DE3018550C2 - METHOD FOR CONVERTING AN ANTI-INFLAMMATORY STEROID INTO A FORM FOR ADMINISTRATION WITH AEROSOL - Google Patents
METHOD FOR CONVERTING AN ANTI-INFLAMMATORY STEROID INTO A FORM FOR ADMINISTRATION WITH AEROSOLInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von 9i\-Chlor-16/?-rnethyl-prednisolon-17Ä;2i-d!- propionat. das als Beclomethasondipropionat bekannt ist, so daß dieses zur Anwendung mit einer Aerosolzubereitung geeignet ist.The invention relates to a process for converting 9i \ -Chlor-16 /? - methyl-prednisolone-17Ä; 2i-d! - propionate. known as beclomethasone dipropionate, so it is suitable for use with an aerosol formulation suitable is.
Beclomethasondipropionat, das zu Teilchendimensionen, die für die endopulmonare oder nasale Inhalation geeignet sind, mikronisiert wurde, d. h. zu Teilchen mit einer Größe im Bereich von 2 bis 5 μ. zeigt in Spraybehältern mit einem Dosierventil, welches als Treibstoff und Träge- Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthält, ein Wachser, der Kristalle. Dabei werden Kristalle mit Größen über 20 μ gebildet. Diese Kristalle sind aufgrund ihrer Dimensionen für die Inhalation nicht geeignet, da sie nicht durch die Luftröhre oder die Nasenhöhlen dringen. Diese Kristalle enthalten weiterhin nicht reines Beclomethasondipropionat, sondern ein Solvat mit einem der angewandten Treibstoffe, d. h. mit Trichlorfluormethan. Aus der kristallographischen Analyse geht hervor, daß die genannten Kristalle zum trigonalen System gehören (Raumgruppe P3IT1I), während das im Handel befindliche Beclomethasondipropionat nach der Reinigung in Äthanol nach dem rhombischen System (Raumgruppe P2i2i2i) kristallisiert. Nachdem man den Polymorphisms des Beclomethasondipropionats festgestellt hatte, wurden Untersuchungen angestellt, ob es möglich wäre, ein Lösungsmittel für das betreffende Corticosteorid zu finden, das die Ausfällung des Beclomethasondipropionats in der gewünschten kristallinen Form erlaubt.Beclomethasone dipropionate, which has particle dimensions necessary for endopulmonary or nasal inhalation are suitable, has been micronized, d. H. to particles with a size in the range of 2 to 5 μ. shows in Spray containers with a metering valve, which can be used as fuel and inert chlorofluorocarbons contains, a waxer that contains crystals. Crystals with sizes larger than 20 μ are formed in the process. These crystals Due to their dimensions, they are not suitable for inhalation as they cannot pass through the windpipe or the Penetrate nasal cavities. These crystals still contain not pure beclomethasone dipropionate, but a Solvate with one of the fuels used, d. H. with trichlorofluoromethane. From crystallographic analysis it can be seen that the said crystals belong to the trigonal system (space group P3IT1I), while the commercially available beclomethasone dipropionate after purification in ethanol after rhombic system (space group P2i2i2i) crystallizes. After following the polymorphisms of beclomethasone dipropionate had found, investigations were made as to whether it would be possible to use a solvent for the to find the corticosteroid in question, which causes the precipitation of beclomethasone dipropionate in the desired crystalline form allowed.
Dieses Lösungsmittel soll weiterhin wirtschaftlich vorteilhaft sein, insbesondere hinsichtlich der praktischen Anwendung der quali-quantitativen Ausbeute in der Rückgewinnung des Arzneimittels. Das Lösungsmittel darf weiterhin nicht toxisch sein.This solvent should also be economically advantageous, especially in terms of practicality Application of the qualitative quantitative yield in the recovery of the drug. The solvent must still be non-toxic.
In der GB-PS 14 29 184 wird die Herstellung eines kristallinen Solvats des Beclomethasondipropionats mit halogenierten Kohlenwasserstoffen beschrieben. Ein solches Solvat kann nach dem Mikronisieren mit chlorfluorierten Treibstoffen konditioniert werden, ohne daß die Gefahr besteht, daß es zu Kristallen mit größeren Dimensionen anwächst.In GB-PS 14 29 184 the production of a crystalline solvate of beclomethasone dipropionate is used halogenated hydrocarbons described. Such a solvate can be added after micronizing chlorofluorinated fuels can be conditioned without the risk of crystals with grows in larger dimensions.
Die in der genannten Patentschrift beschriebenen Verfahren weisen jedoch eine Reihe von bedeutenden Nachteilen auf. So ist es wegen der niedrigen Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmittel notwendig, bei sehr niedrigen Temperaturen (von -30 bis —40cC) zu arbeiten. Es besteht weiterhin der Nachteil, daß toxische Co-Lösungsmiitel, wie Methylenchlorid oder Methanol, verwendet werden müssen. Die genannten Verfahren erfordern weiterhin recht lange Vorbereitungszeiten und einen beachtlichen Energieaufwand, bedingt durch die Destillation des Lösungsmittels bis zum Beginn der Kristallisation, oder bedingt durch das Zerkleinern in Mühlen des Beclomethasondipropionats zusammen mit dem Lösungsmittel in Steatit-Kugelmühlen.However, the processes described in the cited patent have a number of significant disadvantages. Because of the low boiling point of the solvents used, it is necessary to work at very low temperatures (from -30 to -40 ° C.). There is also the disadvantage that toxic co-solvents such as methylene chloride or methanol have to be used. The processes mentioned also require quite long preparation times and a considerable expenditure of energy, due to the distillation of the solvent until the start of crystallization, or due to the grinding in mills of the beclomethasone dipropionate together with the solvent in steatite ball mills.
Überraschenderweise wurde jetzt gefunden, daß die erwähnten Nachteile vermieden werden können. Das Beclomethasondipropionat kann ohne Schwierigkeit in eine Form gebracht werden, die zur Aerosolverabreichung sehr gut geeignet ist, wenn als Lösungsmittel mit den genannten vorteilhaften Eigenschaften — und nicht zur Reihe der aliphatischen Fluorchlorkohlenwasserstoffe gehörend — Essigsäureäthylester verwendet wird, aus dem das Beclomethasondipropionat in der gewünschten kristallinen Form kristallisiert mit fast theoretischer Ausbeute, wobei eine fast quantitative Rückgewinnung des Produkts möglich wird.Surprisingly, it has now been found that the disadvantages mentioned can be avoided. That Beclomethasone dipropionate can be easily converted into a form suitable for aerosol administration is very suitable if as a solvent with the advantageous properties mentioned - and not belonging to the series of aliphatic chlorofluorocarbons - ethyl acetate used from which the beclomethasone dipropionate crystallizes in the desired crystalline form with almost theoretical yield, whereby an almost quantitative recovery of the product becomes possible.
Gegenstand .!er Erfindung ist somit ein Verfahren zur Umwandlung von 9-\-Chlor-16^-Liethyl-prednisoIon-17ix,21-dipropionat, welches ein Anwachsen der Kristalle durch Aerosol in chlorfluorierten Treibstoffen aufweist, in eine kristalline Form, die diesem Anwachsen gegenüber nicht mehr empfindlich ist, indem man das Steroid aus einem Lösungsmitte! kristallisiert und das erhaltene Produkt mikronisiert. das dadurch gekennzeichnet ist, Haß man als Lösungsmittel Essigsäureäthylester einsetz..The subject of the invention is thus a method for Conversion of 9 - \ - chlorine-16 ^ -liethyl-prednisoIon-17ix, 21-dipropionat, which is an aerosol growth of crystals in chlorofluorinated fuels into a crystalline form that is no longer sensitive to this growth by using the Solvent Steroid! crystallized and the product obtained was micronized. that is characterized by it is, hate one uses ethyl acetate as a solvent.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine Aerosolzubereitung, enthaltend gÄ-Chlor-lö/J-methyl-prednisolon-17a,21-dipropionat, das dem oben beschriebenen Verfahren unterworfen worden ist.The invention further relates to an aerosol preparation containing gÄ-chloro-lo / I-methyl-prednisolone-17a, 21-dipropionate, which has been subjected to the procedure described above.
Die akute Toxizität des Essigsäureäthylesters ist sehr niedrig. Tatsächlich ist das orale LD50 in der Ratte gleich 11,3 g/kg, gemäß Smyth und KoIl. (Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 23, 95 (1962)). Die Verabreichung an Ratten und weißen Mäusen von 1 g/kg während 30 Tagen hat keine toxischen Wirkungen gehabt (N. N. Krittniskaya u. KoII.: Vopr. Kommunal. Gig. 6,19 - 24 (1966)).The acute toxicity of ethyl acetate is very low. In fact, the oral LD50 is the same in the rat 11.3 g / kg, according to Smyth and KoIl. (Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 23, 95 (1962)). Administration to rats and white mice of 1 g / kg for 30 days has none had toxic effects (N. N. Krittniskaya and KoII .: Vopr. Kommunal. Gig. 6,19-24 (1966)).
Ferner ist die Konzentration dieser Verbindung in der inhalierten Luft, die toxische Wirkung zeigt, sehr viel höher als die, die eventuell inhaliert wird, wenn das Aerosol unter Druck verabreicht wird. Tatsächlich wurde gezeigt, daß sich toxische Wirkungen nur bei Konzentrationen in der Größenordnung von 200 mg/1 von Luft ergeben (Y. Kawasaki u. KoIl., Eisei Shikenjo Hokoku 93, 72-77 (1975)). Ferner haben Ratten und weiße Mäuse, die 90 Tage lang einer Essigsäureäthylesteratmosphäre in der Konzentration von 2 mg/m2 ausgesetzt waren, keinerlei toxische Wirkung gezeigt (Solomin G. I. u. KoII., Kosm. Biol. Aviakosmicheskaya Med. 9 (2), 40-4 (1975)).Furthermore, the concentration of this compound in the inhaled air, which exhibits toxic effects, is very much higher than that which may be inhaled when the aerosol is administered under pressure. In fact, it has been shown that toxic effects only occur at concentrations on the order of 200 mg / l of air (Y. Kawasaki and KoIl., Eisei Shikenjo Hokoku 93, 72-77 (1975)). Furthermore, rats and white mice exposed to an ethyl acetate atmosphere at a concentration of 2 mg / m 2 for 90 days did not show any toxic effects (Solomin GI and KoII., Kosm. Biol. Aviakosmicheskaya Med. 9 (2), 40 -4 (1975)).
Die höchste Konzentration in der Luft, die für den Menschen als unschädlich anzusehen ist, beträgt 5 mg/ml (R. W. van Holsen u. KoII., Plastica 4, 11-13 (1951)).The highest concentration in the air that can be regarded as harmless to humans is 5 mg / ml (R. W. van Holsen and KoII., Plastica 4, 11-13 (1951)).
i)ie Kristalle de.·. Beclomethasondipropionats, die aus Essigsäureäthylester gewonnen und einer spektrographischen Analyse unterzogen wurden, zeigten ein Spektrum, welches dem des Beclomethasondipropionats »gewachsen« in aliphatischen chlorfluorierten Wasserstoffen identisch ist, aber unterschiedlich von den Spektren, die mit dem kristallisierten Produkt aus anderen Lösungsmitteln oder deren Mischungen crhal-i) ie crystals de. ·. Beclomethasone dipropionate that consists of Acetic acid ethyl ester obtained and subjected to a spectrographic analysis showed a Spectrum which "grew" that of beclomethasone dipropionate in aliphatic chlorofluorinated Hydrogen is identical but different from the spectra obtained with the crystallized product other solvents or their mixtures
ten wurden (Äthanol; Äthanol: Wasser), die im allgemeinen bei seiner Synthese verwendet werden.th (ethanol; ethanol: water), which are generally used in its synthesis.
Die Kristalle des Beclomethasondipropionats können auf einfache Weise zu Dimensionen zwischen 1 und 5 μ, insbesondere auf eine Teilchengröße von kleiner als 5 u, mikronisiert und in Spraybehältern, welche flüssige chlorfluorierte Treibstofffe enthalten, konditioniert werden. Das Aerosol kann zusätzlich zu den chlorfluorierten Kohlenwasserstoffen noch eine Schmiermittelsubstanz enthalten. Beispiele für Treibstoffe sind Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan und Tetrachlordifiuoräthan. Beispiele für Schmiermittel sind Sorbitantrioleat und ölsäure. Die mikronisierten Kristalle weisen keinerlei Änderungen der Pulver, insbesondere Vergrößerung der Teilchen durch A'.terung. auf und eignen sich deshalb sehr gut für die inhalatorische Anwendung.The crystals of beclomethasone dipropionate can easily have dimensions between 1 and 5 μ, in particular to a particle size of less than 5 u, micronized and in spray containers, which are liquid contain chlorofluorinated fuels, conditioned will. In addition to the chlorofluorinated hydrocarbons, the aerosol can also act as a lubricant substance contain. Examples of fuels are trichloromonofluoromethane, dichlorodifluoromethane and Tetrachlorodifluorethane. Examples of lubricants are Sorbitan trioleate and oleic acid. The micronized crystals show no changes in the powder, in particular Enlargement of the particles by aging. and are therefore very suitable for inhalation Use.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Zubereitung des Beclomethasondipropionats ist einfach und wirtschaftlich. Es berteht darin, daß die Substanz in der Wärme in Essigsäareäthylester bis zu einer Konzentration von ca. 15% gelöst wird, und daß man dann bei JC die erhaltene Lösung ca. 24 Stunden stehenläßt. Es scheiden sich Kristalle ab, die nach dem Waschen mit Äther und Trocknen im Vakuum für die Mikronisierung geeignet sind. Die durch Kristallisation erhaltene Menge an Beclomethasondipropionat beträgt etwa 95%. Die Mutterlaugen der Kristallisation können konzentriert werden, wobei man einen weiteren Teil an Beclomethasondipropionat zurückgewinnt, oder das Produkt kann durch Eindampfen der Mutterlauge isoliert werden.The method according to the invention for the preparation of beclomethasone dipropionate is simple and economical. It rt eht be the fact that the substance is dissolved in the heat in Essigsäareäthylester to a concentration of about 15%, and in that then the resulting solution is allowed to stand approximately 24 hours at JC. Crystals separate out, which are suitable for micronization after washing with ether and drying in a vacuum. The amount of beclomethasone dipropionate obtained by crystallization is about 95%. The mother liquors from the crystallization can be concentrated to recover a further portion of beclomethasone dipropionate, or the product can be isolated by evaporation of the mother liquor.
Man erhält so das restliche Materal zurück, und die Gesamtausbeute ist somit qualitativ.You get the rest of the material back, and the The overall yield is thus qualitative.
Das getrocknete Produkt kann lei.· it und in kurzer Zeit in Luftstrahlmühlen mikronisiert werden. Es wird dann in Trichlorfluormethan dispergiert, welches Schmiermittel, wie Sorbitantrioleat oder Ölsäure, enthält. Dann wird es zu einem Aerosol konditioniert, wobei als flüssiger chlorfluorierter Treibstoff reines Dichlordifluormethan oder ein Gemisch aus Dichlordifluormethantetrafluordichlormethan im Verhältnis zwischen 30 : 70 und 70 : 30 angewendet wird.The dried product can be micronized easily and in a short time in air jet mills. It will then dispersed in trichlorofluoromethane, which lubricant, such as sorbitan trioleate or oleic acid, contains. Then it is conditioned to an aerosol, being pure as a liquid chlorofluorinated fuel Dichlorodifluoromethane or a mixture of dichlorodifluoromethane tetrafluorodichloromethane is used in a ratio of between 30:70 and 70:30.
Die Teilchen aus Beclomethasondipropionat, die durch die oben beschriebene Aerosolisation des Produkts erhalten werden, sind für die endopulmonale oder nasale Inhalation geeignet. Die Teilchen verändern ihre Eigenschaft auch nach der Aufbewahrung während 36 Monaten bei Raumtemperatur nicht.The particles of beclomethasone dipropionate produced by the aerosolization of the Product are suitable for endopulmonary or nasal inhalation. The particles change their property even after storage for 36 months at room temperature.
Die Mikrometrie des nebulisierten Pulvers, die durch mikroskopische Beobachtung während der Zubereitung und nach Ablauf von 36 Monaten gemessen wurde, liegt zwischen 1 und 5 μ bei 90% der beobachteten Teilchen. Die Verteilung der Aerosols, kontrolliert mit einem sirmilie'rten Atmungsgerät gegenüber einem anderen aeroso'.isierten Produkt, welches mit Chlorfluorkohlenwasserstoffen solvatisiertes Beclomethasondipropionat enthält, zeigt einen Verlauf, der für die beiden Typen der gesamten Zubereitung praktisch identisch ist.The micrometry of the nebulized powder obtained by microscopic observation during preparation and measured after 36 months has elapsed between 1 and 5 μ in 90% of the observed particles. The distribution of the aerosols, controlled with a Silent breathing device compared to another aerosolized product, which is made with chlorofluorocarbons contains solvated beclomethasone dipropionate shows a course that is common to both types of the entire preparation is practically identical.
Das simulierte Atmungsgerät besteht aus einem Glasrohr in Form und Ausmaßen der Mundhöhle und der Trachea bis zum Bronchieneingang. In dieser Position hat das Rohr einen Filter aus Glasfaser, welcher auf einem Filterträger montiert ist; dieser ist mit einer Vakuumpumpe durch einen Durchflußmesser und einen Durchflußregulierhahn verbunden.The simulated breathing device consists of a glass tube in the shape and dimensions of the oral cavity and the trachea to the bronchial entrance. In this position the tube has a fiberglass filter, which is mounted on a filter support; this is with a vacuum pump through a flow meter and a flow control valve connected.
Beim Gebrauch reguliert man das Vakuum zu 75 mm Hg, äquivalent zu 19,8 l/min.In use, the vacuum is regulated to 75 mm Hg, equivalent to 19.8 l / min.
Man stellt das Druckausgleichsventil am Rohreingang ein und führt eine bestimmte Anzahl von Erogationen aus dem Aerosolbehälter durch. Man nimmt das im Filter (pulmonarer Bereich) u:J längs des Rohres (Tracheal-Bronchial-Bereich) gelagerte Produkt auf. Man bestimmt analytisch die Menge an Beclomethasondipropionat, die an beiden Bereichen gesammelt wurde.The pressure equalization valve is set at the pipe inlet and a certain number of errogations is carried out from the aerosol container. One takes that in the filter (pulmonary area) u: J along the tube (Tracheal-bronchial area) stored product. The amount of beclomethasone dipropionate is determined analytically, collected at both areas.
Am beschriebenen Gerät wurden die Aerosolverteilungen von Reclometh.asondipropionaten, erhalten durch das Verfahren der Solvatation in chlorierten Kohlenwasserstoffen bzw. in Essigsäureäthylester, gegenübergestellt. The aerosol distributions of Reclometh.asondipropionaten were obtained on the device described by the process of solvation in chlorinated hydrocarbons or in ethyl acetate.
Die Gleichheit der beiden Formen folgt aus der folgenden Tabelle I.The equality of the two forms follows from the following table I.
Menge an Beclonieihaaondiproplonat (meg/erog). ahee-Ligert im summierten Atmungsuerät. entsprechend /um Rohr (Trach-Ml-Brnnchkii-Beri.-icli) und /um Filter fpuirnonarer Bereich IAmount of Beclonieihaaondiproplonat (meg / erog). ahee ligert in the totalized respiratory device. accordingly / around Rohr (Trach-Ml-Brnnchkii-Beri.-icli) and / to filter fpuirnonarer Area I.
RuhrDysentery
FiI UrFiI Ur
Sulv.iiisien.esSulv.iiisien.es
Beclomethasondipropiunat 23.06 13.4Beclomethasone dipropiunate 23.06. 13.4
BeclomethasondipropinnatBeclomethasone dipropinnate
aus Esslgsäurealhyleslcr 21.08 !5from ethyl acetate 21.08! 5
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1The following examples illustrate the invention.
example 1
12 g Beclomethascndipropionat (BDP) in Pulverform, welches zum kristaliographischen rhombischen System gehört, mit einem Titer >98% werden in 70ml Essigsäureäthylester (EtOAc) gelöst. Die Lösung wird 24 Stunden bei 3°C stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und unter Vakuum bis /ur Gewichtskonstanz getrocknet. Aus den Mutterlaugen wird das noch gelöste Produkt zurückgewonnen.12 g of beclomethane dipropionate (BDP) in powder form, which belongs to the crystalline rhombic system, with a titer > 98% are dissolved in 70 ml of ethyl acetate (EtOAc). The solution will be Left to stand at 3 ° C for 24 hours. The precipitate is filtered off and kept under vacuum to constant weight dried. The still dissolved product is recovered from the mother liquor.
Es werden !1,8g Beclomethasondipropionat in der gewünschten kristaliographischen Form (Titer >94%) gewonnen. Das Produkt enthält EtOAc in einem molekularen Verhältnis von BDP : EtOAc 3 : 1.There will be! 1.8g beclomethasone dipropionate in the desired crystalline form (titer> 94%) obtained. The product contains EtOAc in one molecular ratio of BDP: EtOAc 3: 1.
Das Produkt wird in einem Luftstrahlmikronisator mikronisiert. Das Kristallsystem des mikronisierten Produkts erfährt keine Änderung.The product is micronized in an air jet micronizer. The crystal system of the micronized Product does not change.
12 g Beclomethasondipropionat werden bei Wärme in 70 ml EtOAc gelöst. Die Lösung wird auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird gewonnen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 12,5 g Produkt, das ähnliche Eigenschaften wie das in Beispiel 1 beschriebene Produkt aufweist.12 g beclomethasone dipropionate are dissolved in 70 ml EtOAc with heat. The solution is on a Rotary evaporator evaporated. The residue is recovered and kept in vacuo to constant weight dried. 12.5 g of similar product are obtained Properties as the product described in Example 1 has.
Das Produkt wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, mikronisiert.The product is, as described in Example 1, micronized.
Zubereitung von 100 Spraybehältern, die je 200 Erogationen von 0,50 mg Beclomethasondipropionat enthalten. Man wiegt genau 11,17 g mikronisiertes Beclomethasondipropionat ab, das die in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Eigenschaften aufweist. Die Menge entspricht 10,5 g Beclomethasondipropionat mit einem Titer von 100%. Das Produkt wird in 4,lH7i;Preparation of 100 spray containers, each containing 200 errogations of 0.50 mg beclomethasone dipropionate contain. Weigh exactly 11.17 g of micronized beclomethasone dipropionate, the same as in the examples 1 and 2 has the properties described. The amount corresponds to 10.5 g of beclomethasone dipropionate with a titer of 100%. The product is in 4, lH7i;
5 65 6
Freon 11, welches 3 mg Sorbitantrioleat enthält, Die auf diese Weise vorbereiteten Behälter werdenFreon 11, which contains 3 mg of sorbitan trioleate, which are prepared in this way
dispergiert. Die Suspension wird in Aluminiumbehältern mit Dosierventilen für 50 μ| verschlossen. Jederdispersed. The suspension is in aluminum containers with metering valves for 50 μ | locked. Everyone
in einer Menge von 4,2 g je Behälter dosiert. Das Behälter enthält im Durchschnitt 200 Spritzeinheiten.dosed in an amount of 4.2 g per container. The container contains an average of 200 injection units.
Produkt wird mit 11,2g je Behälter Freon 12 unter Bei der Erogation werden 75 mg des gepreßtenProduct is packed with 11.2 g per container of Freon 12 with 75 mg of the pressed product during erogation
Druck eingefüllt. ~> Gemisches versprüht. Dies entspricht 0.50 mg von BDP.Pressure filled. ~> Mixture sprayed. This corresponds to 0.50 mg of BDP.
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