DE2907460C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft eine ein Cyclosporin enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung.
Wegen des hydrophoben und/oder lipophilen Charakters monocyclischer Peptide, zu denen die Cyclosporine gehören, besitzen deren pharmazeutische Zusammensetzungen mit üblichen festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen oft Nachteile. So werden die Cyclosporine aus solchen Zusammensetzungen nicht zufriedenstellend resorbiert, oder die Zusammensetzungen werden nicht gut vertragen, oder sie sind bei der Lagerung nicht genügend stabil, beispielsweise gegen die Auskristallisation des Cyclosporins, und/oder die Konzentration des Cyclosporins, das, ohne auszukristallisieren, in Lösung gebracht werden kann, ist niedrig, beispielsweise in der Größenordnung von 3% oder darunter.
Probleme dieser Art entstehen nicht nur mit flüssigen Formulierungen, sondern auch solchen, die fest sind, wie beispielsweise sogenannten festen Lösungen, die sich in der Form von oral zu verabreichenden Pellets befinden, die beispielsweise durch Schmelzen eines festen Trägers, Vermischen mit dem Wirkstoff und Abkühlen des Gemisches erhalten werden.
Obzwar viele Vorschläge bekannt sind, die oben geschilderten Probleme zu beseitigen, wurden nach genauen Untersuchungen gefunden, daß viele dieser Vorschläge for Cyclosporine nicht anwendbar sind.
Aus US-PS 32 88 824 ist die Verwendung nichtionischer Ester eines Triglycerids mit einem Polyalkylenglykol unter Zusatz von pflanzlichen Öl als Ölgrundlage zur Verbesserung des Kontakts von Arzneimitteln mit feuchten Schleimhautmembranen bekannt.
Aus DE-OS 22 50 680 ist die Verwendung von Fettsäureglyceriden bei der Formulierung von Antibiotika bekannt.
Aus GB-PS 14 59 303 ist die Verwendung von Gemischen aus Glycerin und Fettsäureestern von Polyoxyethylen als Excipientien für monocyclische pharmakodynamisch wirksame Peptide bekannt.
Aus FR-OS 23 30 387 ist die Verwendung von Wasser, Alkoholen, Glycerin und pflanzlichen Ölen zur Herstellung von injizierbaren Präparaten von Dihydrocyclosporin C bekannt.
Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß mit Hilfe bestimmter Polyalkylenglykolester in Verbindung mit bestimmten löslichkeitsfördernden Zusätzen die vorgenannten Schwierigkeiten überwunden werden, d. h. die Resorption der Cyclosporine stark erhöht und zugleich die Probleme der Instabilität vermieden werden können.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung haben ferner den Vorteil, daß sie ein selbstemulgierendes System in Anwesenheit von Wasser bilden - ohne sofortige Auskristallisation des Wirkstoffes. Dies ist von besonderer Bedeutung in bezug auf die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes, da das Auskristallisieren im wäßrigen Medium des Magens oder nach intramuskularer Injektion eine schlechte Resorption zur Folge hat. Zum Problem der schlechten Bioverfügbarkeit der Cyclosporine unter Verwendung der bekannten Zusammensetzungen siehe z. B. R. Y. Calne et al., IRCS Med. Sci. 5, 595 (1977).
Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Cyclosporin und einen Trägerstoff, die dadurch gekennzeichnet ist, daß der Trägerstoff zumindest aus den nachfolgenden Komponenten besteht:
  • a) einem nicht ionischen Ester eines Triglycerids mit einem Polyalkylenglykol,
  • b) einem pflanzlichen Öl und
  • c) Ethanol.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist geeignet zur Verabreichung von Cyclosporinen, wobei diejenigen, deren Ringgerüst folgende Formel besitzt, bevorzugt werden:
worin A eine zweiwertige Gruppe bedeutet, die zwei miteinander verbundene Aminosäuren enthält, beispielsweise
oder
oder
Cyclosporin A, Dihydrocyclosporin C und Isocyclosporin D sind die bevorzugsten Peptide.
Die unter a) angegebenen nichtionogenen Ester können auf an sich bekannte Weise, wie beispielsweise in der oben erwähnten US-PS 32 88 824 beschrieben, hergestellt werden. Die Ester können Umesterungsprodukte zweiter Molanteile eines natürlichen Öles, wie Maisöl, Mandelöl, Erdnußöl, Olivenöl und/oder Palmöl, mit einem Molanteil Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 800 sein. Solche Ester befinden sich unter dem Namen LABRAFIL (siehe Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Seite 320, 1971) im Handel und werden beispielsweise vom Lab. Gattefosse, Boulogne sur Seine, Frankreich, hergestellt. Den bevorzugten Ester erhält man aus ungesättigtem natürlichen Öl; bevorzugt ist beispielsweise ein Triglyceridoleat-Polyethylen-Gemisch, das sich unter dem Namen LABRAFIL M 1944 CS im Handel befindet.
Das unter b) angegebene pflanzliche Öl ist beispielsweise Olivenöl oder Maisöl und kann sowohl in oralen als auch parenteralen Zusammensetzungen als pharmazeutischer Träger anwesend sein. Der Gewichtsanteil des pflanzlichen Öls kann beispielsweise von 35 bis 60%, berechnet nach der Gesamtkomposition, betragen.
Das unter c) angegebene Ethanol kann als löslichkeitsfördernder Zusatz bzw. Lösungsmittel verwendet werden, insbesondere wenn sich die Komponente a) in fester Form befindet. Der Gewichtsanteil von Ethanol kann beispielsweise von 2 bis 5% für parenterale Zusammensetzungen von 1 bis 20% für oral zu verabreichende Zusammensetzungen, jeweils berechnet auf die gesamte Zusammensetzung, betragen.
Falls die unter a) angegebene Komponente sich im festen Zustand befindet, so muß diese so ausgewählt werden, daß sie bei Temperaturen schmilzt, bei denen das Cyclosporin stabil ist.
Die bevorzugte Gesamtkonzentration der Komponente a), die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung anwesend ist, wird unter anderem von den im einzelnen verwendeten Komponenten und insbesondere von ihrem Löslichkeitseffekt und auch von dem verwendeten Cyclosporin, der Konzentration des Cyclosporins in der endgültigen Zusammensetzung und dem Löslichkeitseffekt jedes weiteren anwesenden pharmazeutischen Trägerstoffes abhängen. Im allgemeinen beträgt das bevorzugte Gewichtsverhältnis der Komponente a) zum Cyclosporin 10 Teile der Komponente a) auf 0,2 bis 10 Teile Cyclosporin, insbesondere auf 1 bis 10 Teile Cyclosporin und bevorzugt auf 1 bis 7 Teile Cyclosporin.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können erhalten werden durch Vermischen eines pharmakodynamisch aktiven Cyclosporins mit einem flüssigen Trägerstoff, der die Komponenten a), b) und c) wie oben beschrieben umfaßt. Falls die Komponente a) bei Raumtemperatur fest ist, so können hierbei Temperaturen bis ca. 70°C angewendet werden, um eine flüssige Schmelze zu erhalten, in der der Wirkstoff gelöst werden kann. Danach werden die Zusammensetzungen abgekühlt.
Die pharmazeutischen Kompositionen können auf an sich bekannte Weise gewünschtenfalls zusammen mit weiteren pharmazeutisch unbedenklichen Zusätzen formuliert und in für orale oder parenterale Verabreichung geeignete Formen gebracht werden. Vorzugsweise befinden sie sich in flüssiger Form.
Beispiele bevorzugter Zusammensetzungen sind:
  • a) Trinklösungen,
  • b) Trinkemulsionen,
  • c) Injektionslösungen,
  • d) in Kapseln befindliche Lösungen.
Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise intramuskulär oder subcutan oder insbesondere oral.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können mit weiteren Trägerstoffen oder ohne solche formuliert werden.
Insbesondere können löslichkeitsfördernde Zusätze und Lösungsmittel, einschließlich der als Komponenten b) und c) verwendeten, in Konzentrationen bis 60% der Gesamtkomposition anwesend sein, um eine zufriedenstellende Konzentration des Cyclosporins zu erreichen.
Für parenteral zu verabreichende Zusammensetzungen kann als weiterer Lösungsvermittler bzw. Lösungsmittel Benzoesäurebenzylester verwendet werden. Dieses kann in Anteilen von 5 bis 40 Gewichtsprozent der Gesamtkomposition anwesend sein.
Für Trinkemulsionen werden vorzugsweise die unter a) angegebenen Komponenten verwendet, wobei gleichzeitig ein Lecithin, wie Sojalecithin, anwesend ist. Diese Emulsionen können von 20 bis 80 Gewichtsprozent Wasser und Ethanol als Lösungsvermittler/ Lösungsmittel enthalten.
Die Eigenschaften der gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen Zusammensetzung können auf an sich bekannte Weise bestimmt werden. Die Stabilität der Lösungen, insbesondere gegen Auskristallisation des Wirkstoffes, kann unter Verwendung bekannter Tests festgestellt werden. Die Verträglichkeit der Injektionsformen kann durch Beobachtung des Ausmaßes der Blutung und der Entzündung nach der Injektion, beispielsweise in die Schenkel von Kaninchen und Rhesusaffen, sowie der Zeit, die benötigt wird, um diese zu heilen, festgestellt werden. Überdies können andere bekannte Verträglichkeitstests angewendet werden.
Die Absorption der pharmakologisch aktiven Cyclosporine, insbesondere der rasche Eintritt einer zufriedenstellenden Konzentration im Blut und die hohe totale Absorption während 24 Stunden, wird unter Verwendung von Standardtests festgestellt.
In einem Test wird eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung Kaninchen, Ratten, Hunden oder Rhesusaffen oral, intramuskulär oder subkutan in einer Dosis von 2 bis 600 mg des aktiven Cyclosporins pro kg Tiergewicht verabreicht. Blutserumproben und Urinproben werden in gleichmäßigen Zeitabständen entnommen, beispielsweise jede Stunde, und die darin enthaltene Peptidkonzentration wird auf an sich bekannte Weise festgestellt.
Die pharmakodynamische Aktivität des Polypeptids kann auf an sich bekannte Weise festgestellt werden. Im Falle von Cyclosporin A kann die Wirkung des Peptids durch Hemmung der Lymphocytenproliferation festgestellt werden. Hierfür wird das Blutserum in regelmäßigen Zeitabständen nach Verabreichung der Substanz gesammelt und in einer Konzentration von 0,3 bis 10% in vitro einer Milzzellensuspension der Maus zugesetzt, worin die Lymphocytenproliferation durch Concavallin A über eine 72-stündige Kultivierungsperiode ausgelöst wird. ³H-Thymidin wird anschließend zugesetzt und nach 24 Stunden der Thymidineinbau zur Feststellung der Lymphocytenproliferation gemessen.
Falls erwünscht, kann das Peptid in radioaktiver Form verabreicht werden. Beispielsweise kann im Fall von Cyclosporin in einem Experiment 100 mg ³H-markiertes Cyclosporin A (hergestellt durch Fermentierung des bekannten Pilzstammes Tolypocladium inflatum Gams NRRL 8044) in Gegenwart von in der SCH₃-Gruppe mit Tritium markiertem Methionin, das sich in einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung befindet, in Form einer Trinklösung oder eine Kapsel, oder oral in Form einer Injektionslösung intramuskulär männlichen Beagle-Hunden verabreicht werden. Blutproben werden jedem Hund 15 Minuten nach Verabreichung bis zu einer Stunde nach Verabreichung entnommen und anschließend jede Stunde bis zu 8 Stunden nach Verabreichung. Der Urin wird ebenfalls gesammelt. Die Bestimmung der Radioaktivität im Blut und im Urin gibt die Peptidabsorption an.
Die Menge des in der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zu verabreichenden Cyclosporins hängt natürlich von der Art der Verabreichung, dem gewünschten Effekt und den Behandlungsbedingungen ab.
Im allgemeinen soll eine tägliche Dosis von 3 mg/kg bis 50 mg/kg an Cyclosporin zur Behandlung chronischer Entzündungen und zur Erzielung eines immunsuppressiven Effekts verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Trinklösung
200 mg Cyclosporin A werden direkt unter Rühren in 1 ml Gemisch von Labrafil M 1944 CS und Ethanol (im Verhältnis 40 : 15) bei 25°C gelöst, und nach Zusatz von 0,4 ml Olivenöl oder Maisöl wird die erhaltene Lösung filtriert und in Fläschchen abgefüllt.
Die Lösung enthält für 10 Gewichtsteile Labrafil 3 Gewichtsteile Cyclosporin A, 3 Gewichtsteile Ethanol und 5 Gewichtsteile Oliven- oder Maisöl.
Beispiel 2 (nachgereicht) Vergleichsversuche Zusammensetzungen Zusammensetzung I: (gemäß der Erfindung)
Die Zusammensetzung wurde in großem Maßstab unter Verwendung der folgenden Bestandteile in den angegebenen Mengen hergestellt:
Sämtliche Bestandteile wurden unmittelbar in ein mit Rührer ausgestattetes Gefäß eingewogen. Die Bestandteile i) und ii) wurden zuerst eingewogen und 5 Minuten lang gerührt. Danach wurden die Bestandteile iiia) bis iiid) nacheinander unter kontinuierlichem Rühren bis zur Auflösung (etwa 40 Minuten) zugesetzt. Der Bestandteil iv) wurde danach während weiterer 10 Minuten unter Rühren zugesetzt. Die erhaltene klare, gelbe, ölige Lösung wurde durch ein Gelman Preflow Filter 400-10 µm mit einem Druck von 0,6 bis 0,8 bar filtriert und in 50-ml-Rexoflaschen bis zu einem Endvolumen von 51,5 ml (=47,6 g) abgefüllt. Die Flaschen wurden mit einem Gummistopfen und einer Aluminiumkappe verschlossen. Das gesamte Verfahren wurde auf allen Stufen unter wasserfreien Bedingungen bei Raumtemperatur und unter Darüberleiten von Stickstoff (0,25 bar) durchgeführt.
Die in Flaschen gefüllte Lösung enthielt je ml:
  • i) 300 mg/ml Labrafil M 1944 CS;
  • ii) 100 mg/ml Ethanol (absolut);
  • iii) 100 mg/ml Cyclosporin A (Trockengewicht); und
  • iv) ca. 425 mg/ml Olivenöl
Vergleichszusammensetzungen II bis V
Die Zusammensetzungen wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile in den angegebenen Mengen je ml Endvolumen herge­ stellt:
Die Zusammensetzungen II bis V wurden analog der Vorgehensweise, wie sie für die Herstellung der Zusammensetzung I beschrieben worden ist, hergestellt, jedoch im Laboratoriumsmaßstab und unter Weglassen entweder des Bestandteils ii), nämlich von Ethanol (Zusammensetzungen II bis IV) oder des Bestandteils iv), nämlich von Olivenöl (Zusammensetzung V).
Für jede der Zusammensetzung II bis V war die Menge an vorhandenem Cyclosporin A pro ml identisch derjenigen von Zusammensetzung I, wobei die Menge, die erforderlich war, um einen Trockengehalt von 100 mg je ml Endvolumen zu gewährleisten, auf der Grundlage des für das Ausgangsmaterial festgestellten Wassergehalts errechnet wurde.
Die Vergleichszusammensetzung II enthielt dieselbe Menge Labrafil M 1944 CS wie die Zusammensetzung I, es wurde jedoch die Menge an Olivenöl erhöht, um dasselbe Endvolumen an Gesamtlösungsmitteln je 100 mg Cyclosporin A (Trockengewicht) zu erzielen wie für die Zusammensetzung I.
Bei den Zusammensetzungen III und IV wurde die Menge an Labrafil M 1944 CS im Vergleich zu Zusammensetzung I erhöht und die Menge an Olivenöl entsprechend herabgesetzt, wiederum um zu demselben Endvolumen an Gesamtlösungsmittel je 100 mg Cyclosporin A (Trockengewicht) zu gelangen wie für Zusammensetzung I.
Die Zusammensetzung V enthielt dieselbe Menge an Ethanol wie Zusammensetzung I, die Menge an Labrafil M 1944 CS war jedoch erhöht, um das gewünschte Endvolumen an Gesamtlösungsmittel zu erreichen.
Die Zusammensetzungen II bis IV wurden hergestellt, indem man den Bestandteil i) portionsweise mit dem Bestandteil iii) unter kontinuierlichem Rühren und Erhitzen versetzte, um eine vollständige Auflösung des Cyclosporins A zu gewährleisten. Der Bestandteil iv) wurde danach bis zu dem gewünschten Endvolumen aufgefüllt. Die Zusammensetzung V wurde durch Auflösen des Bestandteils iii) in einem Gemisch aus den Bestandteilen ii) und i) zu dem gewünschten Endvolumen hergestellt. Die Zusammensetzungen II bis V wurden filtriert, wie für Zusammensetzung I angegeben.
Die Zusammensetzungen wurden in Ampullen abgefüllt und die Ampullen verschlossen. Sämtliche Stufen wurden wie bei Zusammensetzung I unter wasserfreien Bedingungen bei Raumtemperatur und unter Hinüberleiten von Stickstoff durchgeführt. Bei den nachfolgend beschriebenen Versuchen wurden vier Ampullen je Zusammensetzung bei der jeweiligen Temperatur gelagert.
Versuchsmethode
Eine Flasche mit Zusammensetzung I und je einer Ampulle mit den Zusammensetzungen II bis V wurden unmittelbar nach dem Verschließen bei Temperaturen von 5°C, Raumtemperatur (RT), 25°C und 50°C gelagert. Die gelagerten Zusammensetzungen wurden 14 Tage nach dem Verschließen und danach in monatlichen Abständen untersucht, um festzustellen, ob das Cyclosporin A aus der Lösung ausgefallen war. Eine Ausfällung, die sich durch Trübung der Lösung und Bildung eines Bodensatzes im Behälter zu erkennen gab, wurde durch einfache visuelle Begutachtung bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Aus der Tabelle ergibt sich, daß die Zusammensetzung I gemäß der Erfindung bei allen untersuchten Temperaturen bis mindestens zwei Jahre stabil war, d. h. es erfolgte keinerlei Ausfällung des Cyclosporins A. Eine leichte Verschlechterung wurde nach zwei Jahren Lagerdauer bei einer Temperatur von 50°C beobachtet, die jedoch nicht auf eine Ausfällung des Cyclosporins A, sondern auf eine Oxidation des Bestandteils Olivenöl zurückzuführen war.
Die Vergleichszusammensetzungen II bis IV, die unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Gesamtlösungsmittel für Cyclosporin A hergestellt worden waren, wie bei Zusammensetzung I, jedoch unter Weglassung des Bestandteils Ethanol, waren bei allen untersuchten Temperaturen beträchtlich weniger lagerstabil. In der Mehrzahl der Fälle war eine starke Ausfällung des Cyclosporins A nach nur 14 Tagen aufgetreten, und in sämtlichen Fällen war eine starke Ausfällung bei allen Temperaturen bei einmonatiger Lagerung erfolgt. Die Vergleichszusammensetzung V, die unter Verwendung einer äquivalenten Menge an Gesamtlösungsmittel für Cyclosporin A hergestellt worden war wie für Zusammensetzung I, jedoch unter Weglassung des Bestandteils Olivenöl, war bei Raumtemperatur bis 50°C bis zu mindestens sieben Monate stabil, wonach die Untersuchung dieser Zusammensetzung abgebrochen wurde. Bei einer Lagerung bei 5°C ergab die Zusammensetzung V zwar nach einem Monat keine Ausfällung von Cyclosporin A, jedoch erwies sie sich nach zwei Monaten als instabil: zu diesem Zeitpunkt wurde eine starke Ausfällung von Cyclosporin A beobachtet.
Die Vergleichszusammensetzungen II bis IV besitzen eine schlechte Haltbarkeit bei sämtlichen untersuchten Temperaturen. Sie würden sich nicht für die praktische Verwendung, beispielsweise zur Auslieferung und zur Aufbewahrung in Krankenanstalten vor ihrer Verwendung eignen.
Wenngleich die Vergleichszusammensetzung V bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 50°C eine Mindesthaltbarkeit von sieben Monaten besitzt, ist ihre Haltbarkeit bei 5°C auf maximal ein bis zwei Monate begrenzt.
Da bekanntlich pharmazeutische Produkte routinemäßig in kühler Umgebung, d. h. bei Temperaturen von etwa 5°C, beispielsweise in Krankenanstalten aufbewahrt werden, um eine Verschlechterung der Wirkstoffkomponente selbst zu vermeiden, stellt die begrenzte Haltbarkeitsdauer bei dieser Temperatur eine starke Einschränkung für die praktische Verwendbarkeit dieser Zusammensetzung dar.
Was die Haltbarkeit angeht, so zeigt sich, daß die Zusammensetzung I, die alle Bestandteile i), ii) und iv) enthält, überraschend und deutlich den Zusammensetzungen II bis V, bei denen einer der Bestandteile ii) und iv) weggelassen ist, überlegen ist. Insbesondere ist die Zusammensetzung I über den gesamten untersuchten Temperaturbereich stabil und zeigt selbst bei 5°C bis zu einer Lagerdauer von mindestens zwei Jahren keine Ausfällung von Cyclosporin A. Aufgrund dieser überlegenen Haltbarkeitseigenschaften erweist sich die Zusammensetzung I als für den praktischen Gebrauch, beispielsweise für eine Aufbewahrung in Krankenanstalten usw., als weit besser geeignet als jede der Zusammensetzungen II bis V.

Claims (8)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Cyclosporin und einen Trägerstoff, dadurch gekennzeichnet, daß der Trägerstoff zumindest aus den nachfolgenden Komponenten besteht:
  • a) einem nicht ionischen Ester eines Triglyzerids mit einem Polyalkylenglykol,
  • b) einem pflanzlichen Öl und
  • c) Ethanol.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Cyclosporin Cyclosporin A und/oder Dihydrocyclosporin C und/oder Isocyclosporin D enthält.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die unter a) angegebene Komponente durch Umesterung von 2 Molanteilen natürlichen Öles mit 1 Molanteil Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 800 erhalten wird.
4. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie für 10 Gewichtsteile der Komponente a), b) und c) 0,2 bis 10 Teile des Cyclosporins enthält.
5. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Komponenten b) und c) zusammen in einem Gewichtsanteil bis 60% bezogen auf die gesamte Zusammensetzung enthält.
6. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Komponente b) in einem Gewichtsanteil von 35 bis 60% bezogen auf die gesamte Zusammensetzung enthält.
7. Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Komponente c) in einem Gewichtsanteil von 1 bis 20% bezogen auf die gesamte Zusammensetzung enthält.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend ein Cyclosporin und einen Trägerstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cyclosporin mit einem Träger, bestehend zumindest aus den folgenden Komponenten, vermischt:
  • a) einem nicht ionischen Ester eines Triglycerids mit einem Polyalkylenglykol,
  • b) einem pflanzlichen Öl und
  • c) Ethanol.
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