DE3042860A1 - Kollagenpraeparate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der human- und veterinaermedizin - Google Patents

Kollagenpraeparate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der human- und veterinaermedizin

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DE3042860A1
DE3042860A1 DE19803042860 DE3042860A DE3042860A1 DE 3042860 A1 DE3042860 A1 DE 3042860A1 DE 19803042860 DE19803042860 DE 19803042860 DE 3042860 A DE3042860 A DE 3042860A DE 3042860 A1 DE3042860 A1 DE 3042860A1
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Description

PATENTANWÄLTE
J. REITSTÖTTER
PROF. DR. DR. DIPL. ING.
W. BUNTE (1ΘΒ8-1Θ7Θ) DR. ING.
W. KINZBBACH
DR. PHIL. DIPL. CHBM.
K. P. HÖLLER
DR. RKR. NAT. DIPU CHBM.
TELEFON! (OSO) a7 0BB3 TELEXl B216208 18AH D
BAUERSTRASSB 22, 80OO MÜNCHEN 40
München, 13. November 1980 M/21 222
HEYL & CO.
Chem.-Pharm.Fabrik
Goerzaliee 253
1000 Berlin 37
Kollagenpräparate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin
Μ/21 222
Die Erfindung betrifft Kollagenpräparate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin.
Die Häufigkeit und Bedeutung von Hautdefekten vor allem nach Verbrennungs- und anderen Unfal 1verletzungen sind bekannt. Zu ihrer Versorgung diente bisher neben der übrigen Wundbehandlung das autologe Hautpräparat. Seiner Verwendung sind jedoch von der Defektgröße her Grenzen gesetzt. Es hat deshalb nicht an Versuchen gefehlt Kollagene, die einen Hauptbestandteil von \
Lederhaut (Corium), Bindegewebe, Sehnen, Fascien und Bändern bilden, in der Medizin z.B. als temporären Hautersatz, für Gefäßprothesen usw. anzuwenden (vgl. z.B. Umschau 6£, 1966, 230). über bisherige Bemühungen, ein geeignetes Hautersatzmaterial zu entwickeln, gibt z.B. die Monographie "Experimental Skin Grafts and Transplantation Immunity" von D.L.Ballantyne und J.M.Converse, Springer-Verlag Berlin 1979 Auskunft. Für Blutgefäßprothesen werden seit einigen Jahren modifizierte Blutgefäße vom Rind (sogenannte "Bovine heterograft") verwendet (vgl. z.B. Rosenberg, Surg. Forum ]_, 1956, 243). Solche Prothesen haben die Erwartungen jedoch noch nicht erfüllts weil sich durch übertritt von Stoffen aus dem durchströmenden Blut irreversible Wandveränderungen entwickeln. Sie werden heute kaum mehr verwendet.
über die Herstellung und den Einsatz von Kollagenpräparaten unter Erhalt ihrer biologischen Textur für andere medizinische \ Anwendungen ist nichts bekannt. Die bisherige Verwendung von j Kollagenpräparaten in der Medizin beschränkt sich auf Kollagenschwamm bzw. Kollagenvlies. Die biologische Textur des Kollagens
ist in diesen Fällen zerstört, was zur Veränderung seiner !
physikalischen aber auch einiger biologischer Eigenschaften j
führt (vgl. z.B. M. Chvapil , Collagen Sponge: Theory and !
Practice of Medical Applications, J .Biomed.Mater .Res . , JJ_, ~\
1977, 721 bis 741). |
COf5Y
W O M /.
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Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, unter Erhaltung der erwünschten biologischen Eigenschaften (Keimabwehr, Anregung der Grundsubstanzproduktion von Zellen, Granulationsförderung, Blutstillung usw.) ein modifiziertes Kollagen bereitzustellen, und seine physikalischen Eigenschaften dem jeweiligen VerwendungszwecK anzupassen.
Diese Aufgabe wird mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines Kollagenpräparates gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man tierische KoIlagensysteme proteolysiert, einer Quervernetzung unterwirft, reduziert und sterilisiert.
Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren werden ; Kollagensysteme, vorzugsweise von der Ziege, insbesondere vom Rind und;Ri derfoeten, verwendet, die aus mindestens etwa 90 % Kollagen vom ;
Typ I -— '
bestehen. Die Art der eingesetzten Kollagensysteme richtet sich dabei insbesondere nach dem beabsichtigten Verwendungszweck:
Zur Versorgung von Körperoberflächen (Haut)-defekten (hetero- : loges Hauttransplantat, Wundpflaster, Tupfer), z.B. nach Ver- ; brennungen und anderen Unfal!Verletzungen, werden Häute in ihrer biologischen Textur eingesetzt,
Zur Förderung der Osteoneogenese nach Frakturen mit und ohne Substan; verlust werden Fascien unterschiedlicher Stärke und vor allem -I das Corium (Lederhaut) insbesondere von erwachsenen Rindern,
.._. ohne Epidermisdecke, als solches oder auch in
dünne Schichten gespalten, verwendet.
Für Bandersatzpräparate (heterologer Bandersatz bei Rupturen : von Gewebsbändern) werden strangförmige Formationen aus Sehnen;, wie z.B. Beugesehnen von Rindern verwendet.
OFUGiNiAL
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Zur Herstellung elastischer Schläuche für defekte schlauchförmige Hohlorgane (Blutgefäße, Gallengang usw.) dienen vorzugsweise röhrenförmige Formationen aus schlauchförmigen Hohlorganen, wie aus Arterien gewonnene Kollagenschläuche, und zum Schlauch · vernähte Fascien, während
für den Sehnenscheidenersatz praktisch alle Kollagenformationen, wie die oben genannten, verwendet werden können. :
Dicke Kollagensysteme, wie z.B. strangförmige Formationen aus
Sehnen, werden vorzugsweise vor dem eigentlichen Verfahren einer! Proteolyse unterworfen und dann manuell parallel zur Faserrichtung durch Längsspaltung in die gewünschte Dicke gebracht.
So wird z.B. der etwa mittelfingerstarke und 30 bis 40 cm lange
verwendbare Teil der Beugesehnen von Rindern vorzugsweise zunächst als Ganzes einer 24-stündigen Proteolyse unterworfen,
dann manuell parallel zur Faserrichtung durch Längsspaltung das
gewünschte Bandkaliber (z.B. mit einer Stärke von ca. 2,5 mm
und darüber) gewonnen, woran sich eine nachfolgende 24-stündige
Proteolyse anschließt. Ein Ende des Bandes wird danach vorzugsweise geknotet und dann den weiteren Verfahrensschritten unterr ι worfen. ;
Werden behaarte Häute als Ausgangsmaterial verwendet, so erfolgt vor dem eigentlichen Verfahren eine Enthaarung, wobei man zweck-mäßigerweise nach dem aus der Gerberei-Technik bekannten j "Äschern" arbeitet. Vorzugsweise werden dazu die Häute in ge- j löschten Kalk eingelegt, dem pro kg 1 g Naferfumsulfit zugesetzt wird. Nach einer Verweildauer von 6 bis 10 Tagen werden
die Häute gewässert, anschließend für 3 Stunden in 1 %-ige
Essigsäure eingelegt und dann nochmals 24 Stunden gewässert.
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Zweckmäßigerweise sollte das Ausgangsmaterial unmittelbar nach der Tötung (Schlachtung) der Tiere gewonnen werden. Wenn sich daran nicht sofort das erfindungsgemäße Präparationsverfanren anschließt, so ist eine Konservierung der Konagensysteme durch Einfrieren und Lagerung bei Tiefkühltemperaturen nahezu praktisch unbegrenzt möglich. Eine solche Konservierung ist auch noch nach einer Enthaarung möglich.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist für alle genannten Ausgangsmaterialien gleichermaßen gut geeignet. Es kann aber zweckmäßig sein, je nach der Art des eingesetzten Ausgangsmaterials in einer oder mehreren der Verfahrensstufen verschiedene Reaktionszeiten, Reaktionstemperaturen und/oder Konzentrationen einzuhalten.
Die Proteolyse wird insbesondere mit den in der Lederindustrie zur Weiche und Beize eingesetzten Proteasen und unter den dafür üblichen Bedingungen durchgeführt. Als besonders zweckmäßig habe sich dabei die Proteolyse in Gegenwart von Ficin und L-Cystein erwiesen, wobei man vorzugsweise in einer wäßrigen Lösung bei einem pH-Wert von ca. 5,5 bis ca. 6,5, und insbesondere 6, und bei 30 bis 50 0C, insbesondere bei 37 0C arbeitet. Die Einstellung des pH-Wertes erfolgt dabei zweckmäßigerweise durch Zusatz von 1N Trinatriumcitratpuffer. Die Reaktionszeit beträgt, abhängig von der Dicke der Kollagensysteme, im allgemeinen 8 bis 24 Stunden.
Di- oder polyfunktionelle organische Verbindungen sind zur Vernetzung von Peptidstrukturen befähigte organische Verbindungen, wie insbesondere di- oder polyfunktionelle Aldehyde, wie z.B. Alkandiale mit 2 bis 10 und insbesondere 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, aber auch Formaldehyd (Dihydroxymethylen). Als besonders zweckmäßig hat sich dabei aufgrund seines hohen Penetrationsvermögens und dem hohen Diffusionsgrad Glutardialdehyd erwiesen. Die Modifizierung des Vernetzungsgrades des Kollagens und damit die Steifigkeit des Materials ist stark von der Konzentration des Vernetzungsmittels abhängig. Insbesondere die
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Herstellung von Material für Hohlorgane (Blutgefäße usw.) erfordert ein besonders weiches, flexibles Material. Die Konzentration (Angaben beziehen sich auf Glutardialdehyd) liegen im allgemeinen zwischen 1 und 10 Gew.-%, wobei die bevorzugten Konzentrationen bei Häuten mit biologischer Textur, Fascien und Corium 3 bis 5 %, für strangförmige Formationen aus Sehnen 5 bis 10 %, für röhrenförmige Formationen aus schlauchförmigen Hohlorganen 1 bis 3 % und für die Herstellung eines heterologen Sehnenscheidenersatzes bei 5 bis 8 % liegt. Im allgemeinen wird das Material in eine wäßrige Lösung des Aldehyds eingebracht und darin mehrere Tage, zweckmäßigerweise ca. 7 Tage, bei Raumtemperatur belassen.
Die Reduktion wird vorzugsweise mit einem in der Lederindustrie verwendeten reduzierenden Bleichmittel unter den dafür üblichen Bedingungen durchgeführt, insbesondere aber mit einem Alkaliborhydrid, wie z.B. Natriumborhydrid. Durch diese Reduktion wird eine Unlöslichkeit des Kollagens in saurem und alkalischem Milieu erreicht und gleichzeitig die durch den Quervernetzungsprozeß eingetretene Starre des Materials weitgehend aufgehoben. Das Material wird geschmeidiger unter Beibehaltung seiner Reißfestigkeit. Der damit außerdem verbundene zusätzliche Bleich- · effekt ist, insbesondere für die Anwendung als Wundpflaster, sehr vorteilhaft. ."/ Die Reduktion mit Alkaliborhydrid ; erfolgt in wäßrigem Medium. Man kann dabei im allgemeinen soviel! Natriumborhydrid anwenden, wie dies zur Erreichung einer gleich-! mäßig weiß gebleichten Oberfläche erforderlich ist; in der Regel arbeitet man mit 0,5 bis 1,5 g Natriumborhydrid/Liter Wasser. j Zur Reduktion wird das Material in die wäßrige Natriumborhydrid-! lösung eingebracht und darin mehrere Stunden, in der Regel 4 bis: 24 Stunden, bei Raumtemperatur belassen. ' j
.. ι Die Sterilisation kann nach einer der zur Sterilisation von j
chirurgischem Material verwendeten üblichen Methoden durchge- \
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flihrt werden; als besonders geeignet, insbesondere auch für eine nachfolgende .gebrauchsfähige Lagerung, hat sich eine Sterilisation mit wäßrigem Alkohol in Gegenwart geringer Mengen an Propylenoxid, wie z.B. Einlagern des Materials in 5U %-iges wäßriges Äthanol, das 1 Gew.-% Propylenoxid enthält, während cn.10 Tagen erwiesen. Das auf diese Weise sterilisierte Material wird anschließend in eine sterile, gepufferte Kochsalzlösung (BSS) eingelegt, aus der man den Rest der Sterilisationslösung abdampft (z.B. im Thermostat während 3 bis 8 Stunden). In diesem ; Zustand ist das Material lagerfähig und gebrauchsfertig. Zur j Vermeidung einer Ablagerung von Calciumsalzen soll die Koch- | salzlösung frei sein von Calciumionen. Wird im Hinblick auf ; die spätere Anwendung eine Lagerung in einer sterilen Vakuumverpackung, also in trockener Form, oder in einer nativen Kollaf genlösung bevorzugt, so kann sich an die Sterilisation eine ι Lyophilisation (Gefriertrocknung) oder auch eine Trocknung an j der Luft anschließen. Insbesondere bei Hautersatzpräparaten ist eine Aufbewahrung in einer nativen Kollagenlösung zweck- :
mäßig, weil sie ihrerseits den Heilprozeß günstig beeinflußt. ■ Zwischen den einzelnen Verfahrensstufen wird das Material zur Entfernung der Reagentien einer Wässerung unterzogen. Im all- : gemeinen wird das Material dazu mehrere Stunden, insbesondere I 24 Stunden, fließend gewässert. |
JUm zu verhindern, daß trotz Wässerung die Proteolyse durch nicht vollständig entfernte Proteasereste in geringem Umfang ' '. weitergeht, ist es sehr zweckmäßig, nach dem Verfahrensschritt der Proteolyse eine Behandlung mit Natriumchlorit zwischenzuschalten, wordurch die Proteolyse gestoppt wird. Vorzugsweise wird dazu eine verdünnte wäßrige Natriumchloritlösung, z.B. : eine 1 %-ige Lösung, verwendet.
Als besonders zweckmäßig hat sich die folgende Verfahrensaus- :
führung erwiesen, nach der man das Kollagenaus- — —
gangsmaterial 8 bis 24 Stunden (in Abhängigkeit von seiner Stärke) mit einer wäßrigen Lösung, die 10 g Ficin/Liter und 1 g L-Cystein/Liter enthält, bei einem pH-Wert von 6 und einer ! ' Temperatur von 37°C behandelt, danach 24 Stunden mit einer · 1 %-igen wäßrigen Natriumchloritlösung, 7 Tage mit einer 1 bis 10 %-igen wäßrigen Glutardialdehydlösung (je nach Ausgangsmaterial), 24 Stunden mit einer wäßrigen Natriumborhydridlösung behandelt und anschließend sterilisiert, wobei zwischen jedem
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einzelnen Verfahrensschritt eine 24-stündige Wässerung mit fließendem Wasser erfolgt.
Das nach dem Verfahrensschritt der Reduktion erhaltene Kollagenmaterial kann vor der Sterilisation zur Verbesserung der Elastizität einer Hitzebehandlung in mit Wasserdampf gesättigter Luft unterworfen werden, wobei man in der Regel einige Minuten bei 80 bis maximal 1000C und einem Druck von 1,5 atü arbeitet. Die Hitzebehandlung kann in einem üblichen Dampfsterilisationsgefäß durchgeführt werden.
Zur Erzeugung glatter, geschlossener Oberflächen kann das ; Kollagenmaterial in einem zweiten Teil dieser Hitzebehandlung mit der Oberfläche eines gegen das Material inerten, glatten, -, festen Gegenstandes, wie z.B. Glas, in Kontakt gebracht werden,: der auf ca. 80 bis maximal 1000C aufgeheizt ist. Gut geeignet i sind dafür auch silikonbeschichtete Oberflächen.Diese Heißkontak1 tierung dauert . in der Regel einige Minuten, z.B. 1 bis 15 Minu-' ten. 'j
Die Heißkontaktierung ist insbesondere für die Abdichtung der ; inneren Oberflächen von Hohlorganen, wie z.B. von Blutgefäßen, von großer Bedeutung, da auf diese Weise völlig dichte und glatte innere Oberflächen erzielt werden, im Unterschied zu den bisher verwendeten modifizierten Blutgefäßen ("Bovine heterograft") nach dem Stand der Technik.
Nach diesem Verfahren lassen sich Gefäße mit einem bestimmten Durchmesser relativ leicht dadurch herstellen, daß man das Kollagenmaterial (z.B. aus Arterien gewonnene Schläuche oder zum Schlauch vernähte Fascienpräparate) auf einen stabförmigen Träger, z.B. einen silikonbeschichteten Glasstab vor- ■ gegebener Stärke aufzieht und danach der Heißbehandlung unterwirft. Dabei schrumpft das Ausgangsmaterial auf dem Glasstab
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und erhält auf seiner ganzen Länge gleichmäßig den vorgegebenen Durchmesser. Auf diese Weise können durch geeignete Wahl des Durchmessers des Trägermaterials die Durchmesser der Gefäße eingestellt werden. Es wird außerdem die Elastizität vor. Gummischläuchen bei absoluter Dichte erreicht.
Auf die gleiche Weise können auch Material stücke ohne Vernähung oder andere mechanische Hilfsmittel durch Heißbehandlung völlig dicht verschweißt werden, wobei die Stoßstellen gewissermaßen miteinander verschmelzen. Dies ist insbesondere sehr wichtig bei der Verbindung von Gefäßstücken, da die natürlichen Quellen, nämlich die isolierten Gefäßstücke, nur eine begrenzte Länge haben und bisher längere Gefäßstücke nur durch Aneinan.dernähen von kürzeren Stücken erhältlich waren. Dieser Vernähungsprozeß kann durch den Verschweißungsprozeß ersetzt werden, was ins- ; besondere den Vorteil hat, daß an den Verschweißungsstellen keine Undichtigkeiten auftreten.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Kollagen- ' Präparate eignen sich hervorragend für die chirurgische Versorgung von defekten Körperoberflächen, von Frakturen, Rupturen, defekten Sehnenscheiden und defekten Hohlorganen. Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Kollagenpräparate.
Die erfindungsgemäß hergestellten Präparate werden vom Empfänger nicht nur toleriert, sondern integriert. Körperflächenabdeckungen werden kurzfristig integriert und nach erfolgter Granulation abgestoßen. Insbesondere hat sich gezeigt, daß der von Rindern und Ziegen erhaltene Kollagentyp für den Menschen unbedenklich ist» weil seine Aminosäuresequenz weitgehend derjenigen des menschlichen Kollagens entspricht.
Die nach dem Verfahren aus Haut von Rindern und Ziegen erhaltenen flächigen Präparate können in der Gesamtgröße der entspre-
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Präparate zur Förderung der Osteoneogenese nach Frakturen mit I und ohne Substanzverlust werden nach dem in der Chirurgie ; üblichen Osteosyntheseverfahren appliziert unter zusätzlicher Anwendung von Kollagenbandagen über der Fraktur. Die Bandagen werden aus Fascienpraparaten gewonnen, wie Binden gewickelt und wenn möglich wie ein Wundverband angebracht, andernfalls durch eine Naht verschlossenA
Präparate zum Sehnenscheidenersatz können praktisch aus allen Kollagenformationen gewonnen werden. Entscheidend ist die Erzielung einer glatten Oberfläche für die Innenseite der Prothese. Dies wird bei der Verwendung von Blutgefäßen als Ausgangsmaterial (beim Rind nahezu alle Kaliber von wenigen mm Durchmesser bis zur Unterarmstärke) schon durch die Proteolyse erreicht. Der erfindungsgemäß hergestellte Kollagenschlauch kann bei Sehnenrupturen auf einen Sehnenstumpf vor der Sehnen-
'S,
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naht gestülpt und anschließend in die endgültige Position gebracht werden. Längsspaltung des Schlauchs vor der Applikation und anschließend dichtes Vernähen mit evertierter Naht führt ebenfalls zu guten Ergebnissen.

Claims (28)

Μ/21 222 Patentansprüche
1. Kollagenpräparate aus Kollagen I, dadurch erhältlich, daß man tierische Kollagensysteme unter Bewahrung ihrer biologischen Textur proteolysiert, vernetzt, reduziert und schließlich sterilisiert.
2. Verfahren zur Herstellung eines Kollagenpräparates, dadurch gekennzeichnet, daß man tierische Kollagensysteme proteolysiert, einerQuervernetzung unterwirft, reduziert und sterilisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man j als tierisches Kollagensystem Kollagensysteme von Ziege und Rind verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, I daß man als tierische Kollagensysteme Häute in ihrer biologi-jsehen Textur, Corium, strangförmige Formationen aus Sehnen, röhrenförmige Formationen aus schlauchförmigen Hohlorganen ; und Fascien verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekenn- : zeichnet, daß man dicke Kollagensysteme zunächst einer Pro- \ teolyse unterwirft und dann durch manuelle Spaltung in Faserrichtung in die gewünschte Dicke bringt und das so erhaltene Material dann proteolysiert, einer Quervernetzung unterwirft reduziert und sterilisiert.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man behaarte Häute vor der Proteolyse durch Äschern enthaart.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Kollagenmaterial vor der Sterilisation einer Hitzebehandlung in mit Wasserdampf gesättigter Luft unterzieht.
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8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch oekennzeichnet, daß das Kollagenmaterial während der zweiten Hälfte der Hitzebehandlung in Kontakt mit einer inerten, glatten und festen Oberfläche steht.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hitzebehandlung bei 80 bis 1000C und 1,5 atü durchführt.
10· Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekenn-j zeichnet, daß man die Hitzebehandlung während der Dauer i von einigen Minuten durchführt. j
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 10, dadurch gekenn-'
zeichnet, daß man die Proteolyse in Gegenwart von Ficin ■ und L-Cystein durchführt. ί
12. Verfahren nach Anspruch 1.1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Proteolyse in einem wäßrigen Medium bei einem pH-Wert von 6 und einer Temperatur von 30 bis 500C durchführt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 12, dadurch gekennr zeichnet, daß man die Quervernetzung mit einer oder mehreren di- und/oder polyfunktionellen organischen Verbindungen ! durchführt. i
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man'
als di- und/oder polyfunktionelIe Verbindungen di- und/oder polyfunktionelIe Aldehyde verwendet. '
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man'
als Aldehyde Alkandiale mit 2 bis 7, insbesondere 4 bis 7 j Kohlenstoffatomen verwendet.
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16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aldehyd Glutardialdehyd verwendet.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 1 bis 10 %-ige wäßrige Glutardialdehydlösung verwendet.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Alkaliborhydrid durchführt.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Natriumborhydrid in wäßrigem Medium durchführt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Proteolyse eine Behandlung mit verdünnter wäßriger Natriumchlorit-Lösung zwischenschaltet.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man zwischen den einzelnen Verfahrensstufen eine Wässerung zwischenschaltet.
?2. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man mit fließendem Wasser wässert.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man das Kollagenausgangsmaterial 8 bis 24 Stunden mit einer wäßrigen Lösung, die 10 g Ficin/Liter und 1 g L-Cystein/Liter enthält, bei einem pH-Wert von 6 und einer Temperatur von 37 0C behandelt, dann 24 Stunden mit einer 1 %-igen wäßrigen Natriumchloritlösung, 7 Tage mit einer 1 bis 10 %-igen wäßrigen Glutardial dehydlösung, 24 Stunden mit einer wäßrigen Natriumborhydridlösung behandelt und anschließend sterilisiert, wobei zwischen jedem einzelnen Verfahrensschritt eine 24-stündige Wässerung mit fließendem Wasser erfolgt.
Μ/21 222 - 4 -
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man schlauchförmige Hohlorgane mit einem bestimmten Durchmesser dadurch herstellt, daß man das Kollagenmaterial nach 'der Reduktion auf ein stabförmiges Trägermaterial der gewünschten Stärke aufgibt und einer Hitzebehandlung in mit Wasserdampf gesättigter Luft unterwirft.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man als stabförmiges Trägermaterial einen silikonbeschichteten Glasstab verwendet.
26. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man aus zwei oder mehreren Stücken zusammengesetzte Kollagenpräparate durch "Verschweißen" der Stücke mittels Hitzebehandlung in mit Wasserdampf gesättigter Luft herstellt.
27. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 2 bis 26 hergestellten KoIlagenpräparate.
28. Verwendung der KoIlagenpräparate nach Anspruch 1 und 27 für die chirurgische Versorgung von defekten Körperoberflächen, von Frakturen, Rupturen, defekten Sehnenscheiden und defekten Hohlorganen.
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