DE2848912C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft neue (2-Pyridyl- und 2-Pyrimidinyl)2-oximino-essigsäurederivate der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) sowie ihre Salze und Derivate mit üblichen Schutzgruppen an der Amino- und/oder Carboxygrup­ pe, die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung neu­ er Cephalosporansäurederivate und ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze darstellen, die hochaktiv sind gegenüber einer Reihe von pathogenen Bakte­ rien, so daß sie in der Therapie für die Behandlung von In­ fektionserkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet wer­ den können.
Aus der US-PS 40 33 950 und aus "J. Chem. Soc. (C)", 1971, Seiten 4030-4038, sind bereits Pyridyl- und Pyrimidinyl­ oximino-essigsäurederivate mit einer ähnlichen Grundstruk­ tur bekannt, die sich jedoch von den erfindungsgemäßen De­ rivaten der nachstehend angegebenen Formel (I) dadurch un­ terscheiden, daß die aus der US-PS 40 33 950 bekannten Py­ ridyl-oximino-essigsäurederivate keinen Aminosubstituenten am Pyridinring aufweisen, während die aus der zuletzt ge­ nannten Literaturstelle bekannten Pyrimidinyl-oximino-es­ sigsäurederivate in 2-Stellung und 4-Stellung des Pyrimi­ dinringes durch eine Aminogruppe bzw. eine Oximinogruppe substituiert sind.
Aus diesen bekannten Verbindungen lassen sich zwar eben­ falls antibakteriell wirksame Cephalosporansäurederivate bzw. Cephemverbindungen herstellen, deren antibakterielle Aktivität gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganis­ men ist jedoch unzureichend.
Aufgabe der Erfindung war es daher, neue Verbindungen zu schaffen, die in Cephalosporansäurederivate mit einer noch höheren antimikrobiellen Aktivität gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen überführt werden können.
Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß gelöst wird durch neue (2-Pyridyl- und 2-Pyrimidinyl)-2- oximino-essigsäurederivate der allgemeinen Formel I
worin bedeuten:
R CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, CH₂-CH=CH₂ und CH₂-C≡CH und
Z N oder CH
sowie ihre Salze und ihre Derivate mit üblichen Schutzgru­ pen an der Amino- und/oder Carboxygruppe.
Die den Gegenstand der Erfindung bildenden (2-Pyridyl- und 2-Pyrimidinyl)-2-oximino-essigsäurederivate der vor­ stehend angegebenen Formel (I) und ihre Salze sowie ihre Derivate mit üblichen Schutzgruppen an der Amino- und/oder Carboxygruppe stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Cephalosporansäurederivaten der nachstehend an­ gegebenen allgemeinen Formel (III) dar, die eine noch höhere antimikrobielle Aktivität gegenüber verschiedenen pathoge­ nen Mikroorganismen aufweisen als die aus den vorstehend genannten, bekannten Pyridyl- und Pyrimidinyl-oximino-es­ sigsäurederivaten herstellbaren Cephalosporansäureverbin­ dungen und die sich daher besonders gut eignen für die Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren.
Die für die erfindungsgemäßen Verbindungen vorstehend an­ gegebene allgemeine Formel (I) ist so zu verstehen, daß sie die beiden folgenden geometrischen Strukturen umfaßt:
Die Verbindungen mit der oben angegebenen, durch die For­ mel (A) dargestellten geometrischen Strukturen werden auch als "syn-Isomere" bezeichnet, während die Verbindungen mit der durch die Formel (A′) dargestellten alternativen Struk­ tur auch als "anti-Isomere" bezeichnet werden.
Zu geeigneten Salzen der Verbindungen der Formel (I) gehö­ ren Salze mit einer anorganischen Base, wie Alkalimetall­ salze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze), und Salze mit einer organischen Base, wie Trimethylamin, Triethylamin und Säure­ additionssalze, wie z. B. das Hydrochlorid.
Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kön­ nen Cephalosporansäurederivate der nachstehend angegebenen Formel (III) beispielsweise nach der folgenden Reaktions­ gleichung hergestellt werden:
worin bedeuten:
R² Wasserstoff oder niederes Alkoxy,
R³ Wasserstoff oder niederes Alkyl,
R⁴ Wasserstoff, Halogen, Carbamoyloxymethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxymethyl, niederes Alkanoylthiomethyl oder heterocyclisches Thiomethyl, das einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann,
R⁵ Carboxy oder ein Derivat davon und
worin R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Zu geeigneten Salzen, insbesondere pharmazeutisch ver­ träglichen Salzen der Cephalosporansäurederivate der For­ mel (III) gehören konventionelle nicht-toxische Salze, wie z. B. anorganische Salze, beispielsweise Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-, Kalium-Salze) und Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium-, Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze; organische Salze, z. B. organische Aminsalze (wie Trimethylamin-, Triethylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin-, N-Methyl­ glucamin-, Diethanolamin-, Triethanolamin-, Tris(hydroxy­ methylamino)methansalze); organische Carbonsäure- oder Sulfonsäureadditionssalze (z. B. Formiate, Acetate, Malea­ te, Tartrate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluol­ sulfonate); anorganische Säureadditionssalze (z. B. Hydro­ chloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate); sowie Salze mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z. B. Arginin, Asparginsäure, Glutaminsäure).
Die vorstehend schematisch dargestellte Reaktion zur Her­ stellung der Cephalosporansäurederivate der Formel (III) oder eines Salzes davon kann durchgeführt werden durch Um­ setzung eines 7-Aminocephalosporansäurederivats (II) oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit dem erfindungsgemäßen Essigsäurede­ rivat der Formel (I) oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon.
Die bei dieser Umsetzung als Ausgangsverbindung einge­ setzten 7-Aminocephalosporansäurederivate der Formel (II) sind bereits bekannt und können nach auf dem Gebiet der Ce­ phalosporine bekannten Verfahren hergestellt werden.
Zu einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat an der Amino­ gruppe der Verbindung (II) können gehören ein konventionelles reaktionsfähiges Derivat, das bei der Amidierungsreak­ tion verwendet wird, wie z. B. ein Silylderivat, das bei der Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung, wie Bis(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid und der­ gleichen, gebildet wird; Isocyanato, Isothio­ cyanato; eine Schiffsche Base oder ihr Isomeres vom tauto­ meren Enamin-Typ, das bei der Umsetzung der Aminogruppe mit einer Carbonylverbindung, wie z. B. einer Aldehydverbindung (wie Acetaldehyd, Isopentaldehyd, Benzaldehyd, Salicyl­ aldehyd, Phenylacetaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, m-Chlorbenz­ aldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Hydroxynaphthoaldehyd, Furfural, Thiophencarboaldehyd oder einer Ketonver­ bindung (wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Acetylaceton, Äthylacetoacetat gebildet wird.
Bezüglich geeigneter Derivate an der Carboxygruppe der Ver­ bindung (II) und geeigneter Salze der Verbindung (II) sei auf diejenigen hingewiesen, wie sie oben für die Verbindung (III) beispielhaft angegeben worden sind.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) gehören beispielsweise ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dergleichen, vorzugsweise ein Säure­ chlorid und ein Säurebromid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie z. B. substituierter Phosphorsäure (wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphos­ phorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphor­ säure, Dialkylphosphoriger Säure, Schwefli­ ger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylcarbonat (wie Methylcarbonat, Äthylcarbonat, Propylcarbonat, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalin­ säure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure, Tri­ chloressigsäure, einer aromatischen Carbon­ säure (wie Benzoesäure; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Säureamid mit einer hetero­ cyclischen Verbindung, die eine Iminfunktion enthält, wie z. B. Imidazol, 4-substituiertes Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; ein aktivierter Ester (wie Cyano­ methylester, Methoxymethylester, Dimethylaminomethylester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitro­ phenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p- Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthio­ ester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidinylester, 8- Chinolylthioester oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbin­ dung, wie N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)- pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1- Hydroxybenzotriazol und 1-Hydroxy-6-chlorbenzotriazol. Das geeignete reaktionsfähige De­ rivat kann in beliebiger Weise aus den oben angegebenen Ver­ bindungen ausgewählt werden, je nach Art der in der Praxis verwendeten Verbindung (I).
Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lö­ sungsmittel, wie z. B. Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetra­ hydrofuran, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion kann in der Regel unter Kühlen durchgeführt werden.
Wenn das erfindungsgemäße Essigsäurederivat (I) in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes davon bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensa­ tionsmittels, wie z. B. einer Carbodiimidverbindung (wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N′-morpholino­ äthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N′-(4-diäthylaminocyclo­ hexyl)carbodiimid, N,N′-Diäthylcarbodiimid, N,N′-Diiso­ propylcarbodiimid, N-Äthyl-N′-(3-dimethylaminopropyl)carbo­ diimid, einer Keteniminverbindung (wie N,N′-Carbonylbis(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N- cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin; einer olefinischen oder acetylenischen Ätherverbin­ dung (wie Äthoxyacetylen), β-Chlorvinyläthyläther, eines Sulfonsäureesters eines N-Hydroxybenzotriazolderivats (wie z. B. 1-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol, einer Phosphorverbindung (wie Trialkyl­ phosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Triphenylphosphin, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, N-Äthyl-benz­ isoxazoliumsalz, N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3-sulfonat, eines Reagens (nachfolgend als sogenanntes "Vilsmeier- Reagens" bezeichnet), das hergestellt wird durch Umsetzung einer Amidverbindung, wie Dimethylformamid, Diäthylacetamid, N-Methylformamid, mit einer Halogenverbin­ dung, wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosgen, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Essigsäurederivate der Formel (I) können beispielsweise aus den nachstehend ansgegebenen bekannten Verbindungen (A-1), (B-1), (C-1a) und (D-1a) nach Verfahren A bis Q hergestellt werden, die durch die nachstehenden Reaktionsschemata erläutert werden.
Die Verbindungen (A-1), (B-1), (C-1a) und (D-1a) sind beispielsweise in den nachfolgend angegebenen Literaturstellen beschrieben:
Verbindung (A-1) Verbindung (B-1) Verbindung (C-1a) Verbindung (D-1a) Verfahren A Verfahren B Verfahren C Verfahren D Verfahren E Verfahren G Verfahren H Verfahren I Verfahren J Verfahren K Verfahren L Verfahren M Verfahren N Verfahren O Verfahren P Verfahren Q
worin bedeuten:
R1′ a eine geschützte Aminogruppe,
R und Z jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R⁸ Halogen,
R⁹ eine geschützte Carboxygruppe,
R¹⁰ niederes Alkyl,
R¹³ eine geschützte Carboxygruppe oder eine Gruppe der Formel
R¹⁴ Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe,
X₁ eine Gruppe der Formel
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat,
X₂ niederes Alkylen oder eine Gruppe der Formel
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, und
X₃ eine Gruppe der Formel
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen De­ finitionen, welche die Erfindung in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung umfassen, werden nachfolgend im Detail angegeben.
Der hier verwendete Ausdruck "nieder" bzw. "niedrig" steht, wenn nichts anderes angegeben ist, für eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Eine geeignete "Schutzgruppe" im Ausdruck "geschützte Aminogruppe" kann beispielsweise sein eine Acylgruppe oder eine andere konven­ tionelle Schutzgruppe, wie z. B. Ar(niedrig)alkyl (wie Benzyl, Trityl, Diphenylmethyl, substitu­ iertes Phenylthio (z. B. 2-Nitrophenylthio und dergleichen), substituiertes Aralkyliden (z. B. 4-Nitrobenzyliden, substituiertes Alkyliden (z. B. 1-Methoxy­ carbonyl-2-propyliden, substituiertes nie­ deres Cycloalkyliden (z. B. 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden. Bei einer geeigneten Acyl­ gruppe kann es sich um eine solche handeln, die abgeleitet ist von einer Carbonsäure, Sulfonsäure oder Carbamidsäure, und dabei handelt es sich insbesondere um substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl, aliphatisches Acyl und Acyl mit einem aromatischen Ring (als aromatisches Acyl bezeich­ net) oder einem heterocyclischen Ring (als heterocyclisches Acyl bezeichnet).
Geeignete Beispiele für aliphatisches Acyl können sein nie­ deres Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Iso­ butyryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl; niederes Cycloalkancarbonyl (wie Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl; niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso­ propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl; niederes Cycloalkyl(niedrig)alkoxycarbonyl (wie 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl; niederes Alkoxyalkanoyl (wie Methoxyacetyl, Äthoxyacetyl, Methoxy­ propionyl; und niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Butansulfonyl.
Geeignete Beispiele für aromatisches Acyl sind Ar(niedrig)­ alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropionyl; Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl; Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl; und Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Indancarbonyl.
Geeignete Beispiele für heterocyclisches Acyl sind hetero­ cyclisches(Niedrig)alkanoyl (wie Thienylacetyl, Furylacetyl, Pyrrolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Tetrazolylacetyl, Piperazinylacetyl; heterocyclisches Oxy­ carbonyl (wie 8-Chinolyloxycarbonyl und dergleichen); heterocyclisches Carbonyl (wie Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Pyrrolcarbonyl, Pyrrolidincarbonyl, Tetra­ hydropyrancarbonyl; heterocyclisches (Nied­ rig)alkoxycarbonyl (wie 2-Pyridylmethoxycarbonyl).
Beispiele für geeignetes substituiertes oder unsubstituier­ tes Carbamoyl sind Carbamoyl, niederes Alkylcarbamoyl (wie Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl; Arylcarb­ amoyl (wie Phenylcarbamoyl, Ar(niedrig)­ alkylcarbamoyl (wie Benzylcarbamoyl, Tritylcarbamoyl, niederes Alkanoylcarbamoyl (wie Formylcarb­ amoyl, Acetylcarbamoyl, Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkanoylcarbamoyl (wie Chloracetylcarb­ amoyl, Trichloracetylcarbamoyl.
Das oben angegebene "Acyl" kann gegebenenfalls 1 bis 3 ge­ eignete Substituenten, wie z. B. Halogen (wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor), Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkoxy, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Acyl [vorzugsweise Mono­ (oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkanoyl (wie Chlor­ acetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl)], Aryl (z. B. Phenyl, Tolyl) aufweisen.
Bevorzugte Beispiele für die "Schutzgruppe" im Ausdruck "geschützte Aminogruppe" sind Acyl, insbesondere niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl, Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkanoyl (wie Chloracetyl, Di­ chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl) und niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxy­ carbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxy­ carbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert.- Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl).
Beispiele für geeignetes "niederes Alkyl" sind ein gerader (unverzweigter) oder verzweigter gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, tert.- Pentyl, Hexyl, vorzugsweise ein solcher mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Ein geeignetes "niederes Alkoxy" kann gerade (unverzweigt) oder verzweigt sein und dazu gehören Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Neopentyloxy, Hexyloxy, vorzugsweise ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für ein geeignetes "Halogen" sind Chlor, Brom, Jod und Fluor.
Beispiele für ein geeignetes "niederes Alkanoyloxy-methyl" sind Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Hexanoyloxymethyl.
Beispiele für geeignetes "niederes Alkanoylthiomethyl" sind Acetylthiomethyl, Propionylthiomethyl, Butyrylthiomethyl, Isobutyrylthiomethyl, Valerylthiomethyl, Isovalerylthio­ methyl, Pivaloylthiomethyl, Hexanoylthiomethyl.
Beispiele für den geeigneten "heterocyclischen Rest" in den Ausdrücken "heterocyclisches Thiomethyl, das einen oder meh­ rere geeignete Substituenten aufweisen kann" und "heterocyc­ lisches Thio, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann" sind solche, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten und dazu gehören gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppen und eine bevor­ zugte heterocyclische Gruppe kann sein eine N enthaltende heterocyclische Gruppe, wie eine ungesättigte 3- bis 6 gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stick­ stoffatome enthält, wie z. B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imid­ azolyl, Pyrazolyl, Pyridyl und sein N-Oxid, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl, Tetrazolyl (wie 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl und derglei­ chen); eine gesättigte 3- bis 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 5 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolo­ pyridazinyl (wie Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl); eine ungesättigte 3- bis 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält, wie z. B. Oxazolyl, Iso­ azolyl, Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl; eine gesättigte 3- bis 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome ent­ hält, wie z. B. Morpholinyl; eine ungesät­ tigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Sauerstoffatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl; eine un­ gesättigte 3- bis 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome ent­ hält, wie z. B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadi­ azolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl; eine gesättigte 3- bis 6gliedrige heteromonocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoffatome enthält (wie z. B. Thiazolidinyl; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe, die 1 bis 2 Schwefelatome und 1 bis 3 Stickstoff­ atome enthält (wie z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl; wobei die heterocyclische Gruppe 1 bis 4 geeignete Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt werden aus der Gruppe niederes Alkyl oder niede­ res Cycloalkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl; niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl, 1- oder 2- oder 3-Propenyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4-Butenyl, 1- oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-Pentenyl; Amino­ (niedrig)alkyl (wie Aminomethyl, 2-Aminoäthyl, 2-Amino­ propyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl, 6-Amino­ hexyl; eine geschützte Amino(niedrig)alkyl­ gruppe, wie z. B. niederes Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl (wie tert.-Butoxycarbonylaminomethyl); Carboxy(niedrig)alkyl (wie Carboxymethyl, 2-Carboxyäthyl, 2- Carboxypropyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 5-Carboxy­ pentyl, 6-Carboxyhexyl; Sulfo(niedrig)alkyl (wie Sulfomethyl, 2-Sulfoäthyl, 2-Sulfopropyl, 3-Sulfo­ propyl, 4-Sulfobutyl, 5-Sulfopentyl, 6-Sulfohexyl; Phenyl, das 1 bis 3 Halogenatome aufweisen kann (wie z. B. Phenyl, 2- oder 3- oder 4-Chlorphenyl, 2- oder 3- oder 4-Bromphenyl; sowie niederes Alkyl­ amino(niedrig)alkyl (wie N-Methylaminomethyl, N,N-Dimethyl­ aminomethyl, 2-(N-Methylamino)äthyl, 2-(N,N-Dimethylamino)­ äthyl, 2-(N-Methyl-N-äthylamino)äthyl, 3-(N-Methylamino)- propyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, 3-(N,N-Diäthylamino)- propyl, 4-(N-Methylamino)butyl, 4-(N,N-Dimethylamino)butyl, 4-(N-Methyl-N-äthylamino)butyl, 5-(N-Methylamino)pentyl, 5- (N,N-Dimethylamino)pentyl, 6-(N,N-Diäthylamino)hexyl, 6- (N,N-Dimethylamino)hexyl).
Bevorzugte Beispiele für den "heterocyclischen Rest" sind folgende:
Thiadiazolyl (wie 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, das einen Substituenten aufweisen kann, der ausgewählt wird aus der Gruppe niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Amino(niedrig)alkyl (wie Amino­ methyl, Aminoäthyl, Aminopropyl und niede­ res Alkoxycarbonylamino(niedrig)alkyl (wie Methoxycarbonyl­ aminomethyl, tert.-Butoxycarbonylaminomethyl, Äthoxy­ carbonylaminoäthyl);
Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, das Halogenphenyl ent­ halten kann (wie z. B. 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Brom­ phenyl);
Tetrazolyl (wie z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl), das einen Substituenten aufweisen kann, der ausgewählt wird aus der Gruppe niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Iso­ propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Carboxy(nied­ rig)alkyl (wie Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carboxypropyl) und niederes Alkenyl (wie Vinyl, Allyl);
Pyrazinyl; und Tetrazolopyridazinyl (wie Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl).
Beispiele für geeignetes "niederes Alkylen" sind Methylen, Äthylen, Trimethylen, 1-Methyläthylen, vor­ zugsweise ein solches mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbe­ sondere ein solches mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methylen.
Ein Beispiel für ein geeignetes "Carboxyderivat" ist ge­ schütztes Carboxy, wie z. B. verestertes Carboxy. Geeignete Beispiele für diesen Ester sind folgende:
niederer Alkylester (wie Methylester, Äthylester, Propyl­ ester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butyl­ ester, Pentylester, t-Pentylester, Hexylester, 1-Cyclo­ propyläthylester);
niederer Alkenylester (wie Vinylester, Allylester);
niederer Alkinylester (wie Äthinylester, Propinylester);
niederer Alkoxyalkylester (wie Methoxymethylester, Äthoxy­ methylester, Isopropoxymethylester, 1-Methoxyäthylester, 1- Äthoxyäthylester);
niederer Alkylthioalkylester (wie Methylthiomethylester, Äthylthiomethylester, Äthylthioäthylester, Isopropylthio­ methylester);
Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(niedrig)alkylester (wie 2- Jodäthylester, 2,2,2-Trichloräthylester;
niederer Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie Acetoxymethyl­ ester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxy­ methylester, 2-Acetoxyäthylester, 2-Propionyloxyäthylester);
niederer Alkansulfonyl(niedrig)alkylester (wie Mesylmethyl­ ester, 2-Mesyläthylester);
Ar(niedrig)alkylester, z. B. Phenyl(niedrig)alkylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann (wie z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzyl­ ester, Phenäthylester, Tritylester, Diphenylmethylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4- Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester);
Arylester, der einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z. B. substituierter oder unsubstituier­ ter Phenylester (wie Phenylester, Tolylester, t-Butylphenyl­ ester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, 4-Chlor­ phenylester, 4-Methoxyphenylester);
Tri(niedrig)alkylsilylester;
niederer Alkylthioester (wie Methylthioester, Äthylthioester.
Eine geeignete "geschützte Carboxygruppe" ist z. B. verestertes Carboxy, wie oben angegeben.
Die Verfahren A bis Q zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) werden nachfolgend näher erläutert.
Verfahren A
Die Verbindung (A-3) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (A-1) oder eines Sal­ zes davon mit der Verbindung (A-2). Die Re­ aktion wird in der Regel in Gegenwart einer Base, in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beein­ flußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kri­ tisch und die Reaktion kann unter Kühlen oder bei Umgebungs­ temperatur durchgeführt werden.
Zu geeigneten Basen gehören beispielsweise eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, ein Erdalkalimetall­ hydroxid (z. B. Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, ein Erdalkalimetallcarbonat (z. B. Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat), ein Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat, Kalium­ bicarbonat), ein Erdalkalimetallphosphat (z. B. Magnesiumphosphat, Calciumphosphat, ein Alkalimetallhydrogenphosphat (z. B. Dinatriumhydrogenphos­ phat, Dikaliumhydrogenphosphat) sowie eine organische Base, wie z. B. ein Alkali­ metallacetat (wie Natriumacetat, Kaliumacetat, ein Alkalimetallalkylat (wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumpropylat, ein Tri­ alkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin, Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabi­ cyclo[4,3,0]-5-nonen, 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,5-Di­ azabicyclo[5,4,0]-5-undecen.
Verfahren B
Die Verbindung (B-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (A-1) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (B-1) oder einem Salz da­ von. Die Reaktion ist praktisch die gleiche wie in dem Verfahren A. Daher wird in bezug auf die Reak­ tionsbedingungen (z. B. die verwendete Base, die angewendete Reaktionstemperatur, das verwendete Lösungsmittel und der­ gleichen) auf diejenigen des Verfahrens A Bezug genommen.
Verfahren C
Die Verbindung (C-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch die Umsetzung der Verbindung (C-1) oder eines Salzes davon mit Kohlendioxid. Die Reaktion wird in der Regel in Gegenwart einer Base, wie z. B. von Alkyllithium (wie Butyllithium), in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Re­ aktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt wer­ den.
Verfahren D
Die Verbindung (D-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (D-1) oder eines Sal­ zes davon mit einem Halogenierungsmittel. Zu geeigneten Halogenierungsmitteln können gehören ein konventionelles Halogenierungsmittel, wie es für die Halogenierung der Hydroxygruppe verwendet wird, wie z. B. eine Phosphorverbin­ dung (wie Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphor­ tribromid, Phosphorpentachlorid. Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstem­ peratur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Er­ wärmen bis Erhitzen durchgeführt werden.
Verfahren E
Die Verbindung (E-2) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung (E-1) einer dehalogenierenden Reduktion unter­ wirft. Bei der in diesem Verfahren angewendeten dehalogenie­ renden Reduktion handelt es sich um eine konventionelle, wie z. B. eine katalytische Reduktion (beispielsweise mit Palladium auf Kohle, Palladiummohr, Palladiumschwamm. Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchge­ führt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Re­ aktion kann bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Verfahren G
Die Verbindung (G-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (G-1) oder eines Sal­ zes davon mit einer Carboxyschutzgruppe. Ein geeignetes Mit­ tel, das in dieser Reaktion verwendet wird, kann ein konven­ tionelles Mittel sein, wie z. B. ein niederes Alkylhalogenid (wie Methyljodid, ein Di(niedrig)alkyl­ sulfat (wie Dimethylsulfat, ein Diazo­ (niedrig)alkan (wie Diazomethan), ein niede­ res Alkanol (wie Methanol, Äthanol). Die Reaktion wird in der Regel in Gegenwart einer Säure in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt werden.
Verfahren H
Die Verbindung (H-2) kann hergestellt werden durch Um­ setzung der Verbindung (H-1) mit einer Verbindung der Formel R¹⁰SCH₂SOR¹⁰. Die Reaktion wird in der Re­ gel in Gegenwart einer Base, wie oben in dem Verfahren A an­ gegeben; in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Re­ aktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion kann unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt werden.
Verfahren I
Die Verbindung (I-1) kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (H-2) mit einer Säure und/oder einem Säurean­ hydrid, wie Essigsäure und/oder Essigsäureanhydrid. Die Re­ aktion kann vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallper­ chlorats (wie Natriumperchlorat, Kaliumperchlorat, eines Erdalalkimetallperchlorats (wie Magnesium­ perchlorat, Calciumperchlorat, und einer Säure, wie z. B. einer organischen Carbon­ säure (wie Ameisensäure), durchgeführt wer­ den. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Re­ aktion wird vorzugsweise unter Erwärmen bis Erhitzen durch­ geführt.
Verfahren J
Die Verbindung (J-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (J-1) einer Eliminierungs­ reaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft.
Verfahren K
Die Verbindung (K-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden.
Verfahren L
Die Verbindung (L-2) kann hergestellt werden durch Oxidieren der Verbindung (L-1). Die Oxidationsreak­ tion wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens durchgeführt, das auf die Umwandlung einer sogenannten akti­ vierten Methylengruppe in eine Carbonylgruppe angewendet wird. Das heißt, die Oxidation wird unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Oxidation unter Verwendung von Selendioxid oder der­ gleichen durchgeführt. Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugsweise unter Erwärmen bis Erhitzen durchgeführt.
Verfahren M
Die Verbindung (M-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (M-1) oder eines Hydrats oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel R -ONH₂ oder eines Salzes davon. Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungs­ mittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt und wenn ein Salz der Verbindung der Formel R -ONH₂ in der Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie sie oben in dem Verfahren A angegeben ist, durchgeführt. Die Reaktionstempe­ ratur ist nicht kritisch und die Reaktion kann bei Umge­ bungstemperatur durchgeführt werden.
Verfahren N
Die Verbindung (N-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (N-1) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion zur Entfernung der Aminoschutz­ gruppe unterwirft.
Verfahren O
Die Verbindung (O-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (O-1) oder eines Sal­ zes davon mit einem Nitrosierungsmittel. Zu geeigneten Nitrosierungsmitteln können gehören ein konventionelles Nitrosierungsmittel, wie z. B. ein Alkalimetallnitrit (wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit). Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstem­ peratur ist nicht kritisch und die Reaktion wird vorzugswei­ se unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Verfahren P
Die Verbindung (P-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (P-1) oder eines Sal­ zes davon mit einem Substitutionsmittel, das ein Wasser­ stoffatom der Hydroxygruppe in der Verbindung (P-1) durch die R-Gruppe substituieren kann. Die Re­ aktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungs­ mittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Wenn es sich bei dem Substitutionsmittel um eine Diazoverbindung handelt, kann die Reaktion unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur durchgeführt werden.
Verfahren Q
Die Verbindung (Q-2) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (Q-1) oder eines Sal­ zes davon mit einem Halogenierungsmittel. Zu geeigneten Halogenierungsmitteln gehören ein konventionelles Haloge­ nierungsmittel, wie es für die Halogenierung eines aromati­ schen Rings verwendet wird, wie z. B. Chlor, Brom. Die Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, durchgeführt. Die Reaktionstem­ peratur ist nicht kritisch und die Reaktion kann bei Umge­ bungstemperatur durchgeführt werden.
Es sei darauf hingewiesen, daß in den obengenannten Reaktio­ nen und/oder bei der Nachbehandlung der Reaktionsmischung das obengenannte geometrische Isomere gelegentlich in das andere geometrische Isomere umgewandelt werden kann und daß ein solcher Fall auch in den Rahmen der vorliegenden Erfin­ dung fällt. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung (I) eine freie Carboxygruppe und/oder eine freie Aminogruppe auf­ weist, kann sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ein Salz, insbesondere in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt werden.
Die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihren Sal­ zen herstellbaren Verbindungen (III) und ihre Salze, ins­ besondere ihre nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze, weisen eine hohe antibakterielle Aktivi­ tät auf, welche das Wachstum der verschiedensten pathogenen Mikroorganismen einschließlich grampositiver und gramnegati­ ver Bakterien hemmen bzw. verhindern und sie sind brauchbar als antibakterielle Mittel. Nachfolgend werden einige Test­ daten bezüglich der antibakteriellen in vitro-Aktivität einiger repräsentativer Verbindungen (III) angegeben, um die Brauchbarkeit der Verbindungen (III) zu demonstrieren.
Antibakterielle in vitro-Aktivität Testverfahren
Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdün­ nungsverfahrens bestimmt:
Eine Ösenfüllung einer Übernacht-Kultur jedes Teststammes in einer Trypticase-Sojabrühe (etwa 10⁶ lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Herzinfusionsagar (HI-Agar) ausgestri­ chen, der abgestufte Konzentrationen von Antibiotica ent­ hielt, und die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde nach 20stündiger Inkubation bei 37°C bestimmt, ausgedrückt in µg/ml.
Test-Verbindungen
Nr. 1
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]- 3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 2
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet­ amido]-3-[(1-allyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 3
7-[2-Allyloxyimino-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)acet­ amido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 4
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoacet­ amido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem- 4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 6
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 7
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-cephem-4-carbonsäure
Nr. 8
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Iso­ meres)
Nr. 9
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- cephalosporansäure (syn-Isomeres)
Nr. 10
7-[2-(2-Aminopyrimidin-4-yl)-2-methoxyiminoacet­ amido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3- cephem-4-carbonsäure
Nr. 11
7-[2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacet­ amido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 12
7-[2-Allyloxyimino-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetamido]- 3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 13
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-propargyloxyiminoacet­ amido]-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3- cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Nr. 14
7-[2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-2- methyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)
Testergebnisse
MIC (µg/ml)
Für die therapeutische Verabreichung wer­ den die Verbindungen (III) und ihre pharmazeutisch verträgli­ chen Salze in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats verwendet, welches als Wirkstoff bzw. aktiven Be­ standteil mindestens eine dieser Verbindungen, gegebenen­ falls in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie z. B. einem organischen oder an­ organischen festen oder flüssigen Hilfsstoff, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fe­ ster Form, beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Falls erforderlich, können in den obengenannten Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten sein.
Die Dosierung der Verbindungen kann variieren und sie hängt auch von dem Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung (III) und dergleichen ab. Im allgemeinen können Mengen zwischen etwa 1 und etwa 2000 mg oder noch größere Mengen pro Tag einem Patienten verabreicht werden. Zur Behandlung von Erkrankun­ gen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen werden, kann eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, etwa 100 mg, etwa 250 mg und etwa 500 mg der Verbindung(en) (III) angewendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher er­ läutert.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) Beispiel 1
(1) 636 g einer 15%igen n-Hexanlösung von n-Butyllithium wurden zu einer Lösung von 64,8 g 6-Amino-2-methyl­ pyridin in 500 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 1 Stunde bei -20 bis -30°C zugegeben und 30 Minuten lang bei -8 bis -10°C gerührt. Zu der Lösung wurden über einen Zeit­ raum von 40 Minuten bei -15 bis -5°C 161,7 g Trimethylsilyl­ chlorid zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch eine mit 180 g Silicagel gefüllte Säule filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und dann wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch fraktionierte Destillation gereinigt, wobei man 117,6 g 6-[N,N-Bis(trimethylsilyl)amino]-2-methylpyridin erhielt, Kp. 95 bis 97°C/6,6-8 h.
NMR δppm (CCl₄):
0,13 (18H, s), 2,35 (3H, s), 6,43 (1H, d, J = 8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8 Hz)
(2) 338,6 g einer 15%igen n-Hexanlösung von n-Butyllithium wurden zu einer Lösung von 100 g 6-[N,N-Bis(trimethyl­ silyl)amino]-2-methylpyridin in 300 ml wasserfreiem Tetra­ hydrofuran über einen Zeitraum von 1 Stunde bei -20 bis -30°C zugetropft und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 20 bis 23°C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in klei­ nen Portionen unter Rühren zu 1 kg zerstoßenem Trockeneis zugegeben und bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung von Tetrahydrofuran aus der Lösung unter vermindertem Druck wurde 1 l absolutes Äthanol zu dem Rück­ stand zugegeben. Zu der Lösung wurden bei -5 bis -10°C 660 ml einer 30%igen Äthanollösung von Chlorwasserstoffsäure zugetropft und außerdem wurde 30 Minuten lang bei 0 bis 5°C Chlorwasserstoffgas eingeleitet und dann wurde die Lösung über Nacht bei 10°C gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der dabei erhaltenen Lösung wurde der Rückstand in Wasser gelöst und dreimal mit Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7 bis 8 einge­ stellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatex­ trakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlö­ sung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck ein­ geengt, wobei man 54 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (1 kg) unter Ver­ wendung eines Eluierungsmittels (Äthylacetat + Benzol) ge­ reinigt, wobei man 30,2 g Äthyl-2-(6-aminopyridin-2-yl)- acetat erhielt, F. 66 bis 68°C.
I. R. ν : 3430, 3340, 3200, 1730, 1645, 1480, 1190 cm-1
N. M. R. δppm (CDCl₃): 1,25 (3H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 6 Hz), 5,33 (2H, breit s), 6,43 (1H, d, J = 8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8 Hz).
(3) 16,6 ml Essigsäureanhydrid und 7,32 ml 98%ige Ameisen­ säure wurden bei Raumtemperatur miteinander gemischt und 30 Minuten lang bei 50 bis 66°C gerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 26,5 g Äthyl-2-(6-aminopyridin-2-yl)acetat in 250 ml Äthylacetat über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 20 bis 23°C zugetropft und dann wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurde Kühlwasser zugegeben und es wurde ausreichend geschüt­ telt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Was­ ser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck ein­ geengt, wobei man 28 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)- acetat erhielt, F. 35 bis 38°C.
I. R. ν : 3250, 3100, 1738, 1690, 1580, 1460, 1305, 1277 cm-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1,17 (3H, t, J = 8 Hz), 3,75 (2H, s), 4,08 (2H, q, J = 8 Hz), 6,85 (0,5H, breit d, J = 8 Hz), 7,95 (0,5H, breit s), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8 Hz), 8,33 (0,5H, breit s), 9,25 (0,5H, breit d), 10,58 (1H, breit s).
(4) Zu einer Lösung von 26 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2- yl)acetat in 260 ml Dioxan wurden 16,65 g Selendioxid in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 85 bis 90°C zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der glei­ chen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen der dabei erhal­ tenen Lösung wurde die Dioxanschicht abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 14,3 g Äthyl-2- (6-formamidopyridin-2-yl)glyoxylat erhielt. F. 124 bis 126°C.
I. R. ν: 3220, 3100, 1737, 1720, 1690, 1273, 1233 cm-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1,34 (3H, t, J = 8 Hz), 4,44 (2H, q, J = 8 Hz), 7,33 (0,65H, breit s), 7,8-8,2 (0,35H), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, t, J = 8 Hz), 8,44 (0,35H, breit s), 9,22 (0,65H, breit s), 10,85 (1H, breit s).
(5) 14,87 ml einer 2N Natriumhydroxidlösung (Lösungsmittel: Wasser (1 Teil) + Äthanol (4 Teile)) wurden zu einer Lö­ sung von 6,00 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)glyoxylat in 180 ml Äthanol bei Raumtemperatur zugegeben und es wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 2,71 g Methoxyaminhydro­ chlorid zugegeben, es wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtempe­ ratur gerührt und dann unter vermindertem Druck auf ein ge­ ringes Volumen eingeengt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat und Wasser gewaschen, in Methanol gelöst und dann mit Aktivkohle behandelt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3,63 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessig­ säure erhielt, F. 170 bis 171°C (Zersetzung).
I. R. ν : 3230, 3132, 1745, 1680, 1575, 1450, 1320, 1208, 1032 cm-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 3,70 (3H, s), 6,90 (0,6H, breit d), 7,9 (0,4H, breit s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, t, J = 8 Hz), 8,38 (0,4H, breit s), 9,25 (0,6H, breit d), 10,58 (1H, breit d).
(6) Eine Suspension von 1,5 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2- methoxyiminoessigsäure und 0,77 g konzentrierter Chlor­ wasserstoffsäure in 30 ml Methanol wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der dabei erhalte­ nen Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen. Die Niederschläge wurden durch Fil­ trieren gesammelt, wobei man 1,63 g 2-(6-Aminopyridin-2-yl)- 2-methoxyiminoessigsäurehydrochlorid erhielt, F. 100 bis 105°C.
I. R. ν : 3400-3150, 1730, 1670, 1245, 1050, 803 cm-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 4,13 (3H, s), 6,89 (1H, d, J = 8 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 8 Hz).
(7) 1,61 g Bis(trimethylsilyl)acetamid wurden zu einer ge­ rührten Suspension von 410 mg 2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2- methoxyiminoessigsäurehydrochlorid in 5 ml Äthylacetat auf einmal zugegeben und 50 Minuten lang bei 40°C gerührt. In die Lösung wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten bei -10 bis -5°C 1,3 g Trifluoressigsäureanhydrid eingetropft und dann wurde die Lösung 3 Stunden lang bei der gleichen Tempe­ ratur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 10 ml Äthylacetat und 3 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde mit Wasser und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbi­ carbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 470 mg 2- (6-Trifluoracetamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure erhielt, F. 194 bis 195°C.
IR ν : 3350, 1680-1670, 1600, 1380, 1040, 850, 810 cm-1
Beispiel 2
(1) 8,5 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung wurden zu einer gerührten Lösung von 1,9 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin- 2-yl)glyoxylat in 30 ml Äthanol bei Raumtemperatur zugegeben und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 912 mg Äthoxylaminhydrochlorid zu der Lösung wurde die Lösung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dem Rückstand wurden Äthylacetat und eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Die wäßri­ ge Schicht wurde abgetrennt und der Lösung wurde Äthylacetat zugegeben. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäu­ re auf pH 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abge­ trennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminder­ tem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Diäthyläther und Petroläther verrieben, wobei man 920 mg 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-äthoxyiminoessigsäure erhielt, F. 155 bis 156°C (Zers.).
IR ν : 3250, 1740, 1650 cm-1
NMR δppm (DMSO-d₆): 1,3 (3H, t, J = 7 Hz), 4,3 (2H, q, J = 7 Hz), 6,8-8,2 (3H, m), 9,4 (1H, breit d), 10,5 (1H, breit d)
Beispiel 3
(1) Eine Mischung aus 559,3 g Ameisensäure und 1033,4 g Es­ sigsäureanhydrid wurde 30 Minuten lang bei 40 bis 50°C gerührt und es wurden 616 g Methyl-6-amino-2-pyridincarb­ oxylat bei 40°C zugegeben und dann wurde die Mischung 1 Stunde lang bei 80°C gerührt. Nach der Entfernung des Lö­ sungsmittels aus der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in einem Gemisch aus Benzol und n-Hexan gelöst und dann fil­ triert. Die dabei erhaltenen Niederschläge wurden aus 2 l Benzol umkristallisiert, wobei man 647,8 g Methyl-6-form­ amido-2-pyridincarboxylat erhielt, F. 134 bis 136°C.
Elementaranalyse:
ber.: C 53,33, N 4,48, H 15,55;
gef.: C 53,37, N 4,40, H 15,58;
IR ν : 3200, 1740, 1700 cm-1
(2) Zu einer Mischung aus 435,7 g Methyl-6-formamido-2- pyridincarboxylat, 300 g Methyl-methylthiomethyl-sulf­ oxid und 2,2 l N,N-Dimethylformamid wurden 348 g 50%iges Natriumhydrid unter Rühren und unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstempera­ tur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 4,4 l Benzol unter Eiskühlung zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt. Die Niederschläge wurden zu einer Mischung aus 3 l Methylenchlorid, 2 kg Eis und 730 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mi­ schung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abde­ stilliert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther kristalli­ siert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 430 g 6-Formamido-2-(2-methansulfinyl-2-methylthio­ acetyl)pyridin erhielt, F. 130 bis 132°C.
IR ν : 3250, 3150, 3050, 1710, 1690, 1600, 1510 cm-1
NMR δppm (d₆-Aceton + D₂O): 2,30 (3H, s), 2,88 (3H, s), 6,00 (1H, s), 7,7-8,2 (3H, m)
(3) Eine Mischung aus 424 g 6-Formamido-2-(2-methansulfinyl- 2-methylthioacetyl)pyridin und 100 g Natriumperjodat in 2,1 l Essigsäure wurde 30 Minuten lang bei 70°C gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus der Reaktions­ mischung wurden 5 l Wasser und 116 g Natriumthiosulfat zu dem Rückstand zugegeben und dann wurde Mischung mit Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 246,4 g S-Methyl-2-(6-formamido­ pyridin-2-yl)thioglyoxylat erhielt, F. 163 bis 165°C. Außer­ dem erhielt man die gleiche Verbindung (12 g) aus der wäß­ rigen Schicht durch Extrahieren mit Äthylacetat.
IR ν : 3250, 3150, 3080, 1700, 1670, 1595, 1580, 1510 cm-1
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 2,57 (3H, s), 7,77-8,27 (3H, m)
(4)-a) Eine Mischung aus 4,48 g S-Methyl-2-(6-formamido­ pyridin-2-yl)thioglyoxylat, 20 ml Methanol und 20 ml einer 1N wäßrigen Natriumhydroxidlösung wurde 50 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt zur Herstellung einer Lösung, die 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)glyoxylsäure ent­ hielt. Zu der Lösung wurden 2,23 g O-Propylhydroxylamin­ hydrochlorid zugegeben und die Mischung wurde 35 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmi­ schung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf PH 7 eingestellt und das Methanol wurde abdestilliert. Die zurückbleibende wäßrige Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und es wurde Äthylacetat zugegeben und dann mit 10%iger Chlorwas­ serstoffsäure auf pH 1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann wurde das Lö­ sungsmittel abdestilliert. Das dabei erhaltene Produkt wurde mit einer Mischung aus Diäthyläther und Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 1,76 g 2-(6-Form­ amidopyridin-2-yl)-2-propoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 140 bis 142°C (Zers.).
IR ν : 3250, 3100, 2600, 1755, 1670, 1620, 1580 cm-1
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56-1,84 (2H, m), 4,2 (2H, t, J = 7 Hz), 7,0-8,32 (3H, m)
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen herge­ stellt:
(4)-b)
2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-isopropoxyiminoessig­ säure (syn-Isomeres), F. 140 bis 150°C (Zers.).
IR ν : 3300, 2600, 1750, 1670, 1620, 1580, 1510 cm-1
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 1,3 (6H, d, J = 6 Hz), 4,36-4,64 (1H, m), 6,92-8,28 (3H, m)
(4)-c)
2-Allyloxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essig­ säure (syn-Isomeres), F. 140°C (Zers.).
IR ν : 3250, 3100, 2600, 1760, 1670, 1620, 1580 cm-1
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 4,67-4,9 (2H, m), 5,17-5,6 (2H, m), 5,8-6,52 (1H, m), 7,0-8,33 (3H, m)
(4)-d)
2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-propargyloxyimino­ essigsäure (syn-Isomeres), F. 145 bis 150°C (Zers.).
IR ν : 3350, 3250, 3100, 2600, 1755, 1685, 1620, 1580, 1510 cm-1
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 3,04 (1H, t, J = 2 Hz), 4,88 (2H, d, J = 2 Hz), 7,0-8,28 (3H, m)
(4)-e)
2-Butoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 129 bis 131°C (Zers.).
IR ν : 3150, 1755, 1670 cm-1
NMR wppm (DMSO-d₆): 0,7-1,9 (7 H, m), 4,20 (2 H, t, J = 6 Hz), 7,0-8,1 (3H, m), 10,7 (1H, breit d)
(4)-f)
2-Isobutoxyimino-2-(6-formamidopyridin-2-yl)essig­ säure (syn-Isomeres), F. 153 bis 155°C (Zers.).
IR ν : 3250, 3150, 1750, 1680, 1620, 1580 cm-1
NMR δppm (Aceton-d₆ + D₂O): 0,96 (6H, d, J = 6 Hz), 1,88-2,16 (1H, m), 4,0 (2H, d, J = 6 Hz), 7,0-8,28 (3H, m)
Beispiel 4
(1) Eine Mischung aus 15,8 g Äthyl-2-(4-amino-6-hydroxy­ pyrimidin-2-yl)acetat und 75 ml Phosphorylchlorid wurde 4 Stunden lang unter Erhitzen auf 80 bis 90°C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde abkühlen gelassen und das Phos­ phorylchlorid wurde abdestilliert. Die zurückbleibende ölige Substanz wurde in eine Mischung aus 200 ml Eiswasser und 200 ml Äthylacetat gegossen. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit einer wäßrigen Ammoniaklösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewa­ schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der dabei erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 8,1 g blaßbraune Kristalle von Äthyl-2-(4-amino-6- chlorpyrimidin-2-yl)acetat erhielt, F. 127 bis 128°C.
IR ν : 3250-3400, 1700, 1650, 1520-1580, 1320, 1160-1210, 860, 840 cm-1
(2) Äthyl-2-(6-chlor-4-formamidopyrimidin-2-yl)-acetat (Öl) wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1-(3) erhalten.
IR ν : 2800-3600, 1680-1730, 1560, 1140-1190, 1020 cm-1
NMR δppm (CDCl₃): 1,30 (3H, t, J = 8 Hz), 3,92 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 8 Hz), 8,3-9,3 (1H, breit), 9,4-10,4 (2H, breit)
(3) Zu einer Lösung von 2,3 g Äthyl-2-(6-chlor-4-formamido­ pyrimidin-2-yl)acetat und 0,93 g Natriumacetat in 50 ml 80%igem Äthanol wurden 0,2 g 10% Palladium auf Kohle zuge­ geben und die Mischung wurde 8 Stunden lang bei Umgebungs­ temperatur unter einer Wassserstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde ein­ geengt. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und eine geringe Menge Wasser zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde ab­ getrennt. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magne­ siumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abde­ stilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz (2,2 g) wurde durch Säulenchromatographie an 40 g Silicagel unter Verwen­ dung einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat als Eluie­ rungsmittel gereinigt, wobei man 1,3 g eines blaßbraunen Feststoffes von Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)acetat erhielt, F. 80 bis 93°C.
I. R. ν : 1710, 1670, 1530, 1310, 1170, 840 cm-1
N. M. R. δppm (CDCl₃): 1,23 (3H, t, J = 8 Hz), 3,78 (2H, s), 4,33 (2H, q, J = 8 Hz), 6,5-8,3 (1H, breit), 8,37 (1H, d, J = 5 Hz), 9,15 (1H, breit s), 9,45 (1H, breit s)
(4) Zu einer Lösung von 7,0 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin- 2-yl)acetat in 34 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 4,1 g Natriumnitrit in 12 ml Wasser über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Rühren bei 10°C zugetropft und das Rühren wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur und eine weitere Stunde lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung in einem Eisbad wur­ den 50 ml Wasser zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit Wasser und Di­ äthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man Äthyl-2- (4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-hydroxyiminoacetat, F. 164 bis 180°C (Zers.), in Form eines Pulvers in quantitativer Aus­ beute erhielt.
NMR δppm (DMSO-d₆): 1,30 (3H, t, J = 8 Hz), 4,40 (2H, q, J = 8 Hz), 7,5 (1H, breit), 8,73 (1H, d, J = 6 Hz), 9,05 (1H, breit s)
(5) 7,0 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-hydroxy­ iminoacetat wurden in 200 ml Dioxan unter Erwärmen ge­ löst und die dabei erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann wurde eine Lösung von Diazomethan in Diäthyläther unter Rühren zugegeben, bis die Ausgangsmaterialien vollständig verbraucht waren. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, wobei man ein braunes Öl erhielt, das durch Säulenchromatographie an 140 g Silicagel unter Verwendung von Benzol als Entwicklungslösungsmittel und einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (3 : 1) als Elu­ ierungsmittel gereinigt wurde, wobei man 4,4 g Äthyl-2-(4- formamidopyrimdin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat in Form eines blaßbraunen Halbfeststoffes erhielt.
I. R. ν : 3500-3600 (Schulter), 2900-3400, 1680-1740, 1560, 1500, 1250, 1020, 840 cm-1
N. M. R. δppm (CDCl₃): 1,40 (3H, t, J = 8 Hz), 4,17 (3H, s), 4,47 (2H, q, J = 8 Hz), 7,5-8,6 (1H, breit, 8,73 (1H, d, J = 6 Hz), 8,9 (1H, breit)
(6) Eine Mischung aus 4,3 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2- yl)-2-methoxyiminoacetat und 6,1 ml einer 10N wäßrigen Natriumhydroxidlösung in 100 ml Äthanol wurde 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde langsam konzentrierte Chlorwasserstoffsäure unter Rühren zugegeben, wodurch die Mischung auf pH 3 eingestellt wurde. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit Äthanol und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2- methoxyiminoessigsäure in Form von weißen Kristallen er­ hielt.
IR ν (Nujol): 2500-3300, 1550-1650, 1240, 1000-1040 cm-1
NMR δppm (D₂O-NaHCO₃): 4,05 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 6 Hz), 8,18 (1H, d, J = 6 Hz)
Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und die Lösungsmittel wurden abdestilliert. Der Rückstand wurde in Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesam­ melt und dann getrocknet, wobei man eine weitere Menge der gleichen Verbindung erhielt.
(7) 2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (braunes Pulver), F. 64 bis 70°C (Zers.), wurde auf ähn­ liche Weise wie im Beispiel 1-(3) erhalten.
NMR δppm (DMSO-d₆): 4,02 (3H, s), 7,1-7,9 (1H, breit), 8,73 (1H, d, J = 6 Hz), 8,9 (1H, breit)
Beispiel 5
(1) Eine Mischung aus 2,95 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin- 2-yl)acetat, 1,73 g Selendioxid in 30 ml Dimethylsulf­ oxid wurde unter Erwärmen auf 50 bis 52°C 1 Stunde lang und unter Erwärmen auf 70 bis 72°C eine weitere halbe Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstem­ peratur abgekühlt und filtriert, dann wurden die abfiltrierten Niederschläge mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck unterhalb 100°C auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser ge­ gossen und die Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde filtriert und die abfiltrier­ ten Niederschläge wurden mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 einge­ stellt. Die Mischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit Natriumchlorid gesättigt, dann mit einer Mischung aus Äthyl­ acetat und Äthanol (2 : 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungs­ mittel abdestilliert, wobei man ein tiefgelbes Öl aus einer Mischung aus Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)glyoxylat und seinem Monohydrat, d. h. Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin- 2-yl)-2,2-dihydroxyacetat erhielt (2,4 g).
(2) Eine Mischung aus 2,95 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin- 2-yl)acetat, 1,87 g Selendioxid und 15 ml N,N-Dimethyl­ formamid wurde 1 Stunde lang unter Erhitzen auf 70°C ge­ rührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert und dann wurden die abfiltrierten Niederschläge mit einer geringen Menge N,N-Dimethylformamid gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in 60 ml Wasser gegossen und die dabei er­ haltene Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6 bis 7 eingestellt und filtriert zur Abtrennung der unlösli­ chen Substanzen, die mit Wasser gewaschen wurden. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und nacheinander mit Diäthyläther und Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Mischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit einer Mischung aus Chloroform und Äthanol (1 : 1) ex­ trahiert (4 × 60 ml). Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz (2,2 g) wurde in 10 ml Äthyl­ acetat gelöst und einer Säulenchromatographie an Silicagel (15 g) unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate wurden gesammelt und dann wurde das Lösungsmittel ab­ destilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz (1,5 g) wur­ de in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und dann in Diisopropyläther kristallisiert, wobei man blaßgelbe Kri­ stalle einer Mischung aus Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2- yl)glyoxylat und seinem Monohydrat, d. h. Äthyl-2-(4-form­ amidopyrimidin-2-yl)-2,2-dihydroxyacetat erhielt (0,6 g), F. 74 bis 78°C.
I. R. ν : 3200-3400, 1755, 1690-1710, 1595, 1580, 1280, 1250, 1215, 1135, 1100, 1030, 850 cm-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1,16 (1,8H, t, J = 7 Hz), 1,26 (1,2H, t, J = 7 Hz), 4,10 (1,2H, q, J = 7 Hz) 4,42 (0,8H, q, J = 7 Hz), 6,97 (1,2H, breit s), 7,0-7,8 (1H, m), 8,64 (0,6H, d, J = 6 Hz), 8,90 (0,4H, d, J = 6 Hz), 8,8-9,6 (1H, m), 11,15 (1H, breit s)
(3) Eine Mischung von Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)- glyoxylat und seinem Monohydrat, die im Beispiel 5-(2) erhalten worden war, wurde in 30 ml Äthanol gelöst und es wurden 11 ml einer 1N Äthanollösung von Kaliumhydroxid unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft und dann wurde das Rühren 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortge­ setzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und die abfil­ trierten Niederschläge wurden nacheinander mit einer gerin­ gen Menge Äthanol und Diäthyläther gewaschen und dann ge­ trocknet, wobei man 0,4 g Kalium-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)- glyoxylat in Form eines braunen Pulvers erhielt. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und auf ein geringes Volumen von etwa 15 ml eingeengt und zu dem Rück­ stand wurden 20 ml Diäthyläther zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und nacheinander mit einer geringen Menge Äthanol und Diäthyläther gewaschen, wobei man weitere 0,8 g eines blaßbraunen Pulvers aus einer Mischung aus Kalium-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)glyoxylat und seinem Monohydrat erhielt, Gesamtausbeute 1,2 g.
I. R. ν : 3380, 3200, 1715, 1665, 1600, 1245, 940, 750 cm-1
N. M. R. δppm (D₂O): 6,54 (d, J = 6 Hz) (1H) 6,74 (d, J = 6 Hz) (1H) 8,13 (d, J = 6 Hz) (1H) 8,24 (d, J = 6 Hz) (1H)
(4) Zu einer Lösung von 0,25 g O-Methylhydroxylaminhydro­ chlorid in 6 ml Methanol wurde eine Mischung von Kalium-2-(4-aminopyrimidin-2-yl)glyoxylat und seinem Mono­ hydrat unter Rühren bei Umgebungstemperatur zugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmi­ schung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur stehengelas­ sen, filtriert und die abfiltrierten Niederschläge wurden mit Äthanol gewaschen. Nachdem das Filtrat und die Waschwäs­ ser miteinander vereinigt worden waren, wurden die Lösungs­ mittel abdestilliert. Die dabei erhaltene ölige Substanz wurde in 15 ml Aceton pulverisiert und durch Filtrieren ge­ sammelt. Das dabei erhaltene Pulver wurde nacheinander mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 290 mg 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäu­ re (syn-Isomeres) in Form eines blaßbraunen Pulvers erhielt.
IR ν : 3100-3400, 2500-2900, 1540-1660, 1250, 990-1040 cm-1
NMR δppm (D₂O + NaHCO₃): 4,05 (3H, s), 6,63 (1H, d, J = 6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 6 Hz)
Beispiel 6
(1) 636 g einer 15%igen n-Hexanlösung von n-Butyllithium wurden zu einer Lösung von 64,8 g 2-Amino-6-methyl­ pyridin in 500 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 1 Stunde bei -20 bis -30°C zugegeben und 30 Minuten lang bei -8 bis -10°C gerührt. Zu der Lösung wurden 161,7 g Tri­ methylsilylchlorid über einen Zeitraum von 40 Minuten bei -15 bis -5°C zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch eine mit 180 g Silicagel gefüllte Säule filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und dann wurde das Filtrat un­ ter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch fraktionierte Destillation gereinigt, wobei man 117,6 g 2-[N,N-Bis(trimethylsilyl)amino]-6-methylpyridin, Kp. 95 bis 97°C/6,6-8nPa erhielt.
NMR δppm (CCl₄): 0,13 (18H, s), 2,35 (3H, s), 6,43 (1H, d, J = 8 Hz), 6,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8 Hz)
(2) 338,6 g einer 15%igen n-Hexanlösung von n-Butyllithium wurde zu einer Lösung von 100 g 2-[N,N-Bis(trimethyl­ silyl)amino]-6-methylpyridin in 300 ml wasserfreiem Tetra­ hydrofuran über einen Zeitraum von 1 Stunde bei -20 bis -30°C zugetropft und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 20 bis 23°C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in klei­ nen Portionen unter Rühren zu 1 kg zerstoßenem Trockeneis zugegeben und es wurde bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung von Tetrahydrofuran aus der Lö­ sung unter vermindertem Druck wurde 1 l absolutes Äthanol zu dem Rückstand zugegeben. Zu der Lösung wurden bei -5 bis -10°C 660 ml einer 30%igen Äthanollösung von Chlorwasser­ stoffsäure zugetropft und außerdem wurde 30 Minuten lang bei 0 bis 5°C Chlorwasserstoffgas eingeleitet und dann wurde die Lösung über Nacht bei 10°C gerührt. Nach der Entfernung von Äthanol aus der dabei erhaltenen Lösung wurde der Rückstand in Wasser gelöst und dreimal mit Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7 bis 8 einge­ stellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatex­ trakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchlorid­ lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 54 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an 1 kg Silicagel unter Verwendung eines Eluierungsmittels (Äthylacetat + Benzol) gereinigt, wobei man 30,2 g Äthyl-2-(6-aminopyridin-2-yl)- acetat erhielt, F. 66 bis 68°C.
I. R. ν : 3430, 3340, 3200, 1730, 1645, 1480, 1190 cm-1
N. M. R. δppm (CDCl₃): 1,25 (3H, t, J = 6 Hz), 3,67 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 6 Hz), 5,33 (2H, breit s), 6,43 (1H, d, J = 8 Hz), 6,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8 Hz)
(3) Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)acetat, F. 35 bis 38°C, wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1-(3) erhalten.
I. R. ν : 3250, 3100, 1738, 1690, 1580, 1460, 1305, 1277 cm-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 1,17 (3H, t, J = 8 Hz), 3,75 (2H, s), 4,08 (2H, q, J = 8 Hz), 6,85 (0,5H, breit d, J = 8 Hz), 7,95 (0,5H, breit s), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8 Hz), 8,33 (0,5H, breit s), 9,25 (0,5H, breit d), 10,58 (1H, breit s).
(4) Zu einer Lösung von 26 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2- yl)acetat in 260 ml Dioxan wurden 16,65 g Selendioxid in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 1 Stunde bei 85 bis 90°C zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der glei­ chen Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen der dabei erhal­ tenen Lösung wurde die Dioxanschicht abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt und dann wurde der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohle behan­ delt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rück­ stand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 14,3 g Äthyl-2-(6-formamidopyridin-2-yl)glyoxylat erhielt, F. 124 bis 126°C.
I. R. ν : 3220, 3100, 1737, 1720, 1690, 1273, 1233 cm-1
N. M. R. wppm (DMSO-d₆): 1,34 (3H, t, J = 8 Hz), 4,44 (2H, q, J = 8 Hz), 7,33 (0,65 H, breit s), 7,8-8,2 (0,35H), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, t, J = 8 Hz), 8,44 (0,35H, breit s), 9,22 (0,65H, breit s), 10,85 (1H, breit s)
(5) 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), F. 170 bis 171°C (Zers.), wurde erhalten auf ähnliche Weise wie im Beispiel 1-(5) über die 2-(6- Formamidopyridin-2-yl)glyoxylsäure.
I. R. ν : 3230, 3132, 1745, 1680, 1575, 1450, 1320, 1208, 1032 cm-1
N. M. R. δppm (DMSO-d₆): 3,70 (3H, s), 6,90 (0,6H, breit d), 7,9 (0,4H, breit s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, t, J = 8 Hz), 8,38 (0,4 H, breit s), 9,25 (0,6 H, breit d), 10,58 (1H, breit d)
(6) Eine Mischung aus 5,0 g 2-(6-Formamidopyridin-2-yl)-2- methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) und 2,34 g kon­ zentrierter Chlorwasserstoffsäure in 50 ml Methanol wurde 40 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Ent­ fernung des Methanols aus der Reaktionsmischung unter ver­ mindertem Druck wurde der Rückstand in Diäthyläther pulveri­ siert, durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 5,2 g 2-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure­ hydrochlorid (syn-Isomeres) in Form eines blaßbraunen Pul­ vers erhielt.
NMR δppm (DMSO-d₆ + D₂O): 4,10 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 7 Hz), 7,23 (1H, d, J = 10 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 7 Hz, 10 Hz)
Beispiel 7
(1) Zu einer Lösung von 437 mg 2-Chloracrylnitril und 985 mg 1-Äthoxycarbonylformamidinhydrobromid in 5 ml Äthanol wurden 1,01 g Triäthylamin bei 0°C zugetropft. Die Reak­ tionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und Wasser gelöst und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, wobei man 480 mg Äthyl-4-aminopyrimidin-2-carboxylat er­ hielt, das aus einer Mischung aus Äthylacetat und Benzol umkristallisiert wurde, F. 101 bis 104°C.
IR ν : 3450, 3300, 3180, 1730, 1630, 1580, 1540 cm-1
NMR δppm (DMSO-d₆): 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 6,60 (1H, d, J = 6 Hz), 7,31 (2H, s), 8,20 (1H, d, J = 6 Hz)
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 7-(1) erhalten unter Verwen­ dung von Triäthylamin oder Natriumcarbonat als Base:
(2) Methyl-4-aminopyrimidin-2-carboxylat.
IR ν : 3450, 3300, 3180, 1730, 1630, 1585, 1540 cm-1
Beispiel 8
(1) Eine Mischung aus 100 g Ameisensäure und 204 g Essigsäu­ renanhydrid wurde eine halbe Stunde lang bei Umgebungs­ temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 30 g Äthyl-4-amino­ pyrimidin-2-carboxylat zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 70 bis 75°C gerührt, dann zur Trockne ein­ gedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol verrieben, durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol gewaschen, wobei man 20,0 g Äthyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxylat erhielt. F. 205 bis 206°C.
IR ν : 3100, 1720, 1630, 1570, 1520 cm-1
NMR δppm (DMSO-d₆): 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 4,40 (2H, q, J = 7 Hz), 7,73 (1H, breit s), 8,83 (1H, d, J = 4 Hz), 9,00 (1H, breit s), 11,40 (1H, breit s)
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie im Beispiel 8-(1) erhalten.
(2) Methyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxylat, F. 234 bis 236°C.
IR ν : 3100, 1735, 1710, 1640, 1570, 1530, 1510 cm-1
NMR δppm (DMSO-d₆): 3,93 (3H, s), 7,73 (1H, breit s), 8,82 (1H, d, J = 5 Hz), 9,00 (1H, breit s), 11,40 (1H, breit s)
Beispiel 9
(1) Zu einer Lösung von 1,3 g Methyl-4-formamidopyrimidin-2- carboxylat und 0,89 g Methyl-methylthiomethyl-sulfoxid in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 1,0 g 50%iges Natrium­ hydrid bei 10°C unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt und dann wurden 30 ml Methylenchlorid zugegeben. Der durch Abfiltrieren gesammelte Niederschlag wurde portionsweise zu einer Mischung aus Methylenchlorid (50 ml), Eiswasser und konzentrierter Chlor­ wasserstoffsäure (2,1 ml) unter Rühren zugegeben. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinig­ ten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge­ trocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther verrieben, filtriert und mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 1,2 g 4-Formamido-2-(2-methansulfinyl- 2-methylthioacetyl)pyrimidin erhielt.
IR ν : 1690, 1560, 1450, 1370 cm-1
NMR wppm (DMSO-d₆): 2,23 (s)(3H), 2,30 (s) (3H), 2,73 (s) (3H) 5,95, (s) (1H), 2,93 (s) (3H), 6,07 (s) (1H), 7,67 (1H, breit s), 8,92 (1H, d, J = 5 Hz), 9,17 (1H, breit s), 11,40 (1H, breit s)
Die gleiche Verbindung wie die Verbindung des Beispiel 9-(1) 15-(1) wurde aus der nachfolgend angegebenen Verbindung auf entsprechende Weise erhalten:
(2) Äthyl-4-formamidopyrimidin-2-carboxylat.
Beispiel 10
Eine Mischung aus 4,82 g Ameisensäure und 9,7 g Essigsäure­ anhydrid wurde eine halbe Stunde lang bei Umgebungstempera­ tur gerührt. Zu der Lösung wurden 2,6 g 4-Formamido-2-(2- methansulfinyl-2-methylthioacetyl)pyrimidin zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei 50°C und dann 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur unter Zugabe von 610 mg Natriumperjodat gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in einer Mi­ schung aus 50 ml Äthylacetat und 20 ml einer wäßrigen Lö­ sung von Natriumchlorid gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (2,0 g) wurde einer Säu­ lenchromatographie an 13 g Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Äthylacetat und Benzol (1 : 1 Volumenverhältnis) als Eluierungsmittel unterworfen. Die die gewünschte Verbin­ dung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, zur Trockne eingedampft und in einer geringen Menge Äthylacetat kristal­ lisiert, wobei man 840 mg S-Methyl-4-formamidopyrimidin-2- thioglyoxylat als Rohprodukt erhielt, F. 112 bis 114°C.
IR ν : 3480, 3380, 1715, 1680, 1585 cm-1
NMR δppm (DMSO-d₆): 2,17 (3H, s), 7,20 (1H, breit s), 8,12 (1H, d, J = 6 Hz), 9,17 (1H, breit s), 11,08 (1H, d, J = 7 Hz)
Beispiel 11
(1) Zu einer Suspension von 3,0 g S-Methyl-4-formamido­ pyrimidin-2-thioglyoxylat in 26 ml Wasser wurden 12 ml einer 1N wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid bei Umgebungstempe­ ratur zugetropft und die Mischung wurde eine halbe Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurde eine wäßrige Lösung von Äthoxyamin, hergestellt aus 1,3 g Äthoxyaminhydrochlorid, 10 ml Wasser und 1,12 g Natriumbi­ carbonat, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eine halbe Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 1,5 ml 1N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 eingestellt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde ausge­ salzen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 einge­ stellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der kristallisierte Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen, wobei man 2,22 g 2-Äthoxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2- yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 130 bis 135°C (Zers.).
IR ν : 3250, 1720, 1630, 1605, 1570 cm-1
NMR δppm (DMSO-d₆): 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7 Hz), 7,4-7,7 (1H, m), 8,72 (1H, d, J = 6 Hz), 8,8-9,1 (1H, m), 11,37 (1H, d, J = 6 Hz)
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie im Beispiel 11-(1) erhalten:
(2) 2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), F. 165 bis 166°C (Zers.).
IR ν : 3400, 3250, 3150, 1740, 1700, 1570 cm-1
NMR δppm (DMSO-d₆): 4,00 (3H, s), 7,53 (1H, breit s), 8,72 (1H, d, J = 6 Hz), 8,87 (1H, breit s), 11,23 (1H, d, J = 6 Hz)
(3) 2-(4-Formamidopyrimidin-2-yl)-2-propoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), F. 145 bis 148°C (Zers.).
IR ν : 3150, 3100, 3050, 1750, 1690, 1615, 1570, 1540 cm-1
(4) 2-Allyloxyimino-2-(4-formamidopyrimidin-2-yl)essigsäure (syn-Isomeres), F. 120 bis 122°C (Zers.).
IR ν : 3250, 3100, 1710, 1630, 1570, 1515 cm-1
Beispiel 12
Eine Mischung aus 50,0 g Äthyl-2-(4formamidopyrimidin-2-yl)- acetat und 31,87 g Selendioxid in 240 ml N,N-Dimethylform­ amid wurde 1 Stunde lang bei 70 bis 75°C gerührt und auf Um­ gebungstemperatur abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei man ein öliges Produkt erhielt. Das Öl wurde zu 750 ml Wasser unter Rühren zugegeben, mit einer wäßrigen Natrium­ bicarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die ausgefallene gelbe Substanz wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und es wurden 19,95 g Methoxyaminhydrochlorid zugegeben. Die Mi­ schung wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 4 eingestellt und 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die wäßrige Reaktionsmischung wurde mit Äthyl­ acetat extrahiert und der Extrakt wurde mit eine wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesium­ sulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 31 g Äthyl-2- (4-formamidopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in Form eines bräunlichen Öls erhielt.
N. M. R. δppm (CDCl₃): 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 4,12 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz), 6,5-8,2 (1H, breit), 8,66 (1H, d, J = 6 Hz), 8,8- 10,0 (2H, breit)
Beispiel 13
(1) Zu einer Lösung von 30,8 g Äthyl-2-(4-formamidopyrimidin- 2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 308 ml Äthanol wurden 550 ml einer 1N alkoholischen Lösung von Kaliumhydroxid zugegeben und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 53 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Der dabei erhal­ tene Feststoff wurde abfiltriert und mit 60 ml Äthanol, 100 ml Wasser und 100 ml Aceton gewaschen, wobei man 28,8 g Roh­ produkt erhielt. Dieses Produkt (1 g) wurde aus 10 ml Wasser umkristallisiert, wobei man 0,4 g eines gereinigten Produkts von 2-(4-Aminopyrimidin-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (Di­ hydrat, syn-Isomeres) erhielt, F. 178 bis 183°C (Zers.).

Claims (1)

  1. (2-Pyridyl- und 2-Pyrimidinyl)-2-oximino-essigsäurederivate der allgemeinen Formel I worin bedeuten:
    R CH₃, C₂H₅, C₃H₇, C₄H₉, CH₂-CH=CH₂ und CH₂-C≡CH und
    Z N oder CH
    sowie ihre Salze und ihre Derivate mit üblichen Schutzgrup­ pen an der Amino- und/oder Carboxygruppe.
DE19782848912 1977-11-14 1978-11-10 Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel Granted DE2848912A1 (de)

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GB1681078 1978-04-27
GB7835436 1978-09-04

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