DE2902297C2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE2902297C2
DE2902297C2 DE2902297A DE2902297A DE2902297C2 DE 2902297 C2 DE2902297 C2 DE 2902297C2 DE 2902297 A DE2902297 A DE 2902297A DE 2902297 A DE2902297 A DE 2902297A DE 2902297 C2 DE2902297 C2 DE 2902297C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
indomethacin
complex
cyclodextrin
animals
treated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2902297A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2902297A1 (de
Inventor
Jozsef Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Szejtli
Lajos Szente
Agoston Dr. David
Sandor Dr. Virag
Gyula Dr. Sebestyen
Attila Dipl.-Ing.-Chem. Dr. Budapest Hu Mandi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST HU
Original Assignee
CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST HU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST HU filed Critical CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT BUDAPEST HU
Publication of DE2902297A1 publication Critical patent/DE2902297A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2902297C2 publication Critical patent/DE2902297C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Description

Die Erfindung betrifft einen Einschlußkomplex von β-Cyclodextrin und Indomethacin.
Es ist bekannt, daß Cyclodextrine mit anderen Molekülen, die die geeignete Größe und Polarität aufweisen, Einschlußkomplexe bilden (J. Pharm. Sci., 64, 1585 (1975)). Die Cyclodextrine oder Schardinger-Dextrine sind Cycloamylosen oder Cycloglukane oder cyclische Oligosaccharide, deren bekannteste Vertreter das aus 6-Anhydro-glukopyranose-Einheiten bestehende α-Cyclodextrin und das aus 7 Anhydro-glukopyranose-Einheiten bestehende β-Cyclodextrin sind.
Es ist weiterhin bekannt, daß 1-(p-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol- 3-yl-essigsäure (Indomethacin) ein entzündungshemmendes Arzneimittel ist, das den Nachteil hat, daß es in Nebenwirkung zur Bildung von Geschwüren führt (GB-PS 997 638). Indomethacin weist außerdem eine Schwangerschafts- Schutzwirkung auf, auch bei dieser Anwendung stellt die Nebenwirkung der Geschwürbildung einen großen Nachteil dar.
Es wurde gefunden, daß der Einschlußkomplex von Cyclodextrin und Indomethacin mit einem Molverhältnis von 2 : 0,9 bis 1,1 überraschender Weise im Gegensatz zum Indomethacin die Nebenwirkung der Geschwürbildung nicht aufweist, aber gleich intensiv wirksam als entzündungshemmendes Mittel und als Schwangerschafts-Schutzmittel ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung des Einschluß- Komplexes von β-Cyclodextrin und Indomethacin mit einem Molverhältnis von 2 : 0,9 bis 1,1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man etwa 2 Mol b-Cyclodextrin mit 1 Mol 1-(p-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol- 3-yl-essigsäure (Indomethacin) umsetzt.
Die Wirkung, die Cyclodextrin und Indomethacin aufeinander ausüben, wurde von Hama, Nambu und Nagai (Chem. Pharm. Bull. 23, 1205 (1975)) untersucht, die gefunden haben, daß mit zunehmender Konzentration an β-Cyclodextrin in einer wäßrigen Lösung auch die Löslichkeit des Indomethacins zunimmt.
Die ursprüngliche Löslichkeit von 3,5 × 10-4 Mol/l bei 35°C, konnte auf 9,8 × 10-4 Mol/l erhöht werden, was einer 2,8-fachen Steigerung entsprach.
Es ist auch bekannt, das Indomethacin in wäßriger Lösung in Gegenwart von Glucose schnell, in Gegenwart von α-Cyclodextrin dagegen langsam hydrolysiert und das β-Cyclodextrin die Hydrolyse hemmt.
Kurozumi, Nambu und Nagai (Chem. Pharm. Bull 23, 3062 (1975)) versuchten den Cyclodextrin-Indomethacinkomplex herzustellen, wobei 100 ml einer Lösung von 10-3 Mol Cyclodextrin mit 20 ml einer Lösung von 3 × 10-3 Mol Indomethacin in Äther bei Raumtemperatur 24 Stunden geschüttelt wurden und das so erhaltene Produkt nach dem Kühlen auf 2°C kristallisiert wurde. Das ausgefallene Produkt enthielt überhaupt kein Indomethacin, es bestand nur aus reinem β-Cyclodextrin. Dies wurde damit erklärt, daß der Hohlraum- Durchmesser des β-Cyclodextrin nur 7-8 Å beträgt, das Indomethacin dagegen einen Molekül-Durchmesser von 8,5 Å hat, also für einen Einbau in den Hohlraum des b-Cyclodextrins zu groß ist.
Es ist auch versucht worden, den Komplex durch Lyophilisierung herzustellen. Hierbei wurde das Indomethacin mit einer 28%igen wäßrigen Ammoniumhydroxid- Lösung ins Ammoniumsalz übergeführt und auf diese Weise in eine wäßrige Lösung gebracht, die mit der äquimolaren Menge des β-Cyclodextrins in wäßriger Lösung versetzt wurde. Das so erhaltene Gemisch wurde gefroren und lyophilisiert. In dem so erhaltenen Produkt, einem Gemisch, konnte sowohl das Ausgangs-Indomethacin, als auch die Gesamtmenge des β-Cyclodextrins nachgewiesen werden, das molare Verhältnis betrug also etwa 1 : 1 (in der Veröffentlichung war ein Molverhältnis von Indomethacin : β-Cyclodextrin = 0,92 : 1 angegeben worden).
Die Autoren haben sich auf Röntgendiffraktions-Pulverdiagramme bezogen um nachzuweisen, daß es sich bei einem 1 : 1 Gemisch eigentlich um einen Komplex handelt. In der Veröffentlichung werden die Röntgendiffraktions- Pulverdiagrame des mit Ibufenac ((p-Isobutylphenyl)-essigsäure) erhaltenen Komplexes - nach Kristallisatioin bzw. Lyophilisierung - angegeben. Aus diesen Diagrammen geht eindeutig hervor, daß die Pulverdiagramme des lyophilisierten β-Cyclodextrins und des lyophilisierten Ibufenca-β-Cyclodextrins praktisch identisch sind, und dem amorphen Zustand entsprechen. Es ist allgemein bekannt, daß man durch Lyophilisierung amorphe Pulver erhalten kann, die bei der Röntgendiffraktions-Aufnahmetechnik keine signifikanten Kennwerte aufweisen.
Nach Takeo und Kuge (Agric. Biol. Chem., 34, 1787 (1970)) geben die getrockneten, wasserfreien Einschlußkomplexe des β-Cyclodextrins immer gleiche Pulverdiagramme, und zwar unabhängig davon, mit welchem Gastmolekül der Komplex gebildet wurde. Röntgendiffraktionsdiagramme sind also für die Feststellung der Komplexbildung von lyophilisierten Stoffen nicht geeignet.
Die oben angegebene Veröffentlichung betrifft somit nicht die Herstellung des Indomethacin-Cyclodextrinkomplexes, da als Endprodukt ein physikalisches Gemisch von Cyclodextrin und Ammoniumsalz des Indomethacins erhalten wurde. Nach den Erfahrungen können die Indomethacinsalze nicht in Einschlußkomplexe von β-Cyclodextrin übergeführt werden, da die Salze zu stark ionisch, also hydrophil, sind.
Der Versuch der japanischen Autoren einen Komplex mit einem molaren Verhältnis von 1 : 1 herzustellen, war nicht erfolgreich.
Die Erfindung betrifft einen Komplex aus etwa 2 Molekülen β-Cyclodextrin und 1 Molekül Indomethacin.
Es wurde überraschender Weise gefunden, daß Indomethacin vom Standpunkt der Komplexbildung aus als eine bifunktionelle Verbindung angesehen werden kann, da der eine Teil des Moleküls, die p-Chlorphenylgruppe, in den Hohlraum eines β-Cyclodextrinmoleküls und der andere Teil des Moleküls der die Carboxylgruppe enthält, in den Hohlraum eines zweiten β-Cyclodextrinmoleküls eingebaut werden kann. Diesen Komplex veranschaulicht Fig. 1, in der die beiden Scheiben mit den Hohlräumen für das weiter unten dargestellte β-Cyclodextrin stehen. Das Molverhältnis von β-Cyclodextrin : Indomethacin in der Verbindung ist also etwa 2 : 1.
Man kann aber auch ein Produkt mit dem Molverhältnis 1 : 1 herstellen. In dem Fall tritt nur eine Bindung zwischen dem β-Cyclodextrinring und der p-Chlorphenylgruppe ein, was zur Folge hat, daß sich der entstandene Komplex in den physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften sehr stark von den Eigenschaften des Komplexes mit einem Molverhältnis von etwa 2 : 1 unterscheidet. Durch die Bildung des Komplexes mit dem Molverhältnis von 1 : 1 werden die schädlichen Nebenwirkungen des Indomethacins nicht vermindert, im Gegenteil, sie werden gesteigert, während durch die Bildung des 2 : 1 Komplexes diese Nebenwirkungen stark herabgesetzt werden. Auch die physikalisch-chemischen Angaben unterstreichen die Verschiedenheit der beiden Komplexe, so wird z. B. der Wert der Säuredissoziationskonstante (pKa) durch den Einbau der zwei β-Cyclodextrin- Ringe in beträchtlichem Maße erhöht.
Zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung wird zweckmäßig so vorgegangen, daß man eine wäßrige Lösung des b-Cyclodextrins mit einer Lösung des Indomethacins in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Reaktion bringt. Als inertes Lösungsmittel wird ein organisches Lösungsmittel verwendet, das das Indomethacin löst aber mit dem β-Cyclodextrin keinen stabilen Komplex bildet. Einige Beispiele hierfür sind: C1-3-Alkanole (wie Methanol oder Äthanol), Ketone (wie Aceton) oder Äther (wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther. Die Reaktion kann bei 50 bis 100°C, vorzugsweise bei 60 bis 80°C, durchgeführt werden. Die Reaktion kann nur unter Erhitzen vorgenommen werden, da in dem inneren Teil des β-Cyclodextrin-Hohlraums nur durch Wasserstoffbildung fixierte Wassermoleküle vorhanden sind, deren Abspaltung nur durch Erhöhung der Temperatur möglich ist. Die Reaktion nimmt einige Stunden in Anspruch. Der gebildete Komplex wird vorzugsweise durch Kühlen des Reaktionsgemisches und dann durch Abfiltrieren oder Zentrifugieren des ausgefallenen Niederschlags isoliert.
Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das β-Cyclodextrin aus der mit Cyclodextrinase-Enzym in dem Reaktionsgemisch vorhydrolysierten Stärke gebildet. Während des Prozesses wird die Stärkesuspension bei erhöhter Temperatur (100 bis 200°C) verkleistert und dann mit α-Amylase partiell vorhydrolysiert. Das Hydrolysat wird sterilisiert und mit Cyclodextrinase-Enzym, z. B. Stärke-Cyclodextrin-trans-Glycosylase-Enzym, versetzt. Die Konversion wird bei 40 bis 50°C 2 bis 7 Tage durchgeführt. Das so erhaltene, Cyclodextrin enthaltende Gemisch wird, gegebenenfalls nach Verdünnung mit Wasser, zur Inaktivierung des Enzyms erhitzt, und unter Erhitzen mit Alkohol versetzt, wobei man eine Trübe erhält, die abgekühlt und filtriert wird. Dem so erhaltenen Filtrat gibt man dann die Lösung von Indomethacin in organischem Lösungsmittel zu. Die Reaktion zur Bildung des Einschlußkomplexes und die Isolierung wird nach den weiter oben angegebenen Methoden durchgeführt.
Das Molverhältnis von etwa 2 : 1 umfaßt eine Abweichung von maximal ± 10%, es entspricht dann einem Molverhältnis von 2 : 0,9 bis 1,1.
Der so hergestellte neue β-Cyclodextrin-Indomethacin-Einschlußkomplex kann in an sich bekannter Weise durch Zugabe von inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen in pharmazeutisch verwendbare Formen übergeführt werden. Die pharmazeutischen Präparate werden bevorzugt in Form von oral verabreichbaren Formulierungen, wie z. B. Tabletten oder Kapseln hergestellt. Bei der Formulierung muß beachtet werden, daß der Indomethacingehalt des Einschlußkomplexes etwa 15 bis 20% beträgt. Eine der Komponenten des Einschlußkomplexes, das β-Cyclodextrin, stellt einen günstigen Trägerstoff dar. Wird - nach einer zweckmäßigen Durchführungsform der Erfindung - weiteres β-Cyclodextrin zur Ergänzung der Tablettenmasse verwendet, so verschiebt sich das Gleichgewicht der Komplexbildung in dem biologischen Medium - im Magen - noch stärker in die gewünschte Richtung, und die Wahrscheinlichkeit der Geschwürbildung wird noch geringer.
Bei oraler Verabreichung beträgt die tägliche Dosis auf den Indomethacin- Gehalt des Einschlußkomplexes berechnet, vorzugsweise 25 bis 200 mg/kg Körpergewicht, und sie kann in einer einzigen Dosis oder in mehreren Portionen während des Tages verabreicht werden.
Der neue Einschlußkomplex der Erfindung weist zahlreiche physikalisch- chemische und therapeutische Vorzüge auf. So zeigt der Komplex unter Beibehaltung der entzündungshemmenden Wirkung des Indomethacins die Nebenwirkung der Geschwürbildung in wesentlich schwächerem Maße, wodurch die entzündungshemmende und die Schwangerschafts-Schutzwirkung des Indomethacins günstiger zur Geltung gebracht werden kann. Die Löslichkeit des Komplexes ist um mehrere Größenordnungen größer als die des Indomethacins. Resorptionsversuche zeigten, daß das Indomethacin - in Form des Komplexes verabreicht - einen höheren Blutspiegel gibt, als das freie Indomethacin, und daß auch die Resorption des Indomethacins aus dem Komplex effektiver als beim freien Indomethacin ist.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den folgenden Beispielen zu entnehmen.
Beispiel 1
Zu einer gesättigten wäßrigen Lösung von 0,01 Mol β-Cyclodextrin (11,35 g β-Cyclodextrin gelöst in 110 ml Wasser) wird bei 70°C eine Acetonlösung des Indomethacins (1,78 g Indomethacin gelöst in 20 ml Aceton) unter ständigem Rühren zugegeben (2 Mol β-Cyclodextrin : 1 Mol Indomethacin), alles gründlich vermischt, das so erhaltene Reaktionsgemisch 6 Stunden abkühlen gelassen und 12 Stunden in einem Kühlschrank gekühlt. Während des Kühlens fällt ein weißer, kristalliner Niederschlag aus, der abfiltriert, mit kaltem Aceton oder Äther gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet wird. Zur Bestimmung des Indomethacingehalts des Komplexes wird der kristalline Stoff in Wasser unter mildem Erhitzen gelöst und mit Alkohol zersetzt. Der Komplex wird bei 320 nm photometriert.
Indomethacingehalt des Komplexes: 14%,
Molverhältnis β-Cyclodextrin : Indomethacin = 1 : 0,46. Das aus dem Komplex freigesetzte Indomethacin und das ursprüngliche Indomethacin zeigen gleiche UV-Spektren.
Die Komplexbildung wurde durch die folgenden Beobachtungen bewiesen.
Löslichkeitsprüfungen
Indomethacin sowie dessen β-Cyclodextrinkomplex mit dem Molverhältnis = 2 : 1 sind bei pH = 2 in Wasser praktisch unlöslich. Die Löslichkeit des Komplexes ist bei pH = 4 um 33%, bei pH = 6 um 112%, bei pH = 7 um 223% und bei pH = 8 um 1000% besser als die von Indomethacin. Durch Dünnschichtchromatographie wurde nachgewiesen, daß das Indomethacin unter derartigen Umständen nicht zersetzt wurde.
Einen wesentlichen Unterschied weist das IR-Spektrum des Indomethacins, des β-Cyclodextrins und des Einschlußkomplexes der beiden mit einem Molverhältnis = 2 : 1 auf: die 1618 cm-1-Bande, die für die p-Chlor­ arylgruppe charakteristisch ist, verschwindet im Komplex.
Der Aufnahme eines Röntgendiffraktions-Pulverdiagrammes ist zu entnehmen, daß das für das Cyclodextrin charakteristische, bei 2 (∞) = 10° auftretende intensive Maximum im Komplex auf 2 (∞) = 10,5° verschoben ist. Nach der Veröffentlichung: Chem. Pharm. Bull. 23, 3062, (1975) zeigt das Röntgendiffraktions-Pulverdiagramm des durch Lyophilisierung erhaltene β-Cyclodextrin-Indomethacin-Gemisches keine signifikanten Kennwerte.
Diffusionsprüfungen
Die beiden Teile einer Diffusionszelle werden durch eine halb-permeable Membran getrennt. In den einen Teil der Zelle wird Indomethacin in einem Puffer von pH = 7 und in den anderen Teil nur reiner Puffer gegeben. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur verteilt sich das Indomethacin zwischen den beiden Zellteilen zu 50 : 50%, es tritt vollständiges Gleichgewicht ein. Wenn dagegen in den einen Teil die gleiche Indomethacin-Puffer-Lösung, in den anderen Teil der Zelle dagegen eine Lösung des β-Cyclodextrins in dem gleichen Puffer gegeben wird, dann wird in dem β-Cyclodextrin-Teil mehr Indomethacin sein, als in dem ursprünglichen Indomethacin-Teil, da infolge der Komplexbildung das β-Cyclodextrin einen Teil des Indomethacins "durchpumpt".
Wenn schon bei Beginn eine Lösung des β-Cyclodextrin : Indomethacin = 2 : 1 Komplexes in den einen Teil der Zelle gegeben wird und in den anderen Teil der Zelle die leere Pufferlösung gegeben wird, dann befinden sich nach 4 Stunden mehr als 70% des Indomethacins in dem Ausgangsteil der Zelle, und ein Gleichgewicht kann nur nach mehr als 10 Stunden erreicht werden.
Optische Rotation-Dispersions-Prüfungen
Cyclodextrin weist keine UV-Absorption aber eine optische Drehung auf. Indomethacin weist dagegen UV-Absorption aber keine optische Drehung auf, da es kein Chiralitätszentrum besitzt. Der Komplex mit dem Molverhältnis 2 : 1 weist optische Drehung und UV-Absorption auf, wodurch im Bereich der ursprünglichen Absorptionsbanden induzierte Cotton-Effekte auftreten. Circular-Dichroismus-Spektren beweisen, daß sogar in einer Lösung von 10-4 Mol 10 bis 20% der Komponenten in assoziiertem Zustand vorliegen. Der Komplex ist also ziemlich stabil.
Dünnschichtchromatographische Prüfung
Auf einer Silicagel G-Schicht wird unter Verwendung eines aus Chloroform : Äthanol : Aceton = 98 : 1,5 : 0,5 bestehenden Laufmittels ein Chromatogramm erhalten, das mit einem Gemisch von 1 g p-Dimethylamino-benzaldehyd und 50 ml 36%iger Salzsäure und 50 ml Äthanol bespritzt wird. Der Rf-Wert des Indomethacins beträgt 0,92, während der Rf-Wert des Indomethacin-β- Cyclodextrinkomplexes mit dem Molverhältnis 2 : 1 nur 0,10 beträgt.
Bestimmung von pKa-Werten
In einem 1 : 1 Gemisch von Wasser und Äthanol wurden 0,1 Mol/l Kaliumchlorid, 10-3 Mol/l Indomethacin, ein 1 : 1 β-Cyclodextrin- Indomethacinkomplex und ein 2 : 1 β-Cyclodextrin-Indomethacinkomplex bei 25°C gelöst. Die Lösungen wurden unter Verwendung von Glaselektroden mit Natriumhydroxid titriert und die pK-Werte bestimmt. Der pK-Wert des Indomethacins beträgt 5,39, der pK des 1 : 1 Komplexes 5,43 (ist also identisch mit dem pK-Wert des Indomethacins) und der pK-Wert des 2 : 1 Komplexes beträgt 5,54. Damit wird indirekt bewiesen, daß sich in dem 1 : 1 Komplex der β-Cyclodextrinring in Entfernung zur Carboxylgruppe, also auf der p-Chlor-phenylgruppe befindet, während im 2 : 1 Komplex beide Teile des Indomethacin-Moleküls in dem Komplex eingeschlossen sind; der pKa-Wert wird infolgedessen höher, d. h. der saure Charakter verringert sich.
Die Wirksamkeit des 2 : 1 b-Cyclodextrin-Indomethacinkomplexes bzw. die mangelhafte Ulcus-hemmende Wirkung des 1 : 1 Komplexes wurde in den folgenden biologischen Testen geprüft. Der 1 : 1 Komplex wurde nach Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch 1 Mol β-Cyclodextrin mit 1 Mol Indomethacin umgesetzt wurde. Die subakute Toxizitätsprüfung des gebildeten Produktes wurde ebenso durchgeführt, wie bei dem 2 : 1 Komplex. Die Versuchsergebnisse sind weiter unten angegeben.
Resorptionsprüfung
72 Stunden hungernde Ratten wurden in 3 Gruppen eingeteilt. Die erste Gruppe erhielt 5 mg Indomethacin per os appliziert, die zweite Gruppe erhielt 5 mg Indomethacin enthaltenden b-Cyclodextrinkomplex und die dritte Gruppe erhielt nur Wasser. Nach einer bestimmten Zeit wurden 3-3 Tiere dekapitiert und ausbluten gelassen. Es wurde das Serum aus dem Blut isoliert und der Indomethacingehalt mittels Gaschromatographie unter Verwendung der in den Veröffentlichungen W.G. Perry: J. Chromatogr., 89, 110 (1974) und Helleberg E.: J. Chromatogr., 117, 167 (1976) angegebenen Methoden bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der Fig. 2 zusammengestellt, in der der durch Indomethacin (5 mg) oder durch den 2 : 1 β-Cyclodextrin-Indomethacin-(5 mg)- Komplex erzeugte Blutspiegel bei der Ratte als Funktion der Zeit nach der Verabreichung veranschaulicht wird. Fig. 2 zeigt, daß bei Verarbreichung des Indomethacins in Form eines Komplexes ständig ein höherer Blutspiegel aufrechterhalten wird, als bei Verabreichung des Indomethacin in freier Form.
CD + IND = nach dem Beispiel 1 hergestellter Komplex
IND = Indomethacin.
Prüfung der Schwangerschafts-Schutzwirkung des Indomethacins und β-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplexes an Ratten, deren Ovarium entfernt wurde.
Testsubstanz: 2 : 1 β-Cyclodextrin : Indomethacin-Komplex
Referenzsubstanz: Indomethacin
Versuchstier: weibliche Ratten mit einem Durchschnittsgewicht von 308 g (18 CFY Stamm)
Behandlung:
Die Ovarien der Tiere wurden am 17. Tag der Schwangerschaft entfernt, und die Tiere wurden in einzelne Käfige getan. 6 Tiere erhielten am 18. Tag der Schwangerschaft 1,25 mg/kg Körpergewicht der in Wasser suspendierten Indomethacin-Dosis oral appliziert, weitere 6 Tiere erhielten die - auf den Indomethacingehalt bezogen - entsprechende Menge des ebenfalls in Wasser suspendierten Komplexes per os verabreicht.
Die Behandlung wurde am Morgen und am Abend des 19. und 20. Schwangerschaftstages wiederholt. Die Tiere erhielten insgesamt 6,25 mg/kg Körpergewicht Indomethacin bzw. der entsprechenden Menge des Komplexes.
Ergebnisse:
Die Tiere wurden am Morgen des 21. Tages der Schwangerschaft seziert. Aus der Zahl der Implantationen im Uterus und aus der Zahl der im Uterus verbliebenen Früchte konnte die Zahl der Fehlgeburten zwischen dem 17. und 21. Tage der Schwangerschaft festgestellt werden. Die Kontrolltiere behielten im Durchschnitt 16,1% der Leibesfrüchte. Von 6 Tieren hatten 2 eine 100%ige Fehlgeburt. Die mit Indomethacin behandelten Tiere behielten 58,8% und die mit dem Komplex behandelten Tiere behielten 66,7% aller Leibesfrüchte. Durch die Behandlung mit Indomethacin und mit dem Komplex wurde der Prozentsatz der ausgetragenen Früchte gegenüber der Kontrolle wesentlich erhöht, die Wirkung, miteinander verglichen, war dagegen nicht sehr verschieden.
Pharmakologische Prüfungen Pharmakologische Prüfung der entzündungshemmenden Wirkung
Testsubstanz: 2 : 1 β-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex
Referenzsubstanz: Indomethacin
Versuchstiere: Die entzündungshemmende Wirkung wurde an weiblichen Ratten aus dem CFY-Stamm geprüft, jede Substanz und Dosis wurde 10-10 Tieren appliziert.
Zu Beginn der Prüfung waren die Tiere 4 bis 5 Wochen alt, Durchschnittsgewicht: 90 bis 110 g. In der Versuchsserie wurde auch eine Kontrollgruppe mit 10 Tieren verwendet.
Behandlung:
Die entzündungshemmende Wirkung wurde in einem akuten Test untersucht. Die Testsubstanz und das als Referenzsubstanz verwendete Indomethacin wurden in Form einer 1%igen Methylcellulose-Suspension, durch eine Magensonde oral appliziert. Von der die Entzündung hervorrufenden 0,5%igen Lösung wurde sowohl den behandelten wie den Kontrolltieren 0,1 ml/Tier Dosis verabreicht.
Dosis:
Der β-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex wurde in einer Dosis von 8,06 bis 16, 12 bis 24, 18 bis 32,24 mg/kg und das Indomethacin in einer Dosis von 1-2-3-4 und 5 mg/kg verabreicht.
Der Indomethacingehalt des β-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplexes betrug 12,4% 1 mg Indomethacin ist 8,06 mg Komplex äquivalent, die oben angegebenen Dosen wurden also wegen der besseren Vergleichbarkeit appliziert. Die Kontrollgruppe erhielt 1%ige Methylcellulose per os.
Untersuchung:
Die entzündungshemmende Wirkung wurde an 16 Stunden hungernden Ratten geprüft.
Behandlung:
Die entzündungshemmende Substanzen wurden den Versuchstieren per os verabreicht, danach wurde das die Entzündung hervorrufende Carragenan subplantar und das lauwarme Leitungswasser oral verabreicht. 3 Stunden nach der Behandlung wurden die Tiere exterminiert und das Gewicht der separierten mit Carragenen behandelten und der unbehandelten Füße gemessen. Die Füße wurden über dem Metacarpus vom Körper abgetrennt.
Auswertung
Bei dem gleichen Tier wurde der Unterschied zwischen dem Gewicht des unbehandelten und des behandelten Fußes berechnet. Die bei der Kontrollgruppe erhaltene Gewichtszunahme wurde gleich 100% gesetzt, und mit diesem Wert wurden die Ergebnisse der behandelten Gruppe verglichen. Bei den mit dem β-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex und mit den verschiedenen Dosen des Indomethacins behandelten Tieren wurde die prozentuale entzündungshemmende Wirkung berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind Fig. 3 zu entnehmen.
Auf Grund der Prüfungen wurde die Wirkung des β-Cyclodextrin-Indomethacin- Komplexes mit der des Indomethacins bei einer akuten Entzündung verglichen, wobei kein wesentlicher Unterschied in der entzündungshemmenden Wirkung der beiden Moleküle festgestellt werden konnte. Die Wirkung die bei den beiden Substanzen proportional der Dosis ist, ist in Richtung des Komplexes verschoben. Das bedeutet, daß bei Resorption des Indomethacins aus dem Komplex ein besserer Wirkungsgrad erzielt wird als bei Verabreichung des Indomethacins in freier Form.
Prüfung der Eintrittsgeschwindigkeit bzw. Wirkungsdauer der entzündungshemmenden Wirkung
Die Testsubstanz, die Referenzsubstanz, die Tiere, die Behandlung, die Dosen und die Prüfung selbst, sind wie bei der oben angegebenen Prüfung der entzündungshemmenden Wirkung.
Die Unterschiede sind wie folgt:
In dieser Testserie wurden die folgenden Untersuchungen durchgeführt:
1. Gleichzeitige Verabreichung des entzündungshemmenden Mittels und des Carragenans, Auswertung zu verschiedenen Zeitpunkten (3, 6, 24 und 28 Stunden nach der Behandlung).
2. Verabreichung der entzündungshemmenden Substanz 1, 2 und 3 Stunden nach Verabreichung des Carragenans und Auswertung 3 Stunden später.
Bei der Ablesung wurden die Tiere mit Äther exterminiert und das Gewicht der abgetrennten unbehandelten bzw. der mit Carragenan behandelten Tierfüße wurde gemessen. Die Abtrennung wurde über dem Metacorpus durchgeführt.
Auswertung
Der Unterschied zwischen dem Gewicht des unbehandelten und des behandelten Fußes eines Tieres wurde berechnet. Die Gewichtszunahme bei der Kontrollgruppe wurde gleich 100% gesetzt, und damit wurden die Ergebnisse der behandelten Gruppen verglichen. Die prozentuale entzündungshemmende Wirkung wurde bestimmt; die Ergebnisse sind in Fig. 4 und 5 zusammengestellt.
  • 1. Die Testergebnisse der Prüfung, bei der die entzündungshemmende Substanz und das Carragenan gleichzeitig verabreicht wurden, zeigen, daß die Wirkung, die die Entzündung verursacht, erst nach 3, 6 Stunden nach Eingabe des Carragenan ausgewertet werden kann, daß aber die Carragenan-Wirkung 24 und 48 Stunden danach so stark abnimmt, daß die Ergebnisse nicht real ausgewertet werden können. Nach den erhaltenen Prüfungsergebnissen kann festgestellt werden, daß der β-Cyclodextrin- Indomethacin-Komplex die Entzündung eher reduzierte, als das Indomethacin und daß die Wirkung noch 6 Stunden nach der Behandlung fast gleich intensiv war, während bei Verwendung von Indomethacin 6 Stunden nach der Behandlung die Entzündung eher stärker als schwächer wurde (Fig. 5).
  • 2. 3 Stunden nach der Verabreichung des Carragenans, das 1, 2 und 3 Stunden nach der Applikation der entzündungshemmenden Substanz verarbreicht wurde, ist - nach den abgelesenen Daten zu urteilen - die entzündungshemmende Wirkung des β-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplexes besser als die des Indomethacins, und aus dem Steigerungsgrad der Geraden (4) ist zu schließen, daß das in dem Komplex eingeschlossene Indomethacin schneller und länger wirkt, als das freie Indomethacin. Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß der β-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex schneller und länger eine entzündungshemmende Wirkung erzeugt, als das Indomethacin.
Subakute Toxizitäts-Prüfung mit dem β-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex an Ratten (Ulcus-Test)
Als Testsubstanz wurde der nach dem Beispiel 1 hergestellte β-Cyclodextrin- Indomethacin-Komplex und als Referenzsubstanz Indomethacin verwendet.
Versuchstiere
Die subakute Toxizitäts-Prüfung wurde an Ratten beiderlei Geschlechts aus dem CFY-Stamm durchgeführt, mit jeder Testsubstanz wurden 10 + 10 Tiere beiderlei Geschlechts behandelt. Zu Beginn der Prüfung waren die Tiere 7 Wochen alt, Durchschnittskörpergewicht: 150 bis 170 g. Die Tiere wurden bei 22 bis 24°C und bei ständiger relativer Luftfeuchtigkeit (45 bis 50%) gehalten. Während der Behandlung erhielten die Tiere eine Standard-Diät und Wasser ad Libitum.
Behandlung
Die subakute Toxizitäts-Prüfung entspricht einer 4wöchigen Behandlungs- Periode. Die Tiere wurden täglich zu gleicher Zeit am Morgen behandelt. Die Testsubstanz und die Referenzsubstanz wurden in Form einer 1%igen Suspension von Methylcellulose durch eine Magensonde verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt 1%ige Methylcellulose per os.
Während der Behandlung wurde die wöchentliche Gewichtszunahme und der klinische Zustand der Tiere registriert.
Dosen:
  • 1. Kontrolle: 1%ige Methylcellulose-Suspension 0,2 ml/100 g per os.
  • 2. 40,3 mg/kg β-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex p.o., Suspension
  • 3. 5,0 mg/kg Indomethacin p.o., Suspension.
Prüfung:
Die Tiere wurden 28 Tage behandelt.
  • 1. Bei 10% der mit 1%iger Methylcellulose behandelten männlichen Gruppe wurde eine Erosion beobachtet.
  • 2. 30% der mit 40,3 mg/kg Komplex behandelten männlichen Tiere sind am 7. Tag und 30% der weiblichen Tiere am 25. Tag verendet.
  • 3. 80% der mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen Tiere und 60% der weiblichen Tiere sind am 21. Tag verendet.
In der folgenden Tabelle ist die Anzahl der in den einzelnen Gruppen beobachteten Geschwüre und Erosionen - auf die Anzahl der Tiere in der Gruppe bezogen - zusammengestellt.
Die gebildeten Geschwüre waren nicht größer als ein Nadelkopf.
Köpergewichtszunahme:
Die wöchentlich registrierten Körpergewichte sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Die Ergebnisse zeigen, daß sich die Gewichtszunahme bei den mit der Testsubstanz und den mit der Referenzsubstanz behandelten Tiere gegenüber den Kontrolltieren nicht wesentlich unterscheidet. Die Körpergewichts-Werte der mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen und weiblichen Tiere geben wegen des hohen Verendungsprozentsatzes nur bis zur dritten Behandlungswoche ein reales Bild.
Der folgende Test zeigt, daß mit der Bildung des 1 : 1 Komplexes die schädlichen Nebenwirkungen des Indomethacins nicht verringert werden können.
16 mg eines nach der weiter oben angegebenen Methode hergestellten 1 : 1 Komplexes sind 5 mg Indomethacin äquivalent. Als Referenzsubstanz wird das reine Indomethacin verwendet.
Versuchstiere:
Die subakute Toxizitätsprüfung wird an männlichen und weiblichen Tieren aus dem Stamm Long-Evans durchgeführt, alle Testsubstanzen wurden an 10-10 Tieren beiderlei Geschlechts geprüft. Am Anfang der Prüfung waren die Tiere 7 Wochen alt und ihr Durchschnittsgewicht betrug 140 bis 160 g. Die Tiere wurden bei 22 bis 24°C und bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 45 bis 50% gehalten. Während der Behandlung erhielten die Tiere eine Standard-Diät und Wasser ad Libitum.
Behandlung
Die subakute Prüfung entspricht einer vierwöchigen Behandlungsperiode. Die Tiere wurden täglich zum gleichen Zeitpunkt am Morgen behandelt. Der 1 : 1 Komplex und die Referenzsubstanz wurden in Form einer mit 1%iger Methylcellulose hergestellten Suspension durch eine Magensonde verabreicht. Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten 1%ige Methylcellulose per os. Während der Behandlung wurde die wöchentliche Gewichtszunahme und der klinische Zustand der Tiere registriert.
Dosen:
  • 1. Kontrolle = 1%ige Methylcellulose 0,2 ml/100 g per os
  • 2. 1 : 1 Komplex 16 mg/kg per os, Susp.
  • 3. Indomethacin 5 mg/kg per os, Susp.
    1 mg Indomethacin ist 3,2 mg 1 : 1 Komplex äquivalent.
Untersuchung
Die Tiere wurden nach 28 Tagen untersucht. Die am 29. Tage noch lebenden Tiere wurden mit Äther exterminiert und der Magen sowie das Duodenum herauspräpariert. Desgleichen wurden der Magen und das Duodenum der während der Behandlung verendeten Tiere herauspräpariert.
In allen Fällen wurde die Schleimhaut des Magens, der Galle und des Darmes geprüft und die Zahl der möglichen Geschwüre und Erosionen bestimmt.
Versuchsergebnisse:
Die Anzahl der Tiere, die mit den Testsubstanzen behandelt worden sind, und die Anzahl der in den einzelnen Gruppen festgestellten Geschwüre - bezogen auf die Anzahl der in den einzelnen Gruppen behandelten Tiere - sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt.
Letalität
Geschwüre und Erosionen
Die Größe der gebildeten Geschwüre übertrifft nicht die Größe eines Nadelkopfes.
Körpergewichtszunahme:
Die Körpergewichtszunahme der Tiere wurde wöchentlich registriert, jedoch wegen des hohen Prozentsatzes der verendeten Tiere der mit 16 mg/kg 1 : 1 Komplex und der mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen und weiblichen Tiere gibt die Auswertung kein reales Bild.
Klinische Symptome:
Bei den mit 16 mg/kg 1 : 1 Komplex und mit 5 mg Indomethacin behandelten männlichen und weiblichen Tieren wurden vom 3. Behandlungstag an Symptome von Bradypnoe und Depression beobachtet.
Zusammenfassung:
1. Bei 90% der mit 16 mg/kg β-Cyclodextrin-Indomethacin 1 : 1 Komplex behandelten männlichen und weiblichen Tiere wurden Geschwüre festgestellt. Bei 80% der mit 5 mg/kg Indomethacin behandelten männlichen Tiere und bei 70% der weiblichen Tiere wurde ein Geschwür gefunden.
Nach diesen Versuchsergebnissen nahmen die schädlichen Nebenwirkungen des Indomethacins bei Verabreichung des 1 : 1 Komplexes zu, während der 2 : 1 Komplex die gewünschte Hemmwirkung auf die Geschwürbildung ausübt.
2. Eine 30%ige Stärkesuspension wurde nach Verkleisterung bei 120°C auf 80°C abgekühlt und mit 0,2 Gew.-% α-Amylase versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten partiell vorhydrolysiert, das erhaltene Hydrolysat sterilisiert und auf 50°C gekühlt. Dann gibt man 5 Einheiten/g Stärke- Cyclodextrin-trans-Gylcosylase-Enzym-Präparat und nach 4 Stunden 5 Vol.-% Toluol zu. Die Konversion wird 2 bis 7 Tage durchgeführt, wonach man die optimale Cyclodextrin-Ausbeute erreicht. Das Produkt wird mit Wasser auf das doppelte Volumen verdünnt, zur Inaktivierung des Enzyms zum Sieden erhitzt und mit 50 Vol.-% 96%igem Äthanol bei 70°C versetzt. Die so erhaltene Trübe wird auf 40°C abgekühlt und filtriert. Die Acetonlösung des Indomethacins wird zum Filtrat gegeben, wobei zu berücksichtigen ist, daß etwa 70% des Trockengehalts des Filtrates aus β-Cyclodextrin bestehen. Während des Rührens unter langsamem 6-stündigem Kühlen und nach 24-stündiger Lagerung bei 0°C kristallisiert der β-Cyclodextrin-Indomethacin-Komplex aus, der etwa dem in Beispiel 1 beschriebenen Komplex entspricht. Der Unterschied besteht nur darin, daß der auf den Trockengehalt berechnete Gehalt an β-Cyclodextrin etwa 5 bis 10% an Produkten enthält, die teilweise aus α-Cyclodextrin und teilweise aus linearen Dextrinen bestehen. Diese Komponenten stören die Verwendbarkeit des erhaltenen β-Cyclodextrins nicht, eine weitere Reinigung ist nicht nötig, nur das eventuell nicht in den Komplex eingeschlossene Indomethacin sollte - wie in Beispiel 1 angegeben - entfernt werden. Das Endprodukt enthält auch in diesem Fall 14% Indomethacin.
3. Es werden Kapseln der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Einschlußkomplex nach Beispiel 1|166 mg
kolloidale Kieselsäure 9 mg
Talkum 5 mg
Magnesiumstearat 15 mg
Kartoffelstärke 20 mg
Lactose 20 mg
kristalline Cellulose 40 mg
Gesamtgewicht 275 mg
Zur Herstellung der Kapseln wird die an sich bekannte Trockengranulationstechnik benutzt.
4. Es werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Einschlußkomplex nach Beispiel 1|330 mg
Amylopektin 10 mg
kristalline Cellulose 60 mg
Stearinsäure 12 mg
Talkum 13 mg
Gesamtgewicht 425 mg
Zur Herstellung der Tabletten wird die an sich bekannte Trockengranulationstechnik benutzt.

Claims (4)

1. Einschlußkomplex von β-Cyclodextrin in Indomethacin in einem molaren Verhältnis von 2 : 0,9 bis 1,1.
2. Verfahren zur Herstellung des Einschlußkomplexes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1 Mol β-Cyclodextrin mit etwa 1 Mol 1-(p-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-yl-essigsäure (Indomethacin) in Gegenwart von Methanol, Äthanol oder Aceton als inertes organisches Lösungsmittel unter Erhitzen auf 50 bis 100°C umsetzt und den gebildeten Komplex durch Abkühlen des Reaktionsgemisches isoliert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei 60 bis 80°C durchführt.
4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend den Einschlußkomplex nach Anspruch 1, und pharmazeutisch geeignete Träger.
DE19792902297 1978-01-27 1979-01-22 Inklusionskomplex des cyclodextrins mit indomethacin und verfahren zur herstellung des komplexes Granted DE2902297A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78CI1803A HU176215B (en) 1978-01-27 1978-01-27 Process for preparing a cyclodextrin-indomethacin inclusion complex with a ratio of at about 2:1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2902297A1 DE2902297A1 (de) 1979-08-02
DE2902297C2 true DE2902297C2 (de) 1989-02-09

Family

ID=10994689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19792902297 Granted DE2902297A1 (de) 1978-01-27 1979-01-22 Inklusionskomplex des cyclodextrins mit indomethacin und verfahren zur herstellung des komplexes

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4228160A (de)
JP (1) JPS54117018A (de)
AT (1) AT360554B (de)
AU (1) AU518750B2 (de)
BE (1) BE873725A (de)
CA (1) CA1119115A (de)
CH (1) CH638819A5 (de)
CS (1) CS207742B2 (de)
DD (1) DD141312A1 (de)
DE (1) DE2902297A1 (de)
DK (1) DK154977C (de)
ES (1) ES477181A1 (de)
FI (1) FI65441C (de)
FR (1) FR2415631A1 (de)
GB (1) GB2016499B (de)
HU (1) HU176215B (de)
IL (1) IL56309A (de)
IT (1) IT1118282B (de)
NL (1) NL7808792A (de)
NO (1) NO146637C (de)
PL (1) PL117208B1 (de)
SE (1) SE445353B (de)
SU (1) SU915807A3 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0268215B1 (de) * 1986-11-13 1993-10-06 LEK, tovarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, d.d. Inklusionskomplex von Ibuproxam mit beta-Cyclodextrin, Verfahren zur Herstellung und diesen Inklusionskomplex enthaltendes pharmazeutisches Präparat

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2606074A (en) * 1946-08-21 1952-08-05 Edward H Ackermann Air distributing nozzle
US4352793A (en) * 1979-04-26 1982-10-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Pharmaceutical composition comprising bencyclane fumarate and cyclodextrin
DE2947742C2 (de) * 1979-11-27 1986-04-03 Koch, Jürgen, Dr., 2000 Hamburg Arzneimittel, enthaltend β-Cyclodextrin
HU184066B (en) * 1979-12-28 1984-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Plant growth regulating substance and process for preparing such compound
HU181733B (en) * 1980-08-07 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing sorbents containing cyclodextrin on cellulose base
HU182217B (en) * 1980-10-17 1983-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing inclusive complexes of cyclodextrines and strong inorganic oxyacids
JPS5830032B2 (ja) * 1981-02-18 1983-06-27 呉羽化学工業株式会社 ビフイダス菌の増殖剤
HU183430B (en) * 1981-05-12 1984-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride
JPS58177949A (ja) * 1982-04-12 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ランカシジン群抗生物質包接化合物
US4425336A (en) 1982-05-24 1984-01-10 Key Pharmaceuticals, Inc. 3,4-Dihydroxy-N-[3-(4-dihydroxyphenyl)-1-methyl-n-propyl]-beta-phenethylamine cyclodextrin complexes
JPS5920230A (ja) * 1982-07-19 1984-02-01 チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト ピルプロフエン含有薬剤
HU190818B (en) * 1982-11-09 1986-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for producing complexes of piperonyl-butoxide-cyclodextrin
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
US4502930A (en) * 1983-06-27 1985-03-05 Agency Of Industrial Science & Technology Method for manufacture of 7-substituted quadricyclene-cyclodextrin inclusion compound
JPS6025967A (ja) * 1983-07-21 1985-02-08 Eisai Co Ltd トリパミド包接化合物
US4675395A (en) * 1984-03-14 1987-06-23 Seiwa Technological Laboratories Limited Cyclodextrin inclusion compound and process for its preparation
JPS60202115A (ja) * 1984-03-27 1985-10-12 Ichiro Shibauchi エポキシ樹脂用硬化剤
DE3427787A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Wirkstoffkomplexe von 5-methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl)-1h-benzimidazol mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
IT1204725B (it) * 1987-06-17 1989-03-10 Edmond Pharma Srl Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine
US4885275A (en) * 1987-10-15 1989-12-05 Eli Lilly And Company Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof
US5017566A (en) * 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
YU45837B (sh) * 1988-01-18 1992-07-20 LEK TOVARNA FARMACEVTSKIH IN KEMIČKIH IZDELKOV d.d. Postopek za pripravo novega inkluzijskega kompleksa nikardipina oz. njegovega hidroklorida z beta-ciklodekstrinom
DE3809808A1 (de) * 1988-03-23 1989-10-05 Hexal Pharma Gmbh & Co Kg Feste, insbesondere festorale und rektale, etofenamat enthaltende arzneimittel
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
CA2013485C (en) * 1990-03-06 1997-04-22 John Michael Gardlik Solid consumer product compositions containing small particle cyclodextrin complexes
US5384186A (en) * 1990-05-09 1995-01-24 The Proctor & Gamble Company Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes
US5246611A (en) * 1990-05-09 1993-09-21 The Procter & Gamble Company Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes
US5139687A (en) * 1990-05-09 1992-08-18 The Proctor & Gamble Company Non-destructive carriers for cyclodextrin complexes
JPH07583B2 (ja) * 1990-11-21 1995-01-11 北海道糖業株式会社 水溶性五環性トリテルペン包接化合物及びその製造方法並びにそれを利用した食品、飲料、口腔用組成物
US5321014A (en) * 1991-06-28 1994-06-14 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Molecular encapsulation and delivery of alkenes alkynes and long chain alkanes, to living mammalian cells
US20040014695A1 (en) * 1992-06-19 2004-01-22 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US5602112A (en) * 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US5403828A (en) * 1992-08-13 1995-04-04 American Maize-Products Company Purification of cyclodextrin complexes
JPH10500982A (ja) * 1994-05-27 1998-01-27 ファーマーク、ネダーランド、ベスローテン、フェンノートシャップ 医薬組成物
ZA959469B (en) * 1994-11-15 1996-05-15 South African Druggists Ltd Pharmaceutical composition
US5744154A (en) * 1995-09-06 1998-04-28 Laboratoire Chauvin S.A. Ready-to-use indomethacin-based eye lotion
US5824668A (en) * 1996-11-07 1998-10-20 Supergen, Inc. Formulation for administration of steroid compounds
US5942501A (en) * 1996-08-16 1999-08-24 Collaborative Laboratories, Inc. Cyclodextrin derivative complex
US6287603B1 (en) 1999-09-16 2001-09-11 Nestec S.A. Cyclodextrin flavor delivery systems
US20020176842A1 (en) * 2001-04-09 2002-11-28 Lyn Hughes Extended release of active ingredients
KR100473716B1 (ko) * 2002-03-27 2005-03-08 주식회사 참 존 7-디하이드로콜레스테롤 및 사이클로덱스트린의 포접복합체, 이를 포함하는 화장료 조성물 및7-디하이드로콜레스테롤의 안정화방법
WO2006137958A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 Cargill Incorporated Cyclodextrin inclusion complexes and methods of preparing same
CN101223183A (zh) * 2005-06-13 2008-07-16 嘉吉公司 环糊精包合复合物及其制备方法
US20070010487A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010486A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010485A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070009531A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar
US20070010465A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer
EP2027136A4 (de) * 2006-06-13 2011-08-03 Cargill Inc Grossteilige cyclodextrin-einschlusskomplexe und verfahren zu deren herstellung
JP2010514794A (ja) * 2006-12-27 2010-05-06 カーギル インコーポレイテッド シクロデキストリン封入複合体および該複合体を調製する方法
US20080283693A1 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 Evans Michael J F Propulsion apparatus and system
US20110300127A1 (en) * 2008-05-27 2011-12-08 Fujifilm Corporation Drug-containing composition
FR2989001B1 (fr) * 2012-04-06 2017-07-21 Centre Nat Rech Scient Microparticules et nanoparticules constituees de polysaccharides hydrophobises et d'une alpha-cyclodextrine
BR112018016066A2 (pt) 2016-02-04 2019-01-02 Czap Res And Development Llc veículo de entrega, método para tratar um distúrbio gastrointestinal, uso do veículo de entrega, método para formular um veículo de entrega, formulação farmacêutica, método para formular acetaminofeno, substituição de refeição, complexo de inclusão, método para tratar um paciente, método para modular o microbioma
CN107158403B (zh) * 2017-05-18 2020-09-08 宁夏蓝博思化学技术有限公司 异甘草素-环糊精或环糊精衍生物包合物及组合物及制备方法及用途
CN107184989B (zh) * 2017-05-18 2020-09-08 宁夏蓝博思化学技术有限公司 甘草素-环糊精或环糊精衍生物包合物及组合物及制备方法及用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2959580A (en) * 1956-10-17 1960-11-08 Univ Minnesota Formation of inclusion compounds
US3061444A (en) * 1960-10-07 1962-10-30 Gen Foods Corp Inclusion compounds incorporating edible juice constituents
DE1620030B1 (de) 1961-03-22 1970-03-05 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von Indolyl-(3)-alkancarbonsäuren und ihren Salzen
US4054736A (en) * 1970-06-10 1977-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Clathrate compounds of prostaglandins or their analogues with cyclodextrin

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0268215B1 (de) * 1986-11-13 1993-10-06 LEK, tovarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, d.d. Inklusionskomplex von Ibuproxam mit beta-Cyclodextrin, Verfahren zur Herstellung und diesen Inklusionskomplex enthaltendes pharmazeutisches Präparat

Also Published As

Publication number Publication date
DE2902297A1 (de) 1979-08-02
CS207742B2 (en) 1981-08-31
ATA59179A (de) 1980-06-15
AU518750B2 (en) 1981-10-15
BE873725A (fr) 1979-05-16
FI65441C (fi) 1984-05-10
GB2016499B (en) 1982-07-28
FI790198A (fi) 1979-07-28
CA1119115A (en) 1982-03-02
NL7808792A (nl) 1979-07-31
PL117208B1 (en) 1981-07-31
DD141312A1 (de) 1980-04-23
SE445353B (sv) 1986-06-16
FI65441B (fi) 1984-01-31
SU915807A3 (en) 1982-03-23
AT360554B (de) 1981-01-26
AU4367179A (en) 1979-08-02
SE7900479L (sv) 1979-07-28
DK35079A (da) 1979-07-28
JPS54117018A (en) 1979-09-11
NO146637C (no) 1982-11-10
PL213015A1 (pl) 1979-12-17
HU176215B (en) 1981-01-28
IT7967050A0 (it) 1979-01-11
DK154977B (da) 1989-01-16
FR2415631A1 (fr) 1979-08-24
DK154977C (da) 1989-06-12
GB2016499A (en) 1979-09-26
NO790261L (no) 1979-07-30
CH638819A5 (de) 1983-10-14
IT1118282B (it) 1986-02-24
IL56309A (en) 1981-09-13
ES477181A1 (es) 1979-10-16
US4228160A (en) 1980-10-14
NO146637B (no) 1982-08-02
FR2415631B1 (de) 1981-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2902297C2 (de)
EP0078820B1 (de) Inklusionscomplexe von n-(1-phenyläthyl)-3,3-diphenylpropylamin bzw. dessen hydrochlorid mit cyclodextrin, verfahren zur herstellung dieser inklusionskomplexe sowie diese inklusionskomplexe enthaltende pharmazeutische präparate
DE1916535C3 (de) Komplexe aus wasserlöslichen Salzen von sulfatierten Polysacchariden und basischen Aluminiumsalzen und Verfahren zu deren Herstellung
DE3152175C2 (de)
LU84919A1 (de) Medizinisches praeparat enthaltend pirprofen
DE2433407A1 (de) Sulfate von hydroxyaethylstaerke
DD144719A5 (de) Verfahren zur gewinnung einer natuerlichen polarfraktion mit antipsoriatischer wirksamkeit
EP0486046A2 (de) Komplexe, enthaltend S(+)-Phenyl-alkansäuren und Aminozucker
EP0490193A1 (de) Komplexe des aktiven Enantiomers des Ibuprofens mit Cyclodextrin
DE2719690A1 (de) Stabilisierte prostaglandinzubereitung und verfahren zur herstellung derselben
CH640412A5 (de) Medikament zur behandlung von hyperglykaemie, hyperlipaemie, hypertension, entzuendungen, schmerz, fieber oder tumoren.
AU609999B2 (en) Bismuth (phosph/sulf)ated saccharides
CH631446A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen n-(benzoylmercaptoacyl)-histidinen und n-(mercaptoacyl)-histidinen.
EP0486045A2 (de) Komplexe, enthaltend S-(+)-Phenyl-alkansäuren und alpha-Aminosäuren
DE69637442T2 (de) Wirkstoff gegen helicobacter pylori
DE2804293C2 (de)
DE1768655B2 (de)
DE2318784A1 (de) N-(2,4-dihydroxybenzoyl)-4-aminosalizylsaeure
DE3310584C2 (de)
DE2803681C2 (de)
EP0253293B1 (de) Neue Guanidiniumasparaginate
DE2002492A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Sialoglobinsulfat
DE2746087A1 (de) Cyclodextrin-einschlusskomplexe mit indomethacin, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel
DE3348149C2 (en) Use of aminobenzoic acid derivatives for the treatment of kidney disorders
DE2708666C3 (de) Arzneimittel mit immunoregulativer und antiphlogistischer Wirkung

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: DERZEIT KEIN VERTRETER BESTELLT

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: LOTTERHOS, H., DIPL.-ING. DR.-ING. BARTSCH, E., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 6000 FRANKFURT

8339 Ceased/non-payment of the annual fee