DE2902297A1 - Inklusionskomplex des cyclodextrins mit indomethacin und verfahren zur herstellung des komplexes - Google Patents

Inklusionskomplex des cyclodextrins mit indomethacin und verfahren zur herstellung des komplexes

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    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Description

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den 19.Januar 1979
Chinoin Gyogyszer es Vegyesseti Termekek Syara fiE., To utca 1-5, II 1045 Budapest IV, Ungarn
INKLUSIONSKOMPLEX DES CYCLODEXTRINS MIT INDOMETHACIN UND VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DES KOMPLEXES
Die Erfindung betrifft einen neuen Inklusionskomplex von Cyclodextrin mit Indomethacin und ein Verfahren zur Herstellung des neuen Komplexes.
Es ist bekannt, daß Cyclodextrine mit anderen Molekülen;, die eine geeignete Grosse und Polarität besitzen, Inklusionskomplexe bilden /~O. Pharm. Sei«, 64, 1585 (1975)__7. Die Cyclodextrine oder Schardinger-Dextrine sind Cycloamylosen oder Cycloglukane oder cyclische Oligosaccharide, deren bekannteste Vertreter das aus 6 Anhydro-glukopyranosß-Einheiten bestehende
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"-Cyclodextrin und das aus 7 Anhydro-glukopyranose-Einheiten bestehende ß-Cyclodextrin sind.
Es ist weiterhin bekannt, daß l-(p-Chlor-benzoyl). S-methoxy-a-methyl-indol-S-yl-essigsäure ( Indomethacin ) ein entzündungshemmendes Arzneimittel ist, welches den Nachteil hat, daß es'als Nebenwirkung eine Geschwür- ' bildung hervorruft (Britische Patentschrift Nr. 997,638). Diese Verbindung zeigt ausserdem eine Schwangerschaftprotektive Wirkung, auch bei dieser Verwendung ist die geschwürbildende Nebenwirkung ein grosser Nachteil.
Es wurde nun gefunden, daß der Inklusionskomplex von Cyclodextrin mit Indomethacin in einem molaren Verhältnis von etwa 2:1 überraschend die geschwürbildende Nebenwirkung des Indomethacine nicht aufweist, und daß der Komplex zu gleicher Zeit gleich intensiv wirksam als entzündungshemmendes und Schwangerschaft protektives Mittel ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Inklusionskomplexes des Cyclodextrins mit Indomethacin von einem molaren Verhältnis etwa 2:1 gekennzeichnet dadurch, daß man etwa 2 Mol α- oder ß-Cyclodextrin mit einem Mol l-(p-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-yl-essigsäure umsetzt.
Die Gegenwirkung von den Cyclodextrinen und Indomethacin wurde von Hama, Nambu und Nagai (Chem. Pharm. Bull. 23, 1205 /19757) untersucht. Sie haben beobachtet, daß wenn die Konzentration, von dem Cyclodextrin in einer wässrigen Lösung erhöht wird, so erhöht sich auch die Löslichkeit des Indomethacins. Die ursprüngliche Löslichkeit von 3,5 χ 10"4 Mol/l bei 35 0C, konnte auf 9,8 χ 10"4 Mol/l erhöht werden, die steigernde Wirkung ist also 2,8-fach.
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Es wurde auch offenbart, daß das Indomethacin in einer wässrigen Lösung in Gegenwart von Glukose schnell, in Gegenwart von «-Cyclodextrin dagegen langsam hydrolysiert und das ß-Cyclodextrin die Hydrolyse hemmt.
Kurozumi, Nambu und Nagai (Chem. Pharm. Bull. 23, 3062 /197^7) versuchten den Cyclodextrin-Indomethacin Komplex herzustellen. Nach einer der ausprobierten Methoden wurde 100 ml einer Lösung von 10~3 Mol Cyclodextrin mit 20 ml einer Aether-Lösung von
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3 χ 10 Mol Indomethacin bei Raumtemperatur 24 Stunden geschüttelt und das Produkt wurde nach Kühlen auf 2 C kristallisiert. Das ausgeschiedene Produkt enthielt überhaupt kein Indomethacin, sondern nur reines ß-Cyclodextrin. In dem erwähnten Artikel wurde die obige Erfahrung so erklärt, daß der Hohlraum-Durchmesser des ß-Cyclodextrins nur 7-8 Xa wogegen der Molekül-Durchmesser des ß-Cyclodextrins 8a5 A ist, also zu gross um in den Hohlraum des ß-Cyclodextrins eingebaut werden zu können.
Man hat auch versucht, den Komplex durch Liophilisierung herzustellen. Das Indomethacin war mit 28 %-igem wässrigen Ammonium-hydroxid ins Ammonium-Salz überführt, dadurch im Wasser gelöst und eine äquimolare Menge des ß-Cyclodextrins wurde in Form einer wässrigen Lösung zugegeben, das Gemisch wurde gefroren und liophilisiert. Im erhaltenen Produkt konnte in Form eines Gemisches sowohl das Ausgangs-Indomethacin, wie die ganze Menge des Cyclodextrins nachgewiesen we das molare Verhältnis war also etwa 1:1 (im Artikel wurde ein molares Verhältnis Indomethacin : CD = 0„92 angegeben).
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Die Autore beziehen sich auf Röntgen-Diffraktions-Pulver-Diagramme um nachzuweisen, daß es !eigentlich im Falle eines 1:1 Gemisches^üm einen Komplex geht- Im Artikel werden die Röntgenstrahlbeugung-Pulverdiagramme des durch Kristallisation bzw· Liophilisierung des Ibufenach hergestellten Komplexes angegeben und aus diesen Diagrammen geht es eindeutig hervor, daß das Pulverdiagramm des liophilisierten ß-Cyclodextrins und das Diagramm des liophilisierten Ibufenac-ß-Cyclodextrins praktisch identisch sind, die dem amorphem Zustand entsprechen. Es ist allgemein bekannt, daß man durch Liophilisierung amorphe Pulver enthalten kann, die durch die Röntgenstrahlbeugung-Aufnahmetechnik keine signifikanten Kennwerte aufweisen«
Takeo und Kuge (Agric. Biol. Chem.a 34, 1787 /1970/) teilen auch mit, daß die getrockneten, wasserfreien Inklusionskomplexe des ß-Cyclodextrins immer gleiche Pulverdiagramme ergeben,unabhängig davon mit was für einem Gastmolekül der Komplex gebildet wurde. Röntgenstrahlbeugungangaben sind also für die Feststellung der Komplexildung von liophilisierten Stoffen nicht geeignet.
In dem oben erwähnten Artikel wurde also nicht die Herstellung des Indomethacin-Cyclodextrin Komplexes beschrieben, als Produkt wurde ein physikalisches Gemisch von Cyclodextrin und von dem Ammonium Salz des Indomethacins erhalten. Nach Erfahrungen können die Indomethacin-Salze nicht in Inklusionskomplexe von Cyclodextrin überführt werden, da die Salze zu ionisch, also hydrophil sind.
Die obigen japanischen Autoren wollten also einen Komplex von einem molaren Verhältnis 1:1 -herstellen,
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sie waren aber nicht erfolgreich.
Nach der vorliegenden Erfindung wird aus etwa 2 Molekülen von Cyclodextrin und einem Molekül Indomethacin ein Komplex hergestellt.
Indomethacin kann aus dem Standpunkt der Komplexbildung aus als eine bifunktionelle Verbindung betrachtet werden, da ein Teil des Moleküls,die p-Chlorphenylgruppe,allein in den Hohlraum eines Cyclodextrins und ein anderer Teil des Moleküls, der die Carboxylgruppe enthält, in ein anderes Molekül des Cyclodextrins eingebaut werden kann. Die entsprechende Zusammensetzung des Komplexes wird auf Fig. 1 illustriert, wo die ausgehöhlten Scheiben das unten stehende Cyclodextrin darstellen. Das molare Verhältnis Cyclodextrin-Indomethäcin in der Verbindung ist also 2:1. Man kann aber auch ein Produkt mit einem molaren Verhältnis 1:1 herstellen. In diesem Falle bindet sich der Cyclodextrin Ring nur an die p-Chlorphenylgruppe und die physikalisch- -chemischen und biologischen Eigenschaften des entstandenen Komplexes sind signifikant verschieden von den Eigenschaften des Komplexes mit einem molaren Verhältnis von 2:1. Die Bildung des Komplexes mit einem molaren Verhältnis von 1:1 vermindert nicht, im Gegenteil sie steigert die schädlichen Nebenwirkungen des Indomethacine, wogegen die Bildung des 2:1 Komplexes diese Nebenwirkungen stark vermindert. Auch physikalischechemische Angaben unterstützen die Verschiedenheit der zwei Komplexe, so erhöht sich z.B. der Wert der Säuredissoziationskonstante (p!< ) in beträchtlichem Masse durch den Einbau der 2 Cyclodextrin-Ringe.
Das Verfahren gemäss der Erfindung wird so durchgeführt, daß man eine wässrige Lösung des Cyclo-
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dextrins mit einer Lösung von Indomethacin in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt. Als inertes Lösungsmittel wird ein solches organisches Lösungsmittel verwendet, welches das Indomethacin löst und mit dem Cyclodextrin keinen stabilen Komplex bildet. Dazu sind Alkanole mit 1-3 Kohlenstoffatomen (z.B. Methanol oder Aethanol), Ketone (z.B. Aceton) oder Aether (z.B. Tetrahydrofuran oder Diathyläther) geeignet. Die Reaktion kann bei 50-100 °C? vorzugsweise bei 60-80 Cdurchgeführt werden. Die Reaktion kann nur unter Erhitzen vorgenommen werden, da in dem inneren Teil des Cyclodextrin-Hohlraumes nur durch Wasserstoff-Bindungen fixierte Wassermoleküle zu finden sind, deren Spaltung nur durch die Erhöhung der Temperatur möglich ist. Die Reaktion spielt sich in einigen Stunden ab. Der gebildete Komplex wird bevorzugt durch Kühlen des Reaktionsgemisches und dann durch Filtrieren oder Zentrifugieren des ausgeschiedenen Komplexes isoliert.
Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird das Cyclodextrin aus in dem Reaktionsgemisch vorhydrolisierter Stärke mit Cyclodextrinase- Enzym gebildet. Im Laufe des Prozesses wird die Stärke-Suspension bei erhöhter Temperatur (100-200 0C) verkleistert und dann mit alpha-Amylase partiell vorhydrolysiert. Das Hydrolysat wird sterilisiert,und man gibt Cyclodextrinase-Enzyr^z.B; Stärke-Cyclodextrin-trans-Glycosylase-Enzym, zu. Die Konversion wird bei 40-50 0C 2-7 Tage lang geführt. Das so erhaltene cyclodextrin-haltige Gemisch wird gegebenenfalls nach Verdünnung mit Wasser zwecks Inaktiv-ierung des Enzymes erhitzt,und man gibt unter Erhitzen Alkohol zum Gemisch,, die erhaltene Trübe wird
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abgekühlt, filtriert und man gibt die Lösung von Indomethacin im organischen Lösungsmittel zu dem Filtrat. Die inklusionskomplex-bildende Reaktion und die Isolierung des Produktes wird nach den oben angeführten Methoden durchgeführt. Das "molare Verhältnis von etwa 2:1" bedeutet eine Deviation nicht grosser als Z 10 %, also 2:0,9-1,1.
Der so hergestellte neue Cyclodextrin-Indomethacin-Inklusionskomplex kann durch bekannte Methoden durch Zugabe von inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen in pharmazeutisch verwendbare Formen formuliert werden. Die pharmazeutischen Präparate werden bevorzugt in Form von oral verabreichbaren Formulierungen, wie z.B. Tabletten oder Kapseln hergestellt. Bei der Formulierung muss .beachtet werden, daß der Indomethacin-Gehalt des Inklusionskomplexes etwa 15-20 % beträgt. Eine der Komponenten des Inklusionskomplexes das Cyclodextrin. ist ein günstiger Trägerstoff. Man kann bevorzugt eine weitere Menge des Cyclodextrins zur Ergänzung der Masse der Tablette verwenden;und so verschiebt sich das Gleichgewicht der Komplexbildung in dem biologischen Medium - im Magen - noch mehr in die gewünschte Richtung, so wird die Wahrscheinlichkeit der geschwür-bildenden Wirkung noch kleiner.
Bei oraler Verabreichung beträgt die Dosis pro Tag (berechnet auf deren Indomethacin-Gehalt des Inklusionskomplexes) bevorzugt 25-200 mg/kg Körpergewicht.;und sie kann in einer Einzeldosis oder in mehreren Portionen im Laufe des Tages verabreicht werden.
Der neue Komplex nach der Erfindung besitzt
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zahlreiche physikalisch-chemische und therapeutische Vorzüge. So zeigt der Komplex unter Beibehaltung der entzündungshemmenden Wirkung des Indomethacine eine wesentlich schwächere geschwür-bildende Neben-
sich
wirkung, wodurch/die entzündungshemmende und Schwangerschaft protektive Wirkung des Indomethacine wegen der wesentlichen Verminderung der schädlichen Nebenwirkung günstiger geltend machen kann. Die Löslichkeit des Komplexes ist von mehreren Grossen-Ordnungen höher als die des Indomethacins. Resorptionsversuche zeigten, daß das Indomethacin, welches in Form eines Komplexes verabreicht wurdejeinen höheren Blutspiegel ergibt, als das freie Indomethaciniund auch die Resorption des Indomethacins aus dem Komplex ist effektiver als im Fall des freien Indomethacins.
Weitere Einzelheiten unserer Erfindung sind aus den folgenden Seispielen zu entnehmen., ohne die Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Zur gesättigten wässrigen Lösung von 0,01 Mol ß-Cyclodextrin (11,35 g ß-Cyclodextrin werden im 110 ml Wasser gelöst) wird bei 70 0C eine Acetonlösung des Indomethacins (1,78 g Indomethacin wird in 20 ml Aceton gelöst) unter ständigem Rühren zugegeben (2 Mol ß-Cyclodextrin : 1 Mol Indomethacin)* Nach Vermischen der Lösungen wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden gekühlt und 12 Stunden in einem Kühlschrank gekühlt. Während Kühlen scheidet sich ein weisser, kristalliner Niederschlag aus, welcher filtriert, mit kaltem Aceton oder Aether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet wird. Der Indomethacingehalt des Komplexes wird so bestimmta daß der kristalline Stoff im Wasser
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durch mildes Erhitzen gelöst und mit Alkohol zersetzt wird. Der Komplex wird bei 320 nm photometriert. Indomethäcxngehalt des Komplexes: 14 %„ molares Verhältnis ß-Cyclodextrin : Indomethacin = 1:0,46, Das aus dem Komplex freigesetzte Indomethacin und das ursprüngliche Indomethacin zeigen gleiche UV-Spektren.
Die Komplexbildung wurde durch die folgenden Beobachtungen bewiesen.
Löslichkeit-Prufungen
Indomethacin sowie dessen Cyclodextrin Komplex eines molaren Verhältnisses = 2:1 sind bei pH = 2 praktisch unlöslich im Wasser. Der Komplex löst sich bei pH = 4 um 33 %, bei pH = 6 um 112 %3 bei pH = 7 um 223 % und bei pH = 8 um 1000 % besser als das Indomethacin. Es wurde durch Dünnschxchtchromatographie nachgewiesen, daß das Indomethacin unter solchen Umständen nicht zersetzt wurde.
Ein wesentlicher Unterschied erscheint im IR-Spektrum des Indomethacine, des ß-Cyclodextrins und im Inklusionskomplex der beiden von einem molaren Verhältnis = 2:1, die 1618 cm" Bande, die auf die p-Chlorarylgruppe charakteristisch ista verschwindet im Komplex.
Die Aufnahme eines Röntgenstrahlbeugung-Pulverdiagrammes zeigte, daß das auf des Cyclodextrin charakteristische, bei 2@ = 10° erscheinende intensive Maximum im Komplex auf 2ig) = 10,5° verschoben ist. Nach dem Artikel: Chem. Pharm. Bull. 23, 3062, (1975) zeigt das Röntgenstrahlbeugung-Pulverdiagramm des durch Liophilisierung hergestellten Cyclodextrin-Indomethacin Gemisches keine signifikanten Kennwerte.
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Diffusions-Prüfungen
Die zwei Seiten einer Diffgsionszelle werden durch eine halb-permeable Membran getrennt. In eine Hälfte der Zelle wird Indomethacin in einem Puffer von pH = 7 und in die andere Hälfte nur reines Puffer gelegt. Nach vier Stunden bei Raumtemperatur verteilt sich das Indomethacin zwischen den 2 Zellenseiten in 50:50 %3 das Gleichgewicht setzt ganz ein. Falls auf die eine Seite die gleiche Indomethacin-Puffer-Lösung, auf die andere Seite eine Lösung von ß-Cyclodextrin in dem gleichen.Puffer gelegt wird, dann wird auf der ß-Cyclodextrin-Seite mehr Indomethacin sein, als auf der ursprünglichen Indomethacin-Seite, da infolge der Komplexbildung das Cyclodextrin einen Teil des Indomethacine "durchpumpt".
Falls schon bei dem Ausgang eine.Lösung des ß-Cyclodextrin : Indomethacin = 2:1 Komplexes auf die eine Seite des Komplexes gelegt wird und auf die andere Seite die leere Pufferlösung g-egeben wird, dann wird nach 4 Stunden noch mehr als 70 % des Indomethacins auf der Ausgangsseite zu finden sein, ein Gleichgewicht kann nur nach mehr als 10 Stunden erreicht werden»
Optische Rotation-Dispersions Prüfungen
Cyclodextrin zeigt keine UV-Absorption, besitzt aber optische Rotation, Indomethacin dagegen zeigt UV-Absorption, besitzt aber kein Chiralitätszentrum, so auch keine optische Rotation. Der Komplex in einem molaren Verhältnis 2:1 besitzt optische Rotation und UV-Absorption auch, wodurch im Bereich der ursprünglichen Absorptionsbanden induzierte Cotton-Effekte erscheinen. Cirkular-Dicroismus Spektren beweisen, daß sogar in
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einer Lösung von 1O~ Mol 10-20 % der Komponenten in assoziiertem Zustand vorliegt. Der Komplex ist also ziemlich stabil.
Dünnschichtchromatographische Prüfung Auf Silicagel G-Schichte wird unter Verwendung eines aus Chloroform : Aethanol : Aceton = 98:1,5:0,5 bestehenden Laufmittels ein Chromatogramm erhalten, welches mit einem Gemisch von 1 g p-Dimethylaminobenzaldehyd + 50 ml 36 % Salzsäure + 50 ml Aethanol bespritzt wird. Der Rr-Wert des Indomethacins = 0,92, wogegen der Rf-Wert des Indomethacin-Cyclodextrin Komplexes von einem molaren Verhältnis von 2:1 nur 0,10 beträgt.
Bestimmung von pl< -Werten
In einem 1:1 Gemisch von Wasser und Aethanol wurden 0,1 Mol/l Kalium-Chlorid und 10 Mol/l Indomethacin und ein 1:1 Komplex des Cyclodextrins und Indomethacins und ein 2:1 Komplex des Cyclodextrins und Indomethacins bei 25 0C gelöst. Die Lösungen wurden bei Verwendung von Glaselektroden mit Natriumhydroxid titriert, und die pl< Werte wurden bestimmt. Der pK-Wert des Indomethacins beträgt 5,39, der pi< des Komplexes eines molaren Verhältnisses von 1:1 beträgt 5,43 (also identisch mit dem pK-Wert des Indomethacins), der pK-Wert des Komplexes eines molaren Verhältnisses 2:1 beträgt zu gleicher Zeit 5,54. Damit wird indirekt bewiesen, daß in dem 1:1 Komplex der Cyclodextrinring relativ ferner von der Carboxylgruppe, also auf der p-Chlor-phenylgruppe zu finden ist, wogegen im 2:1 Komplex beide Teile des Indomethacin-Moleküls in den Komplex eingeschlossen sind, der pl< -Wert wird demzufolge höher, also der
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saure Charakter wird verringert.
Die Wirksamkeit des 2:1 Indomethacin-Cyclodextrin Komplexes bzw. der Mangel/Ulkus hemmendes Effektes des 1:1 Komplexes wird in den folgenden biologischen Testen geprüft. Der Komplex eines molaren Verhältnisses 1:1 wurde nach Beispiel 1 hergestellt mit dem Unterschied, daß 1 Mol Cyclodextrin mit einem Mol Indomethacin umgesetzt wurde. Die sub-akute Toxizitätsprüfung des gebildeten Produktes wurde ebenso durchgeführt, wie bei dem 2:1 Komplex. Die Versuchsergebnisse sind untenstehend beschrieben.
Resorptions-Prüfung
72 Stunden verhungerte Ratten wurden in drei Gruppen eingeteilt. Die erste Gruppe erhielt 5 mg Indomethacin per os appliziert, die zweite Gruppe erhielt 5 mg Indomethacin enthaltenden Cyclodextrin-Komplex, die dritte Kontrollgruppe erhielt nur Wasser. Nach einer bestimmten Zeit wurden 3-3 Tiere dekapitiert und verblutet* Das Serum wurde aus dem Blut isoliert und der Indomethacingehalt wurde durch Gaschromatographie durch die in den unten angegebenen Literaturstellen offenbarten Methoden bestimmt. (W.G. Perry: Z). Chromatogr., 8£, 110 /1974/3 Helleberg E.: O. Chromatogr., 117 167 /19767) .
Die Ergebnisse sind in der Figur 2 zusammengefasst, wo der durch Indomethacin (5 mg) oder durch den Indomethacin-(5 mg)-Cyclodextrin-Komplex =2:1 hervorgerufene Blutspiegel an Ratte als Funktion der Zeit nach der Verabreichung illustriert wird. Nach der Abbildung wird durch die Verabreichung des Indomethacins in Form eines Komplexes ein ständig höherer Blutspiegel aufrechterhalten als in freier Form.
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-γ.
CO + IND = nach dem Beispiel 1 hergestellter Komplex IND = Indomethacin
Prüfung der Schwangerschaft protektiven Wirkung des Indomethacine und Indomethacin-Cyclodextrin-Komplexes an Ratten deren Ovarium entfernt wurde
ß-Cyclodextrin : Indomethacin Komplex mit 2:1 molarem Verhältnis
Indomethacin
St-IeJr: weibliche Ratte eines Durchschnit^ewichts von 308 g (18 CFY Stamm)
Das Ovarium der Tiere wurde am 17. Tage der Schwangerschaft entfernt und die Tiere wurden in einzelne Käfige gelegt. 6 Tiere erhielten am 18. Tage der Schwangerschaft 1,25 mg/kg Körpergewicht im Wasser suspendierte Dosis des Indomethacine oral appliziert, weitere 6 Tiere erhielten eine dem gleichen Indomethacingehalt entsprechende Menge von dem ähnlicherweise im Wasser suspendierten Komplex auch per os verabreicht.
Die Behandlung wurde in der Früheund am Abend des 19. und 20. Tages der Schwangerschaft wiederholt. Die Tiere erhielten insgesamt 6,25 mg/kg Körpergewicht Indomethacin, bzw. einen Komplex in einer dem gleichen Indomethacingehalt entsprechenden Menge.
Die Tiere wurden am Morgen des 21. Tages der Schwangerschaft disseziert. Aus der Zahl der Implantationen im Uterus und aus der Zahl im Uterus gebliebenen Früchte konnte die Zahl der Fehlgeburten zwischen dem 17. und Tage der Schwangerschaft festgestellt werden.. Die Kontroll-Tiere behielten im Durchschnitt 16,1 % der
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+ Mt
Leibesfrüchte. Unter 6 Tieren hatten 2 100%-ige Fehlgeburt Die mit Indomethacin behandelten Tiere behielten 58,8 % und die mit dem Komplex behandelten Tiere behielten 66,7 % aller Leibesfrüchte. Durch die Behandlung mit Indomethacin und mit dem Komplex wurde das Fruchtbehandlungsprozent gegenüber der Kontrolle wesentlich erhöht, die Wirkung miteinander verglichen war dagegen nicht sehr verschieden.
Pharmakologische Prüfungen Pharmakologische Prüfung der entzündungshemmenden
Wirkung
Te.st^-SiJbs_tanz : ß-Cyclodextrin-Indomethacin Komplex von
einem molaren Verhältnis: 2:1 F?e_fe£eßz^Sjjbstanz: Indomethacin
Ve_r£U£h£ti.e£e_^ Die entzündungshemmende Wirkung wurde an weiblichen Ratten aus dem CFY Stamm geprüft, jede Substanz und Dosis wurde an 10-10 Tieren appliziert.
Am Anfang der Prüfung waren die Tiere 4-5 Wochen alt, Durchschnittegewicht: 90-110 g. In der Versuchsserie wurde auch eine Kontrollgruppe mit 10 Tieren verwendet. !Behandlung: Die entzündungshemmende Wirkung wurde in einem akuten Test untersucht. Die Test-Substanz und das ale Referenz-Substanz verwendete Indomethacin wurden in Form einer 1%-igen Methylzellulose Suspension, durch eine Speisesonde oral appliziert. Aus der entzündung-
WOnI
hervorrufenden 0,5%-igen Lösung wurde so''den behandelten wie den Kontrolltieren 0,1 ml/Tier Dosis verabreicht.
Do s_i s,:
Der ß-Cyclodextrin-Indomethacin Komplex würde in einer Dosis von 8306-16a12-24,18-32,24 mg/kg und das Indomethacin in einer Dosis von 1 - 2 - 3 - 4 und 5 mg/kg verabreicht.
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'-ft- 290.
Der Indomethacingehalt des ß-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplexes beträgt 12,4 %. 1 mg Indomethacin ist mit 8,06 mg Komplex äquivalent, die obigen Dosen wurden also wegen der besseren Vergleichbarkeit appliziert. Die Kontrollgruppe erhielt 1%-ige Methylzellulose per os. [3ie_ U,njt^ejrsiucjhuj2g:
Die entzündungshemmende Wirkung wurde 16 Stunden an verhungerten Ratten geprüft.
2AiL üe 1253H^i1-1IlQJL
Die entzündungshemmenden Substanzen wurden den Versuchstieren per os verabreicht, wonach das entzündungshervorrufende Carragenen subplantar und das lauwarme Leitungswasser oral verabreicht wurde. 3 Stunden nach der Behandlung wurden die Tiere exterminiert und das Gewicht der separierten mit Carragenen behandelten und unbehandelten Füsse gemessen. Die Füsse wurden über dem Metacarpus vom Körper getrennt.
Bei dem gleichen Tier wurde der Unterschied zwischen dem Gewicht des unbehandelten und behandelten Fusses berechnet. Die bei der Kontrollgruppe erhaltene Gewichtzunahme wurde als 100% genommen,und die Ergebnisse der behandelten Gruppe wurden mit diesem Wert verglichen.
Im Falle der mit dem ß-Cyclodextrin-Indomethacin Komplex und mit den verschiedenen Dosen des Indomethacine behandelten Tiere wurde die prozentuale entzündungshemmende Wirkung berechnet« Die erhaltenen Ergebnisse sind der Fig. 3 zu entnehmen« Aufgrund der Prüfungen wurde die Wirkung des ß-Cyclodextrin-Indomethacin Komplexes und des Indomethacine in einer akuten Entzündung verglichen und kein wesentlicher Unterschied konnte in der entzündungshemmenden Wirkung der zwei Molekülen fest -
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gestellt werden. Die Wirkung ist im Falle beider Substanzen proportional mit der Dosis, die Wirkung ist in die Richtung des Komplexes verschoben. Das bedeutet, daß die Resorption des Indomethacine aus dem Komplex mit einem besseren Wirkungsgrad abläuft als im Falle, wenn das Indomethacin nicht im Komplex verabreicht wird.
Prüfung der Eintrittscjeschwindigkeit bzw. Wirkungsdauer der entzündungshemmenden Wirkung
Die Test-Substanz, die Referenz-Substanz, die Tiere, die Behandlung, die Dosen, die Prüfung selbst und die Behandlung sind wie bei der obenangeführten Prüfung der entzündungshemmenden Wirkung. Die Unterschiede sind wie folgt:
In dieser Test-Serie wurden die folgenden Untersuchungen durchgeführt.
1. Gleichzeitige Verabreichung des entzündungshemmenden Mittels und des Carragenens, Auswertung in verschiedenen Zeitpunkten (3, 6, 24 und 28 Stunden nach der Behandlung)·
2. Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz 1, 2 und 3 Stunden nach der Verabreichung des Carragenens und Auswertung 3 äunden später.
Bei der Ablesung wurden die Tiere mit Aether exterminiert und das Gewicht der abgetrennten unbehandelten bzw. mit Carragenen behandelten Tierfüsse wurde gemessen. Die Abtrennung wurde über dem Metacorpus durchgeführt.
Ausjwe.rtung^
Der Unterschied zwischen dem Gewicht des unbehandelten und behandelten Fusses eines Tieres wurde
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berechnet. Als 100%-ige Entzündung wurde die Gewichtzunahme bei der Kontrollgruppe betrachtet,und die Ergebnisse der behandelten Gruppen wurden damit verglichen. Die prozentuale entzündungshemmende Wirkung wurde bestimmt,und die Ergebnisse sind auf Fig. 4 und 5 zu sehen.
1. Die Test-Ergebnisse der Prüfung., wo die entzündungshemmende Substanz und das Carragenen gleichzeitig verabreicht wurden, zeigen daß die entzündungshervorrufende Wirkung erst nach 3, 6 Stunden nach Eingabe des Carragenens ausgewertet sein kann, die Carragenen-Wirkung vermindert sich aber 24 und 48 Stunden danach so sehr, daß die Ergebnisse nicht real ausgewertet sein können. Aufgrund unserer Prüfungsergebnisse kann festgestellt werden, daß der ß-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex die Entzündung eher verminderte, als das Indomethacin und die Wirkung noch 6 Stunden nach der Behandlung fast gleich intensiv war^, wogegen im Fall des Indomethacine 6 Stunden nach der Behandlung die Entzündung eher intensiver als schwächer wurde. (Fig» 5)
2. 3 Stunden nach der Verabreichung des Carragenens, welches 1, 2 und 3 Stunden nach der Eingabe der entzündungshemmenden Substanz appliziert wurde, ist aufgrund der Ablesung die entzündungshemmende Wirkung des ß-Cyclodextrin-Indomethacin^Komplexes besser als die des Indomethacine,und aus der Steilheit der Geraden (Fig. 4) geht hervor, daß das in den Komplex eingeschlossene Indomethacin schneller und länger wirkt3 als das Indomethacin. Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß der ß-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex schneller und länger die entzündungshemmende Wirkung ausübt, als das Indomethacin.
BAD ORIGINAL 909831/0661
Sub akute Toxizitäts-Prüfung mit dem ß-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex an Ratten (Ulkus-Test)
Als Test-Substanz wurde der nach dem Beispiel 1 hergestellte ß-Cyclodextrin-Indomethacin Komplex,und als Referenz-Substanz wurde Indomethacin verwendet. Ve rsuchs£ie_re_:
Die sub-akute Toxizitäts-Prüfung wurde an· Ratten beiderlei Geschlechts aus dem CFY Stamm durchgeführt, mit jeder Test-Substanz wurden IO Tiere - 10 Tiere in ■ jedem Geschlecht behandelt. Am Anfang der Prüfung waren die'Tiere 7 Wochen alt, Durchschnitte-Körpergewicht: 150-170 g.
Die Tiere wurden bei 22-24 0C und bei ständiger relativer Luftfeuchtigkeit (45-50 %) gehalten. Während der Behandlung erhielten die Tiere eine standarde Diät und verzehrten Wasser ad libitum,
BehancKLurigj. Die sub-akute Toxizitäts-Prüfung entspricht einer 4 wöchigen Behandlungs-Periode. Die Tiere wurden täglich zu gleicher Zeit in der Frühe behandelt. Die Test-Substanz und die Referenz-Substanz wurden in Form einer 1%-igen Suspension von Methylzellulose durch eine Speisesonde verabreicht.
Die Kontrollgruppe erhielt 1%-ige Methylzellulose per
Während der Behandlung wurde die wöchentliche Gewichtszunahme und der klinische Zustand der Tiere registriert.
p_os_ein:
1." Kontrolle: 1 %-ige Methylzellulose Suspension 0,2 ml/100 g
per os.
2. 40,3 mg/kg ß-Cyclodextrin-Indomethacin p.o- Suspension
3. 5,0 mg/kg Indomethacin p.o. Suspension.
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- γ- V*
£rJjfunc[: Die Tiere wurden 28 Tage behandelt.
1. Bei 10 % der mit 1%-iger Methylzellulose behandeln.-,-, männlichen Gruppe wurde eine Erosion beobachtet.
2. 30 % der mit 40;3 mg/kg Komplex behandelten männlicn--/i Tiere hat auf dem 7. Tag und 30 % der weiblichen Tiere auf dem 25. Tage verendet.
3. 80 % der mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen Tiere, 60 % der weiblichen Tiere hat auf dem 21. Tage verendet.
Die untenstehende Tabelle enthält die Zahl der m den einzelnen Gruppen beobachteten Geschwüre und' Erosionen auf die Zahl der Tiere in der Gruppe bezogen.
CD~Ind Geschwür weiblich Erosion weiblich
Ind männlich 0/10 männlich 0/10
Kontrolle 0/10 1/10 1/10 4/10
40., 3 mg/kg 2/10 6/10 4/10 7/10
5^0 mg/kg 7/10 0/10
Die Grosse der entstandenen. Geschwüre übertraf nicht die Grosse eines Nadelkopfes»
Die wöchentlich registrierten Körpergewichte sind in .k,, folgenden Tabelle zusammengefasst. Aus den Ergebnissen geht hervor, daß sich die Gewichtzunahmo der mit (Uv Test-Substanz und mit der Referenz-Substanz behandelten Tiere gegenüber der Kontrolle nicht wesentlich unterscheidet. Die Körpergewicht-Werte der mit 5 mg/kg ImJo methacin behandelten männlichen und weiblichen Tiere geben wegen des hohen Verendungsprozentes nur bis ;-ur dritten Woche der Behandlung ein reales Bild*
809831/0661 bad
- U-
Durchschnittliche Gewichtzunahme (g)
0 1 2 3 4 (Woche)
Männlich CD-Ind 152, 5 196, 5 240, 5 276, 5 300, 5
Kontrolle Ind 161, O 206, 2 253, 8 303, 6 339, 3
40,3 mg/kg 164, 5 210, 7 212, 5 287, 5 320, 0
5,0 mg/kg
Weiblich CD-Ind 154, 5 183, 0 209, 0 222, 0 241, 0
Kontrolle Ind 164, 5 190, 5 212, 0 212, 0 228,, 5
40,3 mg/kg 161, 5 182, 0 177, 5 206, 5 221, 2
5,0 mg/kg
Mit dem folgenden Test wird es bewiesen, daß die Bildung eines Komplexes von einem molaren Verhältnis 1:1 die schädlichen Nebenwirkungen des Indomethacine nicht verringert·
16 mg eines nach der oben beschriebenen Methode hergestellten Komplexes von einem molaren Verhältnis 1:1 sind mit 5 mg Indomethacin äquivalent. Als Referenz-Substanz wird das reine Indomarhacin verwendet.
Die sub-akute Toxizitätsprüfung wird an männlichen und weiblichen Tieren aus dem Stamm Long-Evans durchgeführt jede Test-Substanz wurde an 10-10 Tieren beiderlei Geschlechts geprüft. Am Anfang der Prüfung waren die Tiere 7 Wochen alt, und ihr Durchschnittsgewicht betrug 140-160 g« Die Tiere wurden bei 22-24 0C und bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 45-50 % gehalten. Während der Behandlung erhielten die Tiere eine standarde Diät und Wasser ad libitum.
909831/0661 BADOR1G1N1AL
-η-
Die sub-akute Prüfung entspricht einer vier-wöchigen Behandlungsperiode. Die Tiere wurden täglich zum gleichen Zeitpunkt in der Früh« behandelt. Der Komplex des molaren Verhältnisses = 1:1 und die Referenz-Substanz wurden in Form einer mit 1 %-iger Methylzellulose hergestellten Suspension durch eine Speisesonde verabreicht. Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten 1 %-ige Methylzellulose per os. Während der Behandlung wurde die wöchentliche Gewichtzunahme und der klinische Zustand der Tiere registriert.
1. Kontrolle = 1 %-ige Methylzellulose 0,2 ml/100 g per
2« 1:1 Komplex 16 mg/kg per os Susp. 3. Indomethacin 5 mg/kg per os Susp.
1 mg Indomethacin ist mit 3^2 mg 1:1 Komplex äquivalent
Die Tiere wurden 28 Tage untersucht« Die am 29« Tage noch lebenden Tiere wurden mit Aether exterminiert und der Magen und das Duoden-um wurden ausprepariert. Ebenfalls wurden der Magen und das Duodenum der während der Behandlung verendeten Tiere ausprepariert. In jedem Falle wurde die Schleimhaut des Magens, der Galle und des Darmes geprüft und die Zahl der möglichen Geschwüre und Erosionen bestimmt« Ve£suichse_rc|ej3nisse:
Die Verendung der mit den Test-Substanzen behandelten Tiere 'und die Zahl der in den einzelnen Gruppen gefundenen Geschwüre - bezogen auf die Zahl der in den einzelnen Gruppen behandelten Tiere - sind in den untenstehenden Tabellen zu finden»
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Let-alität
7. Tag 14. Tag 21. Tag 28. Tag
mann- weib- mann- weib- mann- weib- mann- woib~
lieh lieh lieh lieh lieh lieh lieh lieh
Kontrolle 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10
1:1 Komplex
16 mg/kg 5/10 1/10 7/10 2/10 7/10 3/10 9/10 9/10
Indomethacin
5 mg/kg 4/10 1/10 4/10 2/10 5/10 3/10 6/10 6/10
Geschwür und Erosion
Erosion . weiblich Geschwür weiblich
Gruppe männlich 2/10 männlich 0/10
Kontrolle 3/10 10/10 0/10 9/10
1:1 Komplex
16 mg/kg		 10/10 10/10 9/10 7/10
Indomethacin
5 mg/kg		 10/10 8/10
Die Grosse der gebildeten Geschwüre übertrifft
nicht die Grosse eines Nadelkopfes.
£P££££jj_
Die Körpergewichtzunahme der Tiere wurde wöchentlich
registriert aber wegen des hohen Prozentes der Verendung
der mit 16 mg/kg 1:1 Komplex und mit 5 mg/kg Indomethacin
behandelten männlichen und weiblichen Tiere gibt die
Auswertung kein reales Bild.
Klinische. Symptojnej.
_BeI_derL_!nit 16 m9/k9 1:1 Komplex und mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen und weiblichen Tieren
wurden von dem dritten Tage der Behandlung an Symptome
von Bradypnoe und Depression beobachtet.
INKLUSIONSKONPLEX DES CYCLODEXTRINS MIT INDOMETHACIN UND VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DES KOMPLEXES
Auszug
Gegenstand der Erfindung ist ein Inklusionskomplex von Cyclodextrin mit l»(p-Chlor»bsnzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-y!-essigsaure (indomethacin) mit einem molaren Verhältnis von etwa 2:1 und ein Verfahren zur Herstellung derselben, welches dadurch gekennzeichnet ist., daß man 2 Mol «~ oder ß-Cyclodextrin mit etwa 1 Mol l-(p~Chlor»benzQyl)~5~methQxy»2~methyl~ indöl-3«yl-essxgsäure unter Erhitzen in Gegenwart eines das Indomethacin lösenden und mit dem Cyclodextrin keinen stabilen l;omplex bildenden organischen Lösungsmittels umsetzt und den gebildeten Komplex isoliert* , Der neue Komplex zeigt eine entzündungshemmende Wirkung die mit der gleichen Wirkung des Indomethacins äquivalent ist und gleichzeitig viel weniger Geschwüre hervorruft als Nebenwirkung, als das Indomethacin»
909831/066
Bei 90 % der mit 16 mg/kg ß-Cyclodextrin-Indomethacin 1:1 Komplex behandelten männlichen und weiblichen Tiere wurde Geschwür gefunden. Bei 80 % der mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen Tiere und bei 70 % der weiblichen Tiere wurde ein Geschwür gefunden. Aufgrund unserer Versuche vergrösserte sich die schädliche Nebenwirkung des Indomethacine im Fall von dem 1:1 Komplex. Anhand der.Obenangeführten besitzt der Komplex von einem molaren Verhältnis von etwa 2:1 die gewünschte geschwür-hemmende Wirkung. 2. Eine 30 %"±ge Stärke-Suspension wurde nach Verkleisterung bei 1200C auf 80 0C abgekühlt und man gibt 0,2 Gew.% oc-Amylase dazu. Das Gemisch wird 20 Minuten partiell vorhydrolisiert. Das Hydrolysat wird sterilisiert und auf 50 0C gekühlt. Man gibt 5 Einheiten/g Stärke-Cyclodextrin-trans-Glycosylase-Enzym-Präparat und nach 4 Stunden 5 Vol.% Toluol zu. Die Konversion wird 2-7 Tage geführt, wonach die optimale Cyclodextrin-Ausbeute erreicht wird. Das Produkt wird mit Wasser auf ein zweifaches Volumen verdünnt, zwecks Inaktivierung des Enzyms, gekocht,und es werden 50 Vol.% 96 %-iges Aethanol bei 70 0C zugegeben. Die so erhaltene Trübe wird auf 40 0C abgekühlt und filtriert. Die Aceton-Lösung des Indomethacine wird zum Filtrat gegeben^indem man betrachtet, daß etwa 70 % des Trockengehaltes des Filtrates aus ß-Cyclodextrin besteht.. Während Rühren und langsamem 6-stündigen Kühlen und 24-stündiger Lagerung bei 0 0C kristallisiert sich der ß-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex, der im Grunde genommen dem im Beispiel 1 beschriebenen Komplex entspricht, der Unterschied besteht darin, daß der auf Trockengehalt berechnete nicht
909831/0681
ß-Cyclodextrin-Gehalt etwa 5-10 % beträgt und teilweise aus oc-Dextrxn und teilweise aus linearen Dextrinen besteht« Diese Komponenten stören die Verwendbarkeit des Produktes durchaus nicht., eine weitere Reinigung ist nicht nötig., nur das eventuell nicht in den Komplex eingeschlossene Indomethacin soll - wie im Beispiel 1 angegeben ~ entfernt werden. Das Endprodukt enthält auch in diesem Fall 14 % Indomethacin»
3. Kapseln der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt InklusioÄomplex nach Beispiel 1 166 mg Kolloidale Kieselsäure 9 mg Talkum 5 mg Magnesiumstearat 15 mg Kartoffelstärke 20 mg Laktose 20 mg Kristalline Zellulose 40 mg
Totalgewicht; 275 mg
Die Kapseln werden durch die literaturbekannte Trockengranulationstechnik hergestallt 0
4. Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt :
Inklusionskomplex nach Beispiel 1 Amylopektin
Kristalline Zellulose Stearinsäure
Talkum
Die Tabletten werden durch die literaturbekannte Trocken-Granulationstechnik hergestellt.
spiel 1 330 mg
10 mg
60 mg
12 mg
13 mg
Totalgewicht: 425 mg
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-ti-
e e r s e
it

Claims (11)

  1. PATENTANSPRÜCHE
  2. Inklusionskomplex des Cyclodextrins und des ndomethacins von einem molaren Verhältnis von etwa 2:1, 2» Inklusionskomplex des Cyclodextrins und des Indomethacins von einem molaren Verhältnis von
    1,9-2,1 : 1.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung eines Inklusionskomplexes von Cyclodextrin mit l-(p~Chlor~benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3~yl-essigsäure (indomethacin) mit einem molaren Verhältnis von etwa 2:1, dadurch g e kennzeichnet, daß man etwa 2 Mole ex- oder ß-Cyclodextrin mit etwa 1 Mol l-(p-Chlor-benzoyl)-5-methoxy~2-methyl-indol-3~yl-essigsäure unter Erhitzen in Gegenwart eines das Indomethacin lösenden und mit
    dem Cyclodextrin keinen stabilen Komplex bildenden
    organischen Lösungsmittels umsetzt und den bildenden
    Komplex isoliert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet j daß man die Reaktion bei
    50-100 0C, bevorzugt bei 60-80 0C durchführt.
  5. 5. Verfahren nach Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes
    organisches Lösungsmittel ein Alkanol mit I-.3 Kohlenstoffatomen, ein Keton oder Aether einsetzt-
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes organisches Lösungsmittel Methanol, Aethanol, Aceton, Oiäthyläther oder Tetrahydrofuran verwendet,
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-6, dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t , daß man die
    wässrige Lösung des Cyclodextrins mit einer Lösung von
    309531/0681
    BAD ORIGINAL.
    Indomethacin in einem organischen Lösungsmittel uin..'..; t.,- ι. .
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k ο π ο ·
    rnajT,
    zeichnet, daß-^zDr vorhydrolysierten wässriqc.) Lösung der Stärke Cyclodextrinase Enzym und eine Lösung von Indomethacin in einem organischen Lösum/jsmittel gibt.
  9. 9* Verfahren nach einem der Ansprüche 3-8y dadurch gekennzeichnet, daß man den gebildeten Cyclodextrin-Indomethacin Komplex mit einem molaren Verhältnis von 2:1 durch Abkühlen des Reaktionsgemische υ isoliert.
  10. 10. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Inkluoxoncikomplex von Cyclodextrin und Indomethacin mit einem molaren Verhältnis von etwa 2:1 und den pharmazeutisch geeigneten Trägern.
  11. 11. Verwendung eines Inklusionskomplexes von Cyclodextrin und Indomethacin eines molaren Verhä I i-rri :■;: von etwa 2:1 in der Entzündungshemmung.
    909831/0681
    BAD ORIGINAL
DE19792902297 1978-01-27 1979-01-22 Inklusionskomplex des cyclodextrins mit indomethacin und verfahren zur herstellung des komplexes Granted DE2902297A1 (de)

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