]8 Halogen, R[hoch]15 Wasserstoff oder Halogen bedeuten und R[hoch]1[tief]a, R[hoch]6 und R[hoch]14 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon; oder
5.) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R[hoch]1´[tief]a eine geschützte Aminogruppe bedeutet und R[hoch]1[tief]b, R[hoch]1[tief]c, R[hoch]14, X und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R[hoch]1[tief]b, R[hoch]1[tief]c, R[hoch]14, X und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder eines Salzes davon; oder
6.) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R[hoch]1[tief]b, R[hoch]1[tief]c, R[hoch]14, X und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ein Salz davon mit einem Aminoschutzmittel umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R[hoch]1´[tief]a, R[hoch]1[tief]b, R[hoch]1[tief]c, R[hoch]14, X und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder eines Salzes davon.
49. Pharmazeutisches Mittel, insbesondere für die Behandlung von durch pathogene Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mindestens ein Cephalosporansäurederivat nach einem der Ansprüche 1 bis 45, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff, enthält.
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