DE3108079A1

DE3108079A1 - "nutriens-verbindungen und verfahren zu ihrer verabreichung"

Info

Publication number: DE3108079A1
Application number: DE19813108079
Authority: DE
Inventors: Siamak A. 15217 Pittsburgh Pa. Adibi
Original assignee: Individual
Current assignee: Montefiore Hospital Association of Western Pennsylvania
Priority date: 1980-03-14
Filing date: 1981-03-04
Publication date: 1982-01-21
Also published as: GB2071670A; AU6833881A; AT372281B; US4340592A; CH646874A5; NL190951B; NL190951C; SE8101585L; FR2477843A1; GB2071670B; NL8101182A; FR2477843B1; DE3108079C2; SE454746B; ATA117581A; AU543401B2

Description

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Die Erfindung bezieht sich auf Nutriens-Verbindungen für Menschen und Säugetiere, insbesondere auf Nutriens-Verbindungen, die Oligopeptide enthalten, sowie ein Verfahren zur Verabreichung der Verbindungen.

Menschen und Säugetiere benötigen zur Aufrechterhaltung der Lebensfunktionen die tägliche Zufuhr von Protein. Proteine werden im Verdauungssystem in Aminosäuren umge- - wandelt; die entstehenden Aminosäuren werden vom Körper zum Wachstum, für die Entwicklung, die Vermehrung und für Stoffwechselfunktionen benutzt. Der menschliche Körper benötigt die tägliche Zufuhr lebenswichtiger oder essentieller Aminosäuren, wie Lysin, Leucin, Isoleucin, Tryptophan, Methionin, Valin, Phenylalanin und Threonin. Es gibt andere Aminosäuren, die als nicht essentielle Aminosäuren bezeichnet werden, die der Körper als Stickstoffquelle benutzt, wie Alanin, Glycin, Serin, Prolin, Histidin, Tyrosin und Cystein.

Beim Fehlen von essentiellen Aminosäuren ist eine schnelle Verschlechterung des Ernährungszustandes festzustellen, der zu Funktionsstörungen praktisch aller Organe des Körpers und anschließenden Gesundheitsproblemen, z.B. Störungen der Leberfunktion, Anämie, Infektionen, Diarrhöe und Wachstumsretardierung führt.

Beim Fehlen von Protein oder in Fällen, in denen ein Patient nicht in der Lage ist, Protein zu assimilieren, ist es möglich, freie Aminosäuren intravenös oder intragastrointestinal, d.h. durch Eingabe in den Magen-Darmkanal, als Lösung zuzuführen. Elementare Diäten, die in den 70-er Jahren bei der medizinischen Behandlung üblich waren, verwendeten derartige Lösungen von freien Aminosäuren. Diese Lösungen sind hypertonisch. Hypertonische Lösungen sind weder im Darm noch in den Blutgefäßen gut verträglich und können zu unerwünschten Wirkungen, wie

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z.B. zu Diarrhöe und Dehydratation führen. Diese Probleme können "bei kranken Patienten kritisch werden.

Während der Körper Aminosäuren umsetzen kann, kann das Transportsystem des Körpers wirksamer Peptide verarbeiten, die absorbiert und anschließend innerhalb der Körperzellen zu Aminosäuren hydrolysiert werden. Neuere Forschungen haben zu der Erkenntnis geführt, daß das menschliche Verdauungssystem getrennte Seiten für die Absorption von Dipeptiden und die Absorption von Tripeptiden in der viszeralen Schleimhaut aufweist. Nach der Absorption werden die Dipeptide und die Tripeptide in Aminosäuren hydrolysiert. Die Hydrolyse erfolgt somit, nachdem die Peptide sich innerhalb der Körperzelle befinden (vgl. Adibi und Soleimanpour, J. Clin. Invest. 53: 1368-1374 (1974).

Das Peptidtransportsystem hat folgende Merkmale:

a. es nimmt keine Aminosäuren auf, sondern transportiert stattdessen Dipeptide und Tripeptide,

b. es hat nur eine geringe oder gar keine Affinität zu Peptiden mit mehr als 3 Aminosäureresten,

c. es hat ein höheres maximales Aufnahmevermögen als ein Amino säure-Trägersystem,

d. es bevorzugt Peptide mit lipophilen Aminosäuren in der N-terminalen Stellung,

e. seine größte Aktivität ist in dem Jejunum, die geringste im Zwölffingerdarm, während die Aktivität im Krummdarm zwischen diesen beiden Extremen liegt.

Die Elementardiäten, die freie Aminosäuren verwenden, sind gewöhnlich hypertonisch. Die Hypertonie erzeugt se-

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kundäre Probleme bei Patienten mit gastrointestinalen Störungen. Es sind Veröffentlichungen über die Verabreichung eines einzelnen Dipeptide oder eines einzelnen Tripeptids zur wissenschaftlichen klinischen Auswertung erschienen. Bis zum heutigen Tage ist das Problem der Zufuhr adäquater Aminosäure-Nutriens-Verbindungen an Menschen und Säugetieren, z.B. einen menschlichen Patienten, in einer Form nicht gelöst, bei der der Aminosäureanteil durch das Transportsystem assimiliert werden kann, ohne daß unerwünschte hypertonische Effekte auftreten.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das vorstehend erörterte Problem zu lösen und eine Nutriens-Verbindung zu entwickeln, die dem menschlichen oder tierischen Körper problemlos zugeführt werden kann.

Erfindungsgemäß besteht eine Nutriens-Verbindung aus einer wässrigen Lösung von Oligopeptiden (Dipeptiden und/ oder Tripeptiden), wobei jedes Oligopeptid einen Glycinrest als N-terminale Aminosäuregruppe aufweist. Die wässrige Lösung der Oligopeptide kann im Falle von Dipeptiden mit einer doppelt und im Falle von Tripeptiden mit einer dreimal so hohen Konzentration an Aminosäuren bei gleicher Osmolalität zugeführt werden, wie eine entsprechende Lösung von freien Aminosäuren.

Darüber hinaus werden die Oligopeptide leicht durch das Transportsystem assimiliert und schnell umgewandelt in Aminosäurereste. Innerhalb der Körperzellen haben die Oligopeptide gemäß vorliegender Erfindung eine Glycingruppe als N-terminale Gruppe der Oligopeptide. Oligopeptide mit einer endstelligen Glycingruppe sorgen dafür, daß die Oligopeptide unversehrt in eine Zelle gelangen. Die Glycingruppe schützt das Oligopeptid vor einer Hydrolyse in Aminosäuren durch die Peptidasen an der Zellmembran. Vorzeitige Hydrolyse der Oligopeptide in Aminosäuren

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würde die Osmolalität des Systems aufheben. Die Glycingruppe ist auch lipophil und das Oligopeptid hat einen erhöhten Transport durch die Zellmembran. Das Oligopeptid kann in seine Aminosäurekomponenten innerhalb der Körperzelle gespalten werden.

Die eine endstellige Glycingruppe enthaltenden Oligopeptide sind besonders wasserlöslich, wodurch es möglich ist, die Oligopeptide in hohen Konzentrationen zu benutzen. Dieses Merkmal ist von besonderer Bedeutung bei der Behandlung von Patienten mit einer Diät mit eingeschränktem Wassergehalt, insbesondere bei Patienten mit bestimmten Herzoder Nierenerkranküngen. Diese Oligopeptide haben auch eine gute Stabilität gegen Wärme, so daß es möglich ist, sie in einem Autoklaven zu sterilisieren. Ferner haben sie in gelöstem Zustand eine gute Haltbarkeit.

Die Oligopeptide gemäß der Erfindung können intravenös zusammen mit anderen Nutriens-Verbindungen, wie z.B. Fetten, Polyolen, Glukose, Sacchariden, Mineralen, Spurenelementen und Vitaminen verabreicht werden. Die Oligopeptid-Lösung kann oral oder durch eine andere intragastrointestinale Methode, z.B. wie Magenschläuche oder andere, in den Darmkanal· eingeführte Schläuche verabreicht werden.

Die Oligopeptid-Lösung enthält 1 bis 20 Gew.-% Oligopeptide, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Gew.-%. Die wässrige Lösung kann eine elektrolytische Lösung sein, die geeignet ist zur intravenösen Injektion oder zur intragastrointe stinalen Verabreichung. Die wässrige Lösung selbst kann andere Nutriens-Verbindungen, wie Fette, Polyole, Glukose, Mono- oder Oligosaccharide, Minerale, Spurenelemente und Vitamine enthalten.

Ausführungsbeispiel:

Die wässrigen Nährstoff-Verbindungen werden aus wenig-

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stens zwei Tripeptiden oder wenigstens zwei Dipeptiden oder Mischlingen hergestellt, die wenigstens ein Dipeptid und wenigstens ein Tripeptid enthalten. Der Ausdruck Oligopeptid soll Dipeptide und Tripeptide umfassen. Die Oligopeptide enthalten einen Glycinrest und ein oder zwei essentielle Aminosäurereste, wie z.B. Lysin, Leucin, Isoleucin, Tryptophan, Methionin, Valin, Phenylalanin, Threonin oder nicht essentielle Aminosäuren, wie z.B. Arginin, Histidin, Alanin, Prolin und Glutaminsäure. Die Glycingruppe "bildet in dem Oligopeptid die N-terminale Gruppe.

Die Konzentration des Oligopeptids in der wässrigen Lösung "beträgt 1 "bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-%. Wässrige Lösungen, die etwa 2,5 Gew.-% des Oligopeptids enthalten, haben wichtige biologische Absorptionseigenschaften. Die Auswahl der Oligopeptide in der Verbindung hängt von den Erfordernissen für essentielle oder nicht essentielle Aminosäuren ab.

Ein typisches Gemisch von Tripeptiden ist in Tabelle zusammengestellt. Das Gemisch soll eine Menge von 850 mg eines Proteins mit hohem biologischem Wert darstellen. Das Gemisch der Tabelle 1 in einem Liter Wasser ist eine wirkungsvolle Nutriens-Verbindung.

Tabelle 1 Tripeptide Menge (mg)

Glycin-Leucin-Leucin 77

Glycin-Isoleucin-Isoleucin 59

Glycin-Valin-Valin 70

Glycin-Threonin-Threonin 53

Glycin-Methionin-Methionin 71

Glyein-Phenylalanin-Phenylalänin 75

Glycin-Lysin-Lysin 57

Glycin-Tryptophan-Tryptophan 21

Glycin-Alanin-Alanin 367

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Die ersten acht Tripeptide, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, enthalten die essentiellen Aminosäuren. Das Tripeptid Glycin-Alanin-Alanin erfüllt den Bedarf an nicht essentiellen Aminosäuren.

Die Strukturformel für Glycin-Leucin-Leucin ist folgende:

OO O

⁺ HNCHCImCHCHHCHC

Il

Die Glycin-Gruppe Η,Ν-CHpC- bildet die H-terminale Gruppe in dem Tripeptid oder dem Dipeptid.

Eine Zusammensetzung von Dipeptiden ist in Tabelle 2 zur Herstellung von einem Liter einer wässrigen Lösung von Dipeptiden zusammengestellt, die den täglichen Bedarf eines Menschen an Aminosäuren erfüllt. Die Dipeptide enthalten einen Glycinrest als N-terminale Gruppe.

Tabelle 2	Dipeptide	Menge (g.)
Glycin-Isoleucin	2,5
Glycin-Leucin	3,5
Glycin-Lysin	3,1
Glycin-Methionin	3,2
Glycin-Phenylalanin	3,3
Glycin-Threonin	1,6
Glycin-Tryptophan	0,63
Glycin-VaIin	2,5
Glycin-Arginin	5,9
Glycin-Histidin	1,5
Glyein-Alanin
Glycin-Glutaminsäure	6,9
G1ycin-Prο1in	5,8

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Verabreichung:

Die wässrige Oligopeptid-Lösung kann zusammen mit anderen Nährstoffen, wie üblichen Dosen von präparierten Vitaminen, Fetten, Polyolen, Glukose, Oligosaccharide^ Mineralien und Spurenelementen oral eingenommen werden. Für die parenterale Verabreichung wird eine Zuleitung der Oligopeptid-Lösung über eine Y-Verbindung mit einer Zuleitung für eine Glukose-Lösung oder andere parenterale Lösungen zusammengeführt. In geeigneten Augenblicken kann die Oligopeptid-Lösung mit Lösungen von Polyolen, Glukose-Lösungen und/oder anderen parenteralen Lösungen gemischt und die Mischung parenteral verabreicht werden, wobei Lösungen, die Oligopeptide und Polyole enthalten, besonders wirksam und nützlich sind. Bevorzugte Polyole sind Kohlenhydrat-Alkohole, wie z.B. Sorbit und Xylit. Lösungen von Oligopeptiden und Polyolen können erhitzt werden, ohne daß unerwünschte Reaktionen zwischen den Polyolen und den Oligopeptiden auftreten. Dadurch unterscheiden sie sich von solchen Lösungen, die Glukose und Oligopeptide enthalten, die miteinander reagieren können.

Das für die orale Einnahme geeignete Gemisch kann auch parenteral verabreicht werden. Häufig ergeben sich in der medizinischen Praxis Situationen, bei denen Patienten nicht in der Lage sind, ihren täglichen Bedarf an Nährstoffen durch orale Einnahme zu decken. Die Entwicklung der vollständigen parenteralen Verabreichung durch Dudrick und Mitarbeiter (Dudrick et al, Surgery 64:134-14-2, 1968) hat eine Möglichkeit geschaffen, ausreichende Energie und Nährstoff mengen intravenös zu verabreichen. Die intravenösen Lösungen werden häufig aus freien Aminosäuren hergestellt, die diese Lösungen hypertonisch machen. Die Lösungen müssen daher durch Katheder eingegeben werden, die in großen Zentralvenen angeordnet sind, was sehr häufig einen operativen Eingriff erforderlich macht. Ernsthafte Komplikationen, wie Infektionen, sind beobachtet worden,

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die mit dieser Methode der parenteralen Verabreichung verbunden sind. Darüber hinaus können ernsthafte Komplikationen als Folge einer Infusion von hypertonischen Lösungen auftreten, z.B. Thrombosen der Vene, Dehydratation und sogar Koma. Die Verabreichung von Oligopeptiden anstelle von freien Aminosäuren ermöglicht die Zufuhr der gleichen Menge des Aminosäurerestes in Lösungen, die nicht hypertonisch sind und daher in periphere Venen eingegeben werden können, so daß ein operativer Eingriff nicht notwendig ist.

Die Konzentration der Oligopeptide in einer intravenösen Lösung sollte so sein, daß die Aminosäureverbindung der Lösung ähnlich der Aminosäureverbindung der üblicherweise benutzten freien Aminosäurelösung ist, was sich als ausreichend zur Aufrechterhaltung der Protein-Ernährung erwiesen hat.

Die Oligopeptide gemäß vorliegender Erfindung sind wasserlöslich. Die Verbindungen enthalten vorzugsweise einige Oligopeptide von nicht essentiellen Aminosäuren zur Zufuhr von Stickstoff. Die Verbindungen ermöglichen den einwandfreien Transport der Oligopeptide in die Zellen und die anschließende intrazellulare Hydrolyse.

Die intravenöse Injektion von Oligopeptiden führt zu einer Erhöhung der Insulinabgabe, verglichen mit der Abgabe, die bei intravenöser Injektion entsprechender freier Aminosäuren auftritt. Die Oligopeptide verschwinden schnell nach der intravenösen Injektion, was anzeigt, daß sie auch schnell abgebaut werden. Die Geschwindigkeit des Abbaus ist besonders hoch im Nierengewebe, weniger schnell im Muskelgewebe.

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Claims

Radt, Rnkener, Emesti «1nQn7Q Patentanwälte J I U O U / S Heinrich-König-StraßeX 119 Bochum Fernsprecher (0Ϊ34) 47727/ 88 Telegrammadresse: Radtpatent Bochum 81 104 EEF/ÜS Nutriens-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Verabre ichung Ansprüche

1. Nutriens-Verbindung bestehend aus einer wässrigen Lösung, die wenigstens zwei Oligopeptide enthält, die aus Dipeptiden oder Tripeptiden bestehen, wobei die Oligopeptide eine einzelne Glycin-Gruppe enthalten, die den N-terminalen Aminosäurerest des Oligopeptids bildet.

2. Nutriens-Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Oligopeptid in einer Menge von 1 bis 20 Gew.-% in der wässrigen Lösung vorliegt.

3· Nutriens-Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige Lösung eine elektrolytische Lösung ist.

4·. Nutriens-Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Tripeptide Glycin-Leucin-Leucin, Glycin-Isoleucin-Isoleucin, Glycin-Valin-Valin, Glycin-Threonin-Threonin, Glycin-Methionin-Methionin, Glycin-Phenylalanin-Phenylalanin, Glycin-Lysin-Lysin oder Glycin-Tryptophan-Tryptophan sind.

5· Nutriens-Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die Dipeptide Glycin-Isoleucin, Glycin-Leucin, Glycin-Lysin, Glycin-Methionin, Glycin-Phenylalanin, Glycin-Threonin, Glycin-Tryptophan oder Glycin-Valin sind.

6. Nutriens-Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 5> da-

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durch gekennzeichnet, daß sie weitere Nutrimente enthält, die aus Fetten, Polyolen, Glukose, Oligosacchariden, Mineralien, Spurenelementen und Vitaminen bestehen.

7· Nutriens-Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyol ein Kohlenhydrat-Alkohol, vorzugsweise Sorbit oder Xylit ist.

8. Nutriens-Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Oligopeptide Aminosäurereste aller essentiellen Aminosäuren enthalten.

9· Nutriens-Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens ein Oligopeptid nicht essentieller Aminosäuren enthält.

10. Verfahren zur Verabreichung einer Nutriens-Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 an lebende Menschen und Säugetiere, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in Form einer wässrigen Lösung oral, parenteral oder intra- · gastrointestinal zugeführt werden.

11. Verfahren zur Verabreichung einer Nutriens-Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 9 an lebende Menschen oder Säugetiere, dadurch gekennzeichnet, daß wässrige Lösungen der Verbindungen intravenös in eine Außenvene injiziert werden.

12. Verfahren zur Verabreichung einer Nutriens-Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 an lebende Menschen oder Säugetiere, dadurch gekennzeichnet, daß ein Teilstrom einer wässrigen Lösung der Verbindung mit einem Teilstrom einer anderen wässrigen parenteralen Lösung vereinigt und die vereinigten Lösungen intravenös injiziert werden.

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