DE2907460A1 - Neue resorbierbare galenische kompositionen - Google Patents

Neue resorbierbare galenische kompositionen

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DE2907460A1 DE19792907460 DE2907460A DE2907460A1 DE 2907460 A1 DE2907460 A1 DE 2907460A1 DE 19792907460 DE19792907460 DE 19792907460 DE 2907460 A DE2907460 A DE 2907460A DE 2907460 A1 DE2907460 A1 DE 2907460A1
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Description

- 4 » 100-4983
Neue resorbierbare galenische Kompositionen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue galenische Darreich ungs formen und Kompositionen enthaltend pharmakodynamisch wirksame monocyclische Peptide.
Wegen des hydrophoben und/oder lipophilen Charakters solcher Peptide besitzen deren pharmazeutische Zusammensetzungen mit üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen oft Nachteile. So werden die Peptide aus solchen Zusammensetzungen nicht zufrledenstellend resorbiert, oder die Zusammensetzungen werden nicht gut vertragen oder sie sind bei der Lagerung nicht genügend stabil, beispielsweise gegen die Auskristallisation des Peptids und/oder die Konzentration des Peptids, das ohne auszukristallisieren in Lösung gebracht werden kann, ist niedrig, beispielsweise in der Grössenordnung von 3 % oder darunter.
Probleme dieser Art entstehen nicht nur mit flüssigen Formulierungen, sondern auch solchen, die fest sind, wie beispielsweise sog. festen Lösungen, die sich in in Form von oral zu verabreichenden Pellets befinden, die beispielsweise durch Schmelzen eines festen Trägers, Vermischen mit dem Wirkstoff und Abkühlen des Gemisches erhalten werden.
Obzwar viele Vorschläge bekannt sind, die oben geschilderten Probleme zu beseitigen, wurde nach genauen Untersuchungen gefunden, dass viele dieser Vorschläge für monocyclische Peptide, insbesondere für Cyclosporine, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, nicht anwendbar sind.
909837/0609: ·
y _ 100-4983
Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, dass mit Hilfe bestimmter Glyzerin- bzw. Glykolester die vorgenannten Schwierigkeiten überwunden werden können. Diese Ester sind geeignet, die Resorption der Wirkstoffe stark zu erhöhen und die Probleme der Instabilität zu vermeiden.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein pharmakodynamisch wirksames monocyclisches Peptid und Trägerstoffe, die aus zumindest einer der nachfolgenden Komponenten besteht:
a) einem nicht-ionischen Ester eines Triglyzerids mit einem Polyalkylenglykol,
b) einem gesättigten Fettsäuretriglyzerid und
c) einem Mono- oder Diglyzerid.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind insbesondere geeignet zur Verabreichung von hydrophoben und/oder lipophilen Peptiden, die in üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen unlöslich oder schwer löslich sind, insbesondere jedoch von Cyclosporinen, wobei diejenigen, . deren Ringgerüst folgende Formel besitzt, bevorzugt werden:
909837/0609
- 6 - . 100-4983
29Q746Q
CH CH3^CH3
CH2 CH3 CH CH3
CH. N-CH-CO-N CH-CO A N — CH„
I L L
f° CO
CH, CH.-N II OH
3Id l ι Ii l ι I
OC-CH— N — CO-CH — N CO — CH — N C — CH N-CO - CH
III III I
CH3 H CH3 CH2 CH3 CH CH2
/CH CH3 CH3 /ffl
I CH CH CH CH,
worin A eine zweiwertige Gruppe bedeutet, die zwei miteinander verbundene Aminosäuren enthält, beispielsweise
CH. H
(Cyclosporin D) j!
HO CH - N CH— CO — N CH CO
NCHCO N
Oder L /
(Dihydro-cyclosporin D)
Oder
909837/0609
CH
ι		 2 Ir2 CH3 ;/ CH3
Vs CH J
Ν — CH — CO-
HO. — CO- I L
H
-N-CH
L
(Iso-cyclosporin D)
100-4983
290746Q
CH3
CH
hn— ch—co—n ch-
Il Il
CH3 H
-co-
(Cyclosporin A)
H CH,
R HO CH
OB3 j» -3
-N CH CO—N-
L I
7Ί
-CH CO ·
(Dihydro-cyclosporin C)
H*\
H2C
CH.
Γ2
Ir
HO CH .
CH3 Ψ1 m3 RCH-OH
-N— CH—CO— N — CH- CO-I L H
Cyclosporin A, Dihydrocyclosporin C und Isocyclosporin D sind die bevorzugten Peptide.
909837/0609
100-4983 ..„'-·
Die unter a) angegebenen nicht-ionogenen Ester können auf an sich bekannte Weise, wie beispielsweise im US-Patent Nr. 3 288 824 beschrieben, hergestellt werden. Die Ester können Transesterifikationsprodukte zweier Molanteile eines natürlichen Oeles, wie Maisöl, Mandelöl, Erdnussöl, Olivenöl und/oder Palmöl, mit einem Molanteil Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 800 sein. Solche Ester befinden sich unter dem Namen LABRAFIL (siehe Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe Seiten 320, 1971) im Handel und werden beispielsweise vom Lab. Gattefosse, Boulogne sur Seine, Frankreich, hergestellt. Den bevorzugten Ester erhält man aus ungesättigtem natürlichem OeI; bevorzugt ist beispielsweise ein Triglyzerldoleat-Polyäthylen-Gemisch, das sich unter dem Namen LABRAFIL M 1944 CS im Handel befindet.
. Die unter b) angegebenen Fettsäuretriglyzeride erhält mas auf an sich bekannte Weise unter Verwendung von beispielsweise Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 8 bis 12 Kohlenstoffatomen. Im allgemeinen haben diese GIyzeride eine Jodzahl von weniger als 2. Beispiele solcher Glyzeride finden sich im Handel beispielsweise unter dem Namen MIGLYOL von Dynamit Nobel Witten/Ruhr, BRD, insbesondere Miglyol 812, oder MYRITOL 318 von Henkel Düsseldorf, BRD.
Die unter c) angegebenen Mono- oder Diglyzeride bestehen vorzugsweise aus denjenigen, die für eine pharmazeutische Verwendung zugelassen sind, insbesondere Mono- oder Di- (C.g-C-jJ-fettsäureglyzeride, vorzugsweise Stearinsäure-oder insbesondere Oleinsäureglyzeride.
909837/0603
Bevorzugt wird Glyzerol-inono-oleat (Monooleinum-f-horma. copoea Helvetica, 6. Ausgabe).
Falls die unter a),' b) und/oder c) angegebenen Komponenten sich im festen Zusatand befinden, so müssen diese so ausgewählt werden, dass sie bei Temperaturen schmelzen, bei denen das Peptid stabil ist. Solche Komponenten sind beispielsweise Glyzerin-monostearat und GIyzerin-distearat.
Die bevorzugte Gesamtkonzentration der Komponenten a) und/oder b) und/oder c), die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung anwesend sind, sowie das Gewichtsverhältnis der einzelnen Komponenten, falls zwei oder mehr von diesen anwesend sind, wird u.a. von den im einzelnen verwendeten Komponenten und insbesondere von ihrem Löslichkeitseffekt und auch von dem verwendeten monocyclischen Peptid, der Konzentration des monocyclischen Peptids in der endgültigen Zusammensetzung und dem Löslichkeitseffekt jedes weiteren anwesenden pharmazeutischen Trägerstoffes abhängen. Im allgemeinen beträgt das bevorzugte Gewichtsverhältnis der Komponenten a), b) und/oder c) zum Peptid wie 10 Teile der Komponenten a), b) und c) " zu 0,2 bis 10 Teilen der Peptide» insbesondere ~ ~~~~_ 1 zu 10 Teilen der Peptide und bevorzugt l_bis 7 Teilen der Peptide.
Falls die Komponenten a) und b) anwesend sind, ohne die Komponente c), dann soll das Gewichtsverhältnis der Komponente a) zur Komponente b) von 1 zu 1 bis 1 zu 2 betragen.
9 0 9 3 j' /Π 6 0
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Falls die Komponente c) zusammen mit der Komponente a) oder b) anwesend ist, so soll das Gewichtsverhältnis der Komponente c) zur Komponente a) oder b) von 2 zu 1 bis 1 zu 2 betragen.
Falls die Komponenten a), b) und c) gemeinsam anwesend sind, so soll ihr Gewichtsverhältnis vorzugsweise 1 zu zu 1 betragen.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung können erhalten werden durch Vermischung eines pharmakodynamisch aktiven monocyclischen Peptides mit einem flüssigen Trägerstoff, der die Komponenten a) und/oder b) und/oder c) wie oben beschrieben umfasst. Falls die Komponenten a), b) oder c) bei Raumtemperatur fest sind, so sollen hierbei Temperaturen bis ca. 70° C angewendet werden, um eine flüssige Schmelze zu erhalten, in der der Wirkstoff gelöst werden kann. Danach werden die Zusammensetzungen abgekühlt und anschliessend beispielsweise vermählen.
Die pharmazeutischen Kompositionen können auf an sich bekannte Weise gewünschtenfalls zusammen mit weiteren pharmazeutisch unbedenklichen Zusätzen formuliert und in für orale oder parenterale Verabreichung geeignete Formen gebracht werden. Vorzugsweise befinden sie sich in flüssiger Form.
Beispiele bevorzugter Zusammensetzungen sind:
aj Trinklösungen, siehe nachfolgendes Beispiel 1, b) Trinkemulsionen,
90 3U ·; V / υ G 0 9
- 11 - 100-4983
c) Injektionslösungen, siehe Beispiele 2 und 4,
d) in Kapseln befindliche Lösungen, siehe Beispiel 6'/
e) Pellets für orale Verabreichung.
Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise intramuskulär odersubcutan oder insbesondere oral. Falls die Komponente b) anwesend 1st, wird die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise parenteral angewendet.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung können mit oder ohne weiteren Trägerstoffen formuliert werden.
Insbesondere können löslichkeitsfördernde Zusätze und Lösungsmittel in Konzentrationen bis 60 % der Gesamtkomposition anwesend sein, um eine zufriedenstellende Konzentration des Peptids zu erreichen.
i) Aethanol kann als weiterer löslichkeitsfördernder Zusatz bzw. Lösungsmittel verwendet werden, insbesondere wenn sich die Komponenten a), b) oder c) in fester Form befinden. Der Gewichtsanteil von Aethanol kann beispielsweise von 2 bis 5 % für parenterale Zusammensetzungen und 1 bis 20 % für oral zu verabreichende Zusammensetzungen jeweils berechnet auf die gesamte Zusammensetzung betragen.
ii) Für parenteral zu verabreichende Zusammensetzungen kann als weiterer Lösungsverraittler, bzw. Lösungsmittel Benzoesäurebenzylester verwendet werden. Dieses kann in Anteilen von 5 bis 40 Gew.-% der Gesamtkomposition anwesend sein.
9088r7/G609
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iii) Ein pflanzliches OeI, wie Olivenöl oder Maisöl, kann sowohl in oralen als auch parenteralen Zusammensetzungen als pharmazeutischer Träger : anwesend sein. Der Gewichtsanteil des pflanzlichen OeIs, kann beispielsweise von 35 bis 60 % berechnet nach der Gesamtkomposition betragen.
iv) Für Trinkemulsionen werden vorzugsweise die unter a) und/oder c) angegebenen Komponenten verwendet, wobei gleichzeitig Lezithin wie Sojalezithin anwesend ist. Diese Emulsionen können von 20 bis 80 Gew.-% Wasser und Aethanol als Lösungsvermittler/ Lösungsmittel enthalten.
v) Für oral zu verabreichende Pellets ist es vorteilhaft, eine feste oder halbfeste unter a), b) oder
c) angegebene Komponente zu verwenden, insbesondere wird jedoch eine unter c) angegebene Komponente gebraucht. Kolloidale Kieselsäure, Zucker und mikrokristalline Zellulose sind geeignet Zusätze.
Die Eigenschaften der gemäss der vorliegenden Erfindung erhaltenen Zusammensetzung können auf an sich bekannte Weise bestimmt werden. Die Stabilität der Lösungen, insbesondere gegen Auskristallisation des Wirkstoffes, kann unter Verwendung bekannter Tests festgestellt werden. Die Verträglichkeit der Injektionsformen kann durch Beobachtung des Ausmasses der Blutung und der Entzündung nach der Injektion, beispielsweise in die Schenkel von Kaninchen und Rhesusaffen, sowie der Zeit, die benötigt wird, um diese zu heilen, festgestellt
/ n B 0 9
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werden. Ueberdies können andere bekannte Verträglichkeitstests angewendet werden.
Die Absorption der pharmakologisch aktiven Peptide^ insbesondere der rasche Eintritt einer zufriedenstellenden Konzentration des Peptids im Blut und die hohe totale Absorption des Peptids während 24 Stunden, wird unter Verwendung von Standard-Tests festgestellt.
In einem Test wird eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung Kaninchen, Ratten, Hunden oder Rhesusaffen oral^ intramuskulär oder subcutan in einer Dosis von 2-600 mg des aktiven Peptids pro kg Tiergewicht verabreicht. Blutserumproben und Urinproben werden in gleichmässigen Zeitabständen entnommen, beispielsweise jede Stunde, und die darin enthaltene Peptidkonzentration wird auf an sich bekannte Weise festgestellt.
Die pharmakodynamische Aktivität des Polypeptids kann auf an sich bekannte Weise festgestellt werden. Im Falle von Cyclosporin A kann die Wirkung des Peptids durch Hemmung der Lymphozytenproliferation festgestellt werden. Hierfür wird das Blutserum in regelmässigen Zeitabständen nach Verabreichung der Substanz gesammelt und in einer Konzentration von 0,3 bis 10 % in vitro einer Milzzellensuspension der Maus zugesetzt, worin die Lymphozytenproliferation durch Concavallin A über eine 72-stündige Kultivierungsperiode ausgelöst wird.
H-Thymidin wird anschliessend zugesetzt und nach 24 Stunden der Thymidineinbau zur Feststellung der Lymphozytenproliferation gemessen.
9 0 9 u 3 7 / 0 8 0 9
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Falls erwünscht, kann das Peptid in radio-aktiver Form verabreicht werden. Beispielsweise kann im Fall von Cyclosporinen in einem Experiment 100 mg H-rcarkiertes Cyclosporin A (hergestellt durch Fermentierung des bekannten Pilzstammes Tolypocladium inflatum Gams NRRL 8044 in Gegenwart von in der SCH -Gruppe mit Tritium markiertem Methionin, das sich in einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung befindet, in Form einer Trinklösung oder einer Kapsel, oder oral in Form einer Injektionslösung intramuskulär männlichen Beagle-Hunden verabreicht werden. Blutproben werden jedem Hund 15 Minuten nach Verabreichung bis zu einer Stunde nach Verabreichung entnommen und anschliessend jede Stunde bis zu 8 Stunden nach Verabreichung. Der Urin wird ebenfalls gesammelt. Die Bestimmung der Radioaktivität im Blut und im Urin gibt die Peptidabsorption an. .
Die Menge des in der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung zu verabreichenden Peptides hängt natürlich von der Art der Verabreichung, dem gewünschten Effekt und den Behandlungsbedingungen ab.
Im allgemeinen wird der Anteil des mit Hilfe der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung verabreichten Peptids in der gleichen Grössenordnung sein wie des auf einem anderen Weg verabreichten Peptids.
0 9 8 3 7/ 0 B 0 9
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Im Falle von Cyclosporinen sind die zur Erreichung einer therapeutischen Wirkung benötigten Mengen bekannt. Falls man Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung verwendet, soll eine tägliche Dosis von 3 mg/kg bis
50 mg/kg an Cyclosporinen zur Behandlung " 71" _.
chronischen Entzündungen und zur Erzielung eines iramunosuppressiven Effektes verabreicht werden.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad-Celsius angegeben.
Beispiel 1: Trinklösung
200 mg Cyclosporin A werden direkt unter Rühren in 1 ml Gemisch von Labrafil M 1944 CS und Aethanol (im Verhältnis 40:15) bei 25° gelöst und nach Zusatz von 0,4 ml Olivenöl oder Maisöl die erhaltene Lösung filtriert und ^5 in Fläschchen abgefüllt.
Die Lösung enthält für 10 Gewichtsteile Labrafil 3 Gewichtsteile Cyclosporin A, 3 Gewichtsteile Aethanol und 5 Gewichtsteile Oliven- oder Maisöl.
Beispiel 2: Parenterale Form für i.m. und s.c. Verabreichung
100 mg Cyclosporin A werden bei 25° in einem Gemisch bestehend aus 40 mg Aethanol und 0,5 ml Miglyol 812 unter Rühren gelöst und die Lösung.anschliessend mit Miglyol 812 auf 1 ml ergänzt. Die erhaltene Lösung wird aseptisch in Ampullen abgefüllt.
909837/0609
- 316 - 100-4983'
290746Ό
Die Lösung enthält für 10 Gewichtsteile Miglyol 812 1 Gewichtsteil Cyclosporin A.
Beispiel 3; Parenterale Form für i.in. und s.c. Verabreichung
100 mg Cyclosporin A werden in einem Gemisch bestehend aus 40 mg Aethanol, 100 mg Labrafil 1944 CS und 200 rag Miglyol 812 unter Rühren bei 25° gelöst, und die erhaltene Lösung mit Olivenöl auf 1 ml ergänzt. Die Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.
Die Lösung enthält für 10 Gewichtsteile Miglyol 812
5 Gewichtsteile Cyclosporin A und Labrafil und 25 Gewichtsteile Olivenöl.
Beispiel 4; Parenterale Form für i.m. und s.c. Verabreichung
200 mg Cyclosporin A werden in einem Gemisch von 400 mg Benzoesäurebenzylester und 0,2 ml Miglyol 812 bei gelöst, und die erhaltene Lösung mit Miglyol 812 auf 1 ml ergänzt. Die Lösung wird anschliessend unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.
Die Lösung enthält für 10 Gewichtsteile Miglyol 812
6 Gewichtsteile Cyclosporin A.
ti
09
- 37 - 100-4983
2307460
Beispiel 5S11 Parenteral·^ Form für i.m. jmd_ s.c, Verab-
' reichung
200 mg Cyclosporin A werden in einem Gemisch von 50 mg Aethanoly 300 mg Labrafil M 1944 CS und 0,3 ml Miglyol 812 unter Rühren bei 25° gelöst, und die erhaltene Lösung mit Miglyol 812 auf 1 ml ergänzt. Die Lösung wird anschliessend unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt.
Die Lösung enthält für 10 Gewichtsteile Miglyol 812 7 Gewichtsteile Labrafil und 5 Gewichtsteile Cyclosporin A.
Beispiel 6: Weich- oder Hartgelatinekapseln für orale Verabreichung
200 mg Cyclosporin A werden in einem Gemisch von 600 mg Glyzerinmonooleat und 30 mg Aethanol unter Rühren bei 30° gelöst und die erhaltene Lösung in Weichgelatinekapseln abgefüllt
3700/ST/SE
9096 37/0609

Claims (9)

SANDOZ-PATENT-GMBH Case 100-4983 7850 Lörrach —~ Neue resorbierbare galenische Kompositionen Patentansprüche
1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein pharmakodynamisch wirksames jnonocyclisches Peptid und einen Trägerstoff, der aus zumindest einer der nachfolgend genannten Komponenten besteht:
a) einem nicht-ionischen Ester eines Triglyzerids mit einem Polyalkylenglykol
b) einem gesättigten Fettsäuretriglyzerid und c) einem Mono- oder Diglyzerid,
2. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch dadurch gekennzeichnet, dass man als monocyclisches Peptid ein Cyclosporin verwendet.
3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch dadurch gekennzeichnet, dass man als monocyclisches Peptid Cyclosporin A und/oder Dihydrocyclosporin C und/ oder Isocyclosporin D verwendet.
909837/0608
- ?, - 100-4983
4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung für 10 Gewichtsteile der Komponenten a, b und c 0,2 bis Teile des Peptids enthält.
5. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die unter a) angegebene Komponente durch Umesterung von 2 Molanteilen natürlichen Oeles mit 1 Molanteil Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 800 erhalten wird.
6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die unter b) angegebene Komponente Fettsäuren mit einer Kettenlänge von 8 bis 12 Kohlenstoffatomen enthält.
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass die unter c) angegebene Komponente aus einem Monofettsäure- oder Difettsäureglyzerid, worin die Fettsäure 16 bis 20 Kohlenstoff- · atome besitzt, besteht.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Komposition nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man ein pharmakodynamisch wirksames monocyclisches Peptid mit zumindest einer der nachfolgenden Komponenten vermischt:
a) einem nicht-ionischen Ester eines Triglyzerids mit einem Polyalkylenglykol,
g ο a 8 r: / o 6 Q 9
- 3 ■- 100-4983
b) einem gesättigten Pettsäuretriglyzerid und
c) einem Mono- oder Diglyzerid.
9. Eine Methode zur Verbesserung der Resorption von pharmakodynamisch wirksamen monocyclischen Peptiden dadurch gekennzeichnet, dass man das Peptid zusammen mit einem Trägerstoff, der aus zumindest einer der im Anspruch 1 unter a), b) und c) beschriebenen Komponenten besteht, verabreicht.
9Cy
DE19792907460 1978-03-07 1979-02-26 Neue resorbierbare galenische kompositionen Granted DE2907460A1 (de)

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