DE3230743C2 - Als Aerosol versprühbare Masse und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Als Aerosol versprühbare Masse und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Aerosol-Mischungen zum Versprühen
von Pulvern gleichmäßiger Feinheit, mit
denen die Versprühung in außerordentlich gleichmäßiger
Form gelingt. Bei den erfindungsgemäßen Aerosolmassen
können perfluorierte Treibmittel eingesetzt werden.
Es sind verschiedene Möglichkeiten zur Versprühung
von pulverförmigen Stoffen in Form von Aerosolen
bekannt. Nach der US-PS 28 68 691 werden Aerosole
zur Verabreichung von Medikamenten angewandt, die
hergestellt werden, indem der feste Wirkstoff in
einem verflüssigten Treibmittel mit Hilfe eines
polaren Co-Lösungsmittels gelöst wird. Bekanntlich
(US-PS 30 14 844) sind viele Feststoffe, insbesondere
pharmazeutische Wirkstoffe, in polaren Lösungsmitteln
nicht stabil oder sie werden instabil, wenn sie
in einem polaren Lösungsmittel mit einem Metallventil
in Berührung kommen, wie es oft in Druckbehältern
für Aerosole angewandt wird; dies ist beispielsweise
der Fall für Epinephrin. System enthaltend ein
polares Lösungsmittel können auch die Ventilverschlüsse
der Behälter angreifen und korrodieren
und deren Funktionieren beeinflussen. Darüber hinaus
lassen sich einige pharmazeutische Wirkstoffe und
anderen Feststoffe in üblichen verflüssigbaren Treibmitteln
nicht zufriedenstellend solubilisieren
selbst unter Anwendung eines Co-Lösungsmittels.
Es war daher nicht möglich, ein System mit einem
polaren Lösungsmittel zu bilden, in welchem eine
stabile Suspension des Pulvers in einem verflüssigten
Treibmittel zur Anwendung in einer Aerosol-Dose
vorliegt.
Um die Notwendigkeit eines polares Lösungsmittels
zu vermeiden, wird nach US-PS 30 14 844 und 31 69 095
das Pulver in einem verflüssigten Treibmittel suspendiert,
in welchem das Pulver im wesentlichen unlöslich
ist und welches ein flüssiges, nicht-ionogenes,
nicht fluoriertes oberflächenaktivesd Mittel enthält.
Die Art des oberflächenaktiven Mittels ist kritisch
für die Herstellung annehmbarer Aerosol-Massen.
Das oberflächenaktive Mittel muß in dem Treibmittel
löslich oder dispergierbar sein. Die Treibmittel
sind im allgemeinen fluorierte oder chlorfluorierte
niedere Alkane. Viskose oberflächenaktive Mittel
nach US-PS 30 14 844 und 31 69 095 verzögern die
Verdampfung des versprühten Treibmittels. Viskose
oberflächenaktive Substanzen haben auch die Tendenz,
die zu versprühenden oder versprühten Teilchen zusammenzukleben.
All dies vergrößert die Größe der versprühten
Aerosol-Teilchen.
Nach dem Stand der Technik war es also nicht möglich,
ein stabiles Aerosol-System zur Versprühung von Pulver
mit großer Feinheit herzustellen. Aus dem Stand
der Technik sind hierfür keine brauchbaren oberflächenaktive
Mittel zu entnehmen, wenn die umweltfreundlicheren
perfluorierten Treibmittel zum Einsatz gelangen.
Dieses Problem wird durch die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebene
Masse gelöst.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer
Aerosol-Masse, das im Anspruch 8 näher erläutert wird.
Die erfindungsgemäße Aerosol-Masse für die Zerstäubung
von Pulver in besonderer Feinheit enthält einen
sehr feinen Feststoff oder ein Pulver, überzogen
mit einer trockenen Überzugsmasse eines perfluorierten
Dispersionsmittels, suspendiert in einem Halogenkohlenwasserstoff
als Treibmittel, in welchem das
Pulver und das Dispersionsmittel im wesentlichen
unlöslich sind.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Aerosol-Masse gelingt
die Zerstäubung eines Pulvers mit einer Feinheit
und Gleichmäßigkeit, wie sie mit den bekannten
Aerosol-Massen nicht möglich waren. Dies ist von
besonderer Bedeutung für Aerosole für die Inhalations-
Therapie. Die pharmazeutischen Wirkstoffe für die
Inhaltions-Therapie müssen in dem Treibmittel-Dampf
sehr gut dispergiert sein. Geringer Korngrößen
gestatten eine bessere Verteilung des Medikaments
in dem Treibmittel-Dampf und das Eindringen von
mehr Medikament in den Hals und die Lunge. Darüber hinaus
ergeben kleinere Wirkstoff-Teilchen gleichmäßig
verteilt in dem Treibmittel ein Mittel das von
den Brochien und Alveolen leichter aufgenommen werden
kann als eine Dispersion mit größeren Wirkstoff-
Teilchen.
Obwohl die Ursache noch nicht vollständig
aufgeklärt ist, so ist es doch Tatsache, daß es mit
der erfindungsgemäßen Aerosol-Masse gelingt, den
Feststoff mit geringerer Teilchengröße zu versprühen,
als dies bisher möglich war, auch unter Anwendung
des perfluorierten Dispersions-Mittels.
Es wurde festgestellt, daß
ganz allgemein mit steigender Konzentration an Dispersionsmittel
auch die Tröpfchengröße der Aerosol-Teilchen
ansteigt. Da nach der Erfindung nur eine außerordentlich
geringe Menge an Dispersionsmittel eingesetzt
wird, läßt sich die Tröpfenchgröße der Aerosol-Teilchen
bei einem Minimum halten. Darüber hinaus verzögert
auch der trockene Überzug an Dispersionsmittel auf
dem Pulver nicht die Verdampfung des Treibmittels
und führt zu keinem Zusammenkleben des Pulvers.
Mit der erfindungsgemäßenm Aersol-Masse kann man
daher Aerosol-Teilchen sehr geringer Größe bilden.
Nach der Erfindung gelingt auch die Herstellung
von Aerosolen aus Massen enthaltend übliche chlorfluorierte
oder auch perfluorierte Treibmittel,
wobei die perfluorierte Treibmittel wegen ihrer
Umweltfreundlichkeit gegenüber den chlorfluorierten
Treibmitteln bevorzugt werden.
Die erfindungsgemäß anwendbaren perfluorierten Dispersionsmittel
sind in dem Treibmittel unlöslich. Diese
Unlöslichkeit beruht auf dem relativ ionischen Charakter
eines Endes des Moleküls des Dispersionsmittels.
Diese ionische Gruppe ist verträglich mit dem Feststoffpulver
und gestattet dessen Benetzung. Obwohl perfluorierte
Dispersionsmittel in Treibmittel unlöslich
sind, wenn sie sich als Überzug auf dem Pulver befinden,
so führen doch die äußersten perfluorierten Gruppen
des Dispersionsmittels zu einem Dispergieren der
überzogenen Pulver in dem Treibmittel infolge der
Verträglichkeit oder Kompatibilität der perfluorierten
Gruppen mit dem Treibmittel.
Erfindungsgemäß anzuwendende perfluorierte
Dispersionsmittel sind perfluorierte Alkohol-Phosphatester
und deren Salze, perfluorierte Sulfonamidalkohol-
Phosphatester und deren Salze, perfluorierte Alkylsulfonamidalkylen-quaternäre
Ammoniumsalze, N-N-
(Carboxyl-substituierte niedere Alkyl)-perfluorierte
Alkylsulfonamide und deren Gemische. Unter dem Begriff
"perfluorierte" versteht man, daß das Dispersionsmittel
zumindest eine perfluorierte Alkylgruppe enthält.
Besonders bevorzugt aus den perfluorierten Phosphaten
sind die freien Säuren von den Diethanolaminsalzen
der Mono- und bis(1H,1H,2H,2H-Perfluoralkyl)-phosphate
"Zonyl RP", die entsprechend der Beispiele 9 und
10 in die jeweiligen freien Säuren umgewandelt werden.
Die bevorzugten perfluorierten Sulfonamidalkohol-
Phosphatester nach der US-PS 30 94 547 entsprechen
der allgemeinen Formel:
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1 bis etwa 12, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome,
R′ eine Alkylengruppe mit 2 bis etwa 12, vorzugsweise
2 bis 8 C-Atomen und Rf eine perfluoraliphatische Gruppe
(CnF2n+1) oder eine perfluorcycloaliphatische
Gruppe (CnF2n-1) ist und n eine ganze Zahl von
1 bis 18, vorzugsweise von 6 bis 12, und m eine ganze
Zahl von 1 bis 3 ist.
Obwohl die Mono-, Di- und Triester anwendbar sind, sind
doch die Diester auf dem Markt am leichtesten verfügbar.
Besonders bevorzugt werden perfluorierte Sulfonamidalkohol-
Phosphatester und deren Salze wie Perfluor-n-octyl-N-
ethylsulfonamidethylphosphat, Bis(perfluor-n-octyl-
N-ethylsulfonamidethyl)phosphate, das Ammoniumsalz von Bis-
(perfluor-n-octyl-N-ethyl-sulfonamidethyl)phosphat, Bis-
(perfluordecyl-N-ethylsulfonamidethyl)phosphat und
Bis(perfluorhexyl-N-ethylsulfonamidethyl)phosphat.
Obige Dispersionsmittel eignen sich besonders für medizinische
Aerosole, da sie nicht toxisch und nicht entzündend
sind.
Das besonders bevorzugte perfluorierte Alkylsulfonamidalkylen-
quaternäre Ammoniumsalz ist N,N-Dimethyl-N-
decyl-N-(perfluor-n-octylsulfonamidopropyl)ammoniumbromid.
Das besonders bevorzugte N,N-Bis(carboxyl-substituierte
niedere Alkyl)-perfluorierte Alkylsulfonamid für
Medikamente ist N,N-Bis(4-carbonyl-n-butyl)perfluor-
n-octylsulfonamid.
Das perfluorierte Suspensionsmittel kann etwa 0,1
bis 20, vorzugsweise 0,25 bis 5 Gew.-% und für medizinische
Zwecke bevorzugt etwa 0,25 bis 1 Gew.-%,
bezogen auf zu suspendierendes Pulver, ausmachen.
Die Minimalmenge an perfluoriertem Dispersionsmittel
ist abhängig von der vorhandenen Konzentration an
Feststoff. Für beste Ergebnisse wird die Konzentration
an Dispersionsmittel minimal gehalten, da dieses
zu einer Vergrößerung der Tröpfchengröße des Aerosols
neigt.
Nach der Erfindung lassen sich die verschiedensten
Pulver als Aerosol anwenden; dies gilt insbesondere
für pharmazeutische Wirkstoffe. Das feste Substrat,
welches zerstäubt werden soll, kann auch eine in
der Kosmetik angewandte Substanz sein, wie Talkum,
ein Antitranspirationsmittel wie Aluminiumchlorhydrat
oder dergleichen, weiters eine Poliermittel wie Polierrot,
ein Farbstoff wie ein solcher, der für Nahrungsmittel
zugelassen ist, ein Schmiermittel wie Graphit oder
andere feine Stoffe für die verschiedensten Zwecke.
Wenn der zu zerstäubende Feststoff ein pharmazeutischer
Wirkstoff ist, so kann es sich um ein Analgetikum,
Antiallergikum, Bronchodilator, Antihistaminikum,
Antihusten-Mittel, Angina-Mittel, antibiotisches
entzündungshemmendes Mittel, Hormone oder Sulfonamide
handeln, wie ein gefäßverengendes Amin oder dessen
Säureadditionssalze, ein Enzym, Alkaloid oder Steroid
sowie synergistische Kombinationen davon. Beispiele
dafür sind:
Isoproterenol [α-(Isopropylaminomethyl)protocatechuoyl- alkohol]-hydrochlorid oder -sulfat, Phenylephrinbitartrate oder -hydrochlorid, Phenylpropanolamin, Glucagon, Adrenochrom, Trypsin, Epinephrinbitartrat, Ephedrin, Narcotin, Codein, Atropin, Heparin, Morphin, Dihydromorphinon, Ergotamin, Scopolamin, Methapyrilen, Cyancobalamin, Terbutalin, Rimiterol, Salbutamol, Beclomethason, Flunisolid oder Colchicin; weiters Antibiotika, wie Neomycin, Streptomycin, Penicillin, procainpenicillin, Tetracyclin, Chlortetracyclin und Hydroxytetracyclin; adrenocorticotrope und adrenocortische Hormone wie Cortison, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat und Prednisolon; Insulin, antiallergische Stoffe wie Cromolyn-Natrium.
Isoproterenol [α-(Isopropylaminomethyl)protocatechuoyl- alkohol]-hydrochlorid oder -sulfat, Phenylephrinbitartrate oder -hydrochlorid, Phenylpropanolamin, Glucagon, Adrenochrom, Trypsin, Epinephrinbitartrat, Ephedrin, Narcotin, Codein, Atropin, Heparin, Morphin, Dihydromorphinon, Ergotamin, Scopolamin, Methapyrilen, Cyancobalamin, Terbutalin, Rimiterol, Salbutamol, Beclomethason, Flunisolid oder Colchicin; weiters Antibiotika, wie Neomycin, Streptomycin, Penicillin, procainpenicillin, Tetracyclin, Chlortetracyclin und Hydroxytetracyclin; adrenocorticotrope und adrenocortische Hormone wie Cortison, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat und Prednisolon; Insulin, antiallergische Stoffe wie Cromolyn-Natrium.
Bevorzugt werden Isoproterenolsulfate oder -hydrochloride,
Epinephrinbitartrate und Phenylephrinbitartrate
oder -hydrochloride.
Für pharmazeutische Zwecke sollte die Teilchengröße
des Pulvers gleichmäßig und nicht < 100 µm sein,
da größere Teilchen dazu neigen können zu agglomerieren,
sich von der Suspension zu trennen und Ventile und
Düsen der Sprühdosen zu verstopfen. Die bevorzugte
Teilchengröße ist < 25 µm. Aus physiologischen Gründen
sollte zweckmäßigerweise die Teilchengröße der Pulver
< 25 µm, vorzugsweise < etwa 10 µm, betragen. Bei
einem erfindungsgemäßen Aerosol mit Epinephrin als
Wirkstoff soll dieses einen mittleren (Massen)-Durchmesser
von 1,5 bis 2 µm haben.
Hinsichtlich der Teilchengröße beteht keine untere
Grenze außer der, die durch die spezielle Anwendung
des Aerosols gegeben wird. Handelt es sich bei dem
Pulver um einen pharmazeutischen Wirkstoff, so wird
die untere Grenze der Teilchengrößen die sein, bei
der der Wirkstoff vom oder am Gewebe leicht adsorbiert
und zurückgehalten wird. Werden Teilchen mit einer
Feinheit von ∼½ µm durch Inhalation verabreicht,
so ist es möglich, daß der Patient diese wieder
ausatmet.
Das Pulver sollte sowohl in dem verflüssigten Treibmittel
als auch in dem oberflächenaktiven Mittel oder
Dispersionsmittel unlöslich sein. Pulver, die in
der Hauptsache polar sind, ergeben besonders zufriedenstellende
Massen in Verbindung mit chlorfluorierten
Treibmitteln. Sowohl polare als auch nicht-polare
Pulver ergeben zufriedenstellende Massen mit perfluorierten
Treibmitteln. Ist das Pulver in dem
Treibmittel beträchtlich löslich, so läßt sich die
Teilchengröße des versprühten Materials nicht einstellen.
Wenn die Teilchengröße des suspendierten Pulvers
nicht eingestellt werden kann und es zu einer Agglomerierung
kommt, kann das Ventil der Sprühdose verstopft
werden, so daß diese nicht brauchbar ist. Wird ein
Dosierventil angewandt, so kann dies zu nicht exakten
Mengenabgaben führen. Abgesehen von dem Verstopfen
bei steigender Teilchengröße kann eine Agglomerierung
die Suspension instabil machen, was besonders bei
als Aerosol zu verabreichenden Medikamenten sehr unerwünscht
ist.
Das Pulver kann bis etwa 20 Gew.-% der ganzen Masse
ausmachen. Zweckmäßigerweise ist es in dieser in
einer Menge bis etwa 10%, vorzugsweise bis etwa
3 Gew.-% - bezogen auf die gesamte Masse - vorhanden.
Die minimale Konzentration an Feststoff ergibt sich
aus der spezifischen Aktivität und kann bei hoch
aktiven Wirkstoffen bis herunter zu 0,001 Gew.-%
betragen, wobei jedoch Konzentrationen von etwa
0,01 Gew.-% - bezogen auf die gesamte Masse - bevorzugt
werden.
Als Treibmittel dient eine Substanz, die bei Raumtemperatur
(25°C) und Atmosphärendruck (1 bar abs.) gasförmig
ist, d. h. einen Siedepunkt < 25°C unter Atmosphärendruck
besitzt. Für Aerosol-Massen, enthaltend einen pharmazeutischen
oder kosmetischen Wirkstoff, sollte das Treibmittel
im wesentlichen nicht toxisch sein. Am geeignetsten
sind daher fluorierte und chlorfluorierte niedere
Alkane, wie Halogen-Kohlenwasserstoffe, die unter
der Bezeichnung "Freon" am Markt sind sowie geradkettige
oder verzweigte oder cyclische perfluorierte Alkane,
Ether, Amine, Sulfide und Sulfone sowie Gemische
davon.
Die fluorierten oder chlorfluorierten niederen Alkane
sollten nicht mehr als 4 C-Atome und zumindest ein
Fluoratom enthalten. Bevorzugte niedere Alkane können
durch die allgemeine Formel CmHnClyFz dargestellt
werden, worin m ≦ 4, n und y 0 oder eine ganze Zahl
sein können und z eine ganze Zahl ist, so daß sich
die Beziehung n+y+z = 2m+2 ergibt. Beispiele für brauchbare
Fluorkohlenwasserstoffe sind:
Dichlordifluormethan ("Freon 12"),
1,2-Dichlortetrafluorethan ("Freon 114"),
Trichlorfluormethan ("Freon 11"),
Dichlorfluormethan ("Freon 21"),
Chlordifluormethan ("Freon 22"),
Trichlortrifluorethan ("Freon 113"),
Trichlorfluorethan und Chlortrifluormethan ("Freon 13"),
Chlorheptafluorpropan ("Freon 217") und Chlorpentafluorethan ("Freon 115").
Dichlordifluormethan ("Freon 12"),
1,2-Dichlortetrafluorethan ("Freon 114"),
Trichlorfluormethan ("Freon 11"),
Dichlorfluormethan ("Freon 21"),
Chlordifluormethan ("Freon 22"),
Trichlortrifluorethan ("Freon 113"),
Trichlorfluorethan und Chlortrifluormethan ("Freon 13"),
Chlorheptafluorpropan ("Freon 217") und Chlorpentafluorethan ("Freon 115").
Brauchbare perfluorierte Alkane oder Cycloalkane
sind: Perfluorpropan, Perfluor-n-butan, Perfluorisobutan,
Perfluorcyclopropan und Perfluorcyclobutan
("Freon C-318") sowie Perfluordimethylether, Perfluordiethylether,
Perfluorfuran, Perfluortrimethylamin,
Bis(trifluormethyl)sulfon, Bis(trifluormethyl)-sulfid,
Trifluormethylpentafluorsulfid.
Bevorzugte Treibmittel werden derzeit aus drei Klassen
ausgewählt, nämlich chlorfluorierte niedere
Alkane, perfluorierte Alkane und geradkettige oder
cyclische perfluorierte Ether, chlorfluorierte niedere
Alkane sind leicht verfügbar und billig. Sie sind
sicher in der Anwendung in biologischen Systemen,
d. h. mit pharmazeutischen Wirkstoffen, jedoch sind
sie umweltgefährdent wegen der Möglichkeit der Zerstörung
der Ozonschicht.
Perfluorierte Alkane wie Perfluorpropan sind im
Handel leicht erhältlich und scheinen keine nachteiligen
Wirkungen auf die Umwelt zu haben. Geradkettige
und cyclische perfluorierte Ether sind im Handel
erhältlich und sind gegenüber Chlorfluoralkanen
stabiler. Sie sollen auch in biologischen Systemen
sicherer sein als Chlorfluoralkane.
Der Dampfdruck des Treibmittelsystems soll zumindest
0,9 bar (13 psig) bei 21°C (70°F) betragen. Drücke
bis zu 4,5 bar (65 psig) können sicher in Metall-
Dosen und bis zu 2,8 bar (40 psig) in glasfaserverstärkten
Behältern zur Anwendung gelangen. Es
ist häufig wünschenswert, ein Treibmittel mit geringer
Dichte anzuwenden, um eine zufriedenstellende Dispersion
leichter Pulver zu gewährleisten. Für spezielles
Lösungsvermögen, bestimmte Dichte und einen bestimmten
Dampfdruck können Gemische verträglicher Treibmittel
zur Anwendung gelangen.
Ein besonders bevorzugtes Treibmittelgemisch für
pulverförmiges Isoproterenolsulfat enthält etwa
50% Perfluorpropan und 50% Perfluorfuran. Diese
Mengen können variieren um etwa 10% bei gleichbleibend
hervorragenden Eigenschaften.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Aerosolmasse
wird das Wirkstoffpulver in einer Lösung des perfluorierten
Dispersionsmittels in einem Lösungsmittel,
in welchem das Pulver im wesentlichen nicht löslich
ist, dispergiert. Brauchbare Lösungsmittel sind
beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Isopropanol,
Ethanol und Trichlortrifluorethan ("Freon 113").
Beispielsweise durch Homogenisieren erhält man eine
Dispersion des Pulvers. Das dispergierte Pulver
wird durch Filtrieren, Dekantieren oder Zentrifugieren
gesammelt und anschließend getrocknet. Diese Maßnahme
gewährleistet eine gleichmäßige Benetzung des Pulvers
mit dem Dispersionsmittel.
Eine Spraydose mit Ventil wird mit einem Treibmittel
enthaltend in Suspension des trockene mit Dispersionsmittel
überzogene Pulver gefüllt. Das trockene mit
Dispersionsmittel überzogene Pulver kann in dem
gekühlten verflüssigten Treibmittel durch Mischen
oder Homogenisieren dispergiert werden. Es ist jedoch
zweckmäßiger, das überzogene Pulver in einer kleinen
Menge einer inerten verträglichen Flüssigkeit zu
homogenisieren und die so erhaltene konzentrierte
Paste dann in dem Treibmittel zu dispergieren. Die
inerte Flüssigkeit muß in dem Treibmittel löslich
sein. Bevorzugt werden hierfür flüssige Fluorkohlenwasserstoffe,
insbesondere Perfluortri-n-butylamin ("FC-47"
oder "FC-43") und perfluorierte Dimere von Methylcyclopentadien
("FC-48"). Die Spraydose wird entweder
in der Kälte gefüllt oder unter Druck durch das
Ventil. Bei Betätigung des Ventils der Spraydose
wird das Pulver in einem Strom von Treibmittel abgegeben,
welches ein Aerosol eines trockenen Pulvers
durch Verdampfen ergibt. Während der ganzen Herstellung
und Verarbeitung des Produkts ist darauf zu achten,
daß die Wasseraufnahme - wenn das Pulver wasserlöslich
ist - möglichst gering gehalten wird. Dies
geschieht beispielsweise in einer getrockneten Atmosphäre
unter Anwendung von nur trockenen Materialien
und Geräten.
Die erfindungsgemäße Masse eignet sich zur Abgabe
genauer Dosen von Wirkstoffen in Form eines Aerosols
in Körperhöhlungen wie Hals und Nase. Die Aerosole
mit den erfindungsgemäßen Produkten eignen sich
auch für die Inhalations-Therapie. Die Inhalations-
Therapie ermöglicht das Wirksamwerden des Wirkstoffs
direkt an den Respirationsstellen ohne unerwünschte
systemische Einflüsse, die oft auftreten, wenn Wirkstoffe
auf anderem Wege verabreicht werden. Bei sehr leicht
flüchtigen Substanzen ist das Einsetzen der Wirkung
bei Inhalation nahezu in gleich kurzer Zeit als
bei inravenöser Verabreichung zu beobachten. Die
erfindungsgemäßen Massen sind besonders wirksam
bei der Inhalations-Therapie, da der Wirkstoff mit
außerordentlich geringer Korngröße in dem Treibmittel
sehr gleichmäßig verteilt ist und daher in den Bronchien
und Alveolen leichter wirksam wird als die größeren
Teilchen des Wirkstoffs, wie sie in bekannten Aerosolen
vorliegen. Wie im folgenden anhand des Beispiels 28
näher ausgeführt werden wird, wird mit der erfindungsgemäßen
Masse eine geringere Wirkstoffmenge in den
Hals abgegeben und mehr Wirkstoff ist für die Inhalation
verfügbar, als dies bei den bekannten Aerosolen
der Fall ist.
Die erfindungsgemäßen Massen können sowohl mit umweltfreundlicheren
sicheren perfluorierten Treibmittel
als auch mit üblichen chlorfluorhaltigen Treibmittel angewandt
werden. Die Dispersionsmittel nach dem Stand
der Technik sind hingegen in perfluorierten Treibmitteln
nicht sehr wirksam.
Die Erfindung wird an folgenden Beispielen weiter
erläutert. In den Beispielen und auch in der ganzen
Beschreibung sind die Mengenangaben in Gew.-%,
bezogen auf die gesamte Masse - wenn nicht anders
angegeben - ausgedrückt. Die Teilchengröße ist die Größe
zur Zeit der Formulierung der Masse. Wenn ein Bestandteil
als "mikronisiert" gekennzeichnet ist, so sind
90 Gew.-% 1 bis 5 µm groß.
Ein Gemisch von 1 g mikronisiertem Epinephrinbitartrat
und 0,5 g perfluorierter Sulfonamidalkohol-Phosphatester
als Dispersionsmittel ("FC-161") enthaltend
<90% Perfluor-n-octyl-N-ethylsulfonamidoethylphosphat wurde
mechanisch dispergiert in 50 g Isopropanol. Nach
1 bis 2 min Rühren konnte das Gemisch 5 min absetzen,
dann wurde filtriert und der mit Dispersionsmittel
überzogene Wirkstoff im Vakuumofen 30 min bei 58°C
getrocknet.
Eine Probe des trockenen Feststoffs - 0,5 g - wurde in
einen gekühlten Glaskolben gegeben und 49,75 g "Freon 11"
und 49,75 g "Freon 12" zugesetzt, so daß sich folgende
Zusammensetzung ergab:
Mit Dispersionsmittel überzogenes Epinephrinbitartrat|0,5% | |
"Freon 114" (50%) und "Freon 12" (50%) ad | 100% |
Der Inhalt des Kolbens wurde in eine Spraydose gefüllt
und die Dose mit einem Dosierventil verschlossen.
Eine Lösung von 300 mg des Ammoniumsalzes von Bis(perfluor-
n-octyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat wurde
teilweise solubilisiert (in einem Virtis-Homogenisator
in 600 cm³ Propanol. Ungelöstes Dispersionsmittel
wurde abfiltriert. 49 g des Filtrats wurden zur
Dispergierung von 1 g mikronisiertem Epinephrinbitartrat
herangezogen, dann der Feststoff abgetrennt
und getrocknet. Das Pulver wurde angewandt zur Herstellung
einer Aerosolmasse unter Verwendung von "Freon 114"
und "Freon 12" entsprechend Beispiel 1.
In der Tabelle sind verschiedene Lösungen
von Dispersionsmitteln und Aerosol-Formulierungen
angegeben.
Die Dispersionsmittel-Lösungen wurden hergestellt
durch Auflösen des Dispersionsmittels in einem Lösungsmittel.
5 g mikronisiertes Epinephrinbitartrat wurden
mit dem Dispersionsmittel unter Anwendung einer
homogenisierten Lösung in einer Menge von 50 cm³
überzogen. Nach dem Homogenisieren der Masse wurde
filtriert und das überzogene Epinephrinbitartrat
getrocknet.
Die Aerosolmasse enthielt 0,5 bzw. 1% überzogenes
Epinephrinbitartrat, wobei für das Überziehen 1
bzw. 2 g überzogener Wirkstoff in 50 cm³ "Freon 114"
während 2 min gemischt wurden. Dann wurde weiteres
"Freon 114" zugesetzt, um eine entsprechende Wirkstoffkonzentration
zu erreichen. Die Suspension wurde
in einen Kolben überführt und "Freon 12" zugesetzt,
dann der Kolben verschlossen und geschüttelt. Als
Treibmittel diente ein Gemisch von 50% "Freon 114"
und 50% "Freon 12".
Die Aerosolmassen der Beispiele 3 bis 8 unterschieden
sich hinsichtlich ihrer Flockungs-Eigenschaften.
Die Aerosolmassen enthaltend 1% überzogenen Wirkstoff
setzten sich schneller ab als die enthaltend Wirkstoff
mit einem Überzug von 0,5%. Die Menge an mit Dispersionsmittel
überzogenen Wirkstoff an den Wänden der Spraydose
stieg in folgender Reihenfolge an:
Beispiele 3 und 4 < Beispiele 5 und 6 < Beispiele 7 und 8.
Beispiele 3 und 4 < Beispiele 5 und 6 < Beispiele 7 und 8.
"Zonyl RP" wurde in die reine freie Säure überführt
durch Ansäuern mit Salzsäure und Extrahieren des
gewünschten Produkts mit Diethylether. Es wurden
Dispersionsmittel-Lösungen mit einer Konzentration
von 0,5 Gew.-% (trocken) aus dem Extrakt von "Zonyl RP"
in "Freon 113" hergestellt.
Mikronisiertes Epinephrinbitartrat wurde mit dem Dispersionsmittel
überzogen durch Mischen von 5 g Probe in
50 cm³ Dispersionsmittel-Lösung. Nach dem Mischen
wurde filtriert und der Feststoff getrocknet.
Aerosol-Suspensionen mit 0,5 Gew.-% überzogenem
Wirkstoff bzw. 1 Gew.-% überzogenem Wirkstoff wurden
entsprechend Beispiel 7 und 8 hergestellt durch
Mischen von Proben mit einem Gewicht von 1 bzw.
2 g überzogenem Wirkstoff und 50 cm³ "Freon 114",
woraufhin "Freon 114" zugesetzt wurde, um 101 bzw.
102 g Suspension zu erhalten, worauf schließlich
"Freon 12" zugesetzt wurde, um 201 bzw. 202 g
Lösung zu erhalten.
Vergleicht man die Aerosol-Suspensionen der Beispiele
7 und 8 mit denen der Beispiele 9 und 10, so fällt
die herabgesetzten Tendenz der Ausflockung auf.
Zu 100 cm³ Chloroform wurden 0,5 g Bis(perfluor-
n-octyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat als Dispersionsmittel
zugesetzt. In dem Gemisch wurden 5 g
mikronisiertes Isoproterenolsulfat dispergiert.
Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet.
Eine 100 mg Probe des Pulvers wurde dann in 200 mg
flüssiges Perfluortri-n-butylamin innerhalb 1 min dispergiert.
100 mg dieser Dispersion wurden in eine mit
Kunststoff überzogene Glasflasche als Druckgefäß
eingefüllt. Dann wurde das Ganze in eine Kühlanlage
gebracht und flüssiges Perfluorpropan zugesetzt.
Die Sprühflasche wurde mit einem 50 µl Ventil verschlossen.
Die Rezeptur der Aerosolmasse war:
Mit Dispersionsmittel überzogenes Pulver von Isoproterenolsulfat|0,33% | |
Perfluortri-n-butylamin | 0,67% |
Perfluorpropan | 99,0% |
Eine Lösung von 0,5% "Zonyl RP" (gereinigt und
in die freie Säure entsprechend Beispiel 9 und 10
überführt) in "Freon 113" wurde hergestellt und
5 g mikronisiertes Isoproterenolsulfat mit 50 cm³
dieser Lösuung versetzt, um den Wirkstoff mit dem
Dispersionsmittel zu überziehen. Nach dem Homogenisieren
wurde filtriert und der Feststoff getrocknet. Die
Aerosolmasse wurde hergestellt durch Homogenisieren
von 0,30 g des überzogenen Wirkstoffs in 50 cm³
"Freon 114" während 2 min, woraufhin "Freon 115" bis
auf 200,3 g Gemisch zugesetzt wurden.
Daraus ergab sich eine Aerosolmasse folgender Zusammensetzung:
Mit Dispersionsmittel überzogenes Isoproterenolsulfat|0,15% | |
"Freon 114" | 39,94% |
"Freon 115" | 59,91% |
Eine Lösung von 0,5 Gew.-% "Zonyl RP" in "Freon 113"
wurde entsprechend Beispiel 12 hergestellt.
Mit dieser Lösung wurde ein Gemisch von 0,572 g
mikronisiertem Isoproterenol-Hydrochlorid und 0,858 g
mikronisiertem Phenylephrinbitartrat behandelt, um
die Wirkstoffe mit dem Dispersionsmittel zu überziehen.
Die Feststoffe wurden abfiltriert und getrocknet.
Die Aerosolmasse wurde hergestellt durch Mischen
von 1,43 g überzogene Wirkstoff mit 50 cm³
"Freon 114", dann Zugabe von weiterem "Freon 114"
bis auf 81,43 g und schließlich Zugabe von "Freon 115"
bis auf 201,4 g.
Daraus ergab sich eine Aerosolmasse folgender Zusammensetzung:
Mit Dispersionsmittel überzogener Wirkstoff|0,71% | |
"Freon 114" | 39,72% |
"Freon 115" | 59,57% |
Eine Lösung von 1% Dispersionsmittel in Form von
Bis(perfluor-n-octyl-N-ethylsulfonamidoethyl)-
phosphat in "FC-113" wurde nach Beispiel 11 hergestellt
und damit 0,572 g mikronisiertes Isoproterenol-Hydrochlorid
und 0,858 g mikronisiertes Phenylephrinbitartrat
nach Beispiel 13 überzogen und die Aerosolmasse
aus dem überzogenen Feststoff mit "Freon 114"
und "Freon 115" nach Beispiel 13 gebildet.
Die Maßnahmen der Beispiel 12 bis 14 wurden wiederholt,
jedoch in diesem Fall doppelte Konzentrationen an
mit Dispersionsmittel überzogenem Wirkstoff angewandt.
Ein Gemisch von 3 g mikronisiertem Epinephrinbitartrat,
0,60 g Bis(perfluor-n-octyl-N-ethylsulfonamidoethyl)-
phosphat und 30 cm³ "Freon 113" wurde 2 min gemischt,
dann filtriert und der Feststoff getrocknet. Dieser
wurde angepastet mit dem dreifachen Gewicht von
"FC-48". Dann wurde eine Spraydose mit "Freon 11"
ausgespült, an der Luft getrocknet und 196 mg der
Paste eingefüllt und schließlich mit einer Gummikappe
verschlossen und 12 cm³ Treibmittel in Form
eines Gemischs von 75% "Freon C-318" und 25%
"Freon 22" mit Hilfe einer Injektionsspritze eingeführt.
Die Aerosolmasse hatte dann folgende Zusammensetzung:
Mit Dispersionsmittel überzogenes Epinephrinbitartrat|0,291% | |
"FC-48" | 0,873% |
"Freon C-318" (75%) und "Freon 22" (25%) ad | 100% |
Eine Lösung von 1% Bis(perfluor-n-octyl-N-ethyl-
sulfonamidoethyl)phosphat in "Freon 113" in einer Menge
von 30 cm³ wurde mit 3 g Epinephrinbitartrat gemischt und
nach Beispiel 18 die Paste in die Spraydose gefüllt.
Die Aerosolmasse hatte dann folgende Zusammensetzung:
Mit Dispersionsmittel überzogenes Epinephrinbitartrat|0,291% | |
"FC-48" | 0,873% |
"Freon C-318" (75%) und "Freon 22" (25%) ad | 100% |
Entsprechend Beispiel 19 wurden Aerosolmassen aus
mikronisiertem Phenylephrinhydrochlorid, Isoproterenol-
hydrochlorid und Phenylephrinbitartrat als Wirkstoff
hergestellt.
30 cm³ einer 0,5%igen Lösung von Dispersionsmittel
in Form von N-N-Dimethyl-N-decyl-N-(perfluor-n-octyl-sulfonamidopropyl)
sulfonamidopropyl)ammoniumbromid in einem Lösungsmittelgemisch
von 80% Chloroform und 20% Isopropanol
wurden mit 3 g mikronisiertem Isoproterenolsulfat
homogenisiert in einem "Virtis"-Homogenisator mit
hoher Geschwindigkeit während 1 min. Der Feststoff
wurde abfiltriert und unter Vakuum in 1 h bei 60°C
getrocknet. Dieser wurde angepastet mit 300 mg "FC-48"
auf 100 mg Feststoff. 197 mg der Paste wurden in
einen Behälter gegeben und der Paste etwa 10 cm³
Perfluorpropan zugesetzt.
Die Aerosolmasse hatte dann folgende Zusammensetzung:
Mit Dispersionsmittel überzogenes Isoproterenolsulfat|0,291% | |
"FC-48" | 0,873% |
Perfluorpropan ad | 100% |
30 cm³ einer 0,5%igen Lösung von N,N-Bis(4-carboxyl-
n-butyl)perfluor-n-octylsulfonamid in einem Lösungsmittelgemisch
von 80% Chloroform und 20% Isopropanol
wurden mit 3 g mikronisiertem Isoproterenolsulfat
homogenisiert in einem "Virtis"-Homogenisator mit
hoher Geschwindigkeit während 1 min. Der Feststoff
wurde abfiltriert und nach Beispiel 23 im Vakuum
getrocknet. Dieser wurde angepastet mit 300 mg "FC-48"
auf 100 mg Feststoff. 197 g der Paste wurden in
einen Behälter gegeben und der Paste etwa 10 cm³
Perfluorpropan zugesetzt.
Die Aerosolmasse hatte dann folgende Zusammensetzung:
Mit Dispersionsmittel überzogenes Isoproterenolsulfat|0,291% | |
"FC-48" | 0,873% |
Perfluorpropan ad | 100% |
30 cm³ einer Lösung von 1,8 g Bis(perfluor-n-octyl-
N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und 0,20 g Bis(perfluordecyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat in
100 cm³ "Freon 113" wurden mit 3 g mikronisiertem
Isoproterenolsulfat gemischt, der Feststoff abfiltriert
und getrocknet und 100 mg davon mit 300 mg "FC-48"
angerührt. 197 mg dieser Paste wurden in einen Behälter
gegeben und noch 10 cm³ Perfluorpropan zugesetzt.
Die Aerosolmasse hatte dann folgende Zusammensetzung:
Überzogenen Wirkstoff|0,291% | |
"FC-48" | 0,873% |
Perfluorpropan ad | 100% |
30 cm³ einer Lösung von 0,025 g Bis(perfluorhexyl-
N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat, 0,20 g Bis(perfluor-
n-octyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und 0,025 g
Bis(perfluordecyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat
in 100 cm³ wurden mit 3 g mikronisiertem Isoproterenolsulfat
homogenisiert, der Feststoff abfiltriert
und getrocknet und mit dem dreifachen Volumen
"FC-48" angeteigt. 197 mg dieser Paste wurden in
einen Behälter gegeben und noch etwa 10 cm³ Perfluorpropan
zugefügt.
Die Aerosolmasse hatte dann folgende Zusammensetzung:
Mit Dispersionsmittel überzogenes Isoproterenolsulfat|0,291% | |
"FC-48" | 0,873% |
Perfluorpropan ad | 100% |
30 cm³ einer 1%igen Lösung von Bis(perfluor-n-
octyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und 0,25%
"Zonyl RP" in "Freon 113" wurden mit 3 g mikronisiertem
Epinetphrinbitartrat gemischt, der Feststoff abfiltriert
und getrocknet und dann mit dem dreifachen Gewicht
an "FC-48" angepastet. 560 mg der Paste wurden in
einen Behälter zusammen mit 10 cm³ Treibmittel in
Form von 75% "Freon C-318" und 25% "Freon 22"
gefüllt.
Die Aerosolmasse hatte dann folgende Zusammensetzung:
Mit Dispersionsmittel überzogenes Epinephrinbitartrat|1,0% | |
"FC-48" | 3,0% |
"Freon C-318" (75%) und "Freon 22" (25%) ad | 100% |
Die in den Beispielen 1 bis 27 beschriebenen erfindungsgemäßen
Treibmittelmassen zeigten eine sehr hohe
Stabilität gegenüber einem Agglomerieren oder Absetzen
der Feststoffe an den Behälterwänden.
Die spezielle kleinere Teilchengröße der erfindungsgemäßen
Aerosolmasse wurde nun mit Hilfe einer Vorrichtung
gezeigt ("Andersen Sampler"), die häufig für die
Bestimmung der Teilchengröße angewandt wird. Es
wurden folgende Aerosolmassen verglichen:
- 1. Eine handelsübliche Aerosolmasse für die Inhalations- Therapie, die sich unter der Bezeichnung "Medihaler-Epi" am Markt befindet und 0,5 Gew.-% Epinephrinbitartrat und 1 Gew.-% Sorbittrioleat in einem Gemisch von 25% 1,2-Dichlortetrafluorethan, 50% Dichlordifluormethan und 25% Chlortrifluormethan enthielt;
- 2. Überzogener Wirkstoff nach Beispiel 1 in einer Konzentration von 0,5 Gew.-% in einem Treibmittelgemisch von 50 Gew.-% Dichlortetrafluorethan und 50 Gew.-% Dichlordifluormethan.
Die Aerosolmassen wurden in eine Glas-"Kehle"
- befestigt an dem Impaktor - gesprüht und die in
diese Kehle eingebrachte Wirkstoffmenge sowie die
über die Stufen oder Stellen des Impaktors verteilte
Wirkstoffmenge bestimmt. Mit Hilfe dieses Impaktors
ließ sich der mittlere Masse-Durchmesser des versprühten
Wirkstoffs ermitteln. Wirkstoff, der auf die "Kehle"
auftrifft, ist natürlich für die Inhalation wertlos.
Die Versuchsergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt.
Aus obiger Tabelle ergibt sich, daß mit der erfindungsgemäßen
Aerosolmasse mehr Wirkstoff zum Eindringen in die
Lunge verfügbar ist, und mehr Wirkstoff, der in die
Lunge eindringt, entsprechende Teilchengröße besitzt,
als dies bei dem Vergleichsprodukt nach dem Stand
der Technik der Fall ist.
Claims (8)
1. Als Aerosol versprühbare Masse mit 0,001 bis 20 Gew.-%
feinen Teilchen eines Wirkstoffpulvers, einem oberflächenaktiven
Dispersionsmittel und einem Halogen-Kohlenwasserstoff-Treibmittel,
das bei 25°C und Atmosphärendruck gasförmig ist,
dadurch gekennzeichnet, daß die feinen Teilchen
des Wirkstoffpulvers eine trockene Beschichtung aus einem
perfluorierten Dispersionsmittel aufweisen, die 0,1 bis 20 Gew.-%
des Gewichts der feinen Teilchen ausmacht, wobei die
Teilchen des Wirkstoffpulvers wie auch des perfluorierten
Dispersionsmittels in dem Treibmittel im wesentlichen unlöslich
sind und das Dispersionsmittel ein perfluorierter Sulfonamidalkohol-
Phosphatester oder dessen Salz; ein perfluorierter
Alkohol-Phosphatester, dessen freie Säure oder deren Salz; ein
perfluoriertes Alkylsulfonamidalkylen-quaternäres Ammoniumsalz,
ein N,N-(Carboxyl-substituiertes niederes Alkyl)perfluoriertes
Alkylsulfonamid oder dessen Salz oder deren Gemische ist.
2. Masse nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das Wirkstoffpulver
eine im wesentlichen gleichmäßige Teilchengröße von
< 100 µm, vorzugsweise < 10 µm, hat.
3. Masse nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß das Dispersionsmittel
die freie Säure eines perfluorierten Alkohol-Phosphatesters
in Form der freien Säure von Mono- und/oder Bis-1H,1H,-
2H,2H-perfluoralkylphosphat ist, worin die Alkylgruppe eine
gerade Anzahl von C-Atomen zwischen 6 und 18 enthält, bzw. deren
Gemische.
4. Masse nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß das Dispersionsmittel ein
perfluorierter Sulfonamidalkohol-Phosphatester der
allgemeinen Formel:
bzw. dessen Salz und Gemische davon ist, worin
Rf eine perfluorierte aliphatische CnF2n+1 und/oder
cycloaliphatische CnF2n-1-Gruppe ist und n eine
ganze Zahl von 1 bis 18 bedeutet, R ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 C-Atomen,
R′ eine Alkylengruppe mit 2 bis 12 C-Atomen und
m eine gute Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
5. Masse nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
daß das Dispersionsmittel
N,N-Dimethyl-N-decyl-N-(perfluor-n-octyl-sulfonamidopropyl)
ammoniumbromid, N,N-Bis(4-carboxyl-n-butyl)-
perfluor-n-octylsulfonamid, Perfluor-n-octyl-N-ethyl-
sulfonamidoethylphosphat, Bis-(perfluor-n-octyl-
N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat, Ammoniumsalz von
Bis(perfluor-n-octyl-N-ethyl-sulfonamidoethyl)phosphat,
Bis(perfluordecyl-N-ethyl-sulfonamidoethyl)-
phosphat, Bis(perfluorhexyl-N-ethyl-sulfonamidoethyl)-
phosphat oder deren Gemische ist.
6. Masse nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff ein
Antiallergikum, ein Analgetikum, ein Bronchodilator,
ein Antihistaminikum, ein Anti-Hustenmittel, ein
Antianginamittel, ein Antibiotikum, ein entzündungshemmendes
Mittel, ein Hormon und/oder ein Sulfonamid
ist.
7. Masse nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß das Treibmittel
ein fluoriertes, chlorfluoriertes, perfluoriertes niederes
Alkan, ein perfluoriertes Cycloalkan, ein perfluorierter
gegebenenfalls cyclischer Ether, ein perfluoriertes
gegebenenfalls cyclisches Amin, ein
perfluoriertes gegebenenfalls cyclisches Sulfid
oder Sulfon oder deren Gemisch ist.
8. Verfahren zur Herstellung der Aerosolmasse nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man das feine
Wirkstoffpulver mit dem entsprechenden Dispersionsmittel in einem
Lösungsmittel, in dem das Pulver im wesentlichen unlöslich
ist, überzieht, das Lösungsmittel entfernt und das mit Dispersionsmittel
überzogene Wirkstoffpulver in das entsprechende
Treibmittel einbringt, in welchem das Wirkstoffpulver und das
Dispersionsmittel im wesentlichen unlöslich sind.
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Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3230743A1 DE3230743A1 (de) | 1984-02-23 |
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---|---|---|---|
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GB (1) | GB2125426B (de) |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR78151B (de) * | 1982-04-05 | 1984-09-26 | Alcon Lab Inc | |
US5645820A (en) * | 1987-06-24 | 1997-07-08 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
US5641474A (en) * | 1987-06-24 | 1997-06-24 | Autoimmune, Inc. | Prevention of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
US5571500A (en) * | 1987-06-24 | 1996-11-05 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases through administration by inhalation of autoantigens |
US5571499A (en) * | 1987-06-24 | 1996-11-05 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
US5002757A (en) * | 1988-05-16 | 1991-03-26 | Gupta Chakra V | Perfluoroalkanes and perfluoroalkane and sulphur hexafluoride compositions as aerosol propellants |
US5223244A (en) * | 1988-06-20 | 1993-06-29 | Shiseido Company, Ltd. | Aerosol composition |
GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
US5776434A (en) | 1988-12-06 | 1998-07-07 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
US5225183A (en) * | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
DE3903336A1 (de) * | 1989-02-04 | 1990-08-09 | Bayer Ag | Verwendung von c(pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts)- bis c(pfeil abwaerts)5(pfeil abwaerts)-polyfluoralkanen als treibgase |
DE3905726A1 (de) * | 1989-02-24 | 1990-08-30 | Hoechst Ag | Druckgaspackung und treibmittel fuer aerosole |
US5270305A (en) | 1989-09-08 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
GB8921222D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
US5439670A (en) * | 1989-11-28 | 1995-08-08 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
DE4003270A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
IE67185B1 (en) * | 1990-02-02 | 1996-03-06 | Fisons Plc | Propellant compositions |
DE4003272A1 (de) | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
US5118494A (en) * | 1990-03-23 | 1992-06-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
ES2071306T3 (es) * | 1990-03-23 | 1995-06-16 | Minnesota Mining & Mfg | El uso de tensioactivos fluorados solubles para la preparacion de formulaciones aerosoles dosificadas. |
AU650463B2 (en) * | 1990-06-27 | 1994-06-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | The use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
IL98639A0 (en) * | 1990-06-28 | 1992-07-15 | Glaxo Inc | Aerosol drug formulations |
US5060643A (en) * | 1990-08-07 | 1991-10-29 | Tenax Corporation | Breath-activated inhalation device |
MX9203481A (es) * | 1990-10-18 | 1992-07-01 | Minnesota Mining & Mfg | Formulaciones. |
US5027808A (en) * | 1990-10-31 | 1991-07-02 | Tenax Corporation | Breath-activated inhalation device |
GB9024365D0 (en) * | 1990-11-09 | 1991-01-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
US5785952A (en) * | 1990-11-09 | 1998-07-28 | Glaxo Group Limited | Aerosol medicament formulation having a surface coating of surfactant |
US5919435A (en) | 1990-11-09 | 1999-07-06 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulation containing a particulate medicament |
DK0656206T3 (da) * | 1991-06-10 | 2001-10-08 | Schering Corp | Aerosolformuleringer uden chlorfluorcarbonforbindelser |
DE69233319T2 (de) | 1991-12-18 | 2005-02-17 | Minnesota Mining & Manufacturing Company, St. Paul | Aerosolzusammensetzungen für Arzneimittelsuspensionen |
US7101534B1 (en) | 1991-12-18 | 2006-09-05 | 3M Innovative Properties Company | Suspension aerosol formulations |
US7105152B1 (en) | 1991-12-18 | 2006-09-12 | 3M Innovative Properties Company | Suspension aerosol formulations |
US5376359A (en) * | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Glaxo, Inc. | Method of stabilizing aerosol formulations |
GB9405594D0 (en) * | 1994-03-22 | 1994-05-11 | Ici Plc | Cooling compositions |
GB9419536D0 (en) * | 1994-09-28 | 1994-11-16 | Glaxo Inc | Medicaments |
US6196525B1 (en) | 1996-05-13 | 2001-03-06 | Universidad De Sevilla | Device and method for fluid aeration via gas forced through a liquid within an orifice of a pressure chamber |
US6386463B1 (en) | 1996-05-13 | 2002-05-14 | Universidad De Sevilla | Fuel injection nozzle and method of use |
US6595202B2 (en) | 1996-05-13 | 2003-07-22 | Universidad De Sevilla | Device and method for creating aerosols for drug delivery |
US6299145B1 (en) | 1996-05-13 | 2001-10-09 | Universidad De Sevilla | Device and method for fluid aeration via gas forced through a liquid within an orifice of a pressure chamber |
US6116516A (en) * | 1996-05-13 | 2000-09-12 | Universidad De Sevilla | Stabilized capillary microjet and devices and methods for producing same |
US6189803B1 (en) | 1996-05-13 | 2001-02-20 | University Of Seville | Fuel injection nozzle and method of use |
ES2140998B1 (es) | 1996-05-13 | 2000-10-16 | Univ Sevilla | Procedimiento de atomizacion de liquidos. |
US6405936B1 (en) | 1996-05-13 | 2002-06-18 | Universidad De Sevilla | Stabilized capillary microjet and devices and methods for producing same |
US6187214B1 (en) | 1996-05-13 | 2001-02-13 | Universidad De Seville | Method and device for production of components for microfabrication |
US6792940B2 (en) | 1996-05-13 | 2004-09-21 | Universidad De Sevilla | Device and method for creating aerosols for drug delivery |
NL1006103C2 (nl) * | 1997-05-21 | 1998-11-25 | Nutricia Nv | Huidspray op poederbasis. |
US5945085A (en) * | 1997-06-19 | 1999-08-31 | Church & Dwight Co., Inc. | Aerosol deodorant-antiperspirant product |
US5800805A (en) * | 1997-06-19 | 1998-09-01 | Church & Dwight Co., Inc | Aerosol deodorant product |
JP2002508232A (ja) * | 1997-12-17 | 2002-03-19 | ユニバーシィダッド デ セビリヤ | 薬剤投与のためのエーロゾルを生成するデバイスおよび方法 |
US6450189B1 (en) | 1998-11-13 | 2002-09-17 | Universidad De Sevilla | Method and device for production of components for microfabrication |
DE19921184A1 (de) * | 1999-05-07 | 2000-11-09 | Henkel Kgaa | Antitranspirant-Wirkstoffe |
US6451287B1 (en) | 2000-05-26 | 2002-09-17 | Smithkline Beecham Corporation | Fluorinated copolymer surfactants and use thereof in aerosol compositions |
WO2002024623A2 (en) * | 2000-09-22 | 2002-03-28 | Glaxo Group Limited | Novel alkanoic acid derivatives |
GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
GB0125127D0 (en) * | 2001-10-19 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
GB0130703D0 (en) * | 2001-12-21 | 2002-02-06 | Glaxo Group Ltd | Particles |
CN1633407A (zh) * | 2002-02-13 | 2005-06-29 | 葛兰素集团有限公司 | 用作表面活性剂的羧酸化合物 |
GB0205327D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Glaxo Group Ltd | compounds |
US7582284B2 (en) | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
LT1531794T (lt) * | 2002-06-28 | 2017-08-25 | Civitas Therapeutics, Inc. | Inhaliuojamas epinefrinas |
US20060211589A1 (en) * | 2003-07-31 | 2006-09-21 | Godfrey Anne P | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto |
WO2005016410A2 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto |
CN1874756B (zh) | 2003-08-29 | 2012-02-29 | 葛兰素集团有限公司 | 药用计量剂量吸入器和其相关方法 |
EP1949891A1 (de) | 2004-10-12 | 2008-07-30 | Generics (UK) Limited | Verfahren zur Herstellung von Suspensionsaerosolformulierungen, wobei die Partikel durch Fällung im Innenkanister gebildet werden |
EP1811981B1 (de) * | 2004-10-12 | 2008-08-13 | Merck Generics (UK) Limited | Verfahren zur herstellung von suspensionsaerosolformulierungen, worin die partikel durch präzipition in einem aerosolbehälter gebildet werden |
US8367734B1 (en) | 2005-08-11 | 2013-02-05 | Amphastar Pharmaceuticals Inc. | Stable epinephrine suspension formulation with high inhalation delivery efficiency |
US20070286814A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-13 | Medispray Laboratories Pvt. Ltd. | Stable aerosol pharmaceutical formulations |
CN104188907A (zh) | 2007-02-11 | 2014-12-10 | Map药物公司 | 治疗性施用dhe用于快速减轻偏头痛而使副作用分布最小化的方法 |
GB0712316D0 (en) * | 2007-06-26 | 2007-08-01 | Entripneur Ltd | A novel powder and its method of manufacture |
GB0712454D0 (en) * | 2007-06-27 | 2007-08-08 | Generics Uk Ltd | Pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2597702A (en) * | 1950-06-29 | 1952-05-20 | Du Pont | Fluoroalkylphosphoric compounds |
BE555319A (de) * | 1956-03-21 | 1900-01-01 | ||
BE556587A (de) * | 1957-01-31 | 1957-04-11 | ||
US3009826A (en) * | 1957-05-24 | 1961-11-21 | Aeroprojects Inc | Process of forming a dispersion of aerosol particles and process for coating solid particles with said dispersion |
US3094547A (en) * | 1961-02-06 | 1963-06-18 | Minnesota Mining & Mfg | Perfluoroalkylsulfonamidoalkyl esters of phosphorus acids |
US3081223A (en) * | 1961-07-19 | 1963-03-12 | Union Carbide Corp | Self-propelled powder aerosol system |
US3095355A (en) * | 1961-10-12 | 1963-06-25 | Revlon | Aerosol composition |
US3169095A (en) * | 1962-10-30 | 1965-02-09 | Rexall Drug Chemical | Self-propelling powder-dispensing compositions |
GB1063512A (en) * | 1962-11-30 | 1967-03-30 | Benger Lab Ltd | Aerosols |
US3190799A (en) * | 1963-03-21 | 1965-06-22 | Rexall Drug Chemical | Process for preparing inhalation therapy |
DE2137857C3 (de) * | 1970-07-30 | 1979-03-01 | The Procter & Gamble Co., Cincinnati, Ohio (V.St.A.) | Verfahren zur Herstellung pulvriger transpirationshemmender Komplexverbindungen, dadurch erhaltene Verfahrensprodukte und transpirationshemmende Pulver-Aerosol-Präparate |
ZA717104B (en) * | 1970-11-13 | 1973-06-27 | Colgate Palmolive Co | Antiperspirant formulated with aluminum sulfamate |
US3970584A (en) * | 1973-02-14 | 1976-07-20 | S. C. Johnson & Son, Inc. | Aerosol package containing a foam-forming emulsion and propellent system |
GB1403139A (en) * | 1973-09-18 | 1975-08-13 | Colgate Palmolive Co | Antiperspirant compositions |
DE2424243A1 (de) * | 1974-05-18 | 1975-11-27 | Bayer Ag | Perfluoralkansulfonamidoalkanphosphonsaeure- bzw. -phosphinsaeurederivate |
-
1980
- 1980-03-17 US US06/131,030 patent/US4352789A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-08-11 GB GB08223172A patent/GB2125426B/en not_active Expired
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US4352789A (en) | 1982-10-05 |
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GB2125426A (en) | 1984-03-07 |
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