DE29825080U1

DE29825080U1 - Pharmazeutische Fenofibratzusammensetzung mit erhöhter Bioverfügbarkeit

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Publication number: DE29825080U1
Application number: DE29825080U
Authority: DE
Original assignee: Laboratories Fournier SAS
Current assignee: Laboratories Fournier SAS
Priority date: 1997-01-17
Filing date: 1998-01-16
Publication date: 2004-11-04
Anticipated expiration: 2008-01-17
Also published as: TNSN98009A1; EP2050445B1; CZ297251B6; PL334748A1; EP2050445A2; US20030104051A1; IS5097A; NO993519D0; DE69829591T2; ATE324885T1; US20030104060A1; DE69811855D1; EP2050445B2; ES2241931T3; WO1998031361A1; US6652881B2; RU2002109746A; NO993519L; JP4943975B2; EP0952829A1

Abstract

Fenofibratzusammensetzung zur sofortigen Freisetzung, mit einer Löslichkeit des Fenofibrats von mindestens 10% in 5 Minuten, 20% in 10 Minuten, 50% in 20 Minuten und 75% in 30 Minuten, wenn sie mit dem Blattrührerverfahren mit 75 Upm gemäß der Europäischen Pharmakopöe in einem Lösungsmedium gemessen wird, das aus Wasser mit 2 Gew.-% Polysorbat 80 oder 0,025 M Natriumlaurylsulfat besteht.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erhöhte Bioverfügbarkeit aufgrund einer höheren Löslichkeit zeigt, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die vorliegende Erfindung betrifft genauer eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Verabreichung auf oralem Weg bestimmt ist und einen Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit enthält.
Zahlreiche Wirkstoffe sind darin von Nachteil, dass sie in wässrigem Milieu eine geringe Löslichkeit zeigen, damit ein ungenügendes Lösungsprofil und folglich nach oraler Verabreichung eine geringe Bioverfügbarkeit im Organismus zeigen. Die zu verabreichende therapeutische Dosis muss demzufolge erhöht werden, um diesem Nachteil vorzubeugen. Dies ist insbesondere bei zahlreichen hypolipidämischen Wirkstoffen wie den der Fibratfamilie angehörenden der Fall.
Fenofibrat ist ein wohlbekanntes Hypolipidämikum aus der Fibratfamilie, das sich in verschiedenen Dosierungen (100 und 300 mg, zum Beispiel Secalip^®) im Handel befindet, jedoch in einer Form, die zu einer geringen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs führt. Tatsächlich wird Fenofibrat wegen seiner geringen Wasserlöslichkeit im Verdauungstrakt schlecht absorbiert und zeigt demzufolge eine unvollständige Bioverfügbarkeit, die unregelmäßig ist und oft von einer Person zur nächsten schwankt.
Zum Verbessern des Lösungsprofils von Fenofibrat und seiner Bioverfügbarkeit und auf diese Weise zum Verringern der zu verabreichenden Dosis wäre es nötig, seine Löslichkeit zu erhöhen, um einen Wert von nahezu 100% zu erreichen.
Weiter ist es für die Bequemlichkeit des Patienten von Vorteil, nach einer galenischen Form zu suchen, die nur eine einzige tägliche Einnahme erfordert und eine Wirkung erlaubt, die mit der bei mehreren Einnahmen erhaltenen identisch ist.
Ein auf das Verbessern der Bioverfügbarkeit von Fenofibrat gerichtetes Verfahren wird im Patent EP-A-O 330 532 beschrieben. Dieses Patent beschreibt die Wirkung einer gleichzeitigen Mikronisierung (feinste Zerkleinerung) von Fenofibrat mit einem oberflächenaktiven Mittel, zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, zum Verbessern der Löslichkeit von Fenofibrat und auf diese Weise zum Erhöhen seiner Bioverfügbarkeit. Dieses Patent lehrt, dass die gleichzeitige Mikronisierung von Fenofibrat mit einem festen, oberflächenaktiven Mittel das Verbessern der Bioverfügbarkeit von Fenofibrat in bedeutender Weise gestattet, mehr noch als die Verbesserung, die man entweder durch den Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels oder Mikronisieren von Fenofibrat allein oder auch inniges Vermischen von getrennt mikronisiertem Fenofibrat und oberflächenaktivem Mittel erreichen würde. Das angewendete Lösungsverfahren ist die klassische Blattrührertechnik (Europäische Pharmakopöe): die Lösungskinetik des Produkts wird in einem festen Volumen des Lösungsmediums gemessen, das durch eine standardisierte Vorrichtung gerührt wird; ein Versuch ist gleichermaßen mit einer zur Europäischen Pharmakopöe alternativen Technik, nämlich dem Durchflußzellenverfahren ausgeführt worden.
Dieses Verfahren gemäß dem Patent EP-A-0 330 532 führt zu einer neuen galenischen Form, bei der der mit einem festen, oberflächenaktiven Mittel mikronisierte Wirkstoff eine verbesserte Löslichkeit des Fenofibrats und damit eine erhöhte Bioverfügbarkeit zeigt, was bei gleicher Wirksamkeit eine Verringerung der Tagesdosis des Arzneimittels erlaubt: 67 mg beziehungsweise 200 mg anstatt 100 mg und 300 mg.
Trotzdem ist das Herstellungsverfahren gemäß diesem Patent darin nicht völlig zufriedenstellend, dass es nicht zu einer vollständigen Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs führt und es weitere Nachteile zeigt. Die Technik der gemeinsamen Mikronisierung von Fenofibrat mit einem festen oberflächenaktiven Mittel verbessert sicher das Lösen dieses Wirkstoffs, dieses Lösen bleibt aber unvollständig.
Es besteht somit ein Bedürfnis nach dem Verbessern der Bioverfügbarkeit von Fenofibrat bis zum Erreichen eines Wertes von nahezu 100% in sehr kurzer Zeit (oder auf jeden Fall über den folgenden Grenzen: 10% in 5 Minuten, 20% in 10 Minuten, 50% in 20 Minuten und 75% in 30 Minuten in einem aus 1200 ml Wasser, dem 2% Polysorbat 80 zugesetzt sind, oder 1000 ml Wasser, dem Natriumlaurylsulfat 0,025 molar zugesetzt ist, bestehenden Medium mit einer Drehgeschwindigkeit des Blattrührers von 75 Upm) und selbst auch wenn Lösungsmedien mit einem geringen Gehalt an oberflächenaktivem Mittel verwendet werden.
Die Anmelderin hat in überraschender Weise gezeigt, dass es möglich ist, dieses Problem durch ein neues Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung durch Pulverisieren einer Wirkstoffsuspension auf einem inerten, wasserlöslichen Träger zu lösen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die auf diese Weise hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Man kennt bereits die Verwendung eines Polymers wie etwa Polyvinylpyrrolidon zur Herstellung von Tabletten mit Konzentrationen in der Größenordnung von 0,5 bis 5 Gew.-%, höchstens 10 Gew.-%. In diesem Fall wird das Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel verwendet. Gleichermaßen kennt man die Verwendung eines Polymers wie etwa Hydroxymethylpropylmethylcellulose als Bindemittel für eine Granulierung. So beschreibt die EP-A-O 519 144 Pellets aus einer schwerlöslichen Substanz, Omeprazol, die durch Pulverisierung inerter Tabletten aus einer Dispersion oder Suspension des Wirkstoffs in einer das Polymer enthaltenden Lösung auf inerten Pellets in einem Wirbelschichtgranulierer erhalten wurden. Jedoch wird dort das Polymer (HPMC und HPC) auch nur als Bindemittel für die Granulierung in einer Menge von ungefähr 50 Gew.-% des Wirkstoffgewichts verwendet, was im Hinblick auf die Anwesenheit großer (ungefähr 700 um) inerter Pellets und der Endgesamtmenge zu sehr geringen Endgehalten an Wirkstoff und an Polymer in der Größenordnung von kaum einigen Gew.-% des überzogenen, fertigen Pellets führt. Schließlich ist anzumerken, dass die Abmessungen der inerten Pellets in diesem Dokument ziemlich groß sind, was im Falle von Fenofibrat zu einem Endvolumen der Formulierung führen würde, das für eine Verabreichung auf oralem Weg viel zu groß wäre.
Die Verwendung eines Polymers wie etwa Polyvinylpyrrolidon zur Herstellung "fester Dispersionen", die im allgemeinen durch gemeinsame Fällung, gemeinsames Schmelzen oder Mischen in flüssiger Phase, gefolgt vom Trocknen erhalten werden, ist ebenfalls bekannt. Es handelt sich in diesem Fall um eine Fixierung des Wirkstoffs in isolierten Mikroteilchen auf dem Polyvinylpyrrolidon, was die Probleme einer schlechten Benetzung des Feststoffs und einer erneuten Agglomerierung der Teilchen vermeidet. Der Artikel "Stable Solid Dispersion System Against Humidity" von Kuchiki et al., Yakuzaigaku, 44, Nr. 1, 31–37 (1984), beschreibt eine solche Technik zur Herstellung fester Dispersionen unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon. Die PVP-Mengen sind hier in diesem Fall sehr wichtig und die Wirkstoffanteile an dem PVP liegen zwischen 1/1 und 1/20. In diesem Fall gibt es jedoch keinen inerten Träger.
Weiter ist nach dem Dokument WO-A-96 01621 eine Zusammensetzung mit verzögerter Wirkung bekannt, die einen inerten Kern (in allen Beispielen Siliziumoxid) umfasst, der mit einer Schicht überzogen ist, die den Wirkstoff im Gemisch mit einem hydrophilen Polymer umfasst, wobei das Gewichtsverhältnis Wirkstoff/Polymer zwischen 10/1 und 1/2 liegt und das Gewichtsverhältnis Wirkstoff/inerter Kern zwischen 5/1 und 1/2 liegt, mit einer äußeren Schicht zum Verleihen einer Verzögerungswirkung. Diese Zusammensetzungen können verpresst werden. Das hydrophile Polymer kann Polyvinylpyrrolidon sein. Dieses Dokument beschreibt auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung; zum Beispiel pulverisiert man in einem Wirbelschichtgranulator eine Wirkstoffdispersion in einer Lösung des Polymeren auf den inerten Kernen. Dieses Dokument behandelt nur Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkung, wobei das zu lösende technische Problem gemäß diesem Dokument das Verpressen ohne Schädigung der äußeren, eine Verzögerungswirkung verleihenden Schicht ist.
Im Stand der Technik lehrt jedoch nichts die vorliegende Erfindung, noch legt es sie nahe.
Somit stellt die vorliegende Erfindung eine Fenofibratzusammensetzung zur sofortiger Freisetzung bereit, die umfaßt:

(a) einen inerten wasserlöslichen Träger, der mit zumindest einer Schicht bedeckt ist, die das Fenofibrat in feinst zerkleinerter Form mit einer Größe kleiner als 20 μm, ein hydrophiles Polymer und gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel enthält, wobei das hydrophile Polymer mindestens 20 Gew.-% des Gewichts des Grundstoffs (a) ausmacht; und
(b) gegebenenfalls eine oder mehrere Phase(n) oder äußere Schicht(en).

Gemäß einer Ausführungsform ist neben dem Fenofibrat und dem hydrophilen Polymer ein oberflächenaktives Mittel vorhanden.
Die Erfindung stellt auch eine Zusammensetzung bereit, die Fenofibrat umfasst, das eine Löslichkeit von mindestens 10% in 5 Minuten, 20% in 10 Minuten; 50% in 20 Minuten und 75% in 30 Minuten aufweist, die unter Verwendung des Blattrührerverfahrens mit 75 Upm gemäß der Europäischen Pharmakopöe in einem Lösungsmedium gemessen wird, das aus Wasser mit 2 Gew.-% Polysorbat 80 besteht oder in einem Lösungsmedium, das aus Wasser mit 0,025 M Natriumlaurylsulfat besteht.
Die Erfindung hat weiter ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zum Gegenstand, das die Schritte aufweist:

(a) Herstellung einer Suspension von Fenofibrat, das feinst zerkleinert ist mit einer Größe kleiner als 20 μm, in einer Lösung des hydrophilen Polymers und gegebenenfalls des oberflächenaktiven Mittels;
(b) Auftragen der Suspension aus Schritt (a) auf einen inerten wasserlöslichen Träger;
(c) gegebenenfalls Umhüllen der so erhaltenen Körnchen mit einer oder mehreren Phase(n) oder Schicht(en).

Der Schritt (b) wird vorzugsweise in einem Wirbelschichtgranulator durchgeführt.
Das Verfahren kann einen Schritt des Verpressens der in Schritt (b) oder (c) erhaltenen Produkte mit oder ohne zusätzliche Arzneistoffträger umfassen.
Die Erfindung hat auch eine Fenofibratsuspension in feinst zerkleinerter Form mit einer Größe kleiner als 20 μm in einer Lösung des hydrophilen Polymers und gegebenenfalls einem oberflächenaktiven Mittel zum Gegenstand.
Die vorliegende Erfindung wird in der folgenden Beschreibung unter Bezug auf die angefügten Zeichnungen genauer erläutert, bei denen
1 eine graphische Darstellung eines Vergleichsversuchs zum Lösungsprofil einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung und der von Lipanthyl^® 200 M ist;
2 eine graphische Darstellung eines Vergleichsversuchs zum Lösungsprofil einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung und dem auf dem deutschen Markt verfügbarer pharmazeutischer Produkte ist.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter dem Ausdruck "in feinst zerkleinerter Form" eine Substanz, die sich in einer Teilchenform befindet, deren Teilchenabmessungen kleiner oder gleich etwa 20 um sind.
Vorteilhafterweise sind diese Abmessungen kleiner oder gleich 10 μm.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter "inerter, wasserlöslicher Träger" jeden, im allgemeinen hydrophilen, pharmazeutisch inerten, kristallinen oder amorphen Arzneistoffträger in einer Teilchenform, der unter den angewendeten Arbeitsbedingungen zu keiner chemischen Reaktion führt und der in wässrigem Milieu, insbesondere magensaurem Milieu löslich ist. Beispiele derartiger Arzneistoffträger sind Zuckerderivate wie etwa Lactose, Saccharose, hydrolysierte Stärke (Maltodextrin) usw. Mischungen sind ebenfalls geeignet. Die individuelle Teilchengröße des inerten, wasserlöslichen Trägers kann zum Beispiel zwischen 50 und 500 μm liegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man unter "hydrophiles Polymer" jede Substanz mit hohem Molekulargewicht (zum Beispiel über 300), die eine ausreichende Affinität zu Wasser aufweist, um sich darin zu lösen oder darin ein Gel zu bilden. Beispiele derartiger Polymere sind Polyvinylpyrrolidon, Poly(vinylalkohol), Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine usw. Mischungen von Polymeren sind ebenfalls geeignet.
Das bevorzugte hydrophile Polymer ist Polyvinylpyrrolidon (PVP). Das im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete PVP zeigt zum Beispiel ein Molekulargewicht zwischen 10.000 und 100.000, vorzugsweise zum Beispiel zwischen 20.000 und 55.000.
Der im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "oberflächenaktiv" wird in seiner klassischen Bedeutung verwendet. Jedes oberflächenaktive Mittel kann verwendet werden, sei es amphoter, nicht-ionisch, kationisch oder anionisch. Beispiele derartiger oberflächenaktiver Mittel sind: Natriumlaurylsulfat, ein Monooleat, Monolaurat, Monopalmitat, Monostearat oder ein anderer Ester von polyoxyethyliertem Sorbitan, Natriumdioctylsulfosuccinat (DOSS), Lecithin, Stearylalkohol, Ketostearylalkohol, Cholesterin, polyoxyethyleniertes Rizinusöl, polyoxyethylenierte Fettsäureglyceride, Poloxamer^® usw. Mischungen oberflächenaktiver Mittel sind ebenfalls geeignet.
Das bevorzugte oberflächenaktive Mittel ist Natriumlaurylsulfat, das zusammen mit Fenofibrat feinst zerkleinert werden kann.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können weiter jeden auf pharmazeutischem oder chemischem Gebiet klassisch verwendeten, mit dem Wirkstoff verträglichen Arzneistoffträger wie etwa Bindemittel, Füllstoffe, Pigmente, Sprengmittel, Gleitmittel, Feuchtemittel, Puffer usw. enthalten. Als Beispiele derartiger, in der vorliegenden Erfindung verwendbarer Arzneistoffträger können angeführt werden: mikrokristalline Cellulose, Lactose, Stärke, kolloidales Siliziumoxid, Talk, Glycerinester, Natriumstearylfumarat, Titandioxid, Magnesiumstearat, Stearinsäure, vernetztes Polyvinylpyrrolidon (AC DI SOL^®), Carboxymethylstärke (Explotab^®, Primojel^®), Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine usw.
Unter "äußere Phase oder Schicht" versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung jeden Überzug auf dem (einen "Kern" bildenden) Grundmaterial (a) mit dem Wirkstoff. Tatsächlich kann es interessant sein, eine oder mehr Phase(n) oder Schicht en) auf dem überzogenen Kern abzuscheiden. Die Erfindung umfasst somit einen einzelnen Kern mit einer Schicht, aber auch mehrere Kerne in einer Phase wie im Fall von Tabletten, die aus mit einer Phase gemischten "Kernen" gebildet sind. Unter "äußere Phase oder Schicht" versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung keine Überzüge, die der Zusammensetzung eine verzögerte Wirkung verleihen.
Diese äußere Schicht umfasst klassische Arzneistoffträger. Man kann auch eine Schicht auftragen, die Hilfsstoffe zur Herstellung von Tabletten umfassen. Gemäß einer Ausführungsweise umfasst die äußere Schicht ein Sprengmittel und zum Beispiel ein Gleitmittel. Das so überzogene Granulat und Mischungen können in diesem Fall auch leicht verpresst werden und zerfallen in Wasser leicht.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen im allgemeinen bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung außer der äußeren Phase oder Schicht einen inerten, wasserlöslichen Träger, der 10 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 50 Gew.-% ausmacht, Fenofibrat, das 5 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 45 Gew.-% ausmacht, ein hydrophiles Polymer, das 20 bis 60 Gew.-%, bevorzugt 25 bis 45 Gew.-% ausmacht, und ein oberflächenaktives Mittel, das 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.-% ausmacht.
Wenn es eine äußere Schicht oder Phase gibt, kann sie bis zu 80 Gew.-% des Gesamtgewichts, bevorzugt bis 50 Gew.-% ausmachen.
Das hydrophile Polymer liegt bevorzugt zu mehr als 25 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Grundmaterials (a) vor. Das Gewichtsverhältnis Fenofibrat/hydrophiles Polymer kann zum Beispiel zwischen 1/10 und 4/1, bevorzugt zum Beispiel zwischen 1/2 und 2/1 liegen.
Wenn ein oberflächenaktives Mittel verwendet wird, kann das Gewichtsverhältnis oberflächenaktives Mittel/hydrophiles Polymer zum Beispiel zwischen 1/500 und 1/10, bevorzugt zum Beispiel zwischen 1/100 und 5/100 liegen.
Gemäß einer Ausführungsform liegt die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung in Tablettenform vor. Diese Tabletten ergeben sich vorteilhafterweise aus dem Verpressen von Grundmaterialien (a) (in Granulatform) mit einer äußeren Phase.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform liegt die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung in Form eines in einer Kapsel, zum Beispiel aus Gelatine, oder in einem Beutel eingeschlossenen Granulats vor.
Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind besonders zur Verabreichung der Wirkstoffe auf oralem Weg geeignet.
Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch ein neues Verfahren hergestellt, das die Pulverisierung einer Suspension des Wirkstoffs in feinst zerkleinerter Form in einer Lösung eines hydrophilen Polymers und gegebenenfalls eines oberflächenaktiven Mittels auf inerten Kernen umfasst.
Wenn ein oberflächenaktives Mittel zugegen ist, kann der Wirkstoff zusammen mit dem oberflächenaktiven Mittel feinst zerkleinert werden. Man wendet von Vorteil die Technik gemäß des Dokuments EP-A-O 330 532 an.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht im Anwenden des technischen Prinzips der Wirbelschichtgranulierung, aber mit speziellen Ausgangsprodukten, um zu einem verbesserten Lösungsprofil und auf diese Weise zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit zu führen. Insbesondere macht die Erfindung von einer Suspension des feinst zerkleinerten Wirkstoffs in einer Lösung eines hydrophilen Polymeren und gegebenenfalls eines oberflächenaktiven Mittels Gebrauch.
Die Wirbelschichtgranulierungstechnik wird in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitet zum Herstellen von Kapseln oder Tabletten verwendet. Gemäß dem Stand der Technik wird in klassischer Weise ein Pulver oder ein Pulvergemisch (Wirkstoff + Arzneistoffträger) in dem Granulator in einer Wirbelschicht suspendiert und eine ein Bindemittel und gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel enthaltende Lösung wird in dieser Schicht unter Bilden eines Granulats pulverisiert. Die Wirbelschichtgranulierungstechnik ist dem Fachmann wohlbekannt, der sich auf Nachschlagewerke, zum Beispiel das Werk "Die Tablette" von Ritschel, Ed. Cantor, Aulendorf, Seite 211–212, beruft.
Die Erfindung umfasst, wie angegeben, die Pulverisierung einer Suspension aus feinst zerkleinertem Wirkstoff mit einem hydrophilen Polymer auf einem inerten Träger. Am Ende der Granulierung setzt sich das Granulat, das sich gebildet hat, aus isolierten (oder gegebenenfalls durch die Pulverisierungslösung untereinander verklumpten) Kristallen von z.B. Lactose und Wirkstoffteilchen und an der Kristalloberfläche haftendem PVP zusammen. Das Granulat kann sich auch aus untereinander verklumpten, überzogenen Kristallen, ja selbst aus einem derartigen, erneut überzogenen Agglomerat zusammensetzen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch durch andere Verfahren, zum Beispiel durch Pulverisierung der Lösung des feinst zerkleinerten Wirkstoffs auf dem inerten, wasserlöslichen Träger hergestellt werden.
Das auf diese Weise erhaltene Granulat kann, falls gewünscht, mit einer äußeren Schicht umhüllt oder zu Tabletten verpresst werden oder Agglomerate bilden.
Die äußere(n) Schicht(en) wird (werden) durch klassische Beschichtungstechniken wie etwa Tank- oder Wirbelschichtbeschichtung aufgebracht.
Wenn das (später überzogene oder nicht überzogene) erhaltene Granulat zum Bilden von Tabletten verpresst wird kann dieser Schritt durch jede geeignete, klassische Technik, zum Beispiel auf einer Exzenter- oder Rundlaufpresse durchgeführt werden.
Ein wichtiges Ausgangsprodukt ist die Wirkstoffsuspension. Diese Suspension wird durch Suspendieren des feinst zerkleinerten Wirkstoffs in einer Lösung hergestellt, die das hydrophile Polymer und gegebenenfalls ein oberflächenaktives Mittel in einem Lösungsmittel gelöst umfasst. Wenn ein oberflächenaktives Mittel verwendet wird, wird es in dem Lösungsmittel gelöst (Becherglas + Magnetrührer oder Blattrührer). Anschließend wird das hydrophile Polymer (PVP) unter Rühren in der zuvor erhaltenen Lösung dispergiert. Entsprechend der Löslichkeit des Polymeren löst sich dieses in der Lösung oder bildet ein Gel oder eine mehr oder weniger dickflüssige Suspension. Unter ständigem Rühren wird der feinst zerkleinerte Wirkstoff unter Einrieseln in der vorstehenden Lösung oder Suspension unter Bilden einer homogenen Suspension dispergiert. Man kann die Reihenfolge der Schritte umkehren. Das verwendete Lösungsmittel kann wässrig oder organisch (zum Beispiel Ethanol) sein. Man verwendet zum Beispiel entmineralisiertes Wasser.
Die Wirkstoffkonzentration in der Suspension beträgt von 1 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 25%.
Die Konzentration des hydrophilen Polymers in der Suspension beträgt von 5 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 25%.
Die Konzentration des oberflächenaktiven Mittels in der Suspension beträgt von 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt weniger als 5%.
Die Erfindung hat auch diese neue Suspension zum Gegenstand.
Ohne an eine Theorie gebunden werden zu wollen, ist die Anmelderin der Auffassung, dass dieses neue Herstellungsverfahren durch die Verwendung einer Suspension eines feinst zerkleinerten Wirkstoffs in einer Lösung eines hydrophilen Polymeren den Erhalt einer neuen Zusammensetzung gestattet, bei der sich der Wirkstoff in nicht wieder agglomerierter Form befindet.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
Beispiel 1 Herstellung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Fenofibratzusammensetzung Man stellt eine Zusammensetzung her, die als Grundmaterial (a) feinst zerkleinertes Fenofibrat, Plasdon^®, Capsulac^® und Natriumlaurylsulfat enthält.
Das feinst zerkleinerte Fenofibrat zeigt eine mit Hilfe einer Coulter-Zählvorrichtung gemessene Teilchengröße von etwa 5 μm.
Das Plasdon K25^® entspricht einem Polyvinylpyrrolidon PVP ISP und das Capsulac 60^® (MEGGLE) entspricht einem grobkristallinen Lactose-Monohydrat (Teilchengröße zwischen 100 und 400 μm).
Das Natriumlaurylsulfat (7 g) wird in Wasser (entmineralisiertes Wasser, 1750 g) gelöst und das feinst zerkleinerte Fenofibrat (350 g) wird in dem erhaltenen Gemisch (zum Beispiel mit Hilfe eines Schraubenrührers bei 300 Upm während 10 Minuten, dann mit Hilfe eines Ultra Turrax-Rührers bei 10.000 Upm während 10 Minuten) suspendiert. Man fügt anschließend unter Rühren (Schraubenrührer) PVP (350 g) zu, das bis zu dessen Auflösen (30 Minuten) fortgesetzt wird. Das Ganze wird durch ein Sieb (Größe 350 μm) gegeben, um mögliche Agglomerate zu entfernen. Getrennt davon wird die Lactose (400 g) in einem Wirbelschichtgranulator (Typ Glatt^® GPCG1 – Top Spray oder gleichwertiges) suspendiert und man hält sie bei einer Temperatur von 40°C.
Die Fenofibratsuspension wird auf der Lactose pulverisiert. Dieser Schritt wird unter den folgenden Bedingungen ausgeführt: Pulverisierungsdruck: 2,1 bar; Luftdurchsatz 70 m³/h, Lufteingangstemperatur: 45°C; Luftausgangstemperatur: 33°C; Produkttemperatur 34°C; Dauer der Pulverisierung: 3 h.
Das auf diese Weise erhaltene Granulat kann in Kapseln verbracht oder in Tabletten umgewandelt werden. Jede klassische Technik, die zur Herstellung derartiger galenischer Formulierungen geeignet ist, kann verwendet werden.
Zur Umwandlung in Tabletten fügt man 191 g erhaltenem Granulat (zum Beispiel mit Hilfe eines Mischers vom Typ eines Knetmischers, Planetenmischers oder Kippmischers) die äußere Phase bei, die die folgende Zusammensetzung zeigt:

– 56 g Polyplasdon XL^® (vernetztes Polyvinylpyrrolidon, ISP, wie in der US-Pharmakopöe "USP-NF" unter dem Namen Crospovidon beschrieben, mittleres MG > 1.000.000);
– 88 g Avicel^® PH200 (mikrokristalline Cellulose);
– 3,5 g Natriumstearylfumarat (Mendeil, USA) und
– 2 g Aerosil^® 200 (kolloidales Siliziumoxid).

Das vernetzte Polyvinylpyrrolidon, die mikrokristalline Cellulose, das Natriumstearylfumarat und das kolloidale Siliziumoxid sind Spreng-, Binde-, Gleitbeziehungsweise Fließmittel.
Der Erhalt von Tabletten kann auf einer Exzenter- (zum Beispiel Korsch EKO) oder Rundlaufpresse (z.B. Fette Perfecta 2) bewerkstelligt werden.
Man erhält auf diese Weise Tabletten, die die folgende, in mg ausgedrückte Zusammensetzung aufweisen:
Beispiel 2
Löslichkeit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung und einer Zusammensetzung gemäß dem Stand der Technik
a) Lösungsmedium und Vorschrift für die Löslichkeitsmessung
Man sucht nach einem Lösungsmedium, das zu unterscheiden vermag, das heißt, dass zwei Produkte mit sehr verschiedenen Lösungsprofilen im Magentrakt sehr verschiedene Lösungskurven zeigen.
Man verwendet zu diesem Zweck ein wässriges Medium, das ein oberflächenaktives Mittel und zwar Polysorbat (Polyoxyethylensorbitan-monooleat) enthält. Dieses oberflächenaktive Mittel ist leicht von verschiedenen Lieferanten verfügbar, ist Gegenstand einer Monographie in den Pharmakopöen und kann leicht eingesetzt werden (flüssiges, in Wasser lösliches Produkt). Andere oberflächenaktive Mittel wie etwa Natriumlaurylsulfat können gleichermaßen verwendet werden.
Man wendet das Blattrührerverfahren (Europäische Pharmakopöe) unter den folgenden Bedingungen an: Volumen des Mediums: 1200 ml; Temperatur des Mediums: 37°C; Drehgeschwindigkeit der Rührers: 75 Upm; Entnahme: alle 2,5 Minuten. Die Bestimmung der gelösten Menge erfolgt durch Spektrophotometrie. Die Versuche werden 6 Mal wiederholt.
b) Ergebnisse
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung besteht aus zwei gemäß Beispiel 1 hergestellten Tabletten mit einer Dosis von ungefähr 100 mg Fenofibrat.
Die Zusammensetzung gemäß dem Stand der Technik ist Lipanthyl^® 200 M von Laboratoires Fournier mit einer Dosis von ungefähr 200 mg Fenofibrat (entsprechend Kapseln, die 200 mg Fenofibrat, das zusammen mit Natriumlaurylsulfat feinst zerkleinert wurde, und Lactose, vorgelatinierte Stärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat gemäß der Lehre des Patents EP-A-O 330 532 enthalten).
Die erhaltenen Ergebnisse werden in 1 graphisch dargestellt, bei der die prozentuale Auflösung und in Klammern die beobachtete Standardabweichung angegeben sind.
Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, dass die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung ein Lösungsprofil zeigen, das dem der Zusammensetzungen des Standes der Technik eindeutig überlegen ist.
Diese Ergebnisse zeigen auch eindeutig, dass bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die beobachtete Standardabweichung eindeutig viel geringer als bei den Zusammensetzungen gemäß dem Stand der Technik ist.
Beispiel 3
Untersuchung der Bioverfügbarkeit der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung und der Zusammensetzungen gemäß dem Stand der Technik.
Es wurde eine Untersuchung der Bioverfügbarkeit an gesunden Freiwilligen ausgeführt. Die untersuchten Zusammensetzungen sind die folgenden:

– erfindungsgemäße Zusammensetzung: Kapseln, die das gemäß Beispiel 1 hergestellte Granulat und Fenofibrat in einer Dosis von 200 mg enthalten,
– erste Zusammensetzung gemäß dem Stand der Technik: Lipanthyl^® 200 M von Laboratoires Fournier mit Fenofibrat in einer Dosis von 200 mg, identisch mit dem vorangehenden Beispiel,
– zweite Zusammensetzung gemäß dem Stand der Technik: Secalip in Kapseln (300 mg Fenofibrat in Form von 3 Kapseln zu 100 mg).

Die Untersuchung wurde an 6 gesunden Freiwilligen durchgeführt, die eine Einheitsdosis Fenofibrat mit einem Ruhezeitraum von mindestens 6 Stunden zwischen den Verabreichungen erhielten. Die Proben für die pharmakokinetische Analyse werden nach jeder Verabreichung zu den folgenden Zeiten genommen: 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 24 h, 36 h, 48 h, 72 h und 96 Stunden nach der Medikamenteneinnahme. Der Gehalt an Fenofibrinsäure im Plasma wird bei jeder Probe gemessen.
Die erhaltenen Ergebnisse werden in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, dass die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung ein gegenüber den Zusammensetzungen des Standes der Technik verbessertes Lösungsprofil zeigen, was zu einer Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs führt, die eindeutig höher als die im Fall der Zusammensetzungen gemäß dem Stand der Technik erhaltene ist.
Beispiel 4
Vergleich des Lösungsprofils der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit dem von aktuell in Deutschland auf dem Markt befindlichen Produkten Auf dem deutschen Markt findet man Fenofibratformulierungen mit sofortiger Wirkung oder mit verzögerter Wirkung. Wie in Frankreich gibt es neben Formen zu 100 & 300 mg (klassisch) Formen zu 67 und 200 mg (mit verbesserter Bioverfügbarkeit, gemäß der Lehre des Patents EP-A-O 330 532).
Diese Produkte sind die folgenden:

Fenofibrat – Ratiopharm, Ratiopharm – Ulm; Kapseln; Zusammensetzung: 100 mg Fenofibrat; Arzneistoffträger: Lactose, Maisstärke, Magnesiumstearat, Farbstoff E 171, Gelatine Durafenat; Durachemie – Wolfratshausen; Kapseln; Zusammensetzung: 100 mg Fenofibrat; Arzneistoffträger: Lactose, Maisstärke, Magnesiumstearat, Farbstoff E 171, Gelatine Normalip pro; Knoll – Ludwigshafen; Kapseln; Zusammensetzung: Fenofibrat 200 mg; Arzneistoffträger: Crospovidon, Gelatine, Lactosemonohydrat, Magnesiumstearat, Maisstärke, Natriumlaurylsulfat, Farbstoffe E 132 und E 171.

Man führt einen Vergleich durch zwischen:

– erfindungsgemäßen, Beispiel 1 entsprechend hergestellten Tabletten (2 × 100 mg);
– Normalip pro^® (200 mg);
– Lipanthyl^® 200 M (200 mg) (gemäß dem voranstehenden Beispiel);
– Fenofibrat Ratiopharm^® (2 × 100 mg);
– Durafenat^® (2 × 100 mg).

Die Versuche wurden unter denselben Bedingungen wie bei den voranstehenden Beispielen durchgeführt. Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt.
Diese Ergebnisse zeigen eindeutig, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gegenüber den Zusammensetzungen des Standes der Technik eine eindeutig verbesserte Löslichkeit zeigen.
Es versteht sich, dass die vorliegende Erfindung nicht auf die beschriebenen Ausführungsformen begrenzt ist, sondern zahlreichen, dem Fachmann leicht zugänglichen Varianten, offen steht.

Claims

Fenofibratzusammensetzung zur sofortigen Freisetzung, mit einer Löslichkeit des Fenofibrats von mindestens 10% in 5 Minuten, 20% in 10 Minuten, 50% in 20 Minuten und 75% in 30 Minuten, wenn sie mit dem Blattrührerverfahren mit 75 Upm gemäß der Europäischen Pharmakopöe in einem Lösungsmedium gemessen wird, das aus Wasser mit 2 Gew.-% Polysorbat 80 oder 0,025 M Natriumlaurylsulfat besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das Fenofibrat 5 bis 50 Gew.-% ausmacht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, worin das Fenofibrat 20 bis 45 Gew.-% ausmacht.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, die außerdem ein hydrophiles Polymer umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, worin das hydrophile Polymer ausgewählt ist aus Polyvinylpyrrolidon, Poly(vinylalkohol), Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gelatine und deren Mischungen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 4 oder 5, worin das hydrophile Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6; worin das hydrophile Polymer 20 bis 60 Gew.-% ausmacht.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, worin das hydrophile Polymer mehr als 25 Gew.-% ausmacht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 und 8, worin das hydrophile Polymer 25 bis 45 Gew.-% ausmacht.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 9, worin das Gewichtsverhältnis Fenofibrat/hydrophiles Polymer zwischen 1/10 und 4/1 liegt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, worin das Gewichtsverhältnis Fenofibrat/hydrophiles Polymer zwischen 1/2 und 2/1 liegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, die einen inerten wasserlöslichen Träger umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, worin der inerte wasserlösliche Träger ein Zuckerderivat oder hydrolysierte Stärke oder deren Mischungen ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 12 oder 13, worin der inerte wasserlösliche Träger Lactose ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14, worin die individuelle Teilchengröße des inerten wasserlöslichen Trägers zwischen 50 und 500 μm liegt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, worin der inerte wasserlösliche Träger Lactose ist und eine individuelle Teilchengröße zwischen 100 und 400 μm aufweist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 16, worin der inerte wasserlösliche Träger 10 bis 80 Gew.-%. ausmacht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, worin der inerte wasserlösliche Träger 20 bis 50 Gew.-% ausmacht.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, die außerdem ein oberflächenaktives Mittel umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, worin das oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus Natriumlaurylsulfat, Monooleat, Monolaureat, Monopalmitat, Monostearat oder einem anderen Ester von Polyoxyethylensorbitan, Natriumdioctylsulfosuccinat (DOSS), Lecithin, Stearylalkohol, Ketostearylalkohol, Cholesterin, polyoxyethyleniertes Rizinusöl, polyoxyethylenierte Fettsäureglyceride, Poloxamer und deren Mischungen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 19 oder 20, worin das oberflächenaktive Mittel Natriumlaurylsulfat ist.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 21, worin das Fenofibrat und das oberflächenaktive Mittel zusammen feinst zerkleinert sind.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 22, worin das oberflächenaktive Mittel 0 bis 10 Gew.-% ausmacht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, worin das oberflächenaktive Mittel 0,1 bis 3 Gew.-% ausmacht.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 24, worin das Gewichtsverhältnis oberflächenaktives Mittel/hydrophiles Polymer zwischen 1/500 und 1/10 ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, worin das Gewichtsverhältnis oberflächenaktives Mittel/hydrophiles Polymer zwischen 1/100 und 5/100 liegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 26, worin das Fenofibrat in feinst zerkleinerter Form mit einer Größe kleiner oder gleich 20 μm vorliegt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 27, worin das Fenofibrat in einer Größe kleiner oder gleich 10 μm vorliegt.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28, umfassend außerdem mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Arzneistoffträger.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 29, worin der Arzneistoffträger ausgewählt ist aus Bindemittel, Füllstoffe, Pigmente, Sprengmittel, Gleitmittel, Feuchtemittel, Puffer und deren Mischungen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 29, worin der Arzneistoffträger ein Sprengmittel ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 30, worin das Sprengmittel ausgewählt ist aus Stärke, kolloidales Siliziumoxid, vernetztes Polyvinylpyrrolidon und Carboxymethylstärke und deren Mischungen.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 32, in nicht wieder agglomerierter Form.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 33 in komprimierter Form.
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 33, in Form eines Granulats in einer Kapsel.