DE3012233C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Einkapseln
von chemisch oder biologisch aktiven Stoffen, lebendem
Gewebe oder Einzelzellen derart, daß sie lebensfähig
und in geschütztem Zustand in Mikrokapseln mit Membranen
enthalten sind, die für Nährstoffe, Ionen, Sauerstoff und
andere Stoffe, die zur Lebenderhaltung des Gewebes bzw.
der Zellen und Unterstützung ihrer normalen Stoffwechselfunktionen
notwendig sind, durchlässig, aber für Bakterien,
Lymphocyten und große Proteine, wie sie für immunchemische
Reaktionen, die in einer Abstoßung resultieren,
verantwortlich sind, undurchlässig sind.
Mit diesem Verfahren wird z. B. die Erzeugung von insulinerzeugenden
Systemen oder anderen hormonerzeugenden Systemen
ermöglicht, da das Verfahren beispielsweise die Einkapselung
von Pankreas-α-Zellen, Pankreas-β-Zellen, intakten
Lagerhans'schen Inseln und anderen Gewebe oder Gewebefraktionen
von Säugetieren und Menschen, die Hormone
ausscheiden, ermöglicht. Die Kapseln sind in einem Kulturmedium
suspendierbar und scheiden über einen langen Zeitraum
Hormone aus. Die Kapseln können auch als künstliche
Bauchspeicheldrüse verwendet werden, die z. B. durch Injektion
in den Körper von Säugern implantierbar ist und im
lebenden Körper Insulin und andere Hormone entsprechend
der Zuckerkonzentration ihrer Umgebung ausscheidet.
Es gibt bisher kein Verfahren zum Einkapseln von lebendem
Gewebe, bei dem das Gewebe lebensfähig bleibt, da die bei
der für Kapselmembranbildung notwendigen Bedingungen für
lebende Systeme schädlich sind.
Aus der DE-AS 23 34 900 ist ein Verfahren zur Immobilisierung
von Enzymen bekannt, bei dem die Enzymmoleküle
kovalent über funktionelle Gruppen des Enzyms, die für die
enzymatische Aktivität nicht wesentlich sind, an eine Gelmatrix
gebunden werden.
In der Zeitschrift CHEMTECH, November 1973, S. 682, insbesondere
rechte Spalte, Absatz 3, ist in sehr allgemeiner
Form auf die Möglichkeit hingewiesen, Mikrokapseln zu erzeugen,
in denen Enzymmoleküle eingeschlossen sind, wobei
die Kapselwandungen für die Enzymmoleküle undurchlässig,
jedoch für Substrat- und Produktmoleküle durchlässig sind.
Weitere Angaben, insbesondere zur Erzeugung und Struktur
derartiger Mikrokapseln, finden sich in dieser Druckschrift
nicht.
Aus US 27 66 478 ist das Verfahren des Oberbegriffs des
Anspruchs 1 bekannt.
Eingekapselte lebende Zellen, Zellorganellen oder Gewebe
sind in vielfacher Weise einsetzbar. So kann z. B. das eingekapselte
lebende Material in einer halbdurchlässigen
Membran in einer dauernd sterilen Umgebung bewahrt und vor
direktem Kontakt mit großen, potentiell zerstörerischen
Molekülarten geschützt werden, während gleichzeitig der
freie Durchtritt von niedermolekularen Nährstoffen und
Stoffwechselprodukten möglich ist. Somit könnte die Entwicklung
eines solchen Einkapselungsverfahrens zu Systemen
führen, die nützliche Hormone, wie Insulin, erzeugen. In
solchen Systemen würde das für die Produktion des jeweiligen
Stoffs einsetzbare Gewebe in einer Weise eingekapselt,
daß ein freier Durchtritt von Nährstoffen und Stoffwechselprodukten
durch die Membran möglich, der Durchtritt von
Bakterien hingegen unmöglich ist. Wenn die Membran-Durchlässigkeit
kontrollierbar ist, könnte ein solches Verfahren
auch zu künstlichen Organen führen, die z. B. in den
Körper einpflanzbar sind, ohne daß sie abgestoßen werden,
wobei ein kontrollierter Hormonaustritt, z. B. von Insulin,
dessen Erzeugung durch die Glucosekonzentration ausgelöst
wird, möglich wäre.
Es wurde verschiedentlich versucht, künstliche Organe herzustellen,
die für die Implantation in den Körper geeignet
sind, indem eine mechanische halbdurchlässige Sperrschicht,
z. B. eine Diffusionskammer oder eine Kapillarrohrkammer,
um Gewebe, das von einem Spender entnommen
wurde, vorgesehen wurde. Derartige künstliche Organe erfordern
allerdings normalerweise eine chirurgische Einpflanzung.
Außerdem werden durch die Schutzmechanismen von
Säugerkörpern die Implantate isoliert, und zwar typischerweise
durch Verstopfen von Poren mit fibroblastischen Wucherungen.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zum Einkapseln
von chemisch oder biologisch aktiven Stoffen, lebenden
Zellen, Zellorganellen oder von Gewebe in Membranen anzugeben,
die für Nährstoffe und andere für die Lebenderhaltung
und den Stoffwechsel erforderliche Substanzen sowie
für Stoffwechselprodukte durchlässig, jedoch für Bakterien
und Stoffe mit einer Molekülmasse oberhalb eines bestimmten
Werts undurchlässig sind, so daß für eine immunchemische
Abstoßung von fremdem Gewebe verantwortliche
Stoffe ausgeschlossen werden. Ferner soll mikroverkapseltes
lebendes Gewebe vorgesehen werden, das für die
Erzeugung von Hormonen, wie Insulin, nutzbar ist und
komplexe chemische Änderungen, die für das im lebenden
Körper befindliche Gewebe charakteristisch sind, bewirkt,
insbesondere ein Insulin-Erzeugungssystem, wobei die
lebenden Gewebe nichtchirurgisch in den Körper implantierbar
sein sollen.
Die Aufgabe wird gemäß den Patentansprüchen 1, 21 und 26
gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen sind Gegenstand der
Unteransprüche. In diesem Zusammenhang wird noch auf § 2b
PatG 1978 verwiesen.
Die in Schritt C erhaltenen temporären Kapseln sind aus
jedem nichtgiftigen wasserlöslichen Stoff herstellbar, der
durch eine Änderung der Bedingungen im Medium, in dem er
sich befindet zu einer formbeständigen Masse gelierbar ist
und der ferner eine Vielzahl von Gruppen umfaßt, die in
einfacher Weise zu anionischen oder kationischen Gruppen
ionisierbar sind. Die Anwesenheit solcher Gruppen im eingesetzten
Polymer ermöglicht die Vernetzung von Oberflächenschichten
der Kapseln zu dauerhaften, permanenten
Membranen, wenn diese Gruppen mit Polymeren zusammengebracht
werden, die eine Vielzahl funktioneller Gruppen
entgegengesetzter Ladung aufweisen.
Bevorzugte Stoffe zur Erzeugung der temporären Kapseln
sind natürliche und synthetische Polysaccharid-Gummiharze,
die a) gelierbar sind unter Bildung einer formbeständigen
Masse, indem sie einer Änderung der Bedingungen, etwa des
pH-Werts, oder mehrwertigen Kationen, wie Ca ++, ausgesetzt
werden, und die b) permanent vernetzbar oder härtbar sind
durch Polymerisate, die reaktionsfähige Gruppen, wie
Amino- oder Iminogruppen, enthalten, die mit sauren Gruppen
des Polysaccharids reagieren können. Bevorzugte Gummiharze
sind Alkalimetallalginate. Andere verwendbare
wasserlösliche Gummiharze sind Guargummiharz, Gummiarabicum,
Carrageenan, Pectin, Tragantgummiharz, Xanthangummiharz
und saure Fraktionen dieser Substanzen. Wenn
wärmebeständige Stoffe einzukapseln sind, können anstelle
der Gummiharze auch Gelatine oder Agar-Agar eingesetzt
werden.
Bevorzugt wird zur Erzeugung der Tröpfchen die Suspension
des einzukapselnden Materials, z. B. von Gewebeteilchen im
Gummiharz-Nährstoff-Medium durch ein vibrierendes Kapillarrohr
gepreßt, das im Zentrum eines durch schnelles
Rühren einer Lösung mit mehrwertigen Kationen erzeugten
Wirbels angeordnet ist. Von der Spitze des Kapillarrohrs
abgeschleuderte Tröpfchen gelangen sofort mit der Lösung
in Kontakt und gelieren als kugelige Körper. Bevorzugt
werden bei der Erzeugung einer permanenten halbdurchlässigen
Membran um die temporären Kapseln Oberflächenschichten
eines gelierten Gummiharzes, das freie Säuregruppen aufweist,
mit Polymeren vernetzt, die reaktionsfähige Säuregruppen,
wie Amino- oder Iminogruppen, enthalten. Typischerweise
erfolgt dies in einer verdünnten Lösung des
jeweils ausgewählten Polymers. Normalerweise gilt: Je
niedriger die Molekülmasse des Polymers, desto größer
seine Eindringtiefe in die temporären Kapseln und um so
geringere Permeabilität der erhaltenen Membranen. Permanente
Vernetzungen werden über Salzbindungen zwischen den
reaktionsfähigen Säuregruppen des zur Vernetzung eingesetzten
Polymers und den Säuregruppen der Polysaccarid-
Gummiharze erzeugt. In gewissen Grenzen ist die Permeabilität
dadurch kontrollierbar, daß die Molekülmasse des zur
Vernetzung eingesetzten Polymers, seine Konzentration und
die Reaktionsdauer entsprechend eingestellt werden. Zur
Vernetzung günstig geeigneter Polymere sind Polyethylenimin
und Polylysin. Die Molekülmasse kann in Abhängigkeit von
der erwünschten Permeabilität im Bereich von ca. 3000 und
100 000 oder mehr liegen. Gute Ergebnisse werden beim Einsatz
von Polymeren mit einer mittleren Molekülmasse von
35 000 erzielt.
Durch entsprechende Wahl des Vernetzungs-Polymers können
die Kapseln mit einer vorgegebenen Lebensdauer im lebenden
Körper versehen werden. Proteine oder Polypeptide, z. B.
Polylysin, werden im lebenden Körper leicht angegriffen,
so daß sich eine relativ schnelle Zerstörung der Membran
ergibt. Vernetzungsmaterialien, die im Körper nicht leicht
abbaubar oder resorbierbar sind, z. B. Polyethylenimin,
ergeben Membranen mit größerer Lebensdauer. Durch Wahl des
Vernetzungs-Polymers oder durch gleichzeitiges oder aufeinanderfolgendes
Vernetzen mit zwei oder mehr derartigen
Materialien kann die Zeit, während der das implantierte
Gewebe geschützt bleibt, eingestellt werden.
Bei Einsatz bestimmter Stoffe zur Erzeugung der temporären
Kapseln kann gegebenenfalls die Stoffübertragung innerhalb
der Kapsel nach Erzeugung der permanenten Membran dadurch
verbessert werden, daß die Bedingungen wiederhergestellt
werden, unter denen der Stoff flüssig ist, z. B. durch Entfernen
der mehrwertigen Kationen. Dies kann durch Ionenaustausch
erfolgen, z. B. durch Einbringen in phosphatgepufferte
Salzlösung oder Citratpufferlösung. In manchen
Fällen, wenn es z. B. erwünscht ist, das eingekapselte Gewebe
aufzubewahren, oder wenn die temporäre gelierte Kapsel
durchlässig ist, kann bevorzugt das eingekapselte Gummiharz
im vernetzten, gelierten Zustand belassen werden.
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird zur Erzeugung der permanenten Membranen
eine Grenzflächen-Polykondensation oder -Polyaddition in
an sich bekannter Weise durchgeführt. Dabei wird eine Suspension
der temporären Kapseln in einer wäßrigen Lösung
des wasserlöslichen Reaktanten von zwei komplementären Monomeren,
die ein Polymerisat bilden können, hergestellt.
Dann wird die wäßrige Phase in einer hydrophoben Flüssigkeit
suspendiert, in der der komplementäre Reaktant löslich
ist. Wenn der zweite Reaktant dem Zweiphasensystem
zugesetzt wird, erfolgt die Polyreaktion an der Grenzfläche.
Die Permeabilität der resultierenden Membranen ist
durch Einstellen der Zusammensetzung des hydrophoben
Lösungsmittels und der Konzentration der Reaktionsteilnehmer
kontrollierbar. Es ist auch möglich, die
permanenten Membranen dadurch zu erzeugen, daß in den
temporären Kapseln eine bestimmte Proteinmenge vorgesehen
wird und die Kapseln durch Einbringen in eine Lösung eines
Vernetzungsmittels, wie Glutaraldehyd, in ihren Oberflächenschichten
vernetzt werden.
Das vorstehend angegebene Verfahren eignet sich dazu, lebensfähige
Langerhans'sche Inseln einzukapseln, die in
einem Medium, das die zur Aufrechterhaltung der Lebensfähigkeit
und Unterstützung des Gewebe-Stoffwechsels notwendigen
Nährstoffe und andere Stoffe enthält, Insulin in
Anwesenheit von Glucose ausscheiden. Eingekapseltes Gewebe
wurde so für drei Monate in lebensfähigem Zustand gehalten.
Auch wurden Leberzellen eingekapselt, und es wurde
demonstriert, daß sie sich in einem physiologisch aktiven
Zustand befanden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Mikrokapseln mit eingekapselten
Gewebeteilchen können nichtchirurgisch in den
Körper eingebracht werden und vermeiden Probleme der
Immunabstoßung. Die Kapseln werden in eine geeignete Stelle
des Körpers injiziert und funktionieren normal, bis
entweder das Gewebe abstirbt oder natürliche Vorgänge im
Körper dafür sorgen, daß die Kapseln isoliert werden, so
daß für die Lebensfähigkeit des Gewebes notwendige Stoffe
nicht länger zur Verfügung stehen. Zu diesem Zeitpunkt
kann, da die Implantation nichtchirurgisch erfolgt, neues
mikroverkapseltes Gewebe durch eine weitere Injektion eingebracht
werden. Dem Körper kann somit die spezielle Funktion
des betreffenden Gewebes für eine erwünschte Zeitspanne
vermittelt werden.
Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung
werden Langerhans'sche Inseln oder Inselpräparate, die
ausgewählte Mengen von α-, β- und/oder δ-Zellen von
Langerhans'schen Inseln enthalten, in mit Polylysin und
Polyethylenimin vernetzten Alginatmembranen eingekapselt.
Diese können periodisch, z. B. in die Bauchhöhle injiziert
werden und funktionieren als künstliche Bauchspeicheldrüse.
Durch die Erfindung ist es also möglich, lebensfähiges Gewebe,
z. B. Langerhans'sche Inseln oder Lebergewebe von
Säugetieren und Menschen, in halbdurchlässige Membranen
einzukapseln, die den Durchtritt von Sauerstoff, Aminosäuren
und Nährstoffen erlauben, die für die Lebenderhaltung
und den Stoffwechsel des Gewebes notwendig sind, aber für
Bakterien, Lymphocyten und Proteine, die eine über einem
vorgegebenen Wert liegende Molekülmasse haben, undurchlässig
sind, so daß potentiell schädliche große Moleküle,
wie Immunglobuline, ausgeschlossen sind. Eingekapseltes
Lebergewebe kann als Entgiftungssystem eingesetzt werden.
Das eingekapselte Lebergewebe ist gegen Blutproteine, die
für immunchemische Abstoßung verantwortlich sind, sowie
gegen Leukocyten und Bakterien geschützt, Giftstoffe und
für die Lebenderhaltung und den normalen Stoffwechsel des
Gewebes erforderliche Nährstoffe treten jedoch ungehindert
durch die Membranen. Die Kapseln sind in eine geeignete
Stelle in den Körper injizierbar.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich auch zur Einkapselung
biologisch labiler Stoffe sowie etwa von Aktivkohleteilchen.
Im folgenden wird die Erfindung anhand der Zeichnung beispielhaft
näher erläutert. Die Zeichnung zeigt schematisch eine bevorzugte
Verfahrensweise beim Einkapseln von lebendem
Gewebe sowie das mikroverkapselte Produkt. Die einzukapselnden
Gewebeteilchen, Zellorganellen oder Zellen
werden nach bekannten Verfahren in feinverteilter Form
vorbereitet und in einem wäßrigen Medium suspendiert, das
zur Lebenderhaltung und Unterstützung der weitergehenden
Stoffwechselvorgänge geeignet ist. Zu diesem Zweck geeignete
Medien sind handelsüblich. Der mittlere Durchmesser
des einzukapselnden Stoffs kann in einem weiten Bereich
zwischen weniger als 1 µm und mehreren mm liegen. Langerhans'sche
Inseln haben typischerweise einen Durchmesser
von 140-200 µm. Erfindungsgemäß können erwünschtenfalls
einzelne Zellen, wie α-, β- oder δ-Zellen der Bauchspeicheldrüse
oder verschiedene Teile dieser Zellen, ganze
Langerhans'sche Inseln, einzelne Hepatocyten, Zellorganellen
oder andere Gewebeeinheiten eingekapselt werden. Auch
können Mikroorganismen sowie nichtlebende Substanzen, etwa
biologische Stoffe, eingekapselt werden.
Die Erhaltung der Lebensfähigkeit von solchen lebenden
Stoffen hängt u. a. davon ab, daß die erforderlichen Nährstoffe
verfügbar sind, ferner von der Sauerstoffzufuhr,
der Abwesenheit von Giftstoffen im Medium und dem pH-Wert
des Mediums. Bisher ist es nicht möglich gewesen, solche
lebenden Gewebe während einer Einkapselung in einer
physiologisch verträglichen Umgebung lebensfähig zu erhalten.
Das Problem dabei ist, daß die für die Membranbildung
notwendigen Bedingungen für Gewebe tödlich oder schädlich
sind, und bisher kein Verfahren der Membranbildung bekannt
ist, das von Gewebe in gesundem Zustand überlebt werden
könnte. Erfindungsgemäß werden nun bestimmte wasserlösliche
Stoffe, die mit lebendem Gewebe physiologisch verträglich
sind und wasserunlöslich gemacht werden können, eingesetzt,
um zur Bildung von temporären Kapseln eine formbeständige,
zusammenhängende Masse zu bilden, die eine
Schutzschicht um die Gewebeteilchen bildet. Die wasserlöslichen
Stoffe werden typischerweise in geringer Konzentration
dem Gewebekultursubstrat oder -medium zugefügt. Aus
der Lösung werden dann Tröpfchen erzeugt, die Gewebe zusammen
mit dem Kultursubstrat enthalten und zumindest in
einer Oberflächenschicht sofort wasserunlöslich gemacht
und geliert werden. Dann erhalten die formbeständigen temporären
Kapseln eine permanente halbdurchlässige Membran.
Wenn der zur Bildung der temporären Kapseln eingesetzte
Stoff es erlaubt, kann das Kapselinnere nach Bildung der
permanenten Membran wieder verflüssigt werden, was durch
Wiederherstellen der Bedingungen im Medium erfolgt, unter
denen der Stoff löslich ist.
Der zur Erzeugung der temporären Kapseln eingesetzte Stoff
kann ein beliebiger ungiftiger wasserlöslicher Stoff sein,
der durch eine Änderung der Umgebungstemperatur, des pH-
Werts oder der Ionenkonzentration in eine formbeständige
Masse überführbar ist. Bevorzugt enthält dieser Stoff mehrere
leicht ionisierbare Gruppen, z. B. Carboxyl- oder
Aminogruppen, die durch Salzbildung mit Polymeren reagieren
können, die eine Vielzahl von Gruppen enthalten, die
ionisieren und entgegengesetzte Ladung aufweisen. Wie noch
erläutert wird, können hierdurch permanente Membranen mit
vorbestimmter Porosität und Lebensdauer im lebenden Körper
in Oberflächenschichten der temporären Kapseln erzeugt
werden.
Bevorzugte Stoffe zur Erzeugung der temporären Kapseln
sind wasserlösliche natürliche oder synthetische Polysaccharid-
Gummiharze. Viele dieser Stoffe sind handelsüblich.
Typischerweise werden sie aus pflanzlichen
Stoffen gewonnen und häufig als Zusätze zu verschiedenen
Nahrungsmitteln eingesetzt. Natriumalginat ist ein bevorzugtes
wasserlösliches Gummiharz. Andere einsetzbare Gummiharze
sind Guargummiharz, Gummiarabicum, Carrageenan,
Pectin, Tragant- und Xanthangummiharz sowie ihre sauren
Fraktionen.
Diese Stoffe enthalten glykosidisch gebundene Saccharidketten.
Viele enthalten freie Säuregruppen, die häufig in
Form der Alkalisalze, z. B. in Form der Natriumsalze vorliegen.
Wenn die Alkalimetallionen gegen mehrwertige
Ionen, wie Calcium- oder Strontiumionen, ausgetauscht werden,
werden die wasserlöslichen Polysaccharidmoleküle vernetzt,
so daß ein wasserunlösliches, formbeständiges Gel
gebildet wird, das bei Abtrennung der Ionen durch Ionenaustausch
oder über einen Komplexbildner resolubilisierbar
ist. Zwar kann im wesentlichen jedes ein Salz bildende
mehrwertige Ion eingesetzt werden, jedoch werden physiologisch
verträgliche Ionen, z. B. Calciumionen bevorzugt eingesetzt.
Calciumionen tragen dazu bei, Gewebe lebend zu
erhalten. Für weniger empfindliche Stoffe können andere
mehrwertige Kationen eingesetzt werden.
Andere Gummiharze können nach Belieben in den wasserlöslichen
und den gelierten, wasserunlöslichen Zustand übergeführt
werden, indem einfach der pH-Wert des Mediums, in
dem sie gelöst sind, geändert wird.
Eine typische Zusammensetzung einer Gewebe-Gewebemedium-
Gummiharz-Lösung umfaßt gleiche Volumenanteile des Gewebes
in seinem Medium und einer 1- bis 2%igen Lösung des
Gummiharzes in physiologischer Kochsalzlösung. Bei Einsatz
von Natriumalginat wird eine 1,0- bis 1,5%ige Lösung erfolgreich
eingesetzt.
Beim Einkapseln von Stoffen, die Temperaturänderungen
standhalten können, kann zur Erzeugung der temporären Kapseln
Gelatine oder Agar-Agar eingesetzt werden. Diese können
durch Einspritzen in ein Milieu niederer Temperatur
geliert werden. Andere wasserlösliche Stoffe, wie Hydroxyethylmethacrylat,
sind ebenfalls verwendbar.
Im Schritt A der Zeichnung wird zunächst eine Gummiharzlösung
hergestellt, die die Gewebeteilchen und das Gewebesubstrat
enthält.
Beim nächsten Schritt des Einkapselungsverfahrens wird
diese Gummiharzlösung zu Tröpfchen der gewünschten Größe
geformt. Anschließend werden die Tröpfchen sofort geliert,
so daß sie formbeständige kugelförmige oder kugelähnliche
Massen bilden. Eine Vorrichtung zur Durchführung dieser
Schritte ist bei BC in der Zeichnung dargestellt. Ein Becherglas
10, das eine wäßrige Lösung mit mehrwertigen
Kationen, z. B. eine 1,5%ige CaCl₂-Lösung, enthält, ist
mit einem magnetischen Rührstab 11 und einem Rührwerk 12
ausgestattet. Die Rührvorrichtung erzeugt einen Wirbel 14
mit einem hohlen Zentrum 16. Ein Kapillarrohr 18 mit einem
geeignet ausgewählten Innendurchmesser ist im hohlen
Zentrum 16 des Wirbels positioniert und mit einem Vibrator
20 versehen. Die Gewebeteilchen und das gelöste Gummiharz
enthaltende Lösung wird durch das Kapillarrohr zugeführt.
Die Auswirkung der Oberflächenspannung, welche die Bildung
relativ großer Tropfen fördern würde, wird durch den
Vibrator minimiert, so daß Tröpfchen 22 einer Größe, die
dem Innendurchmesser des Kapillarrohrs entspricht, von
seiner Spitze abgeschleudert werden. Diese Tröpfchen gelangen
in sofortigen Kontakt mit der Lösung, aus der sie
Calciumionen absorbieren. Dies führt zu einer Vernetzung
des Gels und zur Bildung formbeständiger, hochviskoser
schützender temporärer Kapseln, die das suspendierte Gewebe
und sein Kultursubstrat oder Medium enthalten. Die
Kapseln sammeln sich in der Lösung als getrennte Phase und
werden durch Absaugen von der Lösung getrennt.
Bei einem anderen Ausführungsbeispiel des Verfahrens wird
eine geringe Menge eines Polymerisats, wie es zum permanenten
Vernetzen des Gummiharzes eingesetzt wird, in der
Lösung zusammen mit den mehrwertigen Ionen (oder in einer
anderen Lösung, die das jeweils verwendete Gummiharz gelieren
kann) verwendet. Dadurch werden permanente Vernetzungen
gebildet.
Kapseln dieser Art bieten gewisse Vorteile, wenn die Erhaltung
des Gewebes erwünscht ist.
Beim nächsten Verfahrensschritt wird um die Oberfläche der
temporären Kapseln eine halbdurchlässige Membran erzeugt.
Zur Durchführung dieses Schritts sind zahlreiche Verfahren
anwendbar, von denen einige bekannt sind. So können z. B.
Grenzflächen-Polymerisationsverfahren angewandt werden.
Dabei werden zwei zumindest bifunktionelle, miteinander
umsetzbare Monomere oder ein Monomer und ein relativ niedermolekulares
Polymerisat, wobei eines davon in polaren
Lösungsmitteln, wie Wasser, und das andere in hydrophoben
Lösungsmitteln, wie Hexan, löslich ist, an der Grenzfläche
einer Emulsion vom Wasser-in-Öl-Typ zur Reaktion gebracht.
Der einzukapselnde Stoff wird zusammen mit der wasserlöslichen
Komponente der Reaktion in Wasser suspendiert oder
gelöst; die wäßrige Phase wird in einem hydrophoben Lösungsmittel
emulgiert, und das komplementäre Monomer wird
der kontinuierlichen Phase des Systems zugesetzt, so daß
eine Polymerisation um die wäßrigen Tröpfchen herum erfolgt.
Durch Wahl der Art des Lösungsmittels der
kontinuierlichen Phase und der Konzentration des darin
enthaltenen Reaktanten kann die Porengröße eingestellt und
können halbdurchlässige Mikrokapseln erzeugt werden.
Dieses Verfahren kann bei der Erfindung angewandt werden,
wenn der wasserlösliche Reaktant in einer wäßrigen Lösung
gelöst und die Lösung zum Suspendieren der temporären
Kapseln verwendet wird. Diese Suspension wird dann z. B. in
Hexan oder einem Hexan-Chloroform-Gemisch emulgiert. Anschließend
wird das komplementäre Monomer vorzugsweise
nach und nach zugefügt, um die Grenzflächen-Polymerisation
an der Oberfläche der wäßrigen Tröpfchen hervorzurufen.
Aufgrund der gelierten Polysaccharidmasse, die das suspendierte
Gewebe umgibt, und insbesondere bei Einsatz von
geeignet gepufferten, polyfunktionellen, Aminogruppen
enthaltenden Polymerisaten, wie bestimmten Proteinen, als
wasserlösliche Reaktionsteilnehmer geht das Verfahren so
vor sich, daß das Gewebe die Einkapselung in gesundem Zustand
überlebt. Die bei der Erzeugung von Membranen mit
den polyfunktionellen Aminen brauchbaren Stoffe sind Disäuren,
Disäurehalogenide und multifunktionelle Sulfonylhalogenide.
Zusätzlich zu den Polyaminen können Diamine,
Polyole und Diole eingesetzt werden. Zahlreiche Aminogruppen
enthaltende Moleküle können zur Erzeugung von
Membranen auch mit Glutaraldehyd vernetzt werden. Ein weiteres
einsetzbares Verfahren zur Membranerzeugung besteht
in der Grenzflächen-Polyaddition. In diesem Fall werden
z. B. multifunktionelle Amine, die in Oberflächenschichten
der temporären Kapseln absorbiert sind, mit Epichlorhydrin,
epoxidierten Polyestern oder Diisocyanaten umgesetzt.
Bei dem als Schritt D in der Zeichnung dargestellten
bevorzugten Schritt zur Membranerzeugung werden Oberflächenschichten
der Tröpfchen dadurch permanent vernetzt,
daß sie einer wäßrigen Lösung eines Polymerisats ausgesetzt
werden, das Gruppen enthält, die mit funktionellen
Gruppen in den Gelmolekülen reaktionsfähig sind. Zu diesem
Zweck können in manchen Fällen bestimmte langkettige
quaternäre Ammoniumsalze eingesetzt werden. Bei Verwendung
von sauren Gummiharzen können Polymerisate, wie Polyethylenimin
und Polylysin eingesetzt werden, die saure reaktive
Gruppen enthalten. In diesem Fall werden die Polysaccharide
durch Wechselwirkung zwischen den Carboxylgruppen
und den Aminogruppen vernetzt. Vorteilhafterweise ist
die Permeabilität dadurch kontrollierbar, daß die Molekülmasse
des zur Vernetzung eingesetzten Polymers entsprechend
gewählt wird. So dringt z. B. eine Lösung eines
Polymers mit niederer Molekülmasse in einem bestimmten
Zeitraum weiter in die temporären Kapseln ein als ein
hochmolekulares Polymerisat. Der Penetrationsgrad des Vernetzungsmittels
ist mit der resultierenden Permeabilität
korreliert. Im allgemeinen gilt, daß die Porengröße um so
größer ist, je höher die Molekülmasse und je geringer die
Eindringtiefe sind. Allgemein sind Polymere innerhalb
eines Molekülmassenbereichs von 3000 bis 100 000 oder höher
einsetzbar, je nach der Dauer der Reaktion, der Konzentration
der Polymerlösung und der erwünschten Permeabilität.
Günstig geeignete Reaktionsbedingungen unter Einsatz von
Polylysin mit einer mittleren Molekülmasse von ca. 35 000
waren eine Reaktionsdauer von 2 min, Rühren und Einsatz
einer physiologischen Kochsalzlösung mit 0,0167% Polylysin.
Optimale Reaktionsbedingungen, die zur Einstellung
der Permeabilität bei einem bestimmten System geeignet
sind, können vom Fachmann leicht empirisch ermittelt werden.
Die Wahl des Vernetzungsmittels bestimmt auch die Verweilzeit
der Kapseln im lebenden Organismus. Bei dem vorstehend
angegebenen System besteht die permanente Kapselmembran
aus Polysaccharid (einen leicht aufnehmbaren Stoff),
das mit einem Polypeptid oder Protein, z. B. Polylysin,
und/oder einem synthetischen Stoff, z. B. Polyethylenimin,
vernetzt ist. Die einzelnen Polymere unterscheiden sich
hinsichtlich der Geschwindigkeit, mit der sie im lebenden
Körper verteilbar sind. Manche werden ohne Schwierigkeiten
verdaut, z. B. Proteine; andere werden langsam abgebaut und
wieder andere bleiben praktisch unbegrenzte Zeit unverändert.
Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens nach der
Erfindung sieht eine Vernetzung mit einem oder mehreren
Polymeren zur Erzeugung von Kapseln vor, die eine vorgegebene
Auflösungsdauer im lebenden Organismus haben, die
im allgemeinen zwischen einigen Stunden oder Tagen und
praktisch unendlich liegt. Das folgende Beispiel zeigt,
wie Kapseln herzustellen sind, die wenigstens ca. zwei
Monate in der Bauchhöhle von Ratten funktionstüchtig bleiben.
Die Erfindung ist jedoch weder auf diese bestimmten
Kapselmembranen noch auf Kapseln mit dieser Lebensdauer im
lebenden Organismus beschränkt. Tatsächlich hängt die
optimale Lebensdauer der Mikrokapseln im Körper von der
angestrebten Verwendung und vom Implantationsort ab. Der
Fachmann ist aufgrund der obigen Erläuterungen ohne weiteres
in der Lage, Mikrokapseln einer vorbestimmten Lebensdauer
im Körper empirisch herzustellen.
Nach der eigentlichen Einkapselung liegen Kapseln vor, die
eine permanente semipermable Membran aufweisen, die eine
gelierte Lösung eines Gummiharzes und von gewebeverträglichem
Kultursubstrat sowie der Gewebeteilchen umgibt.
Wenn lediglich angestrebt ist, das Gewebe in einer
schützenden Umgebung aufzubewahren, brauchen keine weiteren
Schritte durchgeführt zu werden. Wenn aber in den
Kapseln und durch die Membranen hindurch Stoffübertragung
stattfinden soll, wird bevorzugt das Gel wieder zu seiner
wasserlöslichen Form verflüssigt. Dies kann durch Wiederherstellen
der Bedingungen erfolgen, unter denen das Gummiharz
flüssig ist, z. B. durch Ändern des pH-Werts des
Mediums oder durch Entfernen von Calciumionen oder anderen
eingesetzten mehrwertigen Kationen. Bei Gelen, die in Abwesenheit
mehrwertiger Kationen unlöslich sind, kann das
Medium in der Kapsel einfach dadurch resolubilisiert
werden, daß die Kapseln in phosphatgepufferte Kochsalzlösung
gebracht werden, die Alkalimetallionen und Wasserstoffionen
enthält. Einwertige Ionen ersetzen dann
Calciumionen oder andere mehrwertige Ionen im Gummiharz,
wenn (vgl. Stufen E in der Zeichnung) die Kapseln unter
Rühren in eine entsprechende Lösung eingebracht werden.
Andere Salze, wie Natriumcitrat, können für den gleichen
Zweck eingesetzt werden. Schließlich kann es in Abhängigkeit
von der zur Bildung der halbdurchlässigen Membranen
angewandten Technik erwünscht sein, die Kapseln so zu behandeln,
daß freie Aminogruppen oder dgl., die sonst zu
einer Verklumpungstendenz der Kapseln führen würden, unwirksam
gemacht werden. Das kann z. B. durch Einbringen der
Kapseln in eine Natriumalginatlösung geschehen.
Durch Injektion von eingekapseltem feinverteiltem Gewebe,
vielzelligen Fraktionen davon oder einzelnen Zellen an
einem geeigneten Ort im Körper kann dieser zumindest vorübergehend
mit den speziellen physiologischen Funktionen
des betreffenden Gewebes versehen werden. Die erfindungsgemäßen
Kapseln bieten den doppelten Vorteil, daß einerseits
die Notwendigkeit einer chirurgischen Implantation
entfällt (obwohl die Kapseln erwünschtenfalls auch chirurgisch
eingepflanzt werden können) und andererseits Probleme
der von Immunabstoßung und natürlicher körperlicher
Isolierung beseitigt werden. Bevorzugt bestehen die Kapselmembranen
dabei aus Stoffen, die nach dem Absterben des
Gewebes vom Körper aufgenommen werden. Wie erwähnt, kann
dies durch Einsatz eines Vernetzungsmittels geschehen, das
im lebenden Körper nicht abgebaut wird, so daß eine bestimmte
nutzbare Lebensdauer im lebenden Körper erzielbar
ist.
Aus der vorstehenden Erläuterung ist ersichtlich, daß das
Einkapselungsverfahren gemäß der Erfindung unter Einsatz
einer großen Vielzahl von Reagentien und einzukapselnden
Stoffen durchführbar und in vielen Modifizierungen abwandelbar
ist. Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung
der Erfindung.
Langerhans'sche Inseln wurden aus Ratten-Bauchspeicheldrüsen
entnommen und einem vollständigen Gewebekulturmedium
(CMRL-1969) in einer Konzentration von ca. 10³ Inseln je
ml zugesetzt. Das Gewebekulturmedium enthielt alle für die
Erhaltung der Lebensfähigkeit der Inseln erforderlichen
Nährstoffe sowie die von den β-Zellen zur Insulinerzeugung
verwendeten Aminosäuren. 0,4 ml der erhaltenen Suspension
wurden dann zu 0,5 ml einer 1,2%igen Natriumalginatlösung
in physiologischer Kochsalzlösung zugesetzt.
Anschließend wurden 80 ml einer 1,5%igen Calciumchloridlösung
in ein 150-ml-Becherglas auf einem Rührwerk eingebracht
und mit solcher Geschwindigkeit gerührt, daß ein
Wirbel mit einem konischen Hohlraum im Zentrum entstand.
Ein Glas-Kapillarrohr mit stetig abnehmendem Durchmesser,
das in einer Spitze mit einem Innendurchmesser von ca.
300 µm endete, wurde dann mit einem Vibrator (60 Hz) verbunden.
Die Spitze des Kapillarrohrs wurde anschließend in
das Zentrum des Wirbels eingebracht, worauf der Vibrator
eingeschaltet und die Suspension des Gewebes in der
Natriumalginat-Kulturmedium-Lösung mit einer Infusionspumpe
aus der Spitze herausgedrückt wurde. Tröpfchen in
der Größenordnung von 300-400 µm Durchmesser wurden dabei
von der Spitze des Kapillarrohrs abgeschleudert und gelangten
sofort in die Calciumlösung.
Nach 10 min wurde das Rührwerk abgeschaltet; der Lösungsüberstand
wurde durch Absaugen entfernt. Dann wurden die
gelierten Kapseln in ein Becherglas verbracht, das 15 ml
einer Lösung aus 1 Teil einer 2%igen Lösung von 2-(Cyclohexylamino-)
ethansulfonsäure in 0,6%iger NaCl-Lösung
(isotonisch, pH-Wert 8,2), verdünnt mit 20 Teilen 1%iger
CaCl₂-Lösung enthielt. Nach einer Eintauchzeit von 3 min
wurden die Kapseln zweimal in 1%iger CaCl₂-Lösung gewaschen.
Dann wurden die Kapseln in 32 ml einer Lösung übergeführt,
die 0,0125% Polylysin (mittlere Molekülmasse 35 000) in
physiologischer Kochsalzlösung enthielt. Nach 3 min wurde
die Polylysinlösung abdekantiert. Dann wurden die Kapseln
mit 1%iger CaCl₂-Lösung gewaschen und danach 3 min in
einer Polyethyleniminlösung (Molekülmasse 40 000 bis 60 000)
suspendiert, die durch Verdünnen einer 3,3%igen Stammlösung
von Polyethylenimin in Morpholinopropansulfonsäure-
Puffer (0,2 mol/l, pH-Wert 6) mit genügend 1%iger
CaCl₂-Lösung auf eine Endkonzentration von 0,12% hergestellt
worden war. Die resultierenden Kapseln, die permanente
halbdurchlässige Membranen aufwiesen, wurden dann
zweimal mit 1%iger CaCl₂-Lösung und zweimal mit physiologischer
Kochsalzlösung gewaschen und mit 10 ml einer 0,12%igen
Alginsäurelösung vermischt.
Die Kapseln verklumpten nicht; zahlreiche Kapseln enthielten
Langerhans'sche Inseln. Das Gel im Inneren der Kapseln
wurde durch Einbringen der Kapseln in ein Gemisch aus
Kochsalz- und Citratpufferlösung (pH-Wert 7,4) für 5 min
wieder verflüssigt. Schließlich wurden die Kapseln in
CMLR-69-Medium suspendiert.
Unter dem Mikroskop besaßen die Kapseln das in der Zeichnung
wiedergegebene Aussehen. Sie umfaßten eine sehr dünne
Membran 24, die eine Insel 26 umschloß, in der Einzelzellen
28 erkennbar waren. Moleküle mit einer Molekülmasse
bis zu ca. 100 000 können die Membran 24 passieren. Somit
können Sauerstoff, Aminosäuren, Nährstoffe und Plasmakomponenten,
die in Kulturmedien eingesetzt werden (z. B.
Kälberfetalplasmakomponenten), die Inseln erreichen und
ermöglichen die Ausscheidung von Insulin.
Nach wiederholtem Waschen in physiologischer Kochsalzlösung
wurden Mikrokapseln, die entsprechend Beispiel 1 hergestellt
waren und ca. 15 Langerhans'sche Inseln enthielten,
in 3 ml CMRL-1969-Medium suspendiert. Nach acht Tagen
sonderten die Kapseln in Anwesenheit von 600 mg/dl Glucose
in einer Versuchsreihe 67 Einheiten Insulin/ml in 1,5 h
ab. In einer zweiten Versuchsreihe wurden während der
gleichen Zeit 68 Einheiten Insulin/ml erzeugt. Eine Woche
alte Kapseln, die im gleichen Medium suspendiert waren, in
dem jedoch 100 mg/dl Glucose vorhanden war, sonderten in
einer ersten Versuchsreihe 25 Einheiten Insulin/ml in
1,2 h und in einer zweiten Versuchsreihe 10 Einheiten
Insulin/ml ab.
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch 0,5 ml
einer Leberzellensuspension in Hank'scher Lösung anstelle
der 0,4-ml-Suspension der Langerhans'schen Inseln eingesetzt
wurden. Die Lebenderhaltung des Lebergewebes wurde
durch das Farbstoffausschlußverfahren (Ausschluß von
Trypanblau) demonstriert. Es ist bekannt, daß Lebergewebe
in vitro Giftstoffe aus seiner Umgebung aufnehmen kann.
Entsprechend werden Toxine mit ausreichend niedriger Molekülmasse
um die halbdurchlässigen Membranen passieren zu
können, aufgenommen und vom Gewebe zerstört. Praktisch
alle von der Leber verarbeiteten Giftstoffe sind niedermolekular.
Die Toxine können jedoch in Form von Proteinkomplexen
vorliegen. Die Permeabilität der Kapseln kann
nach Bedarf geändert werden.
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, wobei jedoch Aktivkohleteilchen
direkt in der Natriumalginatlösung suspendiert
wurden, die 0,5 ml Gewebesuspension entfielen und
als Vernetzungsmittel Polylysin mit einer mittleren Molekülmasse
von 35 000 eingesetzt wurde. Solange die Aktivkohlepartikel
kleiner als der kleinste Innendurchmesser
des zum Erzeugen der Tröpfchen verwendeten Kapillarrohrs
sind, resultiert Aktivkohle mit großer Oberfläche, die von
einer halbdurchlässigen Membran umschlossen ist. Diese
verhindert in wirksamer Weise den Austritt von Aktivkohleteilchen
oder -staub. Die eingekapselten Aktivkohleteilchen
können dazu verwendet werden, Stoffe mit mittlerer
Molekülmasse (bis zu ca. 2000) aus Flüssigkeiten zu absorbieren.
Die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde
ferner auch mit anderen lebenden Zellen demonstriert, z. B.
an roten Blutkörperchen unter Einsatz von Blutserum als
Medium, an Samenzellen unter Einsatz von Sperma als Medium
sowie an Bäckerhefe. Selbstverständlich können auch beliebige
andere Stoffe eingekapselt werden, wobei die für den
jeweiligen Anwendungszweck gewünschte Membranpermeabilität
eingestellt werden kann.
Claims (27)
1. Verfahren zum Einkapseln von chemisch oder biologisch
aktiven Stoffen, lebendem Gewebe und Einzelzellen in
Membranen,
durch
- (A) Suspendieren von Teilchen des chemisch oder biologisch
aktiven Stoffs oder von lebendem Gewebe bzw.
der Einzelzellen in einem damit physiologisch verträglichen
Medium, das einen wasserlöslichen Stoff
enthält, der
- a) mit dem Gewebe physiologisch verträglich und
- b) gelierbar ist,
- (B) Formen des Mediums zu Tröpfchen und
- (C) Gelieren der Tröpfchen,
dadurch gekennzeichnet, daß man
- (D) eine Membran von kontrollierter Durchlässigkeit um die in Schritt C erhaltenen Kapseln erzeugt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man das Gel in den Kapseln wieder verflüssigt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Schritt D eine halbdurchlässige Membran
erzeugt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Schritt A eine Lösung eines
wasserlöslichen Gummiharzes einsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
man als wasserlösliches Gummiharz ein Alkalimetallalginat
einsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
man als wasserlösliches Gummiharz ein freie Säuregruppen
enthaltendes Polysaccharid einsetzt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß man Kernmaterial in eine Lösung eines
wasserlöslichen Gummiharzes durch ein Kapillarrohr
preßt, dessen Spitze in dem leeren Raum auf der Rotationsachse
eines Wirbels in einer Lösung, die das
Gummiharz gelieren kann, liegt, und das Kapillarrohr
zum Abschleudern von Tröpfchen in die Lösung in Vibration
versetzt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Schritt A die Lösung eines
Gummiharzes, das freie Säuregruppen enthält, einsetzt
und in Schritt D die Kapseln aus Schritt C mit einem
Polymer mit einer mittleren Molekülmasse von 3000 bis
100 000, das freie Aminogruppen enthält, in Kontakt
bringt, wobei durch die Kontaktierung dauerhafte Polymerisat-
Vernetzungen in einer Oberflächenschicht der
Kapsel gebildet werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Schritt C eine Lösung, die
physiologisch verträgliche mehrwertige Kationen als Gelierungsmittel
enthält, einsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
man in Schritt C eine Calciumionen enthaltende Lösung
einsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
man in Schritt D Lösungen von Polylysin oder Polyethylenimin
einsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Schritt D Polylysin oder Polyethylenimin
mit einer mittleren Molekülmasse von 35 000 einsetzt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8, 11 oder
12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Membranen von
kontrollierter Durchlässigkeit in Schritt D durch
Grenzflächen-Polymerisation erzeugt, wobei die Kapseln
aus Schritt C als Kernmaterial in der wäßrigen Phase
einer Wasser-in-Öl-Emulsion eingesetzt werden.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Reaktanten in Schritt D wasserlösliche
Polyole, Diole, Diamine oder Polyamine sowie nicht mit
Wasser mischbare Disäurehalogenide, Disäuren oder
multifunktionelle Sulfonylhalogenide einsetzt.
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Schritt D eine Grenzflächen-Polyaddition
durchführt.
16. Verfahren nach Anspruch 5 in Verbindung mit Anspruch
10, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gel in den
Kapseln in Schritt E durch Entfernen der in den Kapseln
enthaltenen Calciumionen wieder verflüssigt.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch
gekennzeichnet, daß man als chemisch oder biologisch
aktive Stoffe Hormone, Enzyme, Antikörper oder Aktivkohleteilchen
einkapselt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 16, dadurch
gekennzeichnet, daß man als lebendes Gewebe, Langerhans'sche
Inseln oder Teile davon oder Lebergewebe
oder Einzelzellen derselben einkapselt.
19. Verfahren nach Anspruch 5 in Verbindung mit Anspruch
11, dadurch gekennzeichnet, daß man einzelne Pankreas-
α-Zellen und/oder Pankreas-β-Zellen einkapselt.
20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet,
daß man in Schritt A als wäßriges Medium ein vollständiges
Gewebekulturmedium einsetzt, das zur Lebenderhaltung
des Gewebes in vitro ausreicht.
21. Verkapseltes Gewebe, chemisch oder biologisch aktive
Stoffe und Einzelzellen, erhältlich nach dem Verfahren
nach einem der Ansprüche 1 bis 20.
22. Mikroverkapseltes Gewebe nach Anspruch 21, gekennzeichnet
durch Kapselmembranen, die für Gewebenährstoffe
und vom Gewebe produzierte Stoffwechselprodukte
permeabel, jedoch für Immunproteine impermeabel sind,
wobei die Kapseln einen Durchmesser 0,5 mm aufweisen.
23. Mikroverkapseltes Gewebe, chemisch oder biologisch
aktive Stoffe und Einzelzellen nach Anspruch 21 oder
22, gekennzeichnet durch Kapselmembranen, die für
Proteine mit einer mittleren Molekülmasse 100 000
permeabel sind.
24. Mikroverkapseltes Gewebe nach einem der Ansprüche 21
bis 23, gekennzeichnet durch Kapselmembranen, die im
lebenden Organismus eine vorbestimmte Lebensdauer besitzen.
25. Mikroverkapseltes Gewebe nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet,
daß die vorbestimmte Lebensdauer im lebenden
Körper durch natürliche Aufnahme der Membranen
beendbar ist.
26. Verwendung der nach Anspruch 18 erhältlichen Kapseln
zum Einbringen in den Körper eines Säugers.
Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
US06/024,600 US4352883A (en) | 1979-03-28 | 1979-03-28 | Encapsulation of biological material |
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