DE2913296C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung von Akne vulga
ris, in dem Salicylsäure und Benzoylperoxid als aktive Bestand
teile enthalten sind. Die Erfindung betrifft insbesondere stabi
le Mittel zur Behandlung von Akne vulgaris.
Es wird angenommen, daß die Pathologie von Akne vulgaris eine
Reihe von Faktoren umfaßt. Beim ersten Faktor handelt es sich
um die Bildung von Komedonen, die üblicherweise als helle
Mitesser (geschlossene Komedone) bzw. dunkle Mitesser (offene
Komedone) bezeichnet werden. Es handelt sich hierbei um feste,
hornartige Massen, welche die Follikel verstopfen und mit einer
erhöhten Sebumproduktion einhergehen. Sie bestehen aus dichtge
packten, keratinisierten Zellen. Diese Verstopfungen sind weiß
(helle Mitesser), wenn sie ursprüngich gebildet sind, durch
kontinuierliches Wachstum und Abscheidung des normalen Pigments
gehen sie wegen des Pigmentalmelanins in dunkle Mitesser über.
Wenn sich das Komedo durch kontinuierliche Akkumulierung
keratinisierter Zellen vergrößert, entsteht in den Follikeln
ein Druck, der schließlich zum Zerreißen des Follikels führt.
Hierdurch wird der Inhalt in Form von hornartigem Material,
Sebum und Bakterien in die Haut entladen. Dies führt zu einer
entzündlichen Reaktion in Form von Pusteln (Pickeln), wenn die
Ruptur gering ist und bei vollständiger Ruptur zu zystenartigen
Knötchen.
Eine bekannte Methode zur Behandlung von Akne vulgaris besteht
darin, daß man ein kertolytisches Mittel anwendet, um die
Haut auszutrocknen und abzuschälen, damit die keratinisierten
Verstopfungen entfernt werden. Zu den für diesen Zweck einge
setzten Mittel gehören Schwefel, Resorcin, Resorcinmonoacetat
und Salicylsäure. Häufig wird auch Hexachlorophen zugesetzt,
da diese Verbindung antibakteriell wirksam ist (vgl. "Handbook
of Non-Prescription Drugs", Ausgabe 1969, Seite 118 bis 121,
herausgegeben von der American Pharmaceutical Association,
Washington D.C.). In der US-PS 35 30 217 werden auch andere
antibakterielle Mittel, wie Parachlormetaxylenol, Tyrothricin,
Neomycinsulfat, Benzalkoniumchlorid und Bithinonol zusammen
mit keratolytischen Mitteln, wie Schwefel, Resorcin, Salicyl
säure und Benzoylperoxid zur Behandlung von Akne vorgeschlagen.
Es wurde nunmehr festgestellt, daß man bei Verwendung von Benzoyl
peroxid und Salicylsäure bei der Behandlung von Akne einen
größeren therapeutischen Effekt als bei der getrennten Behand
lung mit den Einzelkomponenten erzielt. Man kann bei der Be
handlung von Akne diese Materialien in Kombination miteinander
anwenden oder die Behandlung so durchführen, daß man die Kompo
nenten nacheinander anwendet.
Die Erfindung ermöglicht somit die Behandlung von Akne vulgaris
durch gleichzeitige (d. h. mit beiden aktiven Bestandteilen im
gleichen Träger) oder aufeinanderfolgende (d. h. mit den aktiven
Bestandteilen in getrennten Trägern) Anwendung von Salicylsäure
und Benzoylperoxid in jeweils bestimmter Menge.
Die Erfindung schafft somit ein Mittel bzw. ein fertiges Handels
produkt mit einem bestimmten Gehalt an Salicylsäure und Benzoyl
peroxid, die zur Behandlung von Akne vulgaris besonders brauch
bar sind.
Insbesondere wird erfindungsgemäß ein Mittel in Form eines
Gels geschaffen, das chemisch und physikalisch stabil ist (d. h.
bei dem weder ein Abbau der aktiven Komponenten noch eine Ver
schlechterung des Gelsystems auftreten), das Salicylsäure und
Benzoylperoxid in bestimmten Mengen enthält, die zur Behandlung
von Akne vulgaris wirksam sind.
Benzylperoxid ist antimikrobiell wirksam und unterdrückt das
Wachstum des Akne-Bazillus Propionibacterium acnes, eines Orga
nismus, der bei der Akne vulgaris eine wichtige, ursächliche
Rolle spielt. Bei der Salicylsäure handelt es sich nicht um
ein anderes keratolytisches Mittel, wie Resorcin, Phenol oder
andere übliche Mittel, die bisher zur Hervorrufung eines Schäl
effekts verwendet wurden. Die Salicylsäure gehört zu einer
speziellen Klasse komedolytischer Pharmazeutika, welche die
Bildung von hellen und dunklen Mitessern und von hornartigen
Massen, welche die Follikel verstopfen, stören. Es
gibt nur wenige keratolytische Mittel mit dieser Eigenschaft,
wobei es sich bei dem anderen, bekannten Mittel um Vitamin A-
Säure handelt. Neben der komedolytischen Wirkung besitzt die
Salicylsäure auch andere Eigenschaften, welche zur Besonderheit
der erfindungsgemäßen Kombination beitragen. So wird die hornige
Barriereschicht geschwächt, wodurch die Permeabilität der Haut
für das Benzoylperoxid erhöht wird. Als Ergebnis dieses Effekts
auf die Barriereschicht wird die Gewebekonzentration an Benzoyl
peroxid erhöht, was zu einer entsprechenden Erhöhung der Wirk
samkeit führt. Die vereinigte therapeutische Wirksamkeit von
Benzoylperoxid und Salicylsäure ist beträchtlich größer als die
Wirkungen der beiden, alleine angewendeten Mittel.
Es wurde vorgeschlagen, Salicylsäure bei der Behandlung von
Psoriasis in Kombination mit Teeren oder Quecksilberverbindungen
zu gebrauchen, um das Penetrationsvermögen dieser
Stoffe zu erhöhen. Jedoch gibt es im Stand der Technik keiner
lei Anregung, daß bei der Behandlung von Akne vulgaris die
Salicylsäure die antibakterielle Wirksamkeit des Benzoylperoxids
erhöhen könnte.
Nach dem Stand der Technik wird das Benzoylperoxid zur Behandlung
von Akne als wirksames keratolytisches und antibakterielles Mit
tel beschrieben. In diesem Zusammenhang ist auf die US-Patent
schrift 35 35 422 hinzuweisen. Diese Druckschrift lehrt auch,
daß die Kombination von gefälltem Schwefel und Benzoylperoxid
zu einer stärkeren Keratolyse führt als die beiden Substanzen
alleine.
Obgleich Schwefel allgemein als keratolytisch und antimikro
biell angesehen wird, wurde wiederholt festgestellt, daß er
weder die komedolytischen, noch die antibakteriellen Wirkungen
von Benzoylperoxid erhöht. Es wird berichtet, daß der Schwefel
sogar die Bildung von Komedonen fördert. In gleicher Weise wurde
5% Resorcin in Verbindung mit Benzoylperoxid untersucht, wobei
sich ergab, daß keine Verstärkung der therapeutischen Wirksam
keit auftrat.
Die Konzentration an Benzoylperoxid und Salicylsäure ist er
findungsgemäß von Bedeutung. Es wurde festgestellt, daß bei
spielsweise 2,5% Salicylsäure in Verbindung mit 5% Benzoyl
peroxid bei der Behandlung von Akne vulgaris kaum besser als
Benzoylperoxid alleine ist. Andererseits führen 10% Salicyl
säure mit 5% Benzoylperoxid bei ungefähr einem Drittel der
behandelten Versuchspersonen zu übermäßigen Rötungen und Ab
schälungen und sind daher in diesem Zusammenhang, wenn überhaupt,
nur von geringem Wert.
Erfindungsgemäß liegt die Menge an Salicylsäure im allgemeinen
im Bereich von ungefähr 3% bis ungefähr 7 Gew.-%, bezogen auf
das Gesamtgewicht des Mittels. Das Benzoylperoxid wird üblicher
weise in Konzentrationen im Bereich von ungefähr 3% bis unge
fähr 20%, bezogen auf dieselbe Basis, eingesetzt. Man erhält
optimale Ergebnisse, wenn die Salicylsäure und das Benzoyl
peroxid beide in einer Menge von ungefähr 5 Gew.-%, bezogen
auf das Gesamtgewicht des Mittels, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäß eingesetzten aktiven Bestandteile können
in verschiedenen Trägern angewendet werden. Für eine typische
sequentielle Behandlung wird die Salicylsäure beispielsweise
als 5%ige Lösung in einem wäßrig-alkoholischen Träger (bei
spielsweise 75% Äthanol/25% Wasser) angewendet. Dann behandelt
man mit Benzoylperoxid, das beispielsweise als 5%iges Benzoyl
peroxidgel angewendet wird. Bei diesem Vorgehen läßt man die
auf die Akneläsionen aufgebrachte Lösung der Salicylsäure auf
der Haut antrocknen und wendet dann unmittelbar danach das
5%ige Benzoylperoxidgel an.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann man die
Salicylsäure und das Benzoylperoxid gleichzeitig im selben Trä
ger anwenden, beispielsweise in einem Träger in Form eines Gels.
Bei diesem Gel handelt es sich üblicherweise um ein wäßriges Gel,
das Gelier- oder Verdickungsmittel enthält. Als Beispiele für
derartige Gelier- und Verdickungsmittel kann man Materialien
wie Veegum (Magnesiumaluminiumsilikat), Natrium-CMC (Natrium
carboxymethylcellulose), Hydroxypropylcellulose (beispielsweise
Klucel HF), Hydroxyäthylcellulose (Natrosol 250 HHR), Methyl
cellulose (Methocel A 4M), Carbopol 941 (mit Diisopropanolamin
neutralisiert), in Wasser dispergierbare Stärken (Nucol 4227)
und deren Mischungen, nennen. Die Menge an Gelier- oder Ver
dickungsmittel kann etwas variieren. Üblicherweise macht sie
ungefähr 0,1 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des
Mittels, aus.
Obgleich man unter Verwendung irgendeines der vorstehend er
wähnten Geliermittel Gelprodukte mit unterschiedlicher Stabili
tät und Viskosität herstellen kann, hat es sich als Problem
erwiesen, ein Gelprodukt zu entwickeln, das eine für den Handel
akzeptable Stabilität, Konsistenz und Viskosität besitzt. Im
Bemühen, ein für den Handel akzeptierbares Produkt herzustellen,
wurden eine Reihe Geliermittel untersucht. Eines wurde verworfen,
da es zu einer Zerstörung der Gelkonsistenz und zu einer Ab
scheidung der suspendierten aktiven Bestandteile führte. Ein
anderes wurde verworfen, da es zu einer dicken, klumpigen Masse
führte, die selbst nach beträchtlichem Vermischen nicht disper
giert werden konnte. Ein weiteres wurde verworfen, da es zwar
anfänglich ein befriedigendes Produkt ergab, nach mehreren
Stunden jedoch die Viskosität steil abfiel, was in einem Han
delsprodukt nicht auftreten darf. Obgleich in anderen Fällen
ein gewähltes Geliermittel zu einem stabilen Gel führte, ergab
es dennoch kein Produkt mit einer für den Handel akzeptablen
Viskosität oder Glattheit.
Besonders stabile erfindungsgemäße Gelprodukte mit der vom
Handel geforderten Viskosität und Konsistenz werden erhalten,
indem man eine Mischung von Magnesiumaluminiumsilikat (bei
spielsweise Veegum K) mit Methylcellulose (Methocel) als Gelier
mittel einsetzt. Obgleich die Mengen dieser Geliermittel bei
der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung etwas variieren
können, macht vorzugsweise das Magnesiumaluminiumsilikat unge
fähr 1,0 bis 3,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des
Mittels aus. Man erhält optimale Ergebnisse, wenn die Menge
dieses Materials ungefähr 2,0 Gew.-% beträgt. Auch die Menge
an Methocel-Komponente des Geliermittels kann variieren. Man er
hält gute Ergebnisse mit Mengen an Methocel im Bereich von unge
fähr 1,0 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
Die besten Ergebnisse werden erzielt, wenn das Magnesiumalumi
niumsilikat in einer Menge von ungefähr 2 Gew.-%, und das Metho
cel in einer Menge von ungefähr 1,25 Gew.-% eingesetzt werden.
In jedem Fall sollten die Gesamtmengen an Magnesiumaluminium
silikat und Methocel vorzugsweise nicht mehr als ungefähr
5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, ausmachen.
Es wurde festgestellt, daß Beschaffenheit, Aussehen und chemi
sche Stabilität der erfindungsgemäßen Gelmittel, einschließlich
derer, die sowohl die Salicylsäure wie auch das Benzoylperoxid
enthalten (vgl. Beispiel 2A), verbessert werden können, indem
man eine kalt quellbare Stärke ("Cold Process Start"), d. h. eine
wasserlösliche Stärke, zugibt. Produkte dieser Art, die für die
vorliegenden Zwecke besonders geeignet sind, werden unter dem
Warenzeichen Nucol (beispielsweise Nucol 23, Nucol 326 und
insbesondere Nucol 4227) im Handel vertrieben. Diese Stärkepro
dukte können in den erfindungsgemäßen Gelmitteln in verschiede
ner Menge vorliegen. Im allgemeinen liegen sie jedoch im Be
reich von ungefähr 0,5 bis ungefähr 2,0 Gew.-%, bezogen auf
das Gesamtgewicht des Mittels, vorzugsweise in einer Menge von
ungefähr 1,0 Gew.-%, vor.
Im allgemeinen ist das Benzoylperoxid in den frisch hergestellten
erfindungsgemäßen Gelmitteln chemisch stabil. Wenn man je
doch in einem Gelmittel, das auch Laureth-4 enthält, das Benzoyl
peroxid mit Salicylsäure kombiniert, führt dies offensichtlich
hinsichtlich des Benzoylperoxids zu einer Beeinträchtigung der
Lagerfähigkeit. Kalt quellbare Stärken (beispielsweise Nucol
4227) fördern die physikalische Stabilität der Produkte dieser
Art (beispielsweise das Mittel gemäß Beispiel 2A) und können
auch eine Rolle bei der Förderung der chemischen Stabilität
spielen. Dies ist durch die nachstehend zusammengefaßte Unter
suchung der chemischen Stabilität belegt. Bei dieser Unter
suchung wurden die verschiedenen Produkte während der in Spal
te 1 angegebenen Anzahl Monaten bei Raumtemperatur, bei 35°C
und bei 45°C gelagert, soweit nicht anders angegeben.
Die Produkte A und C lassen bei Raumtemperatur keine Instabili
tät erkennen, während das Produkt B nach 5 Monaten eine beträcht
liche (d. h. größer als 20%) Abnahme der Wirksamkeit ergibt.
Bei erhöhten Temperaturen (35°C und 45°C) ergibt das Produkt A
eine gute Stabilität. Bei 35°C erhält man mit dem Produkt B eine
geringe Stabilität, wobei nach einem Monat mehr als 15% der
Wirksamkeit verlorengegangen sind. Das Produkt C läßt bei 45°C
etwas Instabilität erkennen, während bei 35°C die Stabilität
vergleichsweise gut ist. Insgesamt ist die Stabilität des Pro
dukts A der des Produkts B weit überlegen, jedoch der des Pro
dukts C vergleichbar.
Salicylsäure und Benzoylperoxid sind in Wasser beide nur mäßig
löslich. Zur Erleichterung der Herstellung des wäßrigen Gel
mittels und zur zusätzlichen Erzielung von Reinigungseigen
schaften des fertigen Produkts ist es bisweilen brauchbar, ein
oberflächenaktives Mittel einzusetzen. Die Verwendung eines der
artigen oberflächenaktiven Mittels ist als gegebenenfalls
vorgesehenes, zusätzliches erfindungsgemäßes Merkmal anzusehen.
Für diesen Zweck kann man eine ganze Reihe oberflächenaktive
Mittel einsetzen. Von diesen kann man Materialien, wie Laureth-4,
Natriumlaurylsulfat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Natrium
laurethsulfat, Natriumsulfoacetat, nennen. Die Menge an einge
setztem oberflächenaktivem Mittel kann ebenfalls variieren.
Üblicherweise liegt sie im Bereich von ungefähr 2,0 bis 6,0 Gew.-%,
bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
Wenn man ein oberflächenaktives Mittel verwendet, ist das
Laureth-4 ein Mittel der Wahl. Laureth-4 ist der CTFA-Name
für den äthoxylierten Äther des Laurylalkohols der Formel
CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂) n OH
worin n einen Mittelwert von 4 besitzt. Man kann das Laureth-4
im erfindungsgemäßen Mittel im Bereich von ungefähr 3,0 bis
6,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, ver
wenden. Man kann das Mittel beispielsweise in einer Menge von
ungefähr 6,00 Gew.-% einsetzen.
Bei einem anderen oberflächenaktiven Mittel, das eingesetzt
werden kann, handelt es sich um das Dioctylnatriumsulfosuccinat,
wobei es sich hierbei um den CTFA-Namen für das Natriumsalz
des Diesters eines Octylalkohols und der Sulfobernsteinsäure
handelt. Die Verbindung entspricht der Formel:
Man kann das Dioctylnatriumsulfosuccinat im erfindungsgemäßen
Mittel im Bereich von ungefähr 0,5 bis 3,0 Gew.-%, bezogen auf
das Gesamtgewicht des Mittels, einsetzen. Gewünschtenfalls
liegt die Substanz in einer Menge von ungefähr 1,0 Gew.-%
vor.
Bei einem weiteren oberflächenaktiven Mittel, das eingesetzt
werden kann, handelt es sich um das Natriumlaurethsulfat, wo
bei es sich hierbei um den CTFA-Namen für das Natriumsalz des
sulfatierten, äthoxylierten Laurylalkohols handelt, der allge
mein der Formel:
CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂) n OSO₃Na
worin n im Durchschnitt zwischen 1 und 4 liegt.
Man kann das Natriumlaurethsulfat im erfindungsgemäßen Mittel
im Bereich von 3,0 bis 6,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtge
wicht des Mittels verwenden. Gewünschtenfalls kann man die
Substanz in einer Menge von ungefähr 4,0 Gew.-% einsetzen.
Bei einem anderen oberflächenaktiven Mittel, das verwendet wer
den kann, handelt es sich um das Natriumlaurylsulfoacetat,
wobei diese Bezeichnung der CTFA-Name des organischen Salzes
der nachstehenden Formel ist:
CH₃(CH₂)₁₀CH₂OSO₂CH₂COO-Na⁺
Man kann das Natriumlaurylsulfoacetat im erfindungsgemäßen Mit
tel im Bereich von ungefähr 1,0 bis 3,0 Gew.-%, bezogen auf
das Gesamtgewicht des Mittels einsetzen. Gewünschtenfalls liegt
die Substanz in einer Menge von ungefähr 2,0 Gew.-% vor.
Jedoch ist es in einigen Fällen vorteilhaft, das oberflächen
aktive Mittel ganz wegzulassen. So wurden wirksame und stabile
Gelpräparationen mit Benzoylperoxid und Salicylsäure in den
erforderlichen Mengen hergestellt, ohne daß irgendein ober
flächenaktives Mittel verwendet wurde.
Im erfindungsgemäßen Mittel können auch andere Bestandteile
enthalten sein, die üblicherweise in wäßrigen Gelzusammensetzungen
enthalten sind, vorausgesetzt, daß sie nicht die Stabilität
des Mittels beeinträchtigen. Zu typischen Bestandteilen gehören
Metallsequestrierungs- oder Chelatisierungsmittel, wie das
Dinatrium-EDTA (d. h. Dinatriumäthylendiamintetraessigsäure), um
eine auf einer Wechselwirkung der Salicylsäure mit Metallen
beruhende Verfärbung des Produktes zu vermeiden.
Wie zuvor gesagt, umfaßt die erfindungsgemäße Behandlung der
Akne eine sequentielle oder simultane Anwendung der aktiven
Bestandteile. In beiden Fällen wird (werden) das (die) Mittel
mit den aktiven Bestandteilen zweimal täglich reichlich aufge
tragen, bis die Läsionen bereinigt sind. Um diesen Zustand
zu steuern bzw. beizubehalten, wird das Mittel dann auf die
gleiche Weise so lange, wie dies für erforderlich erachtet wird,
einmal täglich angewendet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung
der Erfindung.
Die Mittel dieses Beispiels, d. h. die Mittel A und B sind zur
aufeinanderfolgenden Anwendung bestimmt. Jedes der Mittel wird
in seinem eigenen Abgabebehälter gegeben. Um die Anwendung zu
vereinfachen, werden jeweils zwei dieser Abgabebehälter zusammen
im gleichen Karton verpackt.
Das Mittel dieses Beispiels wird erfindungsgemäß zur gleichzeiti
gen Anwendung der Salicylsäure und des Benzoylperoxids gebraucht.
Das Mittel dieses Beispiels stellt eine günstige Form zur
gleichzeitigen Anwendung von Salicylsäure und Benzoylperoxid
dar.
Wäßriges Gel | |
Gew.-% | |
Salicylsäure | |
5,00 | |
Benzoylperoxid (zu angenähert 70% aktiv) | 7,30 |
Veegum K | 3,00 |
Methocel A 4M | 0,50 |
Dinatrium-EDTA | 0,10 |
Wasser auf | 100,00 |
Diese Formulierung ergibt ein akzeptables, jedoch etwas dünnes
Gel.
Wäßriges Gel | |
Gew.-% | |
Salicylsäure | |
5,00 | |
Benzoylperoxid (zu angenähert 70% aktiv) | 7,30 |
Veegum K | 2,00 |
Methocel A 4M | 2,00 |
Dinatrium-EDTA | 0,10 |
Wasser auf | 100,00 |
Diese Formulierung ergibt ein viskoses, weißliches, jedoch
gefälliges Gel.
Wäßriges Gel | |
Gew.-% | |
Salicylsäure | |
5,00 | |
Benzoylperoxid (zu angenähert 70% aktiv) | 7,30 |
Methocel A 4M | 4,00 |
Dinatrium-EDTA | 0,10 |
Wasser auf | 100,00 |
Diese Formulierung ergibt ein dickes, weißes, gefälliges Gel.
Man wiederholt das Beispiel 2D, wobei jedoch anstelle der im
Beispiel 2D verwendeten 4% Methocel A 4M lediglich 2% einge
setzt werden. Man erhält ein etwas weniger viskoses, jedoch kosmetisch
akzeptables, halbgeliertes Produkt.
Wäßriges Gel | |
Gew.-% | |
Salicylsäure | |
5,00 | |
Benzoylperoxid (zu angenähert 70% aktiv) | 7,30 |
Veegum K | 8,00 |
Nucol 4227 | 1,00 |
Dinatrium-EDTA | 0,10 |
Wasser auf | 100,00 |
Diese Formulierung ergibt ein dickes, glattes, gefälliges Gel.
Man wiederholt das Beispiel 2 F, wobei man jedoch nur 4% Veegum K
verwendet. Man erhält ein nicht akzeptables Gel mit einer
geringen Synärese.
Wäßriges Gel | |
Gew.-% | |
Salicylsäure | |
5,00 | |
Benzoylperoxid (zu angenähert 70% aktiv) | 7,30 |
Veegum K | 6,00 |
Dinatrium-EDTA | 0,10 |
Wasser auf | 100,00 |
Diese Formulierung ergibt ein Gelprodukt mit einer geringen
Synärese. Dies ist ein Anzeichen dafür, daß die in der Formu
lierung eingesetzte Menge an Veegum K die Mindestmenge dar
stellt, die für ein befriedigendes Produkt erforderlich ist,
wenn das Veegum K alleine und nicht in Verbindung mit einem
Cellulosederivat, wie Methocel A 4M verwendet wird.
Wie aus den vorherigen Beispielen ersichtlich, kann das Veegum K
als einziges Gelier- und Suspendiermittel verwendet werden,
wobei man ein gefälliges Produkt erhält, wobei jedoch vorausge
setzt ist, daß man es in einer Konzentration von ungefähr 6
bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 7 bis 9 Gew.-%, am bevorzugtesten
8 Gew.-%, einsetzt.
Es wurde festgestellt, daß nicht sämtliche Suspendier- und Ge
liermittel aus Montmorrillonitton zu chemisch und physikalisch
stabilen, wäßrigen Gelen mit Benzoylperoxid und Salicylsäure
führen. Wie den nachfolgenden Beispielen 2I und 2J zu entnehmen
ist, ergibt die Verwendung von 8% Bentonit alleine (wie in
Beispiel 2I) lediglich ein nicht akzeptables Produkt. Darüber hinaus
führt die Verwendung von 4% und sogar 8% Hectorit, wie in
den Beispielen 2J und 2K beschrieben, zu einem Produkt, das
bei Zugabe der Salicylsäure seine Viskosität verliert. Im Gegen
satz hierzu, ergibt 8% Veegum K ein außergewöhnlich gefälliges
Produkt, wie dies in Beispiel 2F gezeigt wird.
Um weiter zu belegen, daß nicht sämtliche Suspendiermittel aus
Montmorrilloniterde zur Herstellung der chemisch und physikalisch
stabilen Gelformulierungen der Erfindung verwendet werden
können, wurde das Beispiel 2A wiederholt, wobei lediglich das
Veegum K durch Bentonit USP ersetzt wurde. Beim erhaltenen Pro
dukt handelte es sich nicht um ein Gel; es wurde daher als
nicht akzeptabel bewertet.
Es wurde Beispiel 2A mit den folgenden Änderungen wiederholt:
- (a) Erstens: es wurde die kalt quellende Stärke weggelassen;
- (b) Zweitens: es wurde das Dinatrium-EDTA weggelassen;
- (c) Drittens: es wurde die kalt quellende Stärke und das Dinatrium-EDTA weggelassen; und
- (d) Viertens: es wurde das Veegum K weggelassen, während die Menge an Methocel A 4M von 1,3% auf 3,0% erhöht wurde.
In jedem Fall erhält man ein Gel mit befriedigender Stabilität.
Die Gele (b) und (c), die kein geeignetes Sequestrierungsmittel
enthalten, weisen eine Verfärbung auf, die vermutlich auf einer
Komplexbildung mit der Salicylsäure beruht.
Obgleich die kalt quellende Stärke nicht eine wesentliche
Komponente ist, ist ihre Anwesenheit bevorzugt, da sie zu einem
Produkt mit ausgezeichnetem Griff führt. Das Gel (d) zeigt,
daß das Veegum K offensichtlich keine unerläßliche Komponente
ist, vorausgesetzt, daß seine Abwesenheit durch eine geeignete
Zunahme der Menge an Methocel A 4M oder eines vergleichbaren
Cellulosederivats kompensiert wird.
Man wiederholt das Beispiel 2A mit der Ausnahme, daß lediglich
die Menge an Veegum K wie folgt variiert wird:
- (a) man verwendet 3% Veegum; und
- (b) man verwendet 1% Veegum.
Obgleich das Gel (a) akzeptabel ist, ist es extrem viskos. Das
Gel (b) ist zwar extrem dünn, es handelt sich jedoch noch um
ein Gel. Es ergibt sich somit, daß die unter Grenze an Veegum
K im Beispiel 2A ungefähr 1% beträgt.
Man wiederholt das Beispiel 2A, wobei man jedoch nur ½%
Methocel A 4M verwendet. Das erhaltene Produkt kann nicht als
Gel bezeichnet werden und ist daher nicht akzeptabel.
Die nachfolgenden Beispiele wurden durchgeführt, um festzustel
len, ob von Methocel A 4M verschiedene Cellulosederivate im
bevorzugten Mittel des Beispiels 2A an dessen Stelle eingesetzt
werden können.
- (a) Beispiel 2A wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß das
Methocel A 4M durch eine gleiche Menge Hydroxypropylcellulose
(Klucel HF - Hercules Chemical Co.) ersetzt wird.
Man erhält ein sehr unbefriedigendes Produkt, was vermutlich auf einer Unverträglichkeit mit der Salicylsäure beruht. - (b) Man wiederholt das Beispiel 2A, wobei man das Methocel A 4M
durch die folgenden Bestandteil ersetzt:
- (i) eine gleiche Menge an Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E 4M - Dow Chemical);
- (ii) durch 2% Hydroxypropylmethylcellulose;
- (iii) durch 3% Hydroxypropylmethylcellulose; und
- (iv) durch 4% Hydroxypropylmethylcellulose.
- Die Gele (i) bis (iv) sind ausnahmslos annehmbare, dicke,
glatte Gele.
Es wurde festgestellt, daß die Viskosität des Gels mit einer Zunahme der Konzentration der Hydroxypropylmethyl cellulose zunimmt. - (c) Man wiederholt das Beispiel 2A, wobei nur das Veegum K weg
gelassen und das Methocel A 4M durch die folgenden Bestand
teile ersetzt wird:
- (i) 3% Hydroxypropylmethylcellulose;
- (ii) 4% Hydroxypropylmethylcellulose;
- (iii) 5% Hydroxypropylmethylcellulose
- In jedem Fall erhält man ein akzeptables, dickes, weißes Gel.
Diese Befunde bestätigen, daß das Veegum K bei der bevor zugten Formulierung 2A weggelassen und durch eine geeignete Menge entweder an Hydroxypropylmethylcellulose oder an Methocel A 4M ersetzt werden kann.
Man wiederholt das Beispiel 2A, wobei lediglich das Veegum K
weggelassen und das Methocel A 4M durch die folgenden Bestand
teile ersetzt wird:
- (i) 2% Hydroxyäthylcellulose (Natrosol 250 - HHR Hercules Chemical Co.); und
- (ii) 4% Hydroxyäthylcellulose.
Im Falle von (i) und (ii) war die Herstellung eines Gels nicht
möglich.
Wäßriges Gel | |
Gew.-% | |
Salicylsäure | |
5,13 | |
Benzoylperoxid (zu 72,37% aktiv) | 7,16 |
Xanthangummi (Keltrol - Kelco Co.) | 2,00 |
Dinatrium-EDTA | 0,10 |
Wasser auf | 100,00 |
Man erhält ein akzeptables, glattes, weißes Gel.
- (i) Man wiederholt das Beispiel 2R, wobei nur 5% Xanthangummi verwendet werden. Man erhält ein akzeptables, viskoses Gel.
- (ii) Man wiederholt das Beispiel 2R, wobei nur die Menge an Xanthangummi auf 1 Gew.-% vermindert und 1 Gew.-% Veegum K zugesetzt werden. Man erhält ein akzeptables Gel.
Im erfindungsgemäßen Mittel kann man Xanthan und Veegum K als
Verdickungs- und Suspendiermittel in einem Verhältnis Xanthan
zu Veegum K von 2 bis 3 : 1 einsetzen.
Zweckmäßig verwendet man 1 bis 3 Gew.-% Xanthan zusammen mit
einem halben bis 1 Gew.-% Veegum K.
Man wiederholt das Beispiel 2A, wobei man anstelle des Veegum K
und des Methocel A 4M eines der nachfolgenden Verdickungs- und
Suspendiermittel einsetzt:
- (i) 4 Gew.-% Polyäthylenoxid (mit einem mittleren Molekular gewicht von ungefähr 400 000 - Polyox WSRN-3000 - Union Carbide);
- (ii) 6 Gew.-% Polyäthylenoxid (Polyox WSRN-3000);
- (iii) 5 Gew.-% Polyäthylenoxid (mit einem mittleren Molekular gewicht von ungefähr 300 000 - Polyox WSRN-750 - Union Carbide);
- (iv) 7 Gew.-% Polyäthylenoxid (Polyox WSRN-750);
- (v) 3 Gew.-% Polyäthylenoxid (mit einem mittleren Molekular gewicht von ungefähr 600 000 - Polyox WSRN-205 - Union Carbide);
- (vi) 5 Gew.-% Polyäthylenoxid (Polyox WSR-205);
- (vii) 1 Gew.-% Pectin N. F. (Hercules);
- (viii) 3 Gew.-% Pectin N. F.
- (ix) 1 Gew.-% Polyacrylamid (beispielsweise Gelamide 250 - American Cyanamide);
- (x) 3 Gew.-% Polyacrylamid;
- (xi) 1 Gew.-% einer 1 : 1-Mischung aus Hectorit und Hydroxy äthylcellulose (Bentone LT - National Lead); und
- (xii) 3 Gew.-% einer 1 : 1-Mischung aus Hectorit und Hydroxy äthylcellulose.
Alle Formulierungen (i) bis (xii) ergaben akzeptable und stabi
le Gele.
Es wurden drei Behandlungen bei drei Gruppen zu 50 Jugendlichen
mit mäßiger Akne vulgaris verglichen. Die Versuchspersonen
hatten zahlreiche offene und geschlossene Komedone und eine
unterschiedliche Anzahl an Papeln und Pusteln. Die Mittel wurden
zweimal täglich 8 Wochen lang verabreicht; die Wirkung der
Behandlung wurde nach einem allgemein angewendeten, üblichen
Schema global erfaßt:
mäßig = weniger als 25% Besserung oder Verschlechterung
mittel = 26 bis 30% Verbesserung
gut = 51 bis 75% Verbesserung
ausgezeichnet = größer als 75% bis rein.
mittel = 26 bis 30% Verbesserung
gut = 51 bis 75% Verbesserung
ausgezeichnet = größer als 75% bis rein.
Die Behandlung wurde mit folgenden Mitteln durchgeführt:
(1) 5% Salicylsäure in 75%igem wäßrigen Äthanol (Mittel A,
Beispiel 1); (2) 5%iges Benzoylperoxidgel (Mittel B, Bei
spiel 1); (3) 5% Salicylsäure (Mittel A, Beispiel 1), unmittel
bar gefolgt von einem 5%igen Benzoylperoxidgel (Mittel B,
Beispiel 1).
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I
zusammengefaßt.
Benzoylperoxid alleine war etwas wirksamer als Salicylsäure
alleine. Beide waren mäßig wirksam. Die Sequenz Salicylsäure
und Benzoylperoxid war der Wirkung eines jeden Mittels alleine
deutlich überlegen. Auch das Ansprechen war beschleunigt. Das
Letztere ist wichtig, um beim Patienten die Bereitschaft zur
Behandlung aufrecht zu erhalten. Mit der Kombination erzielte
man insbesondere ein schnelleres Zurückgehen der Papeln bzw.
Pusteln. Auch der Austrocknungseffekt war größer. Dies wurde
im Hinblick auf die Abnahme des öligen Charakters der Haut als
wünschenswert aufgefaßt.
Alle drei Behandlungen wurden gut vertragen, obgleich kurz
zeitige Rötungen häufiger mit der Kombination auftraten. Keine
Versuchsperson mußt die Untersuchung abbrechen oder empfand
die Behandlung als zu unangenehm.
Wie bereits zuvor ausgeführt, ist eines der Merkmale der Pathologie
von Akne vulgaris die Bildung von Komedonen. Jegliche
Therapie mit einer komedolytischen Wirkung sollte daher der
Behandlung dieses Zustandes förderlich sein. Das nachfolgende
Beispiel belegt die komedolytische Wirkung einer Therapie unter
Verwendung von Salicylsäure und Benzoylperoxid und belegt über
dies die gesteigerte Wirksamkeit für diesen Zweck im Vergleich
zur Anwendung der Einzelkomponenten.
In den beiden externen Ohrkanälen von Albinokaninchen wurden
durch 2wöchige tägliche Anwendung einer 5%igen Salbe mit
rohem Kohleteer Komedone induziert.
Dann wurden zwei Wochen lang auf gegenüberliegenden Seiten die
Testmittel einmal täglich angewendet. Für jeden Test wurde eine
Gruppe von 5 Kanninchen verwendet. Mit dem Gewebe wurde eine
Biopsie durchgeführt und man führte horizontale Schnitte durch.
Die Größe der Komedone (follikulare Hyperkeratose) wurde unter
dem Mikroskop nach der folgenden Skala bestimmt:
0 = keine Komedone
1 = etwas Komedone
2 = mäßige Komedone
3 = große Komedone
1 = etwas Komedone
2 = mäßige Komedone
3 = große Komedone
Die Gruppen wurden wie folgt behandelt: (1) 5%iges Benzoyl
peroxidgel (Mittel B, Beispiel 1) gegen 5%ige äthanolische
Salicylsäure (Mittel A, Beispiel 1), unmittelbar gefolgt von
5%igem Benzoylperoxidgel (Mittel B, Beispiel 1); (2) 5%ige
äthanolische Salicylsäure (Mittel A, Beispiel 1) gegen 5%ige
äthanolische Salicylsäure (Mittel A, Beispiel 1) unmittelbar
gefolgt von 5%igem Benzoylperoxid (Mittel B, Beispiel 1).
Die Ergebnisse sind in den nachstehenden Tabellen II und III
zusammengestellt. Bei beiden Vergleichen waren die Komedone
auf der Seite, die mit der Kombination behandelt wurde, ein
deutig kleiner. Es ist ersichtlich, daß Salicylsäure alleine
stärker komedolytisch wirksam ist als Benzoylperoxid.
Wie ebenfalls oben angegeben, ist ein weiteres Kennzeichen der
Pathologie der Akne vulgaris die Entzündung, die von der Ruptur
der Komedone herrührt. Der Akne-Bazillus Propionibacterium acnes
spielt eine wichtige kausale Rolle, indem er zuerst zur Bildung
von Komedonen beiträgt und dann toxische Produkte bildet, die
zu deren Ruptur führen. Jedes Mittel, das die Population dieser
Organismen in den Follikeln reduziert, sollte daher die Behand
lung von Akne fördern. Das folgende Beispiel zeigt, daß die
Kombination von Salicylsäure und Benzoylperoxid zu einer be
trächtlichen Verminderung der Menge an Propionibacterium acnes
auf der Haut führt. 5%iges Benzoylperoxid alleine ist ein
sehr wirksames Mittel zur Verminderung der Dichte von
Propionibacterium acnes, mit einer Wirksamkeit von mehr als
95%. Es wäre kaum zu erwarten, daß die Kombination von Salicyl
säure und Benzoylperoxid dem Benzoylperoxid alleine überlegen
ist. Die Kombination müßte hinsichtlich der Verminderung von
Propionibacterium acnes mindestens so wirksam wie das Benzoyl
peroxid alleine sein. Dies ist in der Tat der Fall, wie im
nachstehenden Beispiel 5 belegt ist (vgl. Tabellen IV und V)
Obgleich jedoch das Benzoylperoxid alleine der Kombination
als antibakterielles Mittel äquivalent ist, handelt es sich
hierbei nur um einen Gesichtspunkt zur Bestimmung der Wirksam
keit dieser Materialien bei der Behandlung von Akne vulgaris.
Wie zuvor bereits unter Bezugnahme auf die mindestens zwei
anderen Parameter, die bei der Behandlung von Akne vulgaris
bedeutsam sind, herausgestellt wurde, hat sich die Kombination
von Salicylsäure und Benzoylperoxid der Salicylsäure bzw.
dem Benzoylperoxid alleine als überlegen erwiesen.
Es wurden zwei Gruppen von jeweils 10 gesunden jugendlichen Negern
untersucht. Diese wurden wegen ihrer Gesichtsmerkmale in Ver
bindung mit hohen Spiegeln an Propionibacterium acnes gewählt,
nämlich wegen einer starken follikulären Fluoreszenz unter der
Wood′schen Lampe und wegen übermäßiger Öligkeit der Haut.
Zur Bestimmung der Dichte der Propionibacterium acnes auf den
Wangen wurde die Detergens-Abriebmethode angewendet. Vor und
nach einer bzw. zwei Wochen Behandlung wurden Proben genommen.
Die erste Gruppe erhielt über das gesamte Gesicht zweimal
täglich zwei Wochen lang ein 5%iges Benzoylperoxidgel (Mit
tel B, Beispiel 1). Bei der zweiten Gruppe wurde zweimal täg
lich eine 5%ige Salicylsäurelösung (Mittel A, Beispiel 1),
jedesmal unmittelbar gefolgt durch 5%iges Benzoylperoxidgel
(Mittel B, Beispiel 1) angewendet.
Es ist noch festzuhalten, daß eine dritte Gruppe von 10 Test
personen 5%ige Salicylsäure alleine erhielt. Hierbei wurde
kein Einfluß auf die Dichte von Propionibacterium acnes erzielt;
aus diesem Grund sind die hierbei erzielten Ergebnisse nicht
aufgeführt.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Brauchbarkeit der
gleichzeitigen Anwendung von 5% Salicylsäure und 5% Benzoyl
peroxid in einem wäßrigen Gelmittel. Bei diesen Untersuchungen
wurde die antibakterielle Wirksamkeit dieser Kombination gegen
über Propionibacterium acnes untersucht.
Zwei Wochen lang wurde das Mittel gemäß Beispiel 2A zweimal
täglich auf die Gesichter 10 gesunder, jugendlicher männlicher
Neger mit öliger Haut aufgebracht. Vor und nach einer bzw.
zwei Wochen Behandlung wurden die Dichten an Propionibacterium
acnes bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammenge
stellt.
Diese zeigen, daß die Verminderung an Propionibacterium acnes
mit der Kombination sehr ähnlich der mit der zuvor erzielten
Verminderung unter Anwendung eines jeden Mittels in Aufein
anderfolge war. Im Durchschnitt wurde die Population an Propioni
bacterium acnes um 95% oder mehr vermindert. Durch Vermischen
der zwei Bestandteile in einer Formulierung ergibt sich kein
Verlust an gewünschter Wirksamkeit, obgleich es bisweilen etwas
länger dauern kann, diese Wirksamkeit zu erzielen.
Claims (8)
1. Topisches therapeutisches Mittel, enthaltend 3 bis 7%
Salicylsäure und 3 bis 20% Benzoylperoxid, bezogen auf
das Gesamtgewicht des Mittels, in einem pharmazeutisch
verträglichen Träger.
2. Mittel nach Anspruch 1, enthaltend 5% Salicylsäure und
5% Benzoylperoxid.
3. Mittel nach Ansprüchen 1 oder 2 in Form eines wäßrigen
Gels, das als Gelier- und Verdickungsmittel Magnesium
aluminiumsilikat, Methylcellulose, Hydroxypropylmethyl
cellulose, Pektin, Xanthangummi, Polyoxyäthylen mit
mittlerem Molekulargewicht, Polyacrylamid oder eine
1 : 1-Mischung aus Montmorrillonitton und Hydroxyäthyl
cellulose, oder deren Mischungen enthält.
4. Mittel nach Anspruch 3, worin das Gelier- und Verdickungs
mittel eine Mischung aus 1 bis 3 Gew.-% Magnesiumaluminium
silikat und 1 bis 3 Gew.-% Methylcellulose ist, wobei die
Gesamtmenge an Magnesiumaluminiumsilikat und Methyl
cellulose nicht mehr als 5 Gew.-% ausmacht.
5. Mittel nach Anspruch 4, worin das Gelier- und Verdickungs
mittel eine Mischung von 2 Gew.-% Magnesiumaluminiumsili
kat und 1,25 Gew.-% Methylcellulose ist.
6. Mittel nach einem der Ansprüche 3 bis 5, zusätzlich
enthaltend ungefähr 1 Gew.-% modifizierte, kaltquellende
Stärke.
7. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, zusätzlich
enthaltend 3 bis 6 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht
des Mittels, einer Verbindung der Formel
CH₃(CH₂)₁₀CH₂(OCH₂CH₂) n OHworin n einen Mittelwert von 4 besitzt.
8. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das in
zwei zu einer Applikationseinheit zusammengefaßten
Teilen konfektioniert ist, wobei der eine Teil eine
alkoholische Lösung von Salicylsäure und der andere
Teil ein wäßriges Gel von Benzoylperoxid umfaßt.
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