DE3008082A1 - Carcinostatisches und die immunreaktion stimulierendes mittel, enthaltend lysophospholipid und phospholipid, und verfahren zur herstellung desselben - Google Patents

Carcinostatisches und die immunreaktion stimulierendes mittel, enthaltend lysophospholipid und phospholipid, und verfahren zur herstellung desselben

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    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein carcinostatisches und die Immunreaktion stimulierendes Mittel, enthaltend ein Lysophospholipid (genauer ein Lysophospholipoid) und ein Phospholipid (genauer ein Phospholipoid), und ein Verfahren zur Herstellung desselben sowie ein Verfahren zur Behandlung von Krebserkrankungen durch Verabreichung des Mittels.
Lysophospholipoide weisen ausgezeichnete carcinostatische und die Immunreaktion stimulierende Aktivitäten auf. Andererseits zeigen sie aber auch eine starke Hämolysewirkung. Diese Lysophospholipoide sind daher per se mit großen Problemen hinsichtlich der Sicherheit bei der Verwendung als pharmazeutische Produkte behaftet. Diese Lysophospholipoide verbinden sich außerdem fest mit Serumproteinen (hauptsächlich Albumin), wobei sie inaktiviert werden und wodurch sich die carcinostatische und die Immunreaktion stimulierende Wirksamkeit verringert. Es sind folglich bisher keine carcinostatischen und die Immunreaktion stimulierenden Mittel bekannt, welche Lysophospholipoide und eine Substanz enthalten, die die Hauptwirksamkeit der Lysophospholipoide nicht inaktiviert, sondern die Hämolysewirkung der Lysophospholipoide reduzieren kann.
Von diesen Tatsachen ausgehend, haben die Erfinder Untersuchungen angestellt und gefunden, daß eine Zusammensetzung, welche sowohl Lysophospholipoid als auch Phospholipoid enthält, ausgezeichnete Eigenschaften als carcinostatisches und die Immunreaktion stimulierendes Mittel aufweist und als heilendes Mittel bzw. Medikament für Krebserkrankungen bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen, brauchbar ist. Es wurde auch gefunden, daß ein carcinostatisehes und die Immunreaktion stimulierendes Mittel, enthaltend ein Fett und Öl oder eine Fettemulsion,
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ORiGlMAL INSPECTED
zusammen mit der genannten Zusammensetzung von Lysophospholipoid und Phospholipoid, oder ein carcinostatisches und die Immunreaktion stimulierendes Mittel, enthaltend ein Lysophospholipoid und eine Pettemulsion, wobei diese Fettemulsion dem Phospholipoid plus dem Fett und Öl entspricht, ebenfalls die genannten Eigenschaften aufweist.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein carcinostatisches und die Immunreaktion stimulierendes Mittel zu schaffen, welches Lysophospholipoide umfaßt, wobei die Hämolysewirkung der Lysophospholipoide zurückgedrängt ist, ohne deren carcinostatischen und die Immunreaktion stimulierenden Effekt zu beeinflussen, und welches mit großer Sicherheit verwendet werden kann, ohne irgendwelche vaskulären Schwierigkeiten zu verursachen, selbst wenn das Mittel kontinuierlich parenteral verabreicht wird. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen carcinostatischen und die Immunreaktion stimulierenden Mittels zu schaffen. Eine weitere Aufgabe besteht darin, ein Verfahren zur Behandlung von Krebserkrankungen durch Verabreichen des Mittels zu schaffen.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch ein carcinostatisches und die Immunreaktion stimulierendes Mittel gelöst, welches ein Lysophospholipoid und ein Phospholipoid und gegebenenfalls eine Fettemulsion und ein Fett und Öl umfaßt. Bei dem ein Lysophospholipoid enthaltenden, carcinostatischen und die Immunreaktion stimulierenden Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung ist es bevorzugt, daß das Lysophospholipoid dispergiert vorliegt, und zwar in Form von Mizellen oder Lipoidbläschen/, und es ist insbesondere bevorzugt, daß die dispergierten Teilchen eine Teilchengröße von nicht mehr als 1,0yu, besonders bevorzugt nicht mehr als 0t5 /U, aufweisen. Sofern das Lyso-
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phospholipoid in Form von Mizellen oder Lipoidbläschen dispergiert vorliegt, beeinflußt die Addition von Serumproteinen (Albumin) zu der Dispersion in keiner Weise die carcinostatische und die Immunreaktion stimulierende Wirkung der Lysophospholipoide.
Das erfindungsgemäß verwendete Phospholipoid kann aus Naturprodukten, wie Eigelb, Sojabohnen, Baumwollsamen, Rübsamen, Mais, Erdnüssen usw., erhalten worden sein oder es kann sich um ein rein synthetisches Phospholipoid handeln. Bei einem Phospholipoid, das einen ungesättigten Fettsäurerest aufweist, kann dieses auch durch ein geeignetes Verfahren, wie z. B. eine Hydrierung, in einen Typ mit gesättigtem Fettsäurerest umgewandelt werden. Als Beispiele für das Phospholipoid seien folgende genannt: Lecithin, Phosphatidyl-äthanolamin, Phosphatidylserin, Sphingomyelin, Phosphatidylinosit, Phosphatidsäure und dergl.; diese Substanzen können entweder einzeln oder als Mischung verwendet werden. Vorzugsweise wird Lecithin verwendet, das aus einem Naturprodukt, insbesondere Eigelb, erhalten wurde.
Erfindungsgemäß brauchbare Lysophospholipoide umfassen beispielsweise Glycerophospholipoide (Phosphoglyceride), bei denen nur eine Fettsäure entfernt wurde, wie z.B. Lysolecithin, Lysokephalin, Lysoplasmalogen, Lysophosphatidsäure, Lysophosphatidylinosit und dergl, sowie Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
-R1
h-R2
C+)
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wobei R eine C^_22"*Acyloxv~ oder C^_22-Alkoxygruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxyl-, CL ,--
■χ «-ο Acyloxy- oder Cjc-Alkoxygruppe bedeutet und R^ für ein Wasserstoffatom oder eine C, --Alkylgruppe steht, und wo-
12 ^
bei R und R gegeneinander austauschbar sind. Diese Lysophospholipoide können aus Naturprodukten, z.B. Schweinehirn, erhalten worden sein oder sie können enzymatisch oder durch chemische Synthese aus den Phospholipoiden erhalten worden sein. Als Beispiele für die C^-22-ACyIoXygruppen, für die R in der Formel (I) steht, seien C1-O?" Alkanoyloxy- oder C1- 22-Alkenoyloxygruppen genannt. Bevorzugte Beispiele für die Lysophospholipoide, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind Lysolecithin mit einer Cw _18-Alkanoyloxy- oder C^^g-Alkenoyloxygruppe und
Lysolecithine vom Äthertyp [eine Verbindung der Formel (I),
1 2
bei der R eine Octadecyloxygruppe, R eine Methoxygruppe
und R eine Methylgruppe bedeutet).
Die erfindungsgemäß verwendeten Phospholipoide und Lysophospholipoide kommen gewöhnlich in D-, L- oder DL-Formen vor, und es kann irgendeine dieser Formen verwendet werden, wenn auch die L-Form besonders bevorzugt ist.
Das Mischungsverhältnis von Phospholipoid zu Lysophospholipoid in dem erfindungsgemäßen carcinostatischen und die Immunreaktion stimulierenden Mittel kann vorzugsweise in dem Bereich von 1,0 bis 500:1, bevorzugt 5 bis 20:1, (Gewichtsverhältnis) liegen.
Das erfindungsgemäße Mittel der oben erwähnten Zusammensetzung kann außerdem ein Fett und Öl enthalten. Erfindungsgemäß kann irgendein bekannter Fett- oder Öltyp verwendet werden, vorausgesetzt, daß es sich um pharmazeutisch akzeptable Typen handelt. Es ist jedoch erwünscht, ein eßbares Öl, wie z.B. Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl,
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Maisöl, Kokosnußöl, Rübsamenöl, Sesamöl oder Erdnußöl, zu verwenden. In diesem Fall kann das Mischungsverhältnis von Lysophospholipoid, Phospholipoid und Fett und Öl vorzugsweise derart sein, daß pro 1 Gew.Teil Lysophospholipoid die Mengen an Phospholipoid und Fett und Öl 1,0 bis 500 Gew.Teile bzw. nicht mehr als 200 Gew.Teile betragen, und besonders bevorzugt derart sein, daß sie 5 bis 20 Gew.Teile bzw. nicht mehr als 20 Gew.Teile betragen.
Die für das erfindungsgemäße carcinostatische und die Immunreaktion stimulierende Mittel brauchbaren Fettemulsionen umfassen solche, die aus 0,1 bis 50 Gew.Teilen eines Emulgiermittels, wie z.B. dem genannten Phospholipoid, und 5,0 bis 200 Gew.Teilen Wasser/10 Gew.Teile eines Fetts und Öls zusammengesetzt sind. Als bevorzugte Beispiele derartiger Fettemulsionen seien Intrafat oder Intralipid (beides eingetragene Warenzeichen) genannt, die aus 10 Gew.Teilen Sojabohnenöl, 1,2 Gew.Teilen Eigelbphospholipoid, 86,3 Gew.Teilen Wasser und 2,5 Gew.-Teilen konz. Glycerin, welches ein isotonisches Mittel ist, bestehen. Es seien weiter genannt: Fatgen (eingetragenes Warenzeichen), Lipofundin-S (Warenzeichen von Braun Melsungen, Deutschland), Lipihysan (Warenzeichen von Egic, Frankreich) und dergl.. In diesem Fall kann das Mischungsverhältnis von Lysophospholipoid zu der Fettemulsion so sein, daß das Lysophospholipoid in einer Menge von 0,1 bis 50 mg/1 ml Fettemulsion enthalten ist. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung das Lysophospholipoid in einer Menge von 1 bis 10 mg/1 ml Fettemulsion, welche 5 bis 30 Gew.% Lip id enthält.
Falls das carcinostatische und die Immunreaktion stimulierende Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung Lysophospholipoid, Phospholipoid und die oben erwähnte Fettemulsion umfaßt, kann de Menge der Fettemulsion so sein,
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daß sie nicht mehr als 5000 ml/1 mg Lysophospholipoid der Mischung aus Lysophospholipoid und Phospholipoid ausmacht.
Das erfindungsgemäße Mittel kann zusätzlich zu den genannten Bestandteilen andere Zusatzstoffe enthalten, die herkömmlicherweise bei medizinischen Präparationen verwendet werden, z.B. isotonische Mittel, wie z.B. Glycerin, Sorbit, Xylit, Natriumchlorid, Dextrose oder dergl.; Antioxidantien, wie Vitamin A, Vitamin E oder dergl.; Cholesterin; Stearylamin; Dicetylphosphat; Dextran; Methionin; Glutathion; oder dergl., je nach Anwendungszweck. Das Mittel kann auch eine isotonische Lösung, wie Wasser, eine 5%ige Dextroselösung, eine physiologische salzlösung oder dergl., enthalten. Die Verwendung und das Vermischen der Bestandteile kann auf irgendeine herkömmliche Weise durchgeführt werden.
Im folgenden werden die pharmakologischen Effekt des erfindungsgemäßen carcinostatischen und die Immunreaktion stimulierenden Mittels beschrieben.
(A) Hämolyse
Die Hämolyse wird auf folgende Weise bestimmt. Eine Suspension von Kaninchenerythrocyten und der zu untersuchenden Lösung werden vermischt und 1 h bei 37°C geschüttelt. Dann wird die optische Dichte (im folgenden als O.D. bezeichnet) bei 550 m/U des Überstehenden der zentrifugierten Lösung gemessen. Die optische Dichte zur Zeit der perfekten Hämolyse mit destilliertem Wasser wird als 100% angegeben, und die Dichte der Testverbindung bei 5096 Hämolyse wird als Index zurAnzeige des Hämolysegrads dargestellt. Falls O.D. unmeßbar ist, wird die Hämolyse mit bloßem Auge bewertet und durch die Zeichen (+) und (-) ausgedrückt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengestellt.
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ω H H φ
ο I I rH I OJ I 00 I
• *
rH 		*
OJ 		*
OO
rH
O I I I I I
OJ I I I
OO
cn + 1 I I I
+
4. I I I I
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OO I I I I
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rH
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ORiGiNAL INSPECTED
Bemerkungen
O.D. bei 550 m>u: i-ii- = 100-0056; ++ = 80-60%; -f = 60-30%;
+ = 30-10%; - =<10%.
+1: Die in dem weiter unten beschriebenen Herstellungsbeispiel 8 erhaltene Lösung wird als Basislösung verwendet.
+2: Die in dem weiter unten beschriebenen Herstellungsbeispiel 6 erhaltene Lösung wird als Basislösung verwendet.
+3: Die in dem weiter unten beschriebenen Herstellungsbeispiel 2 erhaltene Lösung wird als Basislösung verwendet.
+4: Die Fettemulsion (umfassend 2,5 Gew.Teile konz. Glycerin, 1,2 Gew.Teile Eigelbphospholipoid und 86,3 Gew.Teile Wasser pro 10 Gew.Teile Sojabohnenöl) ist in der Endlösung in einer Konzentration von 0,25 ml enthalten.
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Tabelle 2
Beziehung zwischen Hämolyse und Konzentrationen von Fettemulsion und L-Lysolecithin
to
CJ 00
-J ro
TJ
\ L-Lysolecithin-
\konz.(mg/ml)
Fettemulsions-+ \
konz. (%) \
\		 20 10 5 2.5 1^25 0.62 0.31 0.16 0.08 0.04
90 + + + + - - - - - -
75 + + + + - - - - - -
50 + + + + + - - - - -
25 + + + + + + + - - -
12.5 + + + + + + + + - -
6.2 + + + + + + + + - -
3.1 + + + + + + + + + -
0 + + + + + + + + +
Bemerkungen + = hämolysiert; + = teilweise hämolysiert; - = nicht hämolysiert
+ = Die Fettemulsion umfaßt 2,5 Gew.Teile konz.Glycerin, 1,2 Gew.Teile Eigelbphospholipoid und 86,3 Gew.Teile Wasser/10 Gew.Teile Sojabohnenöl.
er·
CD OO CD (X) i-O
(B) Minimale Hemmkonzentration bei Krebszellen (MIC)
Unter Verwendung von Heia S-3 Stamm und Ehrlich's Ascites-Tumorzellen, jede mit einer Population von 2 χ 10 Zellen/ ml, wird bei jeder Testverbindung die Antitumorwirkung bestimmt. Dabei werden folgenden Bedingungen angewendet:
(1) Kulturmedium: Eagle's MEM + 20% Rinderembryonenserum ;
(2) Kultivierungsdauer: 96 h;
(3) Mikroplattenassay: von 5000/ug/ml in 12 Stufen nach unten verdünnt;
(4) Bewertungsverfahren: Die Konzentration der Testverbindung, bei der das Wachstums von Zellen gemäß Giemsa's Fleckenbildung um mehr als 50% inhibiert wird, wird als MIC-Wert angegeben.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle
1 Heia MIC (
Testverbindung 5+ 156 Art der I
Nr. 6++ 156
L-Lysolecithin 78
156
' ug/ml
Krebszellen
Ehrlich
156
313
313
156
+ = eine Verdünnung der bei dem weiter unten beschriebenen Herstellungsbeispiel 5 erhaltenen Lösung;
++ = eine Verdünnung der bei dem weiter unten beschriebenen Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Lösung.
(C) Prä-Verabreichungswirkung gegenüber L-1210 (L-1210 Allograft)
Jede Testverbindung wird wiederholt intraperitoneal Mäusen vom ddN-Stamm (männlich, 6 Wochen alt) über einen Zeitraum von 7 Tagen verabreicht. Nach einer eine Woche dauernden Nichtbehandlungsperiode werden den Mäusen 1 χ 10
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L-1210 leukämische Zellen intraperitoneal eingeimpft und die durchschnittliche Zahl der Überlebenstage der Testtiere wird bestimmt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4 und 5 zusammengestellt.
Tabelle 4
Testverbindung Nr. η (Tiere) Durchschn.Zahl der Üb erlebenstage
Vergleich 6 9,0
L-Lysolecithin 6 > 21,0
1 6 > 21,0
(Jede Testverbindung wird in der Weise verabreicht, daß die Menge an L-Lysolecithin 40 mg/kg beträgt.)
Tabelle 5
Testverbind. Anzahl d.Über- Anzahl der Überlebenden Nr. lebenstage nach 21 Tagen/Anzahl der
(Durchschn.+ untersuchten Mäuse S.E.) ~
Vergleich 12,0 + 3,4 0/6
L-Lysolecithin1' 21,0 6/6
7++ 18,5 + 2,5 5/6
+ = verabreicht in einer Dosis von 40 mg/kg ++ = 40 mg/kg L-Lysolecithin + 20 ml/kg Fettemulsion. (S.E. = Standardabweichung) Zusammensetzung der Fettemulsion:
Sojabohnenöl 10
Glycerin 2,5
Eigelbphospholipoid 1,2 Wasser 86,3
(D) Hemmwirkung auf Metastasen des Lewis-Lungenkrebses
1 χ 10 Lewis-Lungenkrebszellen werden intravenös BDF1-Stamm Mäusen (weiblich, 13 Wochen alt) appliziert. Nach 24 h wird L-Lysolecithin (40 mg/kg) intraperitoneal verabreicht, während gleichzeitig eine Mischung aus einer
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Fettemulsion (20 ml/kg) und. L-Lysolecithin (40 mg/kg) intravenös verabreicht wird. Das Verfahren wird jeweils während eines Zeitraums von 10 Tagen wiederholt durchgeführt. Am 11. Tag wird die Brust jeder Testmaus aufgeschnitten und das Trockengewicht der Lunge (mg mittel + S.E.) wird bestimmt. Der Hemmeffekt wird anhand des Verhältnisses (T/C) zu der Kontrollgruppe bewertet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 6 zusammengestellt.
Tabelle 6
Testverbind, η (Tiere) Trockengew.d. Gewichts- T/C Nr. Lunge(mg mit- zunähme(mg (%)
tel + S.E.) mittel+S.ß.)
unbehandelte
Gruppe 6 29,6 + 0,4
Vergleich 8 44,9 + 5,6 16,3 + 5,6 100 L-Lysolecithin 6 34,3+1,6 4,7+1,6 29,0 7 6 34,4 + 1,7 5,0 + 1,7 30,7
(E) Heilwirkung bei Ehrlich's Ascitestumor
Ehrlich's Ascitestumorzellen werden intraperitoneal Mäusen vom ddN-Stamm (weiblich, 6 Wochen alt) eingeimpft. 24 h nach der Impfung wird jede Testverbindung wiederholt intraperitoneal (i.p.) über einen Zeitraum von 7 Tagen oder intravenös (i.v.) über einen Zeitraum von 13 Tagen verabreicht. Es werden die lebensverlängernde Wirkung und der tumorheilende Effekt untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 7 zusammengestellt.
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Tabelle 7
co O O CJ 00
Testver
bindung
Nr.		 Dosis
(ml/Tag)		 Art der Ver
abreichung		 Anzahl d.ein
geimpften
Krebszellen
(Zellen/ml)		 η
(Tiere)		 Zahl d.Über-
lebenstage
(mittel +S.E.)		 T/C
(JO
Vergleich - - 1 χ 105 6 20.6 ± 0.7 -
1 i.p. 1 χ 105 6 > 45 > 217
1 0.8 Il 1 χ 105 6 > 45 > 217
2 0.2 i.v. 1 χ 105 6 30.7 ± 2.6 175
CO O CD OO CD CO
(F) Wirkung bei P-388 Leukämiezellen
0,5 ml einer Dispersion der Testverbindung Nr. 1 und 5 x 10 P-388 Leukämiezellen werden gemischt und 1 h bei 370C geschüttelt. Danach wird sichergestellt (mittels Trypanblau-Fleckenbildung), daß keine Zerstörung der P-38ö Leukämiezellen stattgefunden hat. 0,2 ml der geschüttelten Lösung werden dann Mäusen vom BDF1-Stamm (weiblich, 12 Wochen alt) intraperitoneal eingeimpft und der lebensverlängernde Effekt der Verbindung wird untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengestellt.
Tabelle 8
Testverbind. Überlebens- Anzahl d.Überlebenden T/C Nr. tage(mittel nach 40 Tagen/Anzahl (%) +S.E.) d.untersuchten Mause
Vergleich 12,4+0,2 0/8
2 (0,5 ml) > 40 8/8 ^322
(G) Akute Toxizität
Die Ergebnisse der Bestimmung der akuten Toxizität einiger typischer erfindungsgemäßhergestellter Mittel sind in Tabelle 9 zusammengestellt.
Nr. Tabelle 9
Testverbindung LD50 (mg/kg)
L-Lysolecithin 122
> 600+++
(Untersuchungstier: Maus, weiblich; intravenöse Injektion) Bemerkungen:
+ = in Herstellungsbeispiel 9 hergestellte Verbindung
++ = in Herstellungsbeispiel 5 hergestellte Verbindung
+++ = Menge an L-Lysolecithin in dem Mittel.
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Aus den Tabellen 1 bis 9 geht hervor, daß das erfindungsgemäße carcinostatische und die Immunreaktion stimulierende Mittel eine bemerkenswert reduzierte Hämolysewirkung aufweist, während gleichzeitig die besonderen carcinostatischen und die Immunreaktion stimulierenden Effekte des Lysophospholipoids erhaltenbleiben. Das Mittel bietet also bei seiner Verwendung ein hohes Maß an Sicherheit.
Im folgenden wird ein "Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen carcinostatischen und die Immunreak-tibn stimulierenden Mittels beschrieben. Obwohl man die erfindungsgemäßen Mittel gemäß einem herkömmlichen Verfahren herstellen kann, wird es bevorzugt, ein Verfahren anzuwenden, welches gewöhnlich dazu verwendet wird, eine aus feinen Teilchen bestehende Zusammensetzung zu erhalten.
Um eine aus Teilchen mit geringer Größe zusammengesetzte Mischung zu erhalten, werden im allgemeinen Verfahren, wie Ultrazentrifugieren, Dialyse oder ein anderes ähnliches Verfahren,verwendet. Diese Verfahrensweisen sind jedoch im tatsächlichen Betrieb sehr kompliziert und daher zur Massenproduktion eines kommerziellen Produktes nicht in befriedigender Weise geeignet.
Die Erfinder haben daher nach einem industriell vorteilhaften Verfahren gesucht und gefunden, daß mit einem Membranfilterverfahren eine Zusammensetzung des Mittels erhalten werden kann, die dem Ziel der vorliegenden Erfindung voll entspricht. Bei diesem Membranfilterverfahren wird die Dispersion dadurch erhalten, daß man die jeweiligen Komponenten durch ein Membranfilter filtriert, welches solche Eigenschaften aufweist, daß nur Teilchen mit kleinen Teilchengrößen erhalten werden. Das Verfahren ist im Betrieb äußerst einfach und ermöglicht außerdem eine simultane aseptische Behandlung.
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Im folgenden wird dieses Verfahren näher erläutert. Man kann ein carcinostatisches und die Immunreaktion stimulierendes Mittel, welches ein Lysophospholipoid und ein Phospholipoid umfaßt, dadurch erhalten, daß man zunächst das Lysophospholipoid und das Phospholipoid einheitlich in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder dergl.,oder in einem Alkohol, wie Äthanol, Methanol oder derl., oder in einem gemischten Lösungsmittel derselben unter einer Stickstoffatmosphäre auflöst. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel ab und gibt zu dem Rückstand Wasser (gegebenenfalls kann anstelle von Wasser eine isotonische Lösung, wie z.B. eine 5%ige Dextroselösung oder eine physiologische Salzlösung, verwendet werden). Anschließend wird ausreichend durchgemischt. Ein alternatives Verfahren besteht darin, daß man zunächst das Phospholipoid einheitlich in dem genannten organischen Lösungsmittel auflöst, anschließend das Lösungsmittel abdestilliert und dem Rückstand eine Lösung zusetzt, die durch einheitliches Auflösen eines Lysophospholipoids in Wasser (anstelle von Wasser kann gegebenenfalls eine isotonische Lösung, wie eine 5%ige Dextroselösung oder eine physiologische Salzlösung,verwendet werden) hergestellt wurde,und anschließend ausreichend durchmischt. Ein weiteres, alternatives Verfahren besteht darin, daß man das Lysophospholipoid und das Phospholipoid direkt in Wasser gibt (anstelle von Wasser kann gegebenenfalls eine isotonische Lösung, wie z.B. eine 5%ige Dextroselösung oder eine physiologische Salzlösung, verwendet werden), die Mischung homogenisiert und anschließend alles gründlich durchmischt. Die auf diese Weise erhaltene Dispersion wird dann einer mechanischen Dispergierbehandlung, wie z.B. einer Ultraschallbehandlung, unterworfen oder unter Druck ausgespritzt, um die Größe der Teilchen zu reduzieren. Anschließend wird die Dispersion durch ein Membranfilter filtriert, wobei
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man eine bevorzugte Dispersion erhält. Diese Dispersion kann unmittelbar verwendet werden oder gegebenenfalls auf herkömmlichem Wege im Vakuum gefriergetrocknet werden, um ein festes Produkt zu bilden.
Bei der Durchführung des obigen Verfahrens sollten folgende Anweisungen beachtet werden. Die Menge des verwendeten organischen Lösungsmittels, die keinen speziellen Beschränkungen unterliegt, kann mehr sein als die zur vollständigen Auflösung des zu lösenden Stoffes benötigte Menge. Das verwendete Lösungsmittel wird bei einer so tiefen Temperatur wie möglich abdestilliert, und zwar vorzugsweise bei nicht mehr als 400C. Anschließend wird zu der Lösung Wasser oder eine isotonische Lösung gegeben, welche.ein Lysophospholipoid enthalten kann, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur während eines Zeitraums von 30 min bis 3 h vermischt. Um die Mischwirkung zu verbessern, wird in diesem Fall empfohlen, eine geeignete Menge Glaskügelchen zuzusetzen und die Gefäße selbst rotieren zu lassen oder Lysophospholipoid und Phospholipoid direkt dem Wasser (anstelle von Wasser kann gegebenenfalls eine isotonische Lösung, wie eine 5%ige Dextroselösung oder eine pharmakologische Salzlösung, verwendet werden) zuzusetzen und die Mischung anschließend mittels eines Hochgeschwindigkeitsmischers zu vermischen und, wie oben erwähnt, einer mechanischen Dispergierbehandlung zu unterwerfen.
Die gemischte Lösung (nach Entfernung der Glaskügelchen, wenn solche verwendet wurden) wird anschließend einer mechanischen Dispergierbehandlung ausgesetzt. Es kann z.B. eine Ultraschallbehandlung bei 9 bis 200 kHz und 50 bis 1500 W während eines Zeitraums von 10 min bis 10 h durchgeführt werden. Anschließend wird bei Atmosphärendruck, Unterdruck (3 bar oder weniger) oder bei vermindertem
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Druck filtriert. Dabei wird ein Membranfilter (z.B. Celluloseacetat oder Tetrafluoräthylenpolymerisat und dergl.) mit einer Maschengröße von nicht mehr als 1/u, vorzugsweise nicht mehr als 0,5/u, verwendet. Falls das Filtrat gefriergetrocknet wird, wird die Gefriertrocknung vorzugsweise im Vakuum durchgeführt, wobei man während der Endstufe die Temperatur unter 3O°C hält.
Falls eine Zusammensetzung angestrebt wird, die zusätzlich zu den genannten Komponenten ein Fett und Öl enthält, wird das Fett und Öl der mittels des oben beschriebenen Verfahrens erhaltenen Dispersion zugesetzt. Das Fett und Öl kann auch einer Dispersion zugesetzt werden, die durch einheitliches Auflösen eines Lysophospholipoids und eines Phospholipoids in einem halogen!erten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder einem gemischten Lösungsmittel derselben unter Stickstoffatmosphäre, Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation, Zugabe von Wasser (anstelle von Wasser kann gegebenenfalls eine isotonische Lösung, wie z.B. eine 5%ige Dextroselösung oder eine physiologische Salzlösung, verwendet werden) zu dem Rückstand und anschließendes gründliches Durchmischen erhalten worden ist. Die resultierende Mischung wird gründlich vermischt und anschließend einer Ultraschallbehandlung ausgesetzt und auf die oben beschriebene Weise durch ein Membranfilter filtriert, um eine Dispersion zu erhalten. Ein alternatives Verfahren besteht darin, das Lysophospholipoid, das Phospholipoid und das gewünschte Fett und Öl einheitlich in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. den oben erwähnten, aufzulösen, das Lösungsmittel durch Destillation zu entfernen und dem Rückstand Wasser (anstelle von Wasser kann gegebenenfalls eine isotonische Lösung, wie eine 5%ige Dextroselösung oder eine physiologische Salzlösung, verwendet werden) zuzusetzen. Diese
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wird
Mischung/nach ausreichendem Vermischen einer mechanischen Dispergierbehandlung unterworfen und auf die oben beschriebene Feise durch ein Membranfilter filtriert, um eine angestrebte Dispersion zu erhalten.
Um eine Zusammensetzung zu erhalten, die ein Lysophospholipoid, ein Phospholipoid und eine Fettemulsion enthält, kann folgendermaßen vorgegangen werden. Die Fettemulsion wird zu eiiH· Dispersion gegeben, welche das Lysophospholipoid und das Phospholipoid enthält, wobei die Dispersion auf die oben beschriebene Weise erhalten wurde, und die resultierende Mischung wird mehrere Male geschüttelt. Da in diesem Fall die dispergierten Teilchen alle eine geringe Größe aufweisen, braucht die beschriebene Dispergierbehandlung und die Filtration durch ein Membranfilter nur bei entsprechenden Umständen durchgeführt zu v/erden.
Um ein carcinostatisches und die Immunreaktbn stimumlierendes Mittel, enthaltend ein Lysophospholipoid und eine Fettemulsion, zu erhalten, kann folgendermaßen vorgegangen werden. Das Lysophospholipoid wird in Wasser aufgelöst (anstelle von Wasser kann gegebenenfalls eine isotonische Lösung, wie eine 5%ige Dextroselösung oder eine physiologische Salzlösung, verwendet werden), dieser Lösung wird die Fettemulsion zugesetzt und nachfolgend wird die resultierende Mischung mehrere Male geschüttelt. Da in diesem Fall die Teilchen im allgemeinen klein sind, braucht die beschriebene Dispergierbehandlung und die Filtration durch ein Membranfilter nur gegebenenfalls durchgeführt zu werden. Die Bedingungen bei diesen Verfahren sind die gleichen wie die bei den zuvor beschriebenen Herstellungsverfahren.
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Das erfindungsgemäße careinostatische und die Immunreaktion stimulierende Mittel kann in jede beliebige Darreichungsform eines Medikaments formuliert werden. Dabei können je nach Verwendungszweck oder Darreichungsform des Medikaments allgemein bekannte Additive oder solche Additive verwendet werden, wie sie oben erwähnt wurden.
Das erfindungsgemäße carcinostatische und die Immunreaktion stimulierende Mittel kann zur Behandlung verschiedener Krebstypen appliziert werden. Als Krebstypen seien beispielsweise genannt: Krebs der inneren Organe, z.B. Lunge, Leber, Bauchspeicheldrüse, Verdauungsorgane usw., sowie andere Erkrankungen, wie z.B. Leukämie und Sarkome, z.B. Osteosarcom. Die Art der Verabreichung, die Anzahl der Verabreichungen und die Dosierung kann gemäß dem Zustand des Patienten entsprechend variiert werden. Im allgemeinen wird jedoch ein Arzneimittel, das 0,1 bis 200 mg/kg eines Lysophospholipoids enthält, entweder oral oder parenteral 1 bis 4 Mal am Tag einem Erwachsenen verabreicht. Als Verabreichungsverfahren wird eine intravenöse oder intramuskuläre Injektion, insbesondere eine intravenöse Tropfinjektion, bevorzugt.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen und Vergleichsbeispielen näher erläutert.
Herstellungsbeispiel 1
9,6 g Eigelblecithin, 1,0g L-Lysolecithin und 1,0g Vitamin E werden in 40 ml Chloroform aufgelöst. Das Chloroform wird durch Destillation unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht mehr als 40°C abdestilliert. Anschließend wird der Rückstand bei Zimmertemperatur weitere 2 h im Vakuum getrocknet. Zu dem resultierenden Produkt gibt man 100 g Glaskügelchen und 100 ml einer 5%igen Dextroselösung zu Injektionszwecken und rotiert das
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Gefäß 1,5 h, um eine Dispersion zu erhalten. Die Glaskügelchen werden durch Filtration entfernt und das FiI-trat wird einer Ultraschallbehandlung ausgesetzt (28 IcHz, 150 W), und zwar 2,5 h lang. Anschließend wird unter Druck unter Verwendung eines Membranfilters mit einer Maschengrüße von 0,3/U filtriert. Das resultierende Filtrat wird anschließend sterilisiert und in 25 ml Ampullen für intravenöse Injektion aufgeteilt. Die Ampullen werden abgeschmolzen, um Injektionauittel zu erhalten. (Trübung 6%, gemessen unter Verwendung eines Trübungsmeßgeräts vom Typ SEP-PL, das nach einem Kugelverfahren arbeitet und in dem die Testprobe in eine Küvette mit 10 mm Weglänge placiert wird und eine Birne von 12 V und 15 W verwendet wird.)
Herstellungsbeispiel 2
50 ml der Dispersion für intravenöse Injektion, die in Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, und 50 ml einer getrennt hergestellten Fettemulsion (200 ml einer wäßrigen Emulsion, enthaltend 20 g Sojabohnenöl, 5,0 g konz. Glycerin und 2,4 g Eigelbphospholipoid) werden vermischt. Die Mischung wird auf die gleiche Weise wie in Herstellungsbeispiel 1 beschrieben einer Ultraschallbehandlung unterworfen und durch ein Membranfilter filtriert, um eine intravenöse Tropfinjektion zu erhalten.
Herstellungsbeispiel 3
20 ml der Dispersion für intravenöse Injektion, die in Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, gibt man zu 200 ml einer im Handel erhältlichen Fettemulsion (Intrafat) und schüttelt die Mischung zwei bis drei Mal, um eine intravenöse Tropfinjektion zu erhalten.
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Herstellungsbeispiel 4
10 ml der Dispersion für intravenöse Injektion, die in Herstellungsbeispiel 1 erhalten wurde, wird im Vakuum gefriergetrocknet. Dabei erhält man eine intravenöse Tropfinjektion, die bei Gebrauch auf die erforderliche Konzentration eingestellt werden könnte.
Herstellungsbeispiel 5
1 g L-Lysolecithin, 9,6 g Eigelblecithin und 1 g Sesamöl werden in 40 ml Chloroform aufgelöst. Das Chloroform wird durch Destillation unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht mehr als 40°C entfernt. Anschließend wird der Rückstand weitere 2 h bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. Das resultierende Produkt wird mit 100 g Glaskügelchen und 100 ml einer 5%igen Dextroselösung für Injektionszwecke vermischt. Das Gefäß wird 1,5h rotiert, um eine Dispersion zu erhalten. Die Glaskügelchen werden durch Filtration abgetrennt. Anschließend wird das Filtrat 2,5 h einer Ultraschallbehandlung unterworfen (28 kHz; 150 W) und daraufhin unter Druck filtriert, wobei man ein Membranfilter mit einer Maschengröße von 0,3/u verwendet. Das resultierende Filtrat wird sterilisiert und anschließend in 2 ml Ampullen für intravenöse Injektion aufgeteilt. Die Ampullen werden verschlossen, und man erhält auf diese Weise Injektionen (Trübung 20?!>).
Herstellungsbeispiel 6
9,6 g Eigelblecithin und 1,6 g L-Lysolecithin werden in 40 ml Chloroform aufgelöst. Das Chloroform wird durch Destillation unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht mehr als 400C entfernt. Anschließend wird der Rückstand weitere 2 h bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. Zu diesem Produkt gibt man dann 100 g Glaskügelchen und 100 ml einer 5%igen Dextroselösung für Injektionszwecke und rotiert das Gefäß 1,5 h, um eine Disper-
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üion zu erhalten. Die Glasküßelchen werden durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird 2,5 h einer Ultraschallbehandlung (28 kHz; 150 W) ausgesetzt und daraufhin durch ein Membranfilter mit einer Maschengröße von 0,3/U filtriert. Das erhaltene Filtrat wird sterilisiert und in 2 ml Ampullen für intravenöse Injektionen aufgeteilt. Die Ampullen werden verschlossen, und man erhält Injektionen.
Herstellungsbeispiel 7
20 ml der in Herstellungsbeispiel 1 hergestellten Dispersion für intravenöse Injektion werden zu 200 ml einer im Handel erhältlichen Fettemulsion (Intrafat) gegeben. Die Mischung wird zwei- oder dreimal geschüttelt, und man erhält ein Mittel für intravenöse Tropfinjektion.
Herstellungsbeispiel 8
9,6 g Eigelblecithin und 1 g L-Lysolecithin werden in 40 ml Chloroform gelöst. Das Chloroform wird durch Destillation unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht mehr als 40°C entfernt. Anschließend wird der Rückstand weitere 2 h bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. Zu diesem Produkt gibt man 100 g Glaskügelchen und 100 ml einer 5%igen Dextroselösung für Injektionszwecke und rotiert das Gefäß 1,5h, um eine Dispersion zu erhalten. Die Glaskügelchen werden durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird 2,5 h einer Ultraschallbehandlung (28 kHz; 150 W) ausgesetzt und daraufhin durch ein Membranfilter mit einer Maschengröße von 0,3/u filtriert. Das erhaltene Filtrat wird sterilisiert und in 2 ml Ampullen für intravenöse Injektionen aufgeteilt. Die Ampullen werden verschlossen, und man erhält Injektionen.
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Herstellungsbeispiel 9
1,0g sterilisiertes L-Lyseolecithin wird in 100 ml einer physiologischen Salzlösung für- Injektionszwecke aufgelöst. Die Lösung wird einer aseptischen Filtration unterworfen und in 2 ml Ampullen für In,]ektionszwecke gefüllt. Diese werden verschlossen, und man erhält Injektionen. Diese Injektionsampullenlösung gibt man in einer Menge von bis zu 10 Ampullen, je nach Verwendungszweck, zu einer getrennt hergestellten Fettemulsion (200 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 20 g Sojabohnenöl, 5,0 g konz. Glycerin und 2,4 g Eigelbphospholipoid). Die gemischte Lösung wird zwei- bis dreimal geschüttelt, um ein Mittel für intravenöse Tropfinjektion zu erhalten.
Herstellungsbeispiel 10
Eine Ampullentropfinjektionslösung (die bereits einer aseptischen Filtration unterworfen war), bestehend aus 200 mg L-Lysolecithin, gelöst in 2C ml einer physiologischen Salzlösung, gibt man zu 500 ml einer im Handel erhältlichen Fettemulsion (intrafat). Die gemischte Lösung wird zwei- bis dreimal geschüttelt, und man erhält ein Mittel für eine intravenöse Tropfinjektion.
Herstellungsbeispiel 11
15 g Sojabohnenlecithin, 1,0g L-Lysolecithin und 1,0g Vitamin E werden in 40 ml Chloroform gelöst. Das Chloroform wird durch Destillation unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht mehr als 400C entfernt. Anschließend wird der Rückstand weitere 2 h bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. Zu dem resultierenden Produkt gibt man 100 g Glaskügelchen und 100 ml einer 5%igen Dextroselösung für Injektionszwecke und rotiert das Gefäß 1,5 h, um eine Dispersion zu erhalten. Die Glaskügelchen werden durch Filtration abgetrennt und das FiItrat wird 2,5 h einer Ultraschallbehandlung (19 kHz; 1200 W) unter-
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worfen und dann unter Druck durch ein Membranfilter mit einer Maschengröße von 0,5/u filtriert. Das erhaltene FiI-trat wird anschließend sterilisiert, in 25 ml Ampullen für intravenöse Injektionszwecke aufgeteilt und die Ampullen werden verschlossen. Man erhält auf diese Weise Mittel für Injektionszwecke.
Herstellungsbeispiel 12
9,6 g Eigelblecithin und 1,0 g 1-Octadecyl-2-methyl-3-phosphorylcholin werden in 40 ml Chloroform aufgelöst. Das Chloroform wird durch Destillation unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht mehr als 400C entfernt. Anschließend wird der Rückstand weitere 2 h bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. Nachdem man zu dem Rückstand 100 g Glaskügelchen und 100 ml einer physiologischen Salzlösung gegeben hat, wird das Gefäß 2 h rotiert, um eine Dispersion zu erhalten. Anschließend werden die Glaskügelchen durch Filtration abgetrennt. Das FiI-trat wird 2,5 h einer Ultraschallbehandlung (28 kHz; 150 W) unterworfen und unter Druck durch ein Membranfilter mit einer Maschengröße von 1 /u filtriert. Das resultierende Filtrat wird anschließend sterilisiert und in 25 ml Ampullen für intravenöse Injektionszwecke aufgeteilt. Daraufhin werden die Ampullen verschlossen,und man erhält so Mittel für Injektionszwecke.
Herstellungsbeispiel 13
50 ml der Dispersion für intravenöse Injektion, die in Herstellungsbeispiel 1 hergestellt wurde, und 50 ml einer getrennt hergestellten Fettemulsion (200 ml einer wäßrigen Emulsion, enthaltend 20 g Sesamöl, 5,0 g konz.Glycerin und 2,4 g Eigelbphospholipoid) werden vermischt und die Mischung wird einer Ultraschallbehandlung unter den glei-
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chen Bedingungen wie bei Herstellungsbeispiel 1 unterworfen. Anschließend wird durch ein Membranfilter mit einer Maschengröße von 0,2 /U filtriert, und man erhält auf diese Weise ein Mittel für intravenöse Tropfinjektion.
Herstellungsbeispiel 14
9,6g Eigelblecithin und 1,0 g L-Lysοleeithin werden zu 90 ml einer 5%igen Dextroselösung für Injektionszwecke gegeben. Die Mischung wird durch einen Hochgeschwindigkeitsmischer während eines Zeitraums von 30 min homogenisiert. Die resultierende Dispersion wird 1 h einer Ultraschallbehandlung (19 kHz, 1200 W) unterworfen und anschließend unter Druck (0,5 bis 1 bar) unter Verwendung eines Membranfilters aus Celluloseacetat mit einer Maschengröße von 0,2/U filtriert. Das resultierende FiI-trat wird anschließend sterilisiert und in 25 ml Ampullen für intravenöse Injektionszwecke aufgeteilt.
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Claims (42)

Carcinostatisches und die Immunreaktion stimulierendes Mittel, enthaltend Lysophospholipid und Phospholipid, und Verfahren zur Herstellung desselben Patentansprüche
1.J Carcinostatisches und die Immunreaktion stimulierendes Mittel, umfassend ein Lysophospholipid und ein Phospholipid.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lysophospholipid und das Phospholipid in Form von Lipidvesikeln vorliegen.
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3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidvesikel eine Teilchengröße von nicht mehr als 1,Ομ aufweisen.
4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid aus der Gruppe gewählt ist, die aus Lecithin, Phosphatidyl-äthanolamin, Sphingomyelin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinosit
und Phosphatidsäure besteht.
5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Lysophospholipid eine Verbindung mit folgender allgemeiner Formel ist:
r-R1
I-R2
wobei R eine C= 22"*^·ον1οχν£ΓιιΡρβ °^er eir*e Cc gruppe bedeutet; R* ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, eine C, c-Acyloxy- oder C1 c-Alkoxygruppe bedeutet,
und R^ für ein Wasserstoffatom oder eine C1 ς-Alkylgruppe
12
steht, und wobei R und R gegeneinander austauschbar
sind.
6. Mittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Lysophospholipid Lysolecithin ist.
7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß da3 Lysolecithin in der L-Form vorliegt.
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8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel einer Gefriertrocknung im Vakuum unterworfen worden ist.
9« Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid in einer solchen Menge enthalten ist, daß sein Gewichtsverhältnis zu dem Lysophospholipid 1,0 bis 500:1 beträgt.
10. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es dadurch erhalten worden ist, daß man das Lysophospholipid und das Phospholipid einheitlich vermischt, dazu Wasser oder eine isotonische Lösung gibt, die Mischung einer mechanischen Dispergierbehandlung unterwirft und anschließend die Lösung durch ein Membranfilter filtriert.
11. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es dadurch erhalten worden ist, daß man das Phospholipid zu einer Lösung gibt, die durch Auflösen des Lysophospholipids in Wasser oder einer isotonischen Lösung hergestellt wurde, anschließend die Mischung einer mechanischen Dispergierbehandlung unterwirft und die Mischung durch ein Membranfilter filtriert.
12. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es erhalten wurde, indem man das Lysophospholipid und das Phospholipid zu Wasser oder einer isotonischen Lösung gibt, die Mischung mit einem Hochgeschwindigkeitsmischer vermischt, die Mischung einer mechanischen Dispergierbehandlung unterwirft und anschließend durch ein Membranfilter filtriert.
13. Mittel nach einem der Ansprüche 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Filtration durch ein
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Membranfilter mit einer Maschengröße von nicht mehr als 1,0/u durchführt.
14. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem ein Fett und Öl enthält.
15. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Lysophospholipid, das Phospholipid sowie das Fett und Öl in Form von Lipidvesikeln vorliegen.
16. Mittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidv.esikel eine Teilchengröße von nicht mehr als 1,0/u aufweisen.
17. Mittel nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid aus der Gruppe gewählt ist, die aus Lecithin, Phosphatidyl-äthanolamin, Sphingomyelin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinosit
und Phosphatidsäure besteht.
18. Mittel nach nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Lysophospholipid eine Verbindung der folgenden Formel ist:
-R1 -R2
wobei R eine Cc_22~Acyloxy- oder cr_22"Alkoxygruppe bedeutet, R ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxyl-, C1 ,--Acyloxy- oder C1 c-Alkoxygruppe bedeutet und R^ für ein Wasserstoffatom oder eine C1 ^-Alkylgruppe steht, und
1 2
wobei R und R gegeneinander austauschbar sind.
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19. Mittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Lysophospholipid L-Lysolecithin ist.
20. Mittel nach einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Fett und Öl ein eßbares Öl ist.
21. Mittel nach einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid und das Fett und Öl in derartigen Mengen enthalten sind, daß das Gewichtsverhältnis von Phospholipid zu Lysophospholipid 1,0 bis 500:1 und das Gewichtsverhältnis von Fett und öl zu Lysophospholipid nicht mehr als 200:1 beträgt.
22. Mittel nach einem der Ansprüche 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß es erhalten wurde, indem man das Lysophospholipid und das Phospholipid einheitlich vermischt, Wasser oder eine isotonische Lösung und das Fett und Öl zugibt, die resultierende Mischung einer mechanischen Dispergierbehandlung unterwirft und anschließend die Mischung durch ein Membranfilter filtriert.
23. Mittel nach einem der Ansprüche 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß es erhalten wurde, indem man das Lysophospholipid, das Phospholipid und das Fett und öl vermischt, dazu Wasser oder eine isotonische Lösung gibt, die Mischung einer mechanischen Dispergierbehandlung unterwirft und sie anschließend durch ein Membranfilter filtriert .
24. Mittel nach einem der Ansprüche 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Filtration durch ein Membranfilter mit einer Maschengröße von nicht mehr als
1,0/u durchgeführt wird.
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25. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich eine Fettemulsion enthält.
26. Mittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid Lecithin, Phosphatidyl-äthanolamin, Sphingomyelin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinosit oder Phosphatidsäure ist.
27. Mittel nach einem der Ansprüche 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Lysophospholipid eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel ist:
-R1 -R2
wobei R eine C,- 22~ Acyloxy- oder C,- 22~AlkoxvgruPpe be deutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, C, c Acyloxy- oder CLc-Alkoxygruppe bedeutet und R^ für ein Wasserstoffatom oder eine CL ,--Alkylgruppe steht, und
12
wobei R und R gegeneinander austauschbar sind.
28. Mittel nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Lysophospholipid L-Lysolecithin ist.
29. Mittel nach einem der Ansprüche 25 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettemulsion eine 10:0,1 bis 50:5,0 bis 200 (nach Gewicht)-Mischung von einem Fett und Öl, einem Emulgiermittel und Wasser ist.
30. Mittel nach einem der Ansprüche 25 bis 29» dadurch gekennzeichnet, daß das Phospholipid in einer solchen Menge enthalten ist, daß sein Gewichtsverhältnis zu
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Lysophospholipid 1,0 bis 500:1 beträgt.
31· Mittel nach einem der Ansprüche 25 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß es erhalten wurde, indem man das Lysophospholipid und das Phospholipid einheitlich vermischt, dazu Wasser oder eine isotonische Lösung gibt, die Mischung einer mechanischen Dispergierbehandlung unterwirft, die Mischung anschließend durch ein Membranfilter filtriert und das Filtrat weiterhin mit der Fettemulsion in einer Menge vermischt, die nicht mehr als 5000 ml/1 mg des Lysophospholipids ausmacht.
32. Mittel nach einem der Ansprüche 25 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß es erhalten wurde, indem man dem Phospholipid eine Lösung zusetzt, welche durch Auflösen des Lysophospholipids in Wasser oder einer isotonischen Lösung erhalten wurde, die Mischung einer mechanischen Dispergierbehandlung unterwirft, die Mischung durch ein Membranfilter filtriert und weiterhin das Filtrat mit der Fettemulsion in einer Menge vermischt, die nicht mehr als 5000 ml/1 mg des Lysophospholipids ausmacht.
33. Mittel nach einem der Ansprüche 31 oder 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Filtration durch ein Membranfilter mit einer Maschengröße von nicht mehr als 1,0 /U durchgeführt wird.
34. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß eine Fettemulsion anstelle des Phospolipids und des Fetts und Öls enthalten ist.
35. Mittel nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß das Lysophospholipid in einer Menge von 0,1 bis
50 mg/1 ml Fettemulsion enthalten ist.
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36. Mittel nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettemulsion aus einem Fett und Öl, Glycerin, einem Phospholipid und Wasser zusammengesetzt ist.
37. Mittel nach Anspruch 34, dadurch gekennzeiclinet, daß die Fettemulsion eine 10:5,0 bis 200:0,5 bis 5,0:0,1 bis 5,0 (nach Gewicht)-Mischung von einem Fett und Öl, Wasser, Glycerin und einem Phospholipid ist.
38. Mittel nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß die Fettemulsion eine 10:86,3:2,5:1,2(nach Gewicht)-Mischung von Sojabohnenöl, Wasser, Glycerin und Eigelbphospholipid ist.
39· Mittel nach einem der Ansprüche 34 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß das Lysopho spholipid eine Verbindung der folgenden Formel ist:
-R2
wobei R eine C,- 22""Acvloxy~ ocier Cc ^-Alkoxygruppe be"* deutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, C1 ς-Acyloxy- oder C. c-Alkoxygruppe bedeutet und R- für ein Wasserstoffatom oder eine C1 ,--Alkylgruppe steht, und vro-
12 bei R und R gegeneinander austauschbar sind.
40. Mittel nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß das Lysophospholipxd L-Lysolecithin ist.
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41. Verfahren zur Herstellung eines carcinostatischen und die Imraunreaktion stimulierenden Mittels, welches ein Lysophoupholipid und ein Phospholipid umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lysophospholipid und das Phospholipid einheitlich vermischt und anschließend Wasser oder eine isotonische Lösung zugibt, oder das Phospholipid einer Lösung zusetzt, welche durch Auflösen des Lysophospholipids in Wasser oder einer isotonischen Lösung hergestellt wurde, um eine Dispersion zu erhalten, die Dispersion einer mechanischen Dispergierbehandlung unterwirft und sie anschließend durch ein Membranfilter filtriert.
42. Verfahren zur Behandlung von Krebserkrankungen bei Säugetieren einschließlich Menschen, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Säugetier bzw. dem Menschen eine carcinostatisch wirksame Menge des Mittels nach Anspruch 1 verabreicht.
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DE19803008082 1979-03-05 1980-03-03 Carcinostatisches und die immunreaktion stimulierendes mittel, enthaltend lysophospholipid und phospholipid, und verfahren zur herstellung desselben Granted DE3008082A1 (de)

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