DE3129750A1

DE3129750A1 - 5'-aminoalkyl-4',4,8-trialkylpsoralene

Info

Publication number: DE3129750A1
Application number: DE19813129750
Authority: DE
Inventors: Kurt Dunn 49008 Kalamazoo Mich. Kaufman
Original assignee: Thomas C Elder Inc 47842 Hamilton Ind; Elder Thomas C Inc
Current assignee: ELDER PHARMACEUTICALS Inc COSTA MESA CALIF US
Priority date: 1980-07-29
Filing date: 1981-07-28
Publication date: 1982-03-18
Also published as: JPS621952B2; CA1158251A; JPS5753490A; FR2495154B1; US4294822A; GB2080806B; GB2080806A; FR2495154A1

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen aus der Gruppe der Psoralene, die eine gesteigerte photosensibilisierende Wirkung aufweisen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Form pharmazeutischer Mittel bei der Photochemotherapie»

Psoralene werden seit Jahren als Mittel zur Photosensibilisierung der Haut, zum Beispiel bei der Behandlung von Vitiligo (Scheckhaut) verwendet. Ihre örtliche und/oder orale Anwendung, die von einer Bestrahlung mit Licht gefolgt wird, bewirkt eine Stimulation von Melanin, wodurch eine bräunende Wirkung erzielt wird. Sie wurden demzufolge auch für entsprechende kosmetische Zwecke verwendet. In neuerer Zeit wurde gefunden, daß Psoralene bei der photochemotherapeutischen Behandlung von Psoriasis (Schuppenflechte) nützlich sind, wobei sie in diesem Fall oral oder örtlich einer Person verabreicht werden, deren Haut anschließend einer kontrollierten Ultraviolettstrahlung ausgesetzt wird, wie in einem Psoralite (TM)-Gerät. Auf diese Weise wurde ein hoher Grad an Besserungen bei dieser Krankheit bewirkt.

Die Wirksamkeit eines Psoralens für derartige Verwendungen und für einen derartigen Zweck ist mindestens teilweise mit seiner Fähigkeit verknüpft, bei einer Bestrahlung auf der Haut ein Erythem zu erzeugen. Psoralene haben darüberhinaus noch weitere Verwendungen, und ihre Verwendungen wie auch die ihnen zugrundeliegenden Erklärungen und Theorien sind teilweise in der US-PS 4 124 59 8 angegeben, und sind auch sonst den Fachleuten aus verschiedenen existierenden Veröffentlichungen gut bekannt.

Mit dem steigenden Interesse an photochemotherapeutischen Behandlungen für verschiedene Zwecke unter Verwendung von

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Psoralenen und der kontrollierten Anwendung von Ultraviolettlicht wurde auch der Bedarf nach optimal wirksamen photosensibilisierenden Psoralenen offenkundiger. Um die Notwendigkeit übermäßiger und vielleicht gefährlicher Ultraviolettlichtanwendungen oder -dosierungen auszuschalten, ist eine maximale Photosensibilisierung ein offensichtliches Kriterium. Um jedoch übermäßige Wartezeiten zu vermeiden, bevor die Photochemotherapie beginnen kann, ist auch ein rasches Einsetzen der Photosensibilisierung bei örtlicher oder oraler Anwendung des photosensibilisierenden Mittels von Bedeutung. Eine lange oder verlängerte Wirkung ist ein weiteres bedeutsames Kriterium in einigen Fällen, so wenn die Bestrahlung nicht ohne eine gewisse Zeitverzögerung angewendet werden kann. Somit sind die Kriterien eines raschen Einsetzens, eines raschens Erreichens der maximalen Wirkung und einer verlängerten Dauer der Photosensibilisierungswirkung bzw. des Photosensibilisierungseffekts als wesentliche Kriterien für ein photosensibilisierendes Mittel in diesem relativ neuen, jedoch rasch expandierenden Gebiet der Photochemotherapie anerkannt, und diese Kriterien sind sicher von gleicher Bedeutung wie das früher einzig bedeutsame Kriterium einer hohen maximalen Photosensibilisierungswirkung allein,

Das in jüngster Zeit entwickelte 4'-Aminomethyl-4,5',8-trimethylpsoralen scheint durch einen hohen Grad an Photosensibilisierungswirkung bei oraler Anwendung charakterisiert zu sein, zeigt jedoch einen hohen Grad an Toxizität. Eine niedrige Toxizität ist jedoch selbstverständlich Grundbedingung. Die Verbindungen 5'-Aminomethyl-4'-methylpsoralen und 8-Aminomethylpsoralen sind andererseits oral im wesentlichen hinsichtlich der Erythemwirkung inaktiv, anscheinend infolge der Abwesenheit der 4-Methylgruppe, was eine Voraussage hinsichtlich des photosensibilisierenden Effekts im

Bereich und in der unmittelbaren Nachbarschaft der vorliegenden Erfindung schwieriger denn je zuvor macht.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Psoralenverbxndungen anzugeben. Diese neuen Psoralenverbxndungen sollen verbesserte Eigenschaften im Vergleich mit Psoralenverbxndungen anderer Struktur aufweisen. Ferner sollen sie verbesserte photosensibilisierende Eigenschaften in Übereinstimmung mit den oben genannten Kriterien aufweisen. Dabei soll ihre Toxizität relativ niedrig sein, und sie sollen von einer Struktur sein, die sich"wesentlich von bekannten Psoralenverbxndungen unterscheidet, wobei ihre vorteilhaften Eigenschaften auf der Grundlage keiner bekannten Struktur-Wirksamkeit-Beziehung vorherzusagen waren. Der Fachmann kann ferner der nachfolgenden Beschreibung sowie den Ansprüchen anhand der angegebenen Vorteile weitere Angaben über Aufgaben, die durch die.erfindungsgemäßen Verbindungen gelöst werden, entnehmen.

Die obigen Aufgaben werden durch 5'-Aminoalkyl-4¹ ,4,8-trialkylpsoralene der folgenden allgemeinen Formel

in der

X ein von einem verzweigten oder unverzweigten niedrigen Alkan abgeleiteter bivalenter Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, R¹/ R² und R gleiche oder voneinander verschiedene unverzweigte oder verzweigte niedrige Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind.

Eine besonders hervorzuhebende Verbindung ist dabei 5'-Aminomethyl-4',4,8-trimethylpsoralen.

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Die genannten Verbindungen zeigen eine gesteigerte photosensibilisierende Wirkung, insbesondere bei oraler Anwendung, wobei diese Wirkung ein frühes Einsetzen, ein gesteigertes Maximum, sowie eine verlängerte Dauer der Wirkung umfaßt, und die ferner eine niedrige Toxizität aufweisen, wenn man sie mit Psoralenen anderer Struktur vergleicht. Ungeachtet ihrer unterschiedlichen Struktur sind die Verbindungen nichtsdestoweniger durch eine ausgezeichneteund überlegene Photosensibilisierungswirkung gemäß den oben genannten verschiedenen Kriterien gekennzeichnet, wie auch durch eine relativ niedrige Toxizität.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert/ ohne daß diese Beispiele den Bereich der vorliegenden Erfindung einschränkend definieren.

Als Ausgangsverbindungen geeignete Umbelliferone (4-Alkyl- und 4,8-Dialky1-7-hydroxycumarine) sind bekannte Verbindungen, die auf bekannte Weise hergestellt und in eine Vielzahl von alkylsubstituierten Psoralenen nach einem bekannten Verfahren überführt werden können (MacLeod und Worth, Tetrahedron Lett., 237-240 (1972) ). Gezielte Veränderung der Alkylsubstituenten in der 4-(und 8)-Position der Ausgangsverbindungen und in den Alkylhalomethylketon-Reaktanten liefern das bekannte 4^!,4,8-trimethylpsoralen und/oder in den Alkylgruppen in den Stellungen 4¹, 4 und 8 der erhaltenen Psoralene variierte Verbindungen, wie sich genauer aus den nachfolgenden Ausführungen, insbesondere aus den Beispielen ergibt. Die Chloralkylierung mit einem ausgewählten t<-Chloralkylmethylather gestattet die Einführung einer gewünschten und vorher ausgewählten Chloralkylgruppe in die 5'-Position des 4¹,4,8-Trialkylpsoralenkernes, und die anschließende Reaktion mit Kaliumphthalimid, gefolgt von einer

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Spaltung mit Hydrazinhydraf (Hydrazinolyse) liefert das gewünschte 5'-Aminoalkyl-4',4,8-trialkylpsoralen, in dem die verschiedenen Alkylgruppen denen in dem als Ausgangsverbindung verwendeten 4,8-Dialkyl-7-hydroxycumarin, dem Alkylhalomethylketon und dem verwendeten Chloralkylierungsmittel entsprechen. Als Alternative kann die Haloalkylierung auch so durchgeführt werden, wie es in Olah und Kuhn, J. Org. Chem. 29, 2317 (1964)oder in Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol. II, Part 2, G. A. Olah, ed., Interscience, New York, New York, 1964, page 749 beschrieben ist. Die Struktur des erhaltenen 5'-Aminoalkyl-4',4,8—trialkylpsoralens wird durch kernmagnetische Resonanzspektren unter Verwendung eines Perkin Eimer Model R-24B sowie durch die Elementaranalyse bestätigt. Die angegebenen Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.

Beispiel 1: 5'-Aminomethyl-4',4,8-trimethylpsoraleh

5 ' -Chlorinethy 1-4' ,4,8-trimethylpsoralen: Zu einer Lösung von 4' ,4,8-irimethylpsoralen (29,36 g, 0,13 mol) in Eisessig (1,3 1) wurde bei Raumtemperatur Chlormethylmethyläther (200 ml) zugegeben. Nach 48 Stunden hatte sich ein weißer Niederschlag gebildet, der abfiltriert wurde. Die Kristalle wurden luftgetrocknet und lieferten 28,63 g (80%) an 5'-Chlormethyl-4',4,8-trimethylpsoralen; Schmelzpunkt: 169-171° C;

NMR-Spektrum (in CDCl₃):Γ 2,29 (s, 3H) ,Ϊ2,46 (s, 3H), cT2,54 (s, 3H),£4,67 (s, 2H),ίο,14 (s, 1H) ,2)7,3 (s, 1H).

5'-N-Phthalimidomethyl-4', 4,8-trimethylpsoralen: Eine Lösung von 5'-Chlormethyl-4',4,8-trimethylpsoralen (13,63 g, 0,05 mol) und Kaliumphthalimid (11,1 g, 0,06 mol) in Dimethylformamid (1,4 1) wurde bei 100 C sechs Stunden gerührt. Nach dem

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χ-ή

• *

Abkühlen und dem Verdünnen rait Wasser (3,0 1) wurde der Niederschlag gesammelt und getrocknet, wobei 17,95 g (92,7 %) an 5'-N-Phthalimidomethyl-4',4,8-trimethylpsoralen erhalten wurden.

5'-Aminomethyl-4', 4,8-trimethylpsoralen: Eine Mischung von 5'-N-Phthalimidomethyl-4¹,4,8-trimethylpsoralen (17,95 g, 0,046 mol), Hydrazinhydrat (21,2 ml) und 95 %igem Äthanol (2 1) wurde sechs Stunden am Rückfluß erhitzt und an einem Rotationsverdampfer bis auf einen Rückstand eingedampft, der in 0,1 N NaOH (4,0 1) gelöst wurde. Drei Portionen (300 ml) an CHCl- extrahierten 5,8 g (49%) eines gelben Feststoffs mit dem Schmelzpunkt von 193 - 201 ° C. Der Feststoff wurde bei 179° C innerhalb von 36 Stunden sublimiert, und lieferte 2,5 g eines Materials, das nach seiner Umkristallisierung aus Benzol/Ligroin 1,9 g eines noch höher gereinigten Materials lieferte. Schmelzpunkt: 197 - 199 ⁰C/ NMR-Spektrum in (CDCl₃) : X 1,7 (breites s, 2H),i"2,21 (s, 3H),i2,44 (s, 3H), i2,48 (s,3H),£3,93 (s, 2H) ,$6,15 (s, 1H),o7,35 (s, 1H). Eine Elementaranalyse des erhaltenen Produkts bewies, daß das Produkt 5'-Aminomethyl-4¹,4,8-trimethylpsoralen war.

Analyse:

Berechnet für C₁₅H₁₅NO₃: C 70,02; H 5,88; N 5,44.

Gefunden : C 69,74; H 6,14; N 5,68.

Beispiel 2: 5'-Aminoäthyl-4'- thyl-4,8-dimethylpsoralen

In derselben Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4' -Äthyl-4,8-dimethylpsoralen und <X.-chlor-

äthylmethylather in Stufe 1 wurde die Titelverbindung dieses

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to '

Beispiels erhalten. ·

Beispiel 3: 5'-Aminomethyl-4',8-dimethyl-4-propylpsoralen

In derselben Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4¹,8-Dimethyl-4-propylpsoralen in Stufe 1 wurde die Titelverbindung dieses Beispiels hergestellt.

Beispiel 4: 5 '-Am'inomethy 1-4',4-dimethyl-8-äthylpsoralen

In derselben Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch ausgehend von '4',4-Dimethyl-8-äthylpsoralen in Stufe 1, wurde die Titelverbindung dieses Beispiels hergestellt.

Wenn in derselben Weise wie oben angegeben die Ausgangsmaterialien gezielt verändert werden, können weitere der erfindungsgemäßen 5'-Aminoalkyl-4',4,8-trialkylpsoralene, in denen die Alkylgruppen niedrige Alkylgruppen sind, worunter unverzweigte oder verzweigte Reste oder Gruppen mit einem bis zu acht Kohlenstoffatomen zu verstehen sind, erhalten werden. Bevorzugt hergestellte und untersuchte Verbindungen sind Verbindungen, bei denen die Reste ein bis vier Kohlenstoffatome aufweisen, das heißt Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylgruppen oder die anderen dem Fachmann sofort geläufigen Alkyl- oder Alkylengruppen dieser Klasse.

Zu Vergleichszwecken wurde ausgehend von 7-Hydroxycumarin auch das 5'-Aminomethyl-4'-methylpsoralen hergestellt.

Nachfolgend werden die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen zusammenfassend wiedergegeben.

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-- /-j Λ Γ Γ O

i 2S /50

Die biophotosensibilisxerende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch visuelle Bewertung der erythemalen Reaktion gemäß einer Modifikation des Verfahrens von Pathak und Fitzpatrick, J. Invest. Dermatol. 32, 509-518 (1959), "Bioassay of Natural and Sythetic Furocoumarins (Psoralens)" bestimmt. (Die Psoralene sind selbstverständlich "lineare" Isomere der Furocumarin-Familie). Gemäß dieser Bioanalyse des photosensibilisierenden Potentials wird die Erythem-Wirkung auf der Haut von Albino-Meerschweinchen visuell gemessen und die Reaktion anhand einer Skala bewertet, die die Abstufungen 0, + , 1, 2, 3 und 4 aufwiesen. Die verwendete Modifikation betraf die Variierung der Zeit zwischen der Verabreichung der Testverbindung und der Einwirkung des ultravioletten Lichtes, wodurch eine Messung der Zeiten des Einsetzens und des Abfalls der induzierten photosensibilisierenden Wirkung möglich wurde.

Versuchsbericht

Örtlich: Jede Verbindung wird örtlich mit einer Konzentration von 1 % in einer äthanolischen Lösung getestet. Versuchs-

2
flächen von 1 cm Haut nehmen jeweils 30 Minuten vor der Einwirkung von 2 Jouleeiner Ultraviolett-"A"-Strahlung ein Zehntel Milliliter einer speziellen ausgewählten Testlösung auf. Drei von fünfzehn Tieren jeder Gruppe von Meerschweinchen werden mit jedem Produkt getestet, um einen durchschnittlichen Ansprechwert, der als "Reaktionsintensität" bezeichnet wird, zu erhalten, der durch Beobachtung und Bewertung 24 Stunden und 48 Stunden nach der Verabreichung bestimmt wird.

Oral: Jede Verbindung wird oral getestet, indem eine Dosis von 40 mg/kg des Körpergewichts an Gruppen von fünfzehn Meerschweinchen verabreicht wird. Die für jedes Tier geeignete Dosis wird in einer Gelatinekapsel verpackt und weit hinten in der Rachenhöhle des Tiers plaziert. Das Verschlucken durch

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J i

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die Zugabe von 3 Millilitern Wasser mittels einer Spritze unterstützt. Die Tiere erhielten sechs Stunden vor und nach der Verabreichung jedes Produkts weder zu fressen noch zu trinken. Die Einwirkung der ultravioletten "A"-Strahlung

2 erfolgt bei einer Dosis von 2 Joule pro cm zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung, zum Beispiel 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180 240 und 360 Minuten nach der Verabreichung. Die Ablesungen und Bewertungen wurden 48 Stunden nach der Einnahme der Verbindung durchgeführt. Wenn sich ein spezielles Produkt in dem Versuch außerordentlich aktiv erweist, kann die per os - Dosis selbstverständlich halbiert, nocheinmal halbiert oder auf andere Weise vermindert werden.

Bewertung: Die Reaktionen werden wie folgt bewertet: 0 keine Reaktion; + schwaches Erythem; 1+ Erythem; 2+ Erythem und leichtes ödem; 3+ Erythem und intensives Ödem; und 4+ Bläschenbildung.

Ergebnisse:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gewisse örtliche Erythemwirkung, wenn die Kontrolle sowohl nach 24 als auch nach 48 Stunden erfolgte. Sie zeigen eine orale Aktivität, wenn die Kontrolle nach 48 Stunden erfolgt, was außergewöhnlich ist, mit starken Maxima, einem nahezu sofortigen Einsetzen und einer lange andauernden photosensibilisierenden Wirkung. Die Verbindung 5'-Aminomethyl-4¹,4,8-trimethylpsoralen'erwies sich als besonders hervorragend, indem ein Ansprechen unter Bläschenbildung länger als 240 und bis zu 360 Minuten erhalten blieb, bei einem frühen Einsetzen eines intensiven Erythems nach nur 10 Minuten, und einer Aufrechterhaltung des Maximums von 30 Minuten bis zu 360 Minuten. Es war bei 20.mg/kg nur geringfügig weniger

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aktiv, und infolge seiner schnellen, großen und andauernden Wirkung selbst bei 10 mg/kg noch von Interesse. Es ist hinsichtlich des Photosensibilisierungsmaximums, des Einsetzens des Maximums und der Dauer des Maximums bei einem Vergleich mit dem 4'-Aminomethyl-4_/5¹,8-trimethylpsoralen weit überlegen. Seine photosensibilisierende Wirksamkeit ist selbst bei einer geviertelten Dosis von 10 mg/kg noch in jeder Hinsicht überlegen. Im Gegensatz dazu zeigt das S'-Aminomethyl-4¹-methylpsoralen (hergestellt aus 7-Hydroxycumarin) oral im wesentlichen keine erytheme photosensibilisierende Reaktion, obwohl es örtlich nach 24 und 48 Stunden eine 1+, 2+ Reaktion zeigt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen keine orale Toxizität, keines der Tiere starb bei irgendeinem der getesteten Dosierungsniveaus. Im Gegensatz dazu zeigt die Verbindung 4'-Aminomethyl-4,5',8-trimethylpsoralen einen hohen Grad an oraler Toxizität, da eine große Zahl der Tiere, die 40 mg/kg davon erhielten, während des Zeitraums ihrer Beobachtung starben, das heißt daß der LDj-Q-Wert für diese spezielle Verbindung offensichtlich weit niedriger als diese Dosis liegt.

Die biophotosensibilisierende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist bei dem Test auf Erythemwirkung gemäß dem Verfahren von Pathak und Fitzpatrick, J. Invest. Dermatol., 32, 509-518 (1959) "Bioassay of Natural and Synthetic Furocoumarins (Psoralens)", und üblicherweise verwendeten Standardmodifikationen dieses Verfahrens wie oben berichtet, beträchtlich. Obwohl hier "biophotosensibilisierende Wirksamkeit" wie auch "Photochemische Empfindlichkeit der Haut eines Säugetieres" und "Photochemotherapie" verwendet wird, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch auch von einem anderen Standpunkt aktive biophotosensibilisierende Mittel, da sie in den Standardtests für

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DNS-Photoreaktivität zu einer funktionellen Addition führen. In diesem Zusammenhang wird zum Beispiel auf Science 1977, 197 (4306), 906-908; J. Mol. Biol. 1977, 116(4), 661-679; .Biochemistry 1977, 16 (6), 1058-1064 und verwandte Veröffentlichungen verwiesen. Die Verbindungen sind somit ganz klar bei der weiteren Untersuchung von Reaktionen und Sekundärstrukturen von(Nukleinsäuren von Nutzen, wie auch als Inhibitoren der RNS-Replikation und werden für die Verwendung bei der Desaktivierung von Viren wie auch bei der Photochemotherapie von Psoriasis nach dem PUVA-Verfahren empfohlen, indem sie sich als gleichermaßen wirksam wie zahlreiche vorher verwendete Psoralenverbindungen erwiesen. Ihre Wirksamkeit hängt natürlich von zahlreichen Faktoren ab, wie von der Menge der verwendeten Bestrahlung, der Dosierung des Photosensibilisierungsmittels, der Art ihrer Anwendung (entweder örtlich oder oral) sowie von den individuellen Hautempfindlichkeiten des Säugetiers, das der PüVA-Therapie ausgesetzt wird, wobei der Begriff Säugetier natürlich auch Menschen umfaßt, für die die Psoriasis (Schuppenflechte) ein einzigartiges Übel darstellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind demzufolge für alle obengenannten Verwendungen sehr nützlich, ganz besonders jedoch dafür, auf der Haut eines Säugetiers eine photochemische Empfindlichkeit zu erzeugen, wobei diese Begriffe in diesem Zusammenhang nicht nur die Erzeugung eines Erythems auf der Haut bedeuten. Die Verbindungen sind sowohl oral als auch örtlich wirksam, und das Verfahren zur Erzeugung einer photochemischen Empfindlichkeit auf der Haut eines Säugetiers umfaßt nur die Stufe einer oralen oder örtlichen Verabreichung einer effektiven photosensibilisierenden Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung an das genannte Säugetier. Wenn dieses Säugetier oder die Person ' danach einer Ultraviolett-Strahlung ausgesetzt wird, insbesondere Ultraviolett

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"A" im nicht-verbrennenden Bereich, werden funktionelle Addukte gebildet, und die Psoriasis wird bei menschlichen Patienten stark gemildert, wie oben bereits ausgeführt. Weitere Verwertdungen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind oben noch angegeben.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind für die Verwendung bei der Erzeugung einer photochemischen Empfindlichkeit auf der Haut eines Säugetiers, insbesondere eines menschlichen Patienten bzw. einer Person geeignet, und sie umfassen eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel.

Derartige Zusammensetzungen sind dem Fachmann gut bekannt, und diesbezüglich wird wieder auf die US-PSen 4 124 598 und 4 130 568 Bezug genommen, in denen sich repräsentative Beispiele und eine Offenbarung finden , die derartige Zusammensetzungen betreffen. Das Verfahren zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen ist ganz das übliche. Für die orale Behandlung von Psoriasis wird der Wirkstoff im allgemeinen in Tabletten oder in Gelatinekapseln eingearbeitet. In derartigen Fällen kann das Verdünnungsmittel, wenn es wünschenswert sein sollte, weggelassen werden, obwohl es im allgemeinen vorliegen dürfte.

Für die örtliche Anwendung können Lösungen oder Salben hergestellt und verwendet werden. Diese können mit einem beliebigen einer Anzahl von pharmazeutischen unbedenklichen Trägern zubereitet werden, wie dem Fachmann gut bekannt ist. Die Anwendung kann beispielsweis in der Form von Tabletten, Kapseln, Pudern, Sirups oder als Lösungen erfolgen, oder wie bereits angegeben auch in Form von Salben, Cremes oder Lösungen für die örtliche Anwendung.

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Für die Tafalettenherstellung können die üblichen Tablettenhilfsstoffe wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiums tearat, Gelatine, Laktose, Gummis oder Harze oder dergleichen verwendet werden, es kann jedoch auch jeder beliebige andere pharmazeutische Tablettenhilfsstoff verwendet werden, vorausgesetzt nur, daß diese Hilfsstoffe mit dem Wirkstoff verträglich sind.

Im allgemeinen wird bei einer oralen'Behandlung die Dosierung zwischen etwa Io mg bis etwa 5o mg pro kg Körpergewicht liegen, wobei eine Dosis in der Nachbarschaft von etwa 2o mg pro kg im allgemeinen vorgezogen wird. Eine derartige Anwendung sowie Auswahl der Dosierung und der Einheitsdosis muß. natürlich im Einklang mit den gefestigten medizinischen Prinzipien bestimmt werden und unter der überwachung durch den Arzt für die PUVA-Therapie erfolgen.

Für die örtliche Anwendung geht es nur um die wirksame Menge des Wirkstoffs pro Einheitsfläche und sie wird beispielsweise in Forin einer 1%-igen Lösung, Suspension oder Salbe erfolgen, die beispielsweise in der Größenordnung

2
von einem Zehntel, ml pro cm zusammen mit einem geeigneten Träger, z.B. Äthanol, oder anderen Trägern des bereits erwähnten Typs angewandt werden.

Die erfindungsgemäßen Aminverbindungen können bequemerweise in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze verwendet werden.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Form eines Säureadditionssalzes isoliert werden, wird die Säure vorzugsweise so gewählt, daß sie ein Anion enthält, das nicht toxisch und pharmakologisch unbedenklich ist, wenigstens

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in den üblichen therapeutischen Dosen. Repräsentative· Salze, die zu der angegebenen bevorzugten Gruppe gehören, sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, A'thansulf onate, Laktate, Zitrate, Tartrate oder Bitartrate und die Maleate. Wenn gewünscht können in gleicher Weise auch andere geeignete Säuren verwendet werden, z.B. können Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bismethylensalicylsäure, Propionsäure, Glukonsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Amidosulfonsäure als Säuren zur Bildung eines Säureadditionssalzes herangezogen werden.

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Claims

DR/BERG : DlPL-ING. STAPF DIPL.-ifrG".-SCHWABE DR.ÜR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE Postfach 86 02 45 · 8000 München 86

Anwaltsakte: 31 6 78

28. Juli 1981

Thomas C. Elder, Inc. Hamilton, Indiana / U.S.A.

5'-Aminoalkyl-4',4,8-trialkylpsoralene

Patentansprüche

Qu 5 ·-Aminoalkyl-4· ,4, 8-trialkylpsoralene der allgemeinen

Formel

,3

in der

X ein von einem verzweigten oder unverzweigten niedrigen Alkan abgeleiteter bivalenter Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, 1 j 3 '

R , R und R gleiche oder voneinander verschiedene unverzweigte oder verzweigte niedrige Alkylreste mit 1 bis P. Kohlenstoffatomen sind.
2. 5'-Aminomethyl-4',4,8-trimethylpsoralen der allgemeinen Formel in Anspruch 1, in der R¹,R^ und R³ Methylgruppen sind und in der -X- eine -CH₂-Gruppe ist.

Telegramme.

BERGSTAPhPATENT Mun.-hon TELEX ■

Bankkonten Hypo-Bank München «10)22850 UtLi- 7102(MIlI Sv-ift Code: HYPO DE MM Kj>« Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270)

Pi><l<;.-h.--V MilnrH/·* *?141 ROS (PI 7 7

-Y-
3. Verfahren zur Herstellung von 5'-Aminoalkyl-4',4,8-trialkylpsoralenen der allgemeinen Formel

,0

in der

X ein von einem verzweigten oder unverzweigten niedrigen Alkan abgeleiteter bivalenter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, R , R und R gleiche oder voneinander verschiedene unverzweigte oder verzweigte niedrige Alkylreste mit 1 bis R Kohlenstoffatomen sind.

dadurch gekennzeichnet, daß es die Stufe der Hydcizinolyse eines 5'-Imidoalkyl-4',4,8-trialkylpsoralens bei dem in der allgemeinen Formel am Rest -X- anstelle der primären Aminogruppe eine Imidogruppe . gebunden ist, 'unter Bildung des entsprechenden 5'-Aminoalkyl-4',4,8-trialkylaminopsoralens der obigen allgemeinen Formel umfaßt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindung ein 5'-Imidcmethyl-4',4,8-trialkylpsoralen ist und das Produkt ein 5'-Aminoalkyl-4',4,8-trialkylpsoralen der allgemeinen Formel ist, in der

12*3
R ,R und R wie oben definiert sind und -X- eine -CH₃-Gruope ist.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindung 5'-Phthalimidomethyl-4^f,4,8-trimethylpsoralen ist und das Produkt 5'-Aminomethyl-4',4,8-trimethylpsoralen der allgemeinen Formel ist,

12 3
in der R ,R und R Methylgruppen .sind und -X- eine -CH^-Gruppe ist.

- 2a -

Y~ 3

3 ; 2 £ 7 5
6. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oaer 2 zur Erzeugung einer photochemisehen Empfindlichkeit auf der Haut von Säugetieren durch orale oder örtliche Verabreichung einer wirksamen photosensibilisierenden Dosis dieser Verbindungen an das Säugetier.
Ί, Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von Psoriasis (Schuppenflechte)-f
8. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Erzeugung einer photochemischen Empfindlichkeit auf der Haut eines Säugetiers, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 sowie einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder ein Verdünnungsmittel enthält.