DE3205258C2

DE3205258C2 -

Info

Publication number: DE3205258C2
Application number: DE3205258A
Authority: DE
Inventors: Patricia S. Palo Alto Calif. Us Campbell; S. Kumar Weston Mass. Us Chandrasekaran
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1981-02-17
Filing date: 1982-02-15
Publication date: 1991-02-28
Also published as: CH657055A5; SG68387G; US4379454A; IE820296L; DE3205258A1; SE8200892L; GB2093694B; JPS57154122A; AU7954582A; FR2499859A1; HK90687A; GB2093694A; CY1400A; FR2499859B1; MX161285A; MX166954B; AU547007B2; CA1166961A; AU565178B2; IT8267175A0

Description

Die Erfindung betrifft eine Dosierungseinheit nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1.

Die Möglichkeit, einen bestimmten Wirkstoff kontinuierlich perkutan zu verabreichen, hängt ab von der Konzentration des Wirkstoffs im Blut, die erforderlich ist, um den gewünschten therapeutischen Erfolg zu erzielen, davon wie durchlässig die Haut für den Wirkstoff ist sowie von der Fläche der Haut, die für die Verabreichung zur Verfügung steht. Die zur Verfügung stehende Hautoberfläche liegt, obwohl sie theoretisch nicht begrenzt ist, aus Gründen der Annehmlichkeit für den Patienten typischerweise bei mehr als etwa 5 cm² und weniger als etwa 100 cm². Wenn der zur Verfügung stehende Hautbereich auf diesen Bereich begrenzt wird, be steht das Problem darin, ob ausreichend Arzneimittel durch diesen Bereich hindurchgeht, um den gewünschten therapeutischen Erfolg zu erzielen. Wenn das der Fall ist, ist es einfach, den Wirkstoff perkutan zu verabreichen. Wenn jedoch die Durchlässigkeit der Haut für den Wirkstoff so hoch oder so niedrig ist, daß zuviel oder zu wenig Wirkstoff durch den Hautbereich hindurchgeht, muß entweder die Verab reichungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs gesteuert werden oder die Durchlässigkeit der Haut für den Wirkstoff muß erhöht werden, um eine perkutane Ver abreichung möglich zu machen. Die Erfindung bezieht sich auf den Fall, daß die Durchlässigkeit der Haut für das Arzneimittel erhöht werden muß.

Es gibt zahlreiche Veröffentlichungen, die sich auf Verbindun gen beziehen, die die perkutane Absorption von Wirkstoffen er höhen. Typischerweise wird eine bestimmte Menge des Mittels zur Erhöhung bzw. Verstärkung der Absorption (Verstärkungsmittel) zusammen mit einer bestimmten Menge Wirkstoff in einer Zuberei tung auf die Haut aufgebracht, wobei es nicht möglich ist, die Geschwindigkeit zu steuern, mit der das Verstärkungsmittel und der Wirkstoff an die Haut abgegeben werden. In diesem Falle sind mehr Wirkstoff und mehr Verstärkungsmittel auf der Ober fläche der Haut vorhanden, als durch die absorbiert werden kön nen. Daher gehen Wirkstoff und Verstärkungsmittel mit maximaler Geschwindigkeit, die meist größer ist als erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, durch die Haut hindurch.

In der US-PS 40 31 894 ist die vorherige oder gleichzeitige Verabreichung von Mitteln zur Verstärkung der perkutanen Absorption (Verstärkungsmitteln) im Zusammenhang mit der gesteuerten perkutanen Verabreichung von Scopolamin angegeben. Das Verstärkungsmittel wird angewandt um das Stratum corneum als Geschwindigkeits-bestimmende Grenzschicht für die Scopolamin-Absorption auszu schalten. Um das zu erreichen, muß das Verstärkungs mittel die Hautdurchlässigkeit so stark erhöhen, daß Scopolamin schneller durch die Haut hindurch gehen kann als es durch das in dieser Druckschrift beschriebene System auf die Haut aufgebracht wird. Auf diese Weise soll die Verabreichungsgeschwindig keit von Scopolamin eher durch das System als durch die Haut gesteuert werden. Entsprechend kann die Verabreichungsgeschwindigkeit für das Verstärkungs mittel (wenn es zusammen mit Scopolamin verabreicht wird) entweder durch das System oder durch die Haut gesteuert werden. In jedem Falle liegt sie jedoch in einer solchen Größenordnung, daß die Verabreichungs geschwindigkeit von Scopolamin durch das System ge steuert wird.

In der US-PS 37 97 494 sind Verbände bzw. Binden zur perkutanen Verabreichung von Wirkstoffen be schrieben, bei denen der Wirkstoff mit einem Transportmittel vermischt sein kann, das die Penetra tion des Wirkstoffs durch die Haut verstärkt. Die Hauptbestandteile dieser Verbände sind eine Unter lage, eine Vorratsschicht für den Wirkstoff, eine mikroporöse Membran und eine Kontaktklebemittel schicht. Die Druckschrift gibt an, daß die Ver abreichungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff ge steuert wird durch die Geschwindigkeit mit der der Wirkstoff aus der Vorratsschicht durch die mikroporöse Membran diffundiert. Diese Verbände wirken daher auf die gleiche Weise wie die in der US-PS 40 31 894 beschriebenen. Die Verabreichungs geschwindigkeit wird eher durch den Verband ge steuert, als durch die Geschwindigkeit mit der der Wirkstoff von der Haut adsorbiert wird.

Die US-PS 30 53 255 beschreibt eine Einheit aus mehreren Schichten zur perkutanen Verabreichung von Wirkstoffen, die aus den folgenden Schichten besteht, beginnend mit der der Haut zugewandten Schicht: Einer faserigen Trägerschicht, in der der Wirkstoff adsorbiert ist, einer undurchlässigen Trennschicht, einer Vorratsschicht, in der ein flüssiges Transportmittel, das ein Lösungsmittel für den Wirkstoff darstellt, absorbiert ist und einer undurchlässigen Deckschicht. Ein oder mehrere Dochte erstrecken sich zwischen der Vor ratsschicht und der Trägerschicht und dienen als Leitungen für das Transportmittel aus der zuerst genannten in die zuletzt genannte Schicht. Bei der Anwendung fließt das Transportmittel von der Vorratsschicht über die Dochte in die Träger schicht. Das Transportmittel löst den in der Trägerschicht adsorbierten Wirkstoff beim Durch gang und wird dann zusammen mit dem gelösten Wirkstoff von der Haus adsorbiert. Der Querschnitt der Dochte "muß so sein, daß zumindest so viel des Trägers (einschließlich dem darin gelösten Wirkstoff) hindurchfließen kann, wie an Wirkstoff/ Träger von der Haut adsorbiert wird". Das bedeutet, daß die Mengen an Wirkstoff und Transportmittel die für die Haut zur Verfügung stehen gleich oder größer sind als die Mengen, die die Haut adsorbieren kann.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Dosierungsein heit zu entwickeln, mit deren Hilfe ein Wirkstoff über einen längeren Zeitraum mit gleichmäßiger Geschwindigkeit über die Haut an einen Patienten verabreicht wird. Dabei soll die Ge schwindigkeit so gesteuert werden, daß eine ausreichend hohe Dosierung über einen ausreichend kleinen Hautbereich möglich ist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die im An spruch 1 angegebene Dosierungseinheit. Vorteilhafte Ausgestal tungen dieser Dosierungseinheit sind in den Unteransprüchen an gegeben.

Bei der erfindungsgemäßen Dosierungseinheit wird der Wirkstoff an die Haut mit einer Geschwindigkeit verabreicht, die zu mindest so groß ist wie die Geschwindigkeit mit der die Haut den Wirkstoff absorbieren kann, während das Mittel zur Verstärkung der perkutanen Absorption mit einer im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit verabreicht wird, die die Durch lässigkeit des behandelten Hautbereiches für den Wirkstoff so stark erhöht, das ausreichend Wirkstoff absorbiert wird, um einen therapeutisch wirksamen Gehalt an Wirkstoff im Blutstrom zu erzielen. Folglich wird die Geschwindigkeit der Wirkstoffverabreichung gesteuert durch die Ge schwindigkeit mit der die Haut den Wirkstoff absorbiert, während die Geschwindigkeit des Verstärkungsmittels für die perkutane Absorption gesteuert wird durch die Geschwindigkeit mit der dieses Verstärkungsmittel aus der Dosierungsform an die Hautoberfläche abgegeben wird. Die Geschwindig keit der Wirkstoffverabreichung wird daher indirekt gesteuert durch die gesteuerte gleichzeitige Freigabe des Verstärkungsmittels, da dieses die Geschwindigkeit beeinflußt, mit der die Haut den Wirkstoff absorbiert.

Der Ausdruck "wesentlicher Zeitraum" bedeutet zumindest ungefähr 60%, vorzugsweise mindestens etwa 90% des Zeitraums (der Behandlung). Ent sprechend bedeutet der Ausdruck "im wesentlichen konstant" eine Variation von weniger als unge fähr ∓20%, vorzugsweise weniger als ungefähr ∓10% über einen wesentlichen Zeitraum.

Die oben beschriebene Dosierungseinheit ist besonders geeignet zur gleichzeitigen perkutanen Verabreichung von Östradiol und Ethanol zur Behandlung von Krankheitszuständen, die verbunden sind mit einem natürlichen Östradiolmangel wie Osteoporose und Kopfschmerzen, Übelkeit, Depressionen, Hitzewallungen u. a. Stö rungen, die häufig während der Menopause auftreten. Bei den Zeichnungen ist

Fig. 1 ein vergrößerter schematischer Schnitt durch eine erste Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Dosierungseinheit,

Fig. 2 ein vergrößerter schematischer Schnitt durch eine zweite Ausführungsform,

Fig. 3 ein vergrößerter schematischer Schnitt durch eine dritte Ausführungsform,

Fig. 4 ein vergrößerter schematischer Schnitt durch eine vierte Ausführungsform,

Fig. 5 eine Kurve, die die Beziehung zwischen dem Fluß des Wirkstoffs durch die Haut und dem Fluß des Verstärkungsmittels durch die Haut zeigt und die typisch ist für viele Kombinationen aus Wirk stoff und Verstärkungsmittel,

Fig. 6 eine Kurve, die den Fluß von Östradiol gegen die Zeit für die Dosierungseinheit des Beispiels 1 sowie für ein geliertes Östradiol-Ethanol-Gemisch zeigt,

Fig. 7 eine Kurve, die den Fluß von Ethanol gegen die Zeit für die Dosierungseinheit nach Beispiel 1 und für ein geliertes Östradiol-Ethanol-Gemisch zeigt,

Fig. 8 eine Kurve, die die Plasma-Konzentration an Östradiol zeigt, die erhalten wird durch Verabreichung von Östradiol mit Hilfe einer erfindungsgemäßen Dosierungsein heit und einer handelsüblichen Salbe und

Fig. 9 eine Kurve, die den Fluß (bzw. Durchgang) von Östradiol gegen den Fluß von Ethanol für die Dosierungseinheit des Beispiels 2 zeigt.

Fig. 1 zeigt ein selbstklebendes Pflaster 11, das dafür vorge sehen ist, auf unverletzte Haut 12 aufgebracht zu werden. Das Pflaster 11 ist ein Laminat, das aus vier Schichten besteht: einer oberen Rückseite 13, einer Vorrats- bzw. Reservoir- Schicht 14 für den Wirkstoff und das Verstärkungsmittel, einer Diffusionsmembranschicht 15 und einer Kontaktklebeschicht 16. Die Rückseite 13 bildet die Oberseite des Pflasters. Sie be steht aus einem Material oder einer Kombination von Materia lien, die im wesentlichen für die Bestandteile der Reservoir- Schicht 14 undurchlässig sind. Sie dient als Schutzschicht für das Pflaster, verhindert, daß die Bestandteile aus der Reser voir-Schicht 14 (nach oben) aus dem Pflaster austreten und dient als Stützschicht. Beispiele für Materialien, die zur Her stellung der Rückseite 13 angewandt werden können, sind HD- und LD-Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid und Polyethylen terephthalat. Bei Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Do sierungseinheit, bei denen die Vorrats- bzw. Reservoir-Schicht flüssig ist, ragt der äußere Rand der Rückseite über den Rand der Reservoir-Schicht hinaus und wird durch Verkleben oder Ver schmelzen mit der Diffusionsmembran dicht verbunden. Bei derar tigen Strukturen ist die Reservoir-Schicht vollständig zwischen der Rückseite und der Diffusionsmembran eingeschlossen und liegt nicht frei. Die Rückseite und die Diffusionsmembran sind bei derartigen Ausführungsformen entweder selbst miteinander dicht verbindbar oder enthalten zusätzlich Mittel, um eine sol che dichte Verbindung zu ermöglichen, wie eine zusätzliche Schicht oder ein Klebemittel.

Die Reservoir-Schicht 14 befindet sich unmittelbar unterhalb der Rückseite 13 und enthält sowohl einen Vorrat an dem Ver stärkungsmittel für die perkutane Absorption als auch an dem Wirkstoff. Die Menge an Wirkstoff in dem Reservoir hängt ab von der Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff aus dem Pflaster durch die Haut absorbiert wird, und der beabsichtigten Dauer der Behandlung. Entsprechend hängt die Menge an Verstärkungs mittel in dem Reservoir ab von der Geschwindigkeit, mit der dieses aus dem Pflaster an die Haut verabreicht wird, um die gewünschte Verstärkung der Durchlässigkeit der Haut für den Wirkstoff während der Behandlungszeit zu erreichen. Die Reser voir-Schicht 14 kann Verdünnungsmittel, Stabilisatoren, Träger, Gelierungsmittel u. ä. neben dem Wirkstoff und dem Verstärkungs mittel enthalten.

Bei einer Ausführungsform, bei der Östradiol und Ethanol zusam men verabreicht werden, sind die Hauptbestandteile der Reser voir-Schicht 14 Östradiol und Ethanol. Das Östradiol ist entwe der vollständig gelöst oder gelöst und ungelöst in feinteiliger Form gleichmäßig verteilt in einer kontinuierlichen Ethanolpha se vorhanden. Die kontinuierliche Phase enthält Östradiol wäh rend der gesamten Lebensdauer der Dosierungseinheit, und die minimale Menge an Östradiol in der Schicht 14 hängt ab von des sen Löslichkeit in der kontinuierlichen Phase und der beabsich tigten Lebensdauer bzw. Anwendungszeit des Pflasters. Typi scherweise sind in der Reservoir-Schicht ungefähr 0,2 bis 12 mg Östradiol enthalten. Ähnlich ist die minimale Menge an Ethanol in der Reservoir-Schicht 14 so, daß sie ausreicht, um einen im wesentlichen konstanten Durchgang von ungefähr 100 bis 800 µg/cm² · h, vorzugsweise 100 bis 400 µm/cm² · h Ethanol auf den zu behandelnden Hautbereich während im wesentlichen der vorgesehenen Anwendungszeit des Pflasters zu ergeben. Die kon tinuierliche Ethanolphase kann auch einen oder mehrere zusätz liche Träger wie Wasser zusammen mit Ethanol enthalten, um die Löslichkeit des Östradiols in der kontinuierlichen Phase zu verändern. Durch Verringerung der Löslichkeit an Östradiol in der Schicht kann die Menge an Östradiol wesentlich verringert werden. Wenn z. B. Wasser als zweiter Träger in einer Menge von 40 Gew.-% verwendet wird, kann die Menge an Östradiol um nahezu zwei Größenordnungen verringert werden. Vorzugsweise liegt die kontinuierliche Phase in Form eines Gels vor, das 50 bis 75 Gew.-% Wasser enthält, so daß es leicht bei der Herstellung des Pflasters gehandhabt werden kann. Bekannte Gelierungsmittel wie Carboxypolymethylen, Ethylenmaleinsäure anhydrid, Hydroxyethylcellulose, Polyacrylamid, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropyl cellulose und Poly(methylvinyläther-Maleinsäure anhydrid) können in der kontinuierlichen Phase enthalten sein, um ein Gel zu bilden. Die Viskosität dieser Gele ist so, daß die Östradiol- Ethanol-Schicht vollständig zwischen der Rück seitenschicht und der Diffusionsmembran in der oben beschriebenen Weise enthalten ist.

Die Diffusionsmembran 15, die nächste Schicht des Laminats, kann aus einer dichten oder mikroporösen Polymerfolie bestehen, die die erforderliche Durchlässigkeit für den Wirk stoff und des Verstärkungsmittels besitzt. Diese Schicht stellt den Teil des Pflasters 11 dar, der die Geschwindigkeit bestimmt, mit der das Verstärkungsmittel an die Haut verabreicht wird. Sie bestimmt jedoch nicht die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff verabreicht wird. In anderen Worten: sie stellt im wesentlichen eine Barriere für das Verstärkungsmittel dar, aber im wesent lichen keine Barriere für den Wirkstoff. Die jeweiligen Durchgangsmengen bzw. Geschwindig keiten des Wirkstoffs und Verstärkungsmittels durch die Diffusionsmembran 15 hängen ab von der Dicke der Membran und ihren Diffusionskoeffizienten in Beziehung auf den Wirkstoff und das Ver stärkungsmittel. Die Diffusionskoeffizienten können nach Standardverfahren bestimmt werden. Entsprechend können Folien, die die erforderlichen Durchgangsgeschwindigkeiten für Wirkstoff und Verstärkungsmittel besitzen, aufgrund ihrer Diffusionskoeffizienten und Dicke ausgewählt werden. Vorzugs weise ist die Diffusionsmembran 15 für andere Komponenten der Reservoir-Schicht undurchlässig. Beispiele für Polymerfolien, die zur Herstellung der Diffusionsmembran 15 angewandt werden können, sind in den US-PS 37 97 494 und 40 31 894 angegeben.

Die Kontaktklebemittel-Schicht 16 befindet sich unmittelbar unter der Diffusionsmembran 15. Sie stellt das Mittel dar, mit dessen Hilfe der Verband bzw. das Pflaster 11 auf dem zu be handelnden Hautbereich befestigt wird. Ihre Zu sammensetzung und Dicke werden so gewählt, daß sie im wesentlichen keine Barriere für den Durch gang des Wirkstoffs und Verstärkungsmittels dar stellt. In anderen Worten: sie sollte wesentlich durchlässiger sein für das Verstärkungsmittel als die Diffusionsmembran 15 und zumindest ebenso durch lässig für den Wirkstoff wie die Diffusionsmembran 15. Während des Zeitraums zwischen der Herstellung und der Anwendung des Pflasters 11 kann die Schicht 16 Verstärkungsmittel und Wirkstoff in Mengen absorbieren, die von der Zusammen setzung und Dicke der Schicht 16 und der Zeit dauer abhängen. Wenn diese Zeitspanne ver hältnismäßig lang ist, absorbiert die Schicht 16 das Verstärkungsmittel und den Wirkstoff bis sie gesättigt ist. Die Abgabe dieses absorbierten Verstärkungsmittels aus der Schicht 16, wenn das Pflaster auf die Haut aufgebracht worden ist, kann dazu führen, daß die Abgabe von Ver stärkungsmittel aus dem Pflaster für kurze Zeit über den gewünschten Gleichgewichtszu stand hinausgeht. Dieser Zustand geht jedoch vorüber und beeinträchtigt die Wirkungsweise des Pflasters zur Durchführung einer gesteuerten Therapie nicht. Kontaktklebe mittel, die zur Herstellung der Schicht 16 ange wandt werden können, sind in den US-PS 37 97 494 und 40 31 894 angegeben.

Vor der Anwendung umfaßt das Pflaster 11 auch eine untere Schutzschicht (nicht gezeigt). Unmittelbar vor der Anwendung wird diese Schutzschicht von der Schicht 16 abgezogen und verworfen. Sie wird hergestellt aus Materialien, die für den Wirkstoff, das Verstärkungsmittel u. a. Bestandteile der Schicht 16 im wesentlichen un durchlässig sind. Die gleichen Materialien, die zur Herstellung der Rückseite 13 verwendet werden, können angewandt werden, um die Schutz schicht herzustellen, vorausgesetzt, daß sie z. B. durch Siliconbehandlung abziehbar gemacht werden.

Das Pflaster 11 wird auf einen möglichst wenig behaarten Bereich der Haut 12 aufgebracht, der frei ist von Falten und Furchen. Verschiedene Stellen am Rumpf wie die Lende oder Schulter stellen geeignete Stellen zum Aufbringen des Pflasters dar. Wie oben angegeben, beginnt, wenn das Pflaster auf die Haut aufgebracht worden ist, die gemeinsame Verabreichung von Wirkstoff und Verstärkungsmittel an den Patienten, wobei das Verstärkungsmittel mit einer im wesentlichen konstanten Geschwindigkeit verabreicht wird (nach einem vorübergehenden Anfangsstoß) und der Wirkstoff wird mit einer Geschwindigkeit abgegeben, mit der er von der mit dem Verstärkungs mittel behandelten Haut absorbiert werden kann. Die Geschwindigkeit, mit der die behandelte Haut den Wirkstoff absorbieren kann, wird beeinflußt durch den Fluß des Verstärkungsmittels. Daher wird die Wirkstoffabgabe, obwohl sie grundsätzlich durch die Haut geregelt wird, indirekt über den Fluß des Verstärkungsmittels geregelt. Bei der Ausführungsform, bei der Östradiol und Ethanol zusammen verabreicht werden, beträgt die Abgabegeschwindigkeit für Ethanol aus dem Pflaster im Gleichgewichtszustand ungefähr 100 bis 800 µg/cm² · h, vorzugsweise ungefähr 100 bis 400 µg/cm² · h. Solche Geschwindigkeiten der Ethanol-freigabe erlauben eine perkutane Absorption von Östradiol mit einer therapeutisch wirksamen Geschwindigkeit. In diesem Zusammenhang ist die Gleichgewichts konzentration an Östradiol in dem Plasma um un gefähr 15 bis 40 pg/ml/µg Östradiol das pro Stunde verabreicht wird erhöht.

Fig. 2 zeigt eine andere Ausführungsform, die allgemein als 17 bezeichnet wird und bei der der Wirkstoff und das Verstärkungs mittel in getrennten Vorratsschichten bzw. Reservoirs enthalten sind. Die Dosierungseinheit 17 ist ein Laminat aus vier Schich ten: einer Rückseite 18, einer Reservoir-Schicht 19 für das per kutane Verstärkungsmittel, einer Diffusionsmembran 22, einer Wirkstoffreservoir-Klebemittelschicht 23. Die Rückseite 18 ist in Struktur und Funktion mit der Rückseite 13 der Dosierungs einheit 11 identisch. Die Reservoir-Schicht 19 enthält den Vor rat an Verstärkungsmittel für die perkutane Absorption. Wie bei der Dosierungseinheit 11 hängt die Menge an Verstärkungsmittel in der Reservoir-Schicht 19 ab von der erforderlichen Verabrei chungsgeschwindigkeit des Verstärkungsmittels, um die gewünsch te Verstärkung der Durchlässigkeit für den Wirkstoff zu erzie len. Sie kann Verdünnungsmittel, Stabilisatoren, Träger, Gel mittel u. a. Zusätze neben dem Verstärkungsmittel enthalten. Die Schicht 22 ist der Bestandteil des Pflasters 17, der die Abga begeschwindigkeit des Verstärkungsmittels an die Haut regelt. In diesem Sinne ist er strukturell, nach der Zusammensetzung sowie funktionell ähnlich der Diffusionsmembran 15 des Pfla sters 11. Da der Wirkstoff nicht durch die Diffusionsmembran 22 hindurchgeht, braucht diese für den Wirkstoff nicht durchlässig zu sein. Tatsächlich ist es bevorzugt, daß sie für den Wirk stoff im wesentlichen undurchlässig ist, um eine Wanderung des Wirkstoffs aus der Wirkstoffreservoir-Schicht 23 nach oben mög lichst gering zu halten. Die Wirkstoffreservoir-Schicht 23 ent hält den Vorrat an Wirkstoff im Gemisch mit einem Kontaktklebe mittel, wobei die Menge an Wirkstoff abhängt von der Geschwin digkeit, mit der der Wirkstoff von der Haut absorbiert wird, und der Dauer der Therapie. Das Kontaktklebemittel kann das gleiche Material sein, wie es zur Herstellung der Schicht 16 der Dosierungseinheit 11 angewandt wird. Wahlweise kann die Wirkstoffreservoir-Schicht 23 aus zwei getrennten Schichten, nämlich der Reservoir-Schicht für den Wirkstoff, die aus dem Wirkstoff und einem geeigneten Matrixmaterial besteht, und einer getrennten Kontaktklebemittelschicht, die unter der Re servoir-Schicht für den Wirkstoff liegt, bestehen.

Ausführungsformen, wie Pflaster bzw. Verbände 17, bei denen die Vorräte an Wirkstoff und Verstärkungsmittel voneinander getrennt sind, können vorteilhaft oder erforderlich sein in Fällen, bei denen die Herstellung oder Lagerung eines Ge misches aus Wirkstoff und Verstärkungsmittel unpraktisch oder unerwünscht ist, oder wenn eine Trennung des Wirkstoffs von dem Verstärkungsmittel die Wahl der Diffusionsmembran erleichtert.

Fig. 3 zeigt eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Dosierungsform, die allge mein als 25 bezeichnet wird und bei der die Vor räte für Wirkstoff und Verstärkungsmittel von einander getrennt sind. Die Dosierungsform 25 ist ein Laminat aus zwei Schichten. Einer Rück seite 26 und einer heterogenen Mikrokapseln ent haltenden Grundschicht 27. Die Rückseite 26 ist in ihrer Struktur, Zusammensetzung und Wirkungsweise identisch mit der Rückseite 13 des Pflasters 11. Die heterogene Grund schicht 27 besteht aus einer kontinuierlichen Matrix 28, in der das Verstärkungsmittel ent haltende Mikrokapseln 29 und der Wirkstoff 32 dispergiert sind. Die kontinuierliche Matrix- Phase 28 ist ein festes, halbfestes oder gel förmiges Mittel, das für das Verstärkungsmittel und den Wirkstoff durchlässig ist. Es klebt vorzugsweise auf der Haut. Falls es dies nicht tut, muß eine zusätzliche Klebeschicht ange wandt werden, um die Dosierungseinheit 25 in Kontakt mit der Haut zu halten. Die Kontakt klebemittel, die angewandt werden, um die Kontaktklebeschichten bei den Pflastern 11 und 17 herzustellen, sind üblicher weise geeignet als kontinuierliche Matrix- Phase 28. Die Mikrokapseln 29 bestehen jeweils aus einem inneren Kern aus dem die perkutane Absorption verstärkenden Mittel, der eingekapselt ist, von einer Diffusionsmembran. Die Diffusionsmembran wirkt wie die Diffusionsmembranen 15 bzw. 22 und kann aus den gleichen Materialien hergestellt und nach den gleichen Kriterien aus gewählt werden wie die Diffusionsmembranen 15 bzw. 22. Folglich regelt die Diffusionsmembran jeder Mikrokapsel die Geschwindigkeit mit der das Verstärkungsmittel aus der Mikrokapsel ab gegeben wird und regelt damit die Geschwindig keit mit der das Verstärkungsmittel freigesetzt wird. Die Freisetzung des Verstärkungsmittels aus allen Mikrokapseln bestimmt ihrerseits wieder die Freisetzungsgeschwindigkeit des Verstärkungs mittels aus der Dosierungseinheit 25. Wie im Falle der anderen Ausführungsformen hängt die Menge an Verstärkungsmittel in der Grundschicht 27 in mikroverkapselter Form ab von der erforderlichen Abgabegeschwindigkeit des Verstärkungsmittels und der beabsichtigten Dauer der Therapie. Die Mikrokapseln 29 können nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln hergestellt werden. Der Wirkstoff 32 ist in der kontinuier lichen Phase 28 entweder in gelöster oder sowohl in gelöster als auch in ungelöster Form vor handen. Die in der Grundschicht 27 vorhandene Wirk stoffmenge ist größer als diejenige, die er forderlich ist, um eine kontinuierliche Quelle von Wirkstoff für die Haut zur Verfügung zu stellen. Die spezielle Menge, die in einem be stimmten Fall vorhanden ist, hängt ab von der Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff aus der Grund schicht 27 von der Haut absorbiert wird und der beabsichtigten Dauer der Therapie. Die Dicke und Zusammensetzung der kontinuierlichen Matrix- Phase 28 sollten so gewählt werden, daß diese Phase im wesentlichen keine Barriere für den Durchgang des Verstärkungsmittels und des Wirk stoffes darstellt.

Fig. 4 zeigt eine weitere Ausführungsform einer erfindungsgemä ßen Dosierungseinheit, die allgemein als 33 bezeichnet wird. Die Komponenten der Doesierungseinheit 33 sind eine Rückseite 34, eine Reservoir-Schicht 35, die das Verstärkungsmittel für die perkutane Absorption und den Wirkstoff enthält, eine Dif fusionsmembran 36 und ein umlaufender Ring 37 aus Kontaktklebe mittel. Die Dosierungseinheit 33 ist in ihrer Struktur, Funk tion und Zusammensetzung identisch mit der Dosierungseinheit 11 mit den folgenden Ausnahmen: Erstens ist das Kontaktklebemittel bei der Dosierungseinheit 33 in Form eines Ringes am Außenrand der Vorrichtung angebracht und nicht als kontinuierliche Unter schicht. Weder der Wirkstoff noch das Verstärkungsmittel gehen durch den Ring 37 hindurch, und er muß daher für diese Mittel nicht durchlässig sein. Zweitens ist bei der Dosierungseinheit 33 die untere Seite, von der der Wirkstoff und das Verstär kungsmittel auf die Haut übertragen werden, durch die Diffu sionsmembran 36 bestimmt. Drittens ist die Rückseite nicht flach, sondern bildet statt dessen eine Tasche oder einen Hohlraum in dem die Vorratsschicht festgehalten wird. Schließlich ist der äußere Rand der Rückseite dicht mit dem umlaufenden Ring aus Kontaktklebemittel verbunden.

Die Ausführungsformen der Fig. 1 bis 4 können so ausgebildet sein, daß der Wirkstoff und das Verstärkungsmittel mit optimalen Geschwin digkeiten verabreicht werden, um die ge wünschte Therapie zu erreichen. Um die optimale Geschwindigkeit für eine vorgegebene Kombination aus Wirkstoff und Verstärkungsmittel zu bestimmen, ist es erforderlich, die Beziehung zwischen dem Durchgang des Wirkstoffs durch die Haut und dem Durchgang des Verstärkungsmittels durch die Haut zu bestimmen. Fig. 5 zeigt eine Kurve, bei der der Durchgang des Verstärkungsmittels gegen den Durchgang des Wirkstoffs aufgetragen ist und die für viele derartige Kombinationen typisch ist. Der Durchgang des Wirkstoffs nimmt bei Werten zwischen 0 und a für den Durchgang des Verstärkungsmittels im wesentlichen linear zu. Bei einem Wert von a für den Durchgang des Ver stärkungsmittels bleibt der Wert für den Durch gang des Wirkstoffes auf dem Wert Y und wird durch weitere Zunahme des Durchgangs des Verstärkungs mittels über a hinaus nicht weiter erhöht. Bei einer optimalen Ausgestaltung der erfindungsge mäßen Dosierungsform umfassend Wirkstoff-Ver stärker-Kombinationen mit einer derartigen Be ziehung wird ein Durchgang des Verstärkungs mittels mit einem Wert gering oberhalb a ange wandt. Bei einem derartigen Wert geht der Wirkstoff mit maximaler Geschwindigkeit durch die Haut und wird durch geringe Veränderungen des Durchgangs des Verstärkungsmittels nicht beeinflußt.

Die Erfindung wird durch die folgenden Bei spiele näher erläutert.

Beispiel 1

Verbände bzw. Pflaster zur gleichzeitigen Ver abreichung von Ethanol und Östradiol wurden folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von Östradiol in 95%igem Ethanol wurde hergestellt durch Vermischen von 0,0315 Teilen 17β-Östradiol in 1,000 Teilen 95%igem Ethanol. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 0,0210 Teilen Hydroxy propylcellulose (MG 1 000 000, Klucel) unter Ver mischen geliert.

Anschließend wurde ein Kontaktklebemittel her gestellt durch Vermischen von Polyisobuten (MG 1 200 000), Polyisobuten (MG 35 000) und einem leichten Mineralöl im Gewichtsverhältnis 1 : 1,25 : 2. Eine 50 µm dicke Schicht dieses Kontakt klebemittels wurde auf eine 75 µm dicke Folie aus mit Silicon behandeltem Polyethylenterephthalat aufgegossen. Die Kontaktklebemittelschicht des erhaltenen zweischichtigen Aufbaus wurde mit einem 50 µm dicken Film aus Ethylen-Vinylacetat- Copolymer (EVA, 9% Vinylacetat) laminiert. Der erhaltene dreischichtige Aufbau wurde in Stücke von 15 × 11 cm geschnitten. Vier Anteile von je 400 mg des gelierten Östradiol-Ethanol-Gemisches wurden in gleichmäßigem Abstand auf die EVA-Co polymerseite jedes Stückes aufgebracht und ein 63,5 µm dicker Film für die Rückseite aus aluminisiertem Polyethylenterephthalat mit einem mit EVA in der Hitze versiegelbarem Über zug wurde über die Gele gelegt. Die Rückseiten folie wurde am äußeren Rand jedes Stückes bei 130°C und 27 kg mit dem EVA Copolymer ver siegelt. Die fertigen Pflaster wurden aus dem Laminat mit einer Stanze mit einem Durchmesser von 4 cm ausgestanzt.

In-vitro Tests wurden durchgeführt, um den Durchgang bzw. Austritt von Östradiol und Ethanol aus den oben beschriebenen Pflastern zu bestimmen. Dabei wurde das grundlegende Ver fahren von Chandrasekaran, et al, Am.Inst. Chem. Eng. J., 22, 828 (1976) angewandt. Die Östradiol-Konzentration in der Rezeptor-Flüssig keit wurde chromatographisch bestimmt. Zum Vergleich wurde der gleiche Test durchgeführt durch Aufbringen von 2 ml des oben angegebenen gelierten Östradiol-Ethanol-Gemisches auf die stratum corneum Seite von Haut in Diffusions zellen. Die Fig. 6 und 7 zeigen in Kurven die Ergebnisse dieser Versuche. Fig. 6 zeigt den Durchfluß von Östradiol und Fig. 7 von Ethanol. Wie aus diesen Kurven hervorgeht, war der Durch fluß aus dem auf die Haut aufgetragenen gelierten Östradiol-Ethanol-Gemisch nicht linear, unge achtet eines sehr hohen im wesentlichen konstanten Ethanolflusses. Im Gegensatz dazu waren der Fluß von Östradiol und Ethanol bei den Pflastern im wesentlichen konstant.

Es wurden in vivo Tests durchgeführt durch Auf bringen von zwei der oben beschriebenen Pflaster auf die Haut an der Hüfte von vier Frauen nach der Menopause. Die Ergebnisse wurden mit den jenigen verglichen, wie sie angegeben sind von Strecker, et al., Maturitas, 1 : 183-190 (1979). Diese beschriebenen Versuche wurden durchge führt durch Aufbringen von Östrogelsalbe auf die Haut des Bauches (eine Menge enthaltend 3000 µg Östradiol wurde auf einen 400 cm² breiten Hautbereich eingerieben). Bei der Unter suchung der erfindungsgemäßen Pflaster wurden den Versuchspersonen in regulären Zeitabständen Plasmaproben entnommen und durch Radio immunoassays auf den Östradiolgehalt untersucht.

In Fig. 8 sind die Ergebnisse dieser Analysen zusammen mit den aus der Literatur entnommenen Werten für die Salbe aufgetragen. Wie daraus hervorgeht, führt die Verabreichung von Östradiol mit Hilfe der Pflaster dazu, daß die Konzentra tion an Östradiol im Plasma schnell auf unge fähr 70 pg/ml steigt und auf dieser Höhe ge halten wird. Im Gegensatz dazu führt die Ver abreichung von Östradiol in Form einer Salbe dazu, daß die Konzentration an Östradiol in dem Plasma schnell auf ungefähr 80 pg/ml steigt und dann während der folgenden 20 h kontinuierlich auf ungefähr 25 pg/ml absinkt.

Beispiel 2

Die Abhängigkeit des Östradiolflusses von dem Ethanolfluß in dem Pflaster wird durch die folgenden Versuche gezeigt.

Es wurden vier Pflaster wie in Beispiel 1 her gestellt mit der Ausnahme, daß die Ethanolkonzen tration verändert wurde, um den Ethanolfluß zu verändern. Die Durchgangsmengen von Ethanol und Östradiol aus diesen Pflastern wurden ent sprechend Beispiel 1 bestimmt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in Fig. 9 angegeben. Wie aus dieser Kurve hervorgeht, ist der Östradiolfluß direkt proportional dem Ethanol fluß in dem angegebenen Bereich.

Beispiel 3

Dieses Beispiel illustriert die Verwendung von Wasser als zusätzlichen Träger zusammen mit Ethanol in der Vorratsschicht. Es wurden drei Reihen von Pflastern wie in Beispiel 1 herge stellt mit der Ausnahme, daß ein Film aus EVA mit 12 statt mit 19% Vinylacetat verwendet wurde und das 95%ige Ethanol und Wasser von etwa 75 : 25, 60 : 40 bzw. 50 : 50. Der Östradiolgehalt pro Pflaster betrug 8,5, 3,6 bzw. 1,3 mg. Es wurden wie in Beispiel 1 in vitro Versuche durchgeführt und die Durchfluß- bzw. Austritts mengen von Ethanol und Östradiol waren vergleich bar mit denjenigen der Pflaster nach Beispiel 1.

Wie oben angegeben und gezeigt, können die er findungsgemäßen Dosierungsformen angewandet werden, um auf bequeme Weise die Konzentration an Östradiol im Plasma auf konstante Werte anzu heben. In diesem Zusammenhang wird angenommen, daß Gesamtgehalte an Östradiol im Plasma im Bereich von ungefähr 25 bis 60 pg/ml besonders vorteilhaft sind zur Behandlung von Zuständen, die mit der Menopause auftreten, und daß Ge halte im Bereich von ungefähr 25 bis 40 pg/ml besonders günstig sind zur Behandlung von Zu ständen nach der Menopause (klimaterischen Beschwerden), die verbunden sind mit einer natürlichen Abnahme des Östradiols nach Rück gang bzw. Erlöschen der Funktion der Eierstöcke. So wird, um einen bestimmten Patienten zu be handeln, zunächst das Ausmaß bestimmt, in dem die Konzentration erhöht werden muß, um die oben angegebenen Östradiolgehalte zu erreichen. Dann wird ein Pflaster aufgebracht, das einen entsprechenden wirksamen Oberflächenbereich besitzt, der zu einem Östradiolfluß führt, mit dessen Hilfe die gewünschte Hebung des Östradiol gehalts erreicht wird. Auf der Grundlage des Östradiolflusses pro Flächeneinheit der be handelten Haut und der Hebung des Östradiolge halts im Plasma pro µg Östradiol, das pro Stunde verabreicht wird, beträgt die Größe der zu be handelnden Hautoberfläche üblicherweise 5 bis 20 cm².

Beispiel 4

Pflaster mit deren Hilfe gleichzeitig Ethanol und Östradiol verabreicht werden kann, wurden folgendermaßen hergestellt: eine Lösung von Östradiol in 95%igem Ethanol wurde herge stellt durch Vermischen von 2 g Östradiol mit 100 ml 95%igem Ethanol. Eine gelierte Lösung von Ethanol wurde hergestellt durch Vermischen von 215,5 g 95%igem Ethanol mit 353,5 g Wasser und Zugabe von 0,5 g Hydroxypropylcellulose (MG 1 000 000, Klucel) unter Mischen.

Anschließend wurde eine Kontaktklebemittelschicht hergestellt durch Vermischen von Polyisobuten (MG 1 200 000), Polyisobuten (MG 35 000) und leichtem Mineralöl im Gewichtsverhältnis von 1 : 1,25 : 2. Dieses Gemisch wurde in einer Dicke von 50 µm auf einen 75 µm dicken Film von mit Silicon behandeltem Poly ethylenterephthalat aufgebracht. Die Seite mit dem Kontaktklebemittel des erhaltenen zwei schichtigen Aufbaus wurde mit einem 38 µm dicken Film von Polyethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVA, 12% Vinylacetat) laminiert. Der er haltene dreischichtige Aufbau wurde in Stücke von 8×5 cm geschnitten. 580 mg des gelierten Ethanolgemisches und 20 mg der Östradiollösung in Ethanol wurden in gleichmäßigem Abstand auf die EVA-Copolymerseite jedes Stücks aufgebracht und ein 45,7 µm dicker Rückseitenfilm aus Polyethylenterephthalat mit einer mit EVA in der Hitze versiegelbaren Beschichtung wurde über die Gele gelegt. Die Rückseiten wurden in der Hitze mit der EVA-Copolymerschicht am äußeren Rand der einzelnen Stücke bei 150°C und 23 kg versiegelt. Die fertigen Pflaster wurden aus dem Laminat mit einer runden Stanze mit einem Durchmesser von 4 cm ausgestanzt.

Claims

1. Dosierungseinheit zur gleichzeitigen Verabreichung von einem Wirkstoff und einem Verstärkungsmittel für die perkutane Absorption auf einen vorbestimmten Bereich unverletzter Haut über einen vorbestimmten Zeitraum, wobei die Dosierungseinheit einen Körper umfaßt, der

a) eine Grundfläche besitzt, die
- (i) mindestens gleich groß ist wie der vorbestimmte Hautbe reich,
- (ii) geeignet ist, über den Zeitraum mit der Haut in Berührung zu bleiben und
- (iii) über die der Wirkstoff und das Verstärkungsmittel für die Haut zur Absorption bereitgestellt werden;
b) einen Vorrat für den Wirkstoff enthält, der mit der Grund fläche in Verbindung steht, um den Wirkstoff über den Zeitraum an die Grundfläche zu liefern, so daß über einen wesentlichen Teil des Zeitraums die Menge an Wirkstoff größer ist als die Menge, die von dem Hautbereich absorbiert werden kann;
c) einen Vorrat für das Verstärkungsmittel, der ebenfalls über den Zeitraum mit der Grundläche in Verbindung steht, und
d) ein die Freigabegeschwindigkeit des Verstärkungsmittels steuerndes Mittel umfaßt, um die Geschwindigkeit, mit der das Verstärkungsmittel an die Grundfläche geliefert wird, über einen wesentlichen Teil des Zeitraums konstant zu halten,

dadurch gekennzeichnet, daß die Abgabegeschwin digkeit für das Verstärkungsmittel

(i) unter der maximalen Geschwindigkeit liegt, mit der der Hautbereich imstande ist, das Verstärkungsmittel zu absorbie ren, und
(ii) ausreichend hoch ist, um die Durchlässigkeit des Hautbe reichs soweit zu erhöhen, daß der Wirkstoff mit einer Geschwin digkeit absorbiert wird, die einen therapeutisch wirksamen Ge halt an Wirkstoff in dem Blut des Patienten erzeugt.

2. Dosierungseinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Grund fläche ein für den Wirkstoff und das Verstärkungs mittel durchlässiges Kontaktklebemittel umfaßt, mit dessen Hilfe die Dosierungseinheit an der Haut befestigt werden kann.

3. Dosierungseinheit nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Vorrat an Wirkstoff und der Vorrat an Ver stärkungsmittel miteinander vermischt sind und sich in einem gemeinsamen Reservoir befinden.

4. Dosierungseinheit nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Vorrat an Wirkstoff und der Vorrat an Verstärkungs mittel in getrennten Reservoirs enthalten sind.

5. Dosierungseinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das die Abgabegeschwindigkeit des Verstärkungsmittels steuernde Mittel eine Diffusionsmembran ist, die sich zwischen dem Vorrat des Verstärkungsmittels und der Grundfläche befindet und durch die das Verstärkungsmittel hindurchgehen muß, um die Grund fläche zu erreichen.

6. Dosierungseinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Geschwindigkeit, mit der das Verstärkungsmittel an die Grundfläche geliefert wird, größer ist als die Geschwindigkeit, bei der die Absorptions geschwindigkeit des Wirkstoffs durch den Haut bereich mit zunehmender Menge an Verstärkungs mittel nicht mehr nennenswert zunimmt.

7. Dosierungseinheit nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie Östradiol in ge liertem Ethanol dispergiert enthält und das Verstärkungsmittel mit einer Geschwindigkeit von 100 bis 800 µg/h ·cm² Hautbereich abgegeben wird.