DE3029231A1

DE3029231A1 - Pyridoxine intermediate 2-iso:cyano-propionic acid ester cpds. prodn. - by dehydration of 2-formamido-propionic acid ester with phosphorus pent:oxide in the presence of tert. amine

Info

Publication number: DE3029231A1
Application number: DE19803029231
Authority: DE
Inventors: Werner Schaffhausen Kündig; Hans Rudolf Dr. Müller
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1980-08-01
Filing date: 1980-08-01
Publication date: 1982-03-11
Also published as: DE3029231C2

Abstract

In the prodn. of 2-isocyano-propionic acid esters, a 2-formamido-propionic acid ester is dehydrated by reaction with phosphorus pentoxide in the presence of a tertiary amine. Reaction temp. is pref. ca 75-200 deg.C. P2O5 is pref. used in ca. 1.1 to 1.5-fold molar excess, and tertiary amine is pref. used in ca. 1.5-to 3-fold molar excess. The products are useful as intermediates for pyridoxine. Clean, technically simple process giving improved yields. Even without the use of a solvent, the reaction mixture remains stirrable.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-IsocyanpropionsäureesternProcess for the preparation of 2-isocyanopropionic acid esters

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Isocyanpropionsäureestern, die wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von Pyridoxin darstellen.The invention relates to a process for the preparation of 2-isocyanopropionic acid esters, which are valuable intermediates for the synthesis of pyridoxine.

Aus Chemische Berichte 108, Seite 1580 - 1592 (1975) ist die Herstellung von Isocyanfettsäureestern aus den entsprechenden Formylaminofettsäureestern durch Wasserabspaltung mit Hilfe von Phosgen oder Phosphoroxichlorid in Gegenwart von tertiären Basen bekannt. Dabei werden bei den einfacheren Isocyanessigsäureestern Ausbeuten von 60 - 70 % erreicht. In Chemische Berichte 93, Seite 239 -248 (1960) und Angewandte Chemie 77, Seite 492 - 504 (1965) ist die Bildung von Isonitrilen aus Formamiden unter Einwirkung von wasserabspaltenden Mitteln wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxichlorid, Thionylchlorid, Benzolsulfochlorid, Acetylchlorid und Acetanhydrid in Gegenwart von Basen wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin und Kalium-t-butylat beschrieben. Dabei wurde in der Regel die Bildung von Isonitrilen beobachtet, wobei die Umsetzung mit Phosphoroxichlorid sich als besonders günstig erwies.The preparation is from Chemical Reports 108, pages 1580-1592 (1975) of isocyanate fatty acid esters from the corresponding formylamino fatty acid esters Elimination of water with the aid of phosgene or phosphorus oxychloride in the presence of tertiary bases known. In the case of the simpler isocyanoacetic acid esters Achieved yields of 60-70%. In Chemical Reports 93, pp. 239-248 (1960) and Angewandte Chemie 77, pages 492-504 (1965) is the formation of isonitriles from formamides under the action of dehydrating agents such as phosphorus trichloride, Phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, benzenesulfochloride, Acetyl chloride and acetic anhydride in the presence of bases such as triethylamine, dimethylaniline, Pyridine and potassium t-butoxide are described. This usually resulted in the formation of Isonitriles observed, the reaction with phosphorus oxychloride proving to be particularly proved favorable.

Diese bekannten Verfahren weisen jedoch verschiedene Nachteile auf. Die Verwendung des äußerst giftigen Phosgens im technischen Maßstab stellt enorme Sicherheitsprobleme.However, these known methods have various disadvantages. The use of the extremely toxic phosgene on an industrial scale is enormous Security issues.

Auch die Verwendung von Phosphoroxichlorid stellt äußerst ernste arbeitshygienische Probleme. Dieses Reagenz ist sehr giftig und verursacht Bronchial- und Lungenschäden sowie asthmaoide Zustände. Darüber hinaus ist auch eine Ausbeute von 60 - 70 % für die erste Stufe eines großtechnischen Verfahrens nicht als optimal anzusehen.The use of phosphorus oxychloride is also extremely serious in terms of occupational hygiene Problems. This reagent is very toxic and causes bronchial and lung damage as well as asthmaoid conditions. In addition, there is also a yield of 60-70% for the first stage of a large-scale process is not to be regarded as optimal.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Isocyanpropionsäureestern zu finden, das nicht nur arbeitshygienisch unbedenklich und technisch leicht durchführbar ist, sondern darüber hinaus auch verbesserte Ausbeuten dieses wichtigen Zwischenproduktes zur Pyridoxinsynthese liefert.The invention was therefore based on the object of a new method for the production of 2-isocyanopropionic acid esters, which is not only hygienic is safe and technically easy to carry out, but also provides improved yields of this important intermediate for pyridoxine synthesis.

Es wurde nun gefunden, daß 2-Isocyanpropionsureester in hohen Ausbeuten erhalten werden können, wenn man die entsprechenden 2-Formylaminopropionsäureester mit Phosphorpentoxid in Gegenwart eines tertiären Amins in der Wärme umsetzt. Dies ist insofern überraschend, als in der japanischen Patentpublikation 74 43,936 (Chemical Abstracts 83 (1973) 27635m) beschrieben ist, daß bei der Wasserabspaltung aus 2-Formylaminopropionsäureethylester mit Phosphorpentoxid der 2-Isocyanpropionsäureethylester nur in einer Ausbeute von 12,5 % der Theorie entsteht.It has now been found that 2-isocyanopropionate can be obtained in high yields can be obtained by using the corresponding 2-formylaminopropionate with phosphorus pentoxide in the presence of a tertiary amine in the heat. this is surprising in that Japanese patent publication 74 43,936 (Chemical Abstracts 83 (1973) 27635m) describes that in the elimination of water from ethyl 2-formylaminopropionate with phosphorus pentoxide of ethyl 2-isocyanopropionate only in a yield of 12.5% of the theory arises.

Auch bei der in Chemische Berichte 98, Seite 193 - 201 (1965) beschriebenen Umsetzung von 2-Formylamino-1-phenylethanol(l) wird zwar bei der Behandlung mit Phosphoroxichlorid in Gegenwart von Pyridin das Isonitril erhalten, bei der Umsetzung mit Phosphorpentoxid dagegen wird kein Isonitril, sondern Isochinolin erhalten.Also in the case of that described in Chemical Reports 98, pages 193-201 (1965) Implementation of 2-formylamino-1-phenylethanol (l) is indeed used in the treatment with Phosphorus oxychloride obtained the isonitrile in the presence of pyridine in the reaction with phosphorus pentoxide, on the other hand, isonitrile is not obtained, but isoquinoline.

Aufgrund dieser Ergebnisse bestand in der Fachwelt ein begründetes Vorurteil gegen die Verwendung von Phosphorpentoxid zur Herstellung von Isonitrilen aus Formamiden. Dazu kommt, daß Kondensationen mit Phosphorpentoxid in der Technik sehr unbeliebt sind, da dabei in aller Regel Klumpenbildungen und Verbackungen auftreten, welche das Rühren und die Homogenisierung erschweren, wodurch einerseits die gewünschte Reaktion blockiert wird und andererseits die Aufarbeitung des Ansatzes sehr erschwert wird.On the basis of these results, there was a justified opinion in the professional world Prejudice against the use of phosphorus pentoxide to make isonitriles made of formamides. In addition, condensation with phosphorus pentoxide in technology are very unpopular, as lumps and caking usually occur. which complicate the stirring and the homogenization, which on the one hand the desired Reaction is blocked and on the other hand, the work-up of the approach is very difficult will.

Überraschenderweise treten diese Nachteile beim erfindungsgemäßen Verfahren nicht auf. Selbst ohne Anwendung von Lösungsmitteln lassen sich die Reaktionsmischungen bzw.Surprisingly, these disadvantages occur with the invention Procedure not on. The reaction mixtures can even be used without the use of solvents respectively.

Schmelzen gut ruhren, und es werden sehr gute Ausbeuten an Isonitril erhalten.Stir the melt well, and there will be very good yields of isonitrile obtain.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-Isocyanpropionsäureestern durch Wasserabspaltung aus 2-Formylaminopropionsäureestern, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen 2-Formylaminopropionsäureester in Gegenwart eines tertiären Amins mit Phosphorpentoxid umsetzt.The invention therefore provides a process for the production of 2-isocyanopropionic acid esters by splitting off water from 2-formylaminopropionic acid esters, which is characterized in that a 2-formylaminopropionic acid ester in Reacts the presence of a tertiary amine with phosphorus pentoxide.

Als Ester der 2-Formylaminopropionsäure eignen sich im Prinzip alle Ester, die die Reaktion der Formylaminogruppe nicht beeinträchtigen. Insbesondere auch aus wirtschaftlichen Gründen werden jedoch Ester von geradkettigen oder verzweigten Alkanolen mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl- oder Bexylalkohol bevorzugt.In principle, all esters of 2-formylaminopropionic acid are suitable Esters that do not interfere with the reaction of the formylamino group. In particular however, esters of straight-chain or branched chains are also used for economic reasons Alkanols with 1-6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, amyl or bexyl alcohol are preferred.

Die Ester werden zusammen mit Posphorpentoxid auf die erforderliche Reaktionstemperatur erhitzt. In der Regel werden dabei Temperaturen von etwa 75 - 2000C verwendet, vorzugsweise etwa 100 - 1500C. Das Phosphorpentoxid wird im allgemeinen im Überschuß eingesetzt.The esters are combined with phosphorus pentoxide to the required level Reaction temperature heated. In the Temperatures are the rule from about 75-2000C is used, preferably about 100-1500C. The phosphorus pentoxide is generally used in excess.

Mengen von etwa 1,1 bis 1,5 mol Phosphorpentoxid pro mol Formylaminopropionsäureester haben sich als vorteilhaft erwiesen Wesentlich für die erfindungsgemäße Reaktion ist die Gegenwart eines tertiären Amins. Auch dieses wird in der Regel im Überschuß eingesetzt, wobei im allgemeinen Mengen von etwa 1,5 bis etwa 3 mol Amin pro mol Formylaminopropionsäureester verwendet werden.Quantities of about 1.1 to 1.5 moles of phosphorus pentoxide per mole of formylaminopropionate have proven to be advantageous. Essential for the reaction according to the invention is the presence of a tertiary amine. This too is usually in excess used, in general amounts of about 1.5 to about 3 mol of amine per mol Formylaminopropionate can be used.

Im Prinzip eignen sich alle tertiären Amine für die erfindungsgemäße Reaktion. Aus verfahrenstechnischen Gründen wird man jedoch das Amin so wählen, daß eine leichte Trennung der Reaktionsprodukte zum Beispiel durch Destillation möglich ist. Die Amine sollten daher entweder schwerer flüchtig oder, vorzugsweise, leichter flüchtig sein als die entstehenden 2-Isocyanpropionsäureester, die im allgemeinen bei Normaldruck bei Temperaturen zwischen etwa 175 und 2200C sieden. Als schwerflüchtige tertiäre Amine können beispielsweise verwendet werden: l-Dimethylaminododecan, Tributylamin, Tripentylamin, Triisopentylamin, Trihexylamin, Trioctylamin, Triisooctylamin, N,N-Dioctylmethylamin, N,N-Diethylanilin. Als leichter flüchtige Amine kommen zum Beispiel in Betracht: Trimethylamin, Triethylamin, Ethyldimethylamin, N,N,N:N'-Tetramethylethylendiamin und andere. Im Prinzip können jedoch auch aromatische Stickstoffverbindungen wie zum Beispiel Pyridin oder Chinolin verwendet werden.In principle, all tertiary amines are suitable for the invention Reaction. For procedural reasons, however, the amine will be chosen so that easy separation of the reaction products, for example by distillation is possible. The amines should therefore be either less volatile or, preferably, be more volatile than the resulting 2-isocyanopropionic acid ester, which in general boil at normal pressure at temperatures between about 175 and 2200C. As a non-volatile tertiary amines can be used, for example: l-dimethylaminododecane, tributylamine, Tripentylamine, triisopentylamine, trihexylamine, trioctylamine, triisooctylamine, N, N-dioctylmethylamine, N, N-diethylaniline. Examples of more volatile amines are: Trimethylamine, triethylamine, ethyldimethylamine, N, N, N: N'-tetramethylethylenediamine and other. In principle, however, aromatic nitrogen compounds such as for example pyridine or quinoline can be used.

Die erfindungsgemäße Umsetzung kann in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, wie zum Beispiel Kohlenwasserstoffen, Halogenkohlenwasserstoffen und Äthern. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt.The reaction according to the invention can be carried out in the presence of inert solvents such as hydrocarbons, halogenated hydrocarbons and ethers. Preferably, however, the reaction is carried out in the absence of solvents carried out.

Bei den angegebenen Reaktionstemperaturen ist die Umsetzung in etwa l bis etwa 3 Stunden beendet. Danach wird der gebildete 2-Isocyanpropionsäureester aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und dabei in sehr guter Ausbeute erhalten.At the specified reaction temperatures, the conversion is approximately l finished in about 3 hours. Thereafter, the 2-isocyanopropionic acid ester formed is distilled off from the reaction mixture and obtained in very good yield.

Bei Anwendung leichter flüchtiger tertiärer Amine wird in einer Vorfraktion eine geringe Menge freies tertiäres Amin abgetrennt. Die Hauptmenge des eingesetzten Amins kann aus dem Destillationsrückstand, der im wesentlichen aus dem Phosphat des verwendeten Amins besteht, durch Behandlung mit Alkalien freigesetzt und zurückgewonnen werden. Besonders vorteilhaft dabei ist, daß die bei der erfindungsgemäßen Umsetzung in geringer Menge von etwa 1 - 4 % entstehenden, zu den Isocyanpropionsäurealkylestern isomeren Oxazole in gleicher Weise für die Synthese von Pyridoxin eingesetzt werden können, so daß eine Trennung dieser Isomeren nicht notwendig ist.If more volatile tertiary amines are used, a preliminary fraction is used separated a small amount of free tertiary amine. The bulk of the used Amine can be obtained from the distillation residue, which essentially consists of the phosphate of the amine used, released and recovered by treatment with alkalis will. It is particularly advantageous that in the implementation according to the invention in small amounts of about 1 - 4% to the isocyanopropionic acid alkyl esters isomeric oxazoles can be used in the same way for the synthesis of pyridoxine can, so that a separation of these isomers is not necessary.

Beispiel 1 2- Isocyanpropionsäureisobutylester Eine Mischung von 259,5 g 2-Formylaminopropionsäureisobutylester (1,5 mol) und 265 g Triethylamin (2,6 mol) wird unter Rühren mit 266 g Phosphorpentoxid (1,88 mol) versetzt und innerhalb 1 bis 1 1/2 Stunden auf etwa 1500C (Badtemperatur) erhitzt. Durch Destillation bei 77 - 780C/9 mbar bzw. 550C/1 mbar erhält man 221 g (95 % der Theorie) Produkt das 90 - 95 % 2-Isocyanpropionsäureisobutylester und etwa 1 - 4 % isomeres 4-Methyl-5-isobutyloxi-oxazol enthält.Example 1 2-Isocyanopropionic acid isobutyl ester A mixture of 259.5 g isobutyl 2-formylaminopropionate (1.5 mol) and 265 g triethylamine (2.6 mol) is added with stirring with 266 g of phosphorus pentoxide (1.88 mol) and within 1 heated to about 1500C (bath temperature) for up to 1 1/2 hours. By distillation at 77-780C / 9 mbar or 550C / 1 mbar, 221 g (95% of theory) of product are obtained 90-95% isobutyl 2-isocyanopropionate and about 1-4% isomeric 4-methyl-5-isobutyloxy-oxazole contains.

Beispiel 2 2-Isocyanpropionsäureisobutylester Zu einer homogenen Mischung von 213,4 g l-Dimethylaminododecan (1 mol) und 85,2 g Phosphorpentoxid (0,6 mol) läßt man bei 40 - 500C 69,2 g 2-Formylaminopropionsäureisobutylester (0,4 mol) einfließen und erhitzt auf etwa 1400C (Badtemperatur). Durch Destillation bei 77 - 780C/ 9 mbar erhält man 46,2 g (74 % der Theorie) 2-Isocyanpropionsäureisobutylester der etwa 1 % 4-Methyl-5-isobutyloxi-oxazol enthält.Example 2 Isobutyl 2-isocyanopropionate To a homogeneous mixture of 213.4 g of l-dimethylaminododecane (1 mol) and 85.2 g of phosphorus pentoxide (0.6 mol) 69.2 g of isobutyl 2-formylaminopropionate (0.4 mol) are allowed to flow in at 40.degree.-50.degree and heated to about 1400C (bath temperature). By distillation at 77-780C / 9 46.2 g (74% of theory) of isobutyl 2-isocyanopropionate are obtained mbar contains about 1% 4-methyl-5-isobutyloxy-oxazole.

Beispiel 3 2-Isocyanpropionsäureethylester Eine Mischung von 147 g 2-Formylaminopropionsäureethylester (1 mol) und 177 g Triethylamin (1,75 mol) wird mit 177,5 g Phosphorpentoxid (1,25 mol) versetzt und wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt. Man erhält 115 g (99 % der Theorie) einer Mischung aus 93 % 2-Isocyanpropionsäureethylester und 4 % 4-Methyl-5-ethoxi-oxazol vom Siedebereich 60 - 640C bei 3 - 5 mbar.Example 3 Ethyl 2-isocyanopropionate A mixture of 147 g Ethyl 2-formylaminopropionate (1 mol) and 177 g of triethylamine (1.75 mol) with 177.5 g of phosphorus pentoxide (1.25 mol) and as described in Example 1 implemented. 115 g (99% of theory) of a mixture of 93% ethyl 2-isocyanopropionate are obtained and 4% 4-methyl-5-ethoxy-oxazole with a boiling range of 60-640C at 3-5 mbar.

Claims

Claims: 1. Process for the preparation of 2-isocyanopropionic acid esters by splitting off water from 2-formylaminopropionic acid esters, characterized in that that a 2-formylaminopropionic acid ester in the presence of a tertiary amine Reacts with phosphorus pentoxide.

2. The method according to claim 1, characterized in that the The reaction is carried out at a temperature of about 75 to 2000C.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that one about 1.1 to 1.5 times the molar excess of phosphorus pentoxide and one about 1.5 to 3 times the molar excess of amine used.

4. Use of a 2-1 socyanopropionic acid ester prepared according to claim 1 for the production of pyridoxine.