DE3025385A1 - Neue tricyclische arylether, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue tricyclische arylether, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arylether-Derivate der allgemeinen Formel I
(I),
in der
A ein Sauerstoffatom oder die Gruppe N-R[tief]1 darstellt, wobei R[tief]1 Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest sein kann,
B einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R[tief]2 und R[tief]3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyl oder Hydroxy,
R[tief]4 Wasserstoff oder eine Acylgruppe und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5
bedeuten,
deren pharmakologisch verträgliche Salze,
Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von allergischen Krankheitsbildern.
Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung solcher Präparate, wobei die erfindungsgemäßen Substanzen gegebenenfalls in der Form von Salzen nichttoxischer organischer oder anorganischer Säuren oder Basen Anwendung finden.
Verbindungen ähnlicher Konstitution sind in der deutschen Patentanmeldung P 29 01 336.3 beansprucht. In Fortbildung der dortigen Erfindung wurde nunmehr gefunden, daß die neuen Arylether-Derivate der Formel I, die an Stelle des bicyclischen ein tricyclisches Ringsystem aufweisen, ebenfalls eine ausgeprägte antiallergische Wirkung zeigen, wie sie im pharmakologischen Test der passiven cutanen Anaphylaxie (PCA-Test) in vivo bei Ratten nachgewiesen werden kann. Außerdem zeigen sie einen starken Antihistamineffekt sowie eine antiödematöse und antiphlogistische Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können daher besonders vorteilhaft bei der Bekämpfung von allergischen Krankheiten, beispielsweise von allergischem Asthma, Heuschnupfen und Urticaria verwendet werden.
Die niederen Alkylgruppen der Substituenten R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Die für B stehenden Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt ist der Trimethylenrest.
Niederalkoxygruppen und Niederalkanoylgruppen der Substituenten R[tief]2 und R[tief]3 enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Als Halogenatome kommen Fluor, Chlor und Brom in Frage.
Der Zahlenwert für n ist vorzugsweise 2, 3 oder 4.
Die Acylgruppen des Substituenten R[tief]4 können Niederalkanoylgruppen, die gegebenenfalls durch Halogen oder Aryl substituiert sind, Niederalkenoylgruppen, die durch gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragendes Aryl substituiert sind, oder carbocyclische oder heterocyclische Aroylgruppen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyloxy, Carboxyl, Nitro, Amino, Niederalkanoylamino, Nitril, Trifluormethyl, Carbamoyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkanoyl, Aroyl, Hydroxyniederalkyl oder Niederalkoxyniederalkyl substituiert sein können, bedeuten. Die Niederalkylreste in den genannten Gruppen enthalten jeweils 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wobei die Reste geradkettig oder verzweigt sein können. Heterocyclische Aroylgruppen sind beispielsweise der Furancarbonyl, der Thiophencarbonyl- und der Pyridincarbonyl-Rest, carbocyclische Aroylgruppen beispielsweise der Benzoyl-Rest.
Desweiteren kann R[tief]4 den Säurerest einer Cycloalkylcarbonsäure, wobei unter Cycloalkyl vorzugsweise der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptyl-Rest verstanden wird, sowie einen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Aryl substituierten Carbamoylrest darstellen. Ferner können für R[tief]4 auch Säurereste von Sulfonsäuren wie z.B. Methansulfonsäure und Benzolsulfonsäure stehen.
Der Ausdruck Aryl in der Definition des Substituenten R[tief]4 bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl. Gewünschtenfalls vorhandene Aryl-Substituenten sind Hydroxy, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen.
Außer den in den Beispielen genannten Verbindungen sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung insbesondere alle Substanzen, die jede mögliche Kombination der in den Beispielen genannten Substituenten aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II),
in der
A, R[tief]2, R[tief]3 und n die obengenannte Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
X-B-Y (III),
in der
X und Y reaktive Reste bedeuten und B die obengenannte Bedeutung hat,
und einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV),
in der
R[tief]4 die obengenannte Bedeutung hat,
umsetzt,
anschließend gewünschtenfalls die Gruppe R[tief]4 durch bekannte Verfahren in eine andere, der obengenannten Bedeutung entsprechende Gruppe R[tief]4 umwandelt,
für den Fall, daß R[tief]1 Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls nachträglich N-alkyliert
und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Als reaktive Reste X und Y der Verbindungen der allgemeinen Formel III kommen Chlor, Brom, Mesyloxy und Tosyloxy in Frage.
Das erfindungsgemäße Verfahren führt man beispielsweise so durch, daß man zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV kondensiert und das erhaltene Reaktionsprodukt isoliert. Dieses Zwischenprodukt wird dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II zur Reaktion gebracht. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in alkalischem Medium, beispielsweise in einem niederen Alkohol wie z.B. Isopropanol in Anwesenheit von Natriumisopropanolat oder in Dimethylformamid in Anwesenheit von Kaliumcarbonat.
Eine andere Variante besteht darin, zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III zur Reaktion zu bringen; anschließend wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV zum gewünschten Endprodukt der allgemeinen Formel I umgesetzt.
Eine nachträgliche Umwandlung der Gruppe R[tief]4 in der allgemeinen Formel I in eine andere Gruppe R[tief]4 erfolgt beispielsweise durch Acylierung einer Verbindung der Formel I, in der R[tief]4 für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung R[tief]4-Z, wobei Z einen reaktiven Rest darstellt. Verbindungen der Formel I mit der Bedeutung R[tief]4 = Wasserstoff stellen somit wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel I dar.
Reaktive Reste Z können alle Reste sein, die in der Peptidchemie zur Aktivierung von Carbonsäuren Verwendung finden, beispielsweise Halogenatome, die Azido-Gruppe, Alkyloxy-, Aryloxy- und Acyloxy-Gruppen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV sind literaturbekannte Substanzen oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Neutralisation der Verbindungen der Formel I mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyethylen-Derivate von Sorbitanhydriden.
Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare
Polymere (wie Polyethylenglykole).
Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden. Sie werden dazu z.B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt.
Außer den in den nachstehenden Beispielen genannten Substanzen sind im Sinne der vorliegenden Anmeldung die folgenden Verbindungen bevorzugt:
2,3-Dihydro-7<3-[4-(4-hydroxy-benzamido)piperidino]propoxy>cyclopenta[c][1]benzopyran-4(1H)-on
7-<3-[4-(2-Amino-benzamido)piperidino]propoxy>-2,3-dihydro-cyclopenta[c][1]benzopyran-4(1H)-on
2,3-Dihydro-7-<3-[4-(2-nitro-benzamido)piperidino]propoxy>cyclopenta[c][1]benzopyran-4(1H)-on
Beispiel 1
7-[3-(4-Benzamido-piperidino)propoxy]-2,3-dihydro-cyclopenta[c][1]-benzopyran-4(1H)on-hydrochlorid
Eine Mischung aus 10,1 g (0,05 mol) 2,3-Dihydro-7-hydroxy-cyclopenta[c][1]benzopyran-4(1H)on, 14,0 g (0,05 mol) 3-(4-Benzamido-piperidino)propylchlorid, 6,9 g (0,05 mol) Kaliumcarbonat und 100 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden auf 100°C erhitzt, abgekühlt und filtriert. Nach Waschen mit Wasser wird der Niederschlag (Schmp. 218 - 220°C) in einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol gelöst und durch Zugabe von überschüssiger etherischer Chlorwasserstofflösung in das Hydrochlorid überführt. Man isoliert 14,8 g der Titelverbindung (61 % d.Th.) als Hydrochlorid vom Schmp. 274 - 275°C.
Beispiel 2 bis 33
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man:
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
| <Tabelle> |
Beispiel 34
3-[3-(4-Acetamido-piperidino)propoxy]-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-6-on
Eine Mischung aus 17,3 g (0.051 mol) 3-(3-Brom-propoxy)-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-6-on, 7.3 g (0.051 mol) 4-Acetamido-piperidin, 5.2 g Triethylamin und 100 ml Tetrahydrofuran wird 14 Stunden zum Rückfluß erwärmt, abgekühlt und filtriert. Man wäscht den Niederschlag mit Tetrahydrofuran und Wasser und trocknet im Vakuum. Es verbleiben 11.3 g der Titelverbindung (55 % d.Th.) vom Schmp. 167 - 168°C, die mit der in Beispiel 23 erhaltenen Substanz identisch ist.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(3-Brom-propoxy)-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-6-on kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Mischung aus 21.6 g (0.1 mol) 7,8,9,10-Tetrahydro-3-hydroxy-6H-dibenzo[b,d]pyran-6-on, 60.6 g 1,3-Dibrompropan und 150 ml Butanon gibt man bei 75°C innerhalb 3 Stunden 15.2 g (0.11 mol) Kaliumcarbonat, erhitzt 18 Stunden zum Rückfluß, filtriert und engt das Filtrat ein. Man nimmt den Rückstand in Ether auf, wäscht mit verd. Natronlauge, engt die organische Phase ein und verreibt mit Ligroin. Man isoliert 20.5 g der gewünschten Verbindung (61 % d.Th.) vom Schmp. 90 - 92°C.
Beispiel 35
2,3-Dihydro-7-<3-[4-(4-nitro-benzamido)piperidino]propoxy>cyclopenta[c][1]benzopyran-4(1H)-on
Eine Mischung aus 4.15 g (0.01 mol) 7-[3-(4-Amino-piperidino)propoxy]-2,3-dihydro-cyclopenta[c][1]benzopyran-4(1H)-on-dihydrochlorid, 2.5 g Natriumhydrogencarbonat und 60 ml Dichlormethan wird bei Eiskühlung mit einer Lösung von 1.86 g (0.01 mol) 4-Nitro-benzoylchlorid in 20 ml Dichlormethan versetzt, 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, der Niederschlag mit Wasser und Dichlormethan gewaschen und durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Dichlormethan:Methanol 9:1) gereinigt. Man isoliert 2.5 g der Titelverbindung (51 % d.Th.) vom Schmp. 212 - 213°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 7-[3-(4-Amino-piperidino)propoxy]-2,3-dihydro-cyclopenta[c][1]benzopyran-4(1H)-on-dihydrochlorid kann wie folgt erhalten werden:
Eine Mischung aus 76.8 g (0.2 mol) 7-[3-(4-Acetamido-piperidino)propoxy]-2,3-dihydro-cyclopenta[c][1]benzopyran-4(1H)-on (Verbindung aus Beispiel 10), 400 ml Dioxan, 200 ml konz. Salzsäure und 200 ml Wasser wird 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert.
Man erhält 49.7 g der gewünschten Verbindung (60 % d.Th.) vom Schmp. 225°C.
Beispiel 36 bis 43
In analoger Weise wie in Beispiel 35 beschrieben erhält man:
Beispiel 44
2,3-Dihydro-7-<3-[4-(pyridin-3-carboxamido)piperidino]propoxy>cyclopenta[c][1]benzopyran-4(1H)-on
Zu einer Mischung aus 1.23 g (0.01 mol) Nicotinsäure, 40 ml Dichlormethan und 1.4 ml Triethylamin tropft man bei -5°C bis -10°C 1.3 ml (0.01 mol) Chlorameisensäureisobutylester, gelöst in 10 ml Dichlormethan. Nach 15 min Rühren bei -10°C fügt man eine Aufschlämmung von 4.15 g (0.01 mol) 7-[3-(4-Amino-piperidino)propoxy]-2,3-dihydro-cyclopenta[c][1]benzopyran-4(1H)-on-dihydrochlorid in 30 ml Dichlormethan und 2.8 g Triethylamin zu, rührt noch 30 min bei -10°C, wäscht mit Wasser, versetzt mit überschüssiger etherischer Chlorwasserstofflösung, filtriert, nimmt den Niederschlag in Wasser auf und stellt mit Natronlauge alkalisch.
Man isoliert 2.8 g der Titelverbindung (62 % d.Th.) vom Schmp. 199 - 200°C.
Beispiel 45 bis 46
In analoger Weise wie in Beispiel 44 beschrieben erhält man:
Beispiel 47
2,3-Dihydro-7-<3-[4-(N-phenyl-ureido)piperidino]propoxy>cyclopenta[c][1]benzopyran-4(1H)-on
Zu der Mischung aus 4.15 g (0.01 mol) 7-[3-(4-Amino-piperidino)propoxy]-2,3-dihydro-cyclopenta[c][1]benzopyran-4(1H)-on-dihydrochlorid, 2.52 g Natriumhydrogencarbonat und 60 ml Dichlormethan tropft man bei 5°C die Lösung von 1.2 g (0.01 mol) N-Phenylisocyanat in 10 ml Dichlormethan, rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert, wäscht den Niederschlag mit Wasser und Dichlormethan und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Dichlormethan:Methanol 9:1). Man erhält 3.1 g der Titelverbindung (67 % d.Th.) vom Schmp. 207 - 208°C.
Beispiel 48
2,3-Dihydro-7-[3-(4-ureido-piperidino)propoxy]cyclopenta[c][1]benzopyran-4-(1H)-on-hydrochlorid
Eine Mischung aus 4.15 g (0.01 mol) 7-[3-(4-Amino-piperidino)propoxy]-2,3-dihydro-cyclopenta[c][1]benzopyran-4(1H)-on-dihydrochlorid, 4.0 g Kaliumcyanat, 50 ml Wasser und 30 ml 2 N Salzsäure wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und der Niederschlag mit heißem Ethanol extrahiert. Man isoliert 2.4 g der Titelverbindung (57 % d.Th.) vom Schmp. 244 - 245°C.
Beispiel 49
3-<3-[4-(2-Hydroxy-benzamido)piperidino]propoxy>-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-6-on
Eine Mischung aus 5.18 g (0.01 mol) 3-<3-[4-(2-Acetoxy-benzamido)piperidino]propoxy>-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-6-on (Verbindung aus Beispiel 46), 20 ml Dioxan und 20 ml 6 N Salzsäure wird 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Man isoliert 3.0 g der Titelverbindung (63 % d.Th.) als Hydrochlorid vom Schmp. 232 - 234°C. Die zugehörige freie Base schmilzt bei 209 - 211°C.
Beispiel 50
7-<3-[4-(4-Amino-benzamido)piperidino]propoxy>-2,3-dihydro-cyclopenta[c][1]benzopyran-4(1H)-on-dihydrochlorid
In analoger Weise wie in Beispiel 49 beschrieben erhält man durch Verseifung von 7-<3-[4-(4-Acetamido-benzamido)piperidino]propoxy>-2,3-dihydro-cyclopenta[c][1]benzopyran-4(1H)-on (Verbindung aus Beispiel 11) die Titelverbindung nach Chromatographie an Kieselgel (Ausbeute 48 % d.Th.) mit dem Schmelzpunkt 267 - 269°C.
Beispiel 51
Es wurden Tabletten hergestellt: Jede Tablette enthält 10 mg 3-<3-[4-(4-Fluor-benzamido)piperidino]propoxy>-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-6-on-hydrochlorid. Die Tabletten wurden gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt:
3-<3-[4-(4-Fluor-benzamido)piperidino]
propoxy>-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo
[b,d]pyran-6-on-hydrochlorid 10 g
Lactose 80 g
Stärke 29 g
Magnesiumstearat 1 g
Vorstehende Verbindung wurde fein pulverisiert und mit Lactose und Stärke vermischt. Das Gemisch wurde in herkömmlicher Weise granuliert. Magnesiumstearat wurde zu dem Granulat gegeben und das Gemisch zu 1000 Tabletten mit einem Einzelgewicht von 0,12 g verpreßt.
Claims (4)
1. Arylether-Derivate der allgemeinen Formel I
(I),
in der
A ein Sauerstoffatom oder die Gruppe N-R[tief]1 darstellt, wobei R[tief]1 Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest sein kann,
B einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R[tief]2 und R[tief]3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyl oder Hydroxy,
R[tief]4 Wasserstoff oder eine Acylgruppe und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5
bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Arylether-Derivaten der allgemeinen Formel I
(I),
in der
A ein Sauerstoffatom oder die Gruppe N-R[tief]1 darstellt, wobei R[tief]1 Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest sein kann,
B einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R[tief]2 und R[tief]3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyl oder Hydroxy,
R[tief]4 Wasserstoff oder eine Acylgruppe und
n eine ganze Zahl von 1 bis 5
bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
eine Verbindung der allgemeinen Formel II
in der
A, R[tief]2, R[tief]3 und n die obengenannte Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
X-B-Y (III),
in der
X und Y reaktive Reste bedeuten und B die obengenannte Bedeutung hat,
und einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV),
in der
R[tief]4 die obengenannte Bedeutung hat,
umsetzt,
anschließend gewünschtenfalls die Gruppe R[tief]4 durch bekannte Verfahren in eine andere, der obengenannten Bedeutung entsprechende Gruppe R[tief]4 umwandelt,
für den Fall, daß R[tief]1 Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls nachträglich N-alkyliert
und das erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
3. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von allergischen Krankheiten.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1.
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