DE3250068C2

DE3250068C2 -

Info

Publication number: DE3250068C2
Application number: DE3250068A
Authority: DE
Inventors: Tetsuzo Urawa Saitama Jp Sugisaki; Shinichi Tokio/Tokyo Jp Morisue
Original assignee: DAINIPPON PHARMACEUTICAL Co Ltd OSAKA JP
Current assignee: DAINIPPON PHARMACEUTICAL Co Ltd OSAKA JP
Priority date: 1981-07-28
Filing date: 1982-07-27
Publication date: 1992-08-06
Anticipated expiration: 2002-07-28
Also published as: DE3228007C2; IT8267956A0; JPS5821623A; JPH0250884B2; DE3228007A1; IT1156482B

Description

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines γ-Globulins mit Fc-Fragment zur Behandlung von systematischem Lupus erythematodes. Es wird im allgemeinen auf parenteralem Weg, insbesondere intravenös verabreicht.The invention relates to the use of a γ-globulin with Fc fragment for the treatment of systematic lupus erythematosus. It is generally based on parenteral route, especially administered intravenously.

γ-Globulin-Präparate werden zur unterstützenden Therapie von primären Immunstörungen, zur passiven Immunotherapie zur Verhinderung von Virusinfektionen und zusammen mit Antibiotika zur Behandlung von schweren Infektionskrankheiten verwendet. Solche Zubereitungen sind bereits im Handel.γ-globulin preparations are used as supportive therapy from primary immune disorders to passive immunotherapy to prevent viral infections and together with Antibiotics for the treatment of serious infectious diseases used. Such preparations are already on the market.

Erkrankungen, wie systemischer Lupus erythematodes (Schmet terlingsflechten) werden üblicherweise mit Corticosteroiden oder cytotoxischen Mit teln behandelt. Diese Arzneistoffe sind aber für eine fun damentale Therapie einer solchen Erkrankung nicht wirksam und ergeben außerdem gelegentlich ernste Nebenwirkungen bei kontinuierlicher Anwendung über längere Zeit. Es besteht deshalb ein Bedürfnis nach der Schaffung eines fundamental wirkenden therapeutischen Mittels zur Behandlung dieser Erkrankung.Diseases such as systemic lupus erythematosus (Schmet terling lichen) usually with corticosteroids or cytotoxic mit treated. But these drugs are for a fun therapy of such a disease at that time was not effective and also occasionally result in serious side effects continuous use over a long period of time. It exists therefore a need for creating a fundamental acting therapeutic agent for the treatment of these Illness.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Arz neimittel zur fundamentalen Behandlung von systemischem Lupus erythematodes bereit zustellen, das keine wesentlichen Nebenwirkungen zeigt. Diese Aufgabe wird durch den überraschenden Befund ge löst, daß γ-Globulin mit Fc-Fragment sich als be sonders wertvoll für die Behandlung der genannten Erkran kung erweist. The invention has for its object a doctor neine for the fundamental treatment of systemic Lupus erythematosus ready deliver that shows no significant side effects. This task is ge by the surprising finding resolves that γ-globulin with Fc fragment as be particularly valuable for the treatment of the aforementioned crane kung proves.

Gegenstand der Erfindung ist demnach die Verwendung eines γ-Globulins mit Fc-Fragment zur Behandlung von systemischem Lupus erythematodes, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an einem γ-Globulin mit Fc-Fragment im Gemisch mit üblichen Träger-, Hilfs-, Verdünnungs- oder Zusatzstoffen.The invention accordingly relates to the use of a γ-globulin with an Fc fragment for Treatment of systemic lupus erythematosus, that is marked by a Content of a γ-globulin with Fc fragment mixed with conventional Carriers, auxiliaries, diluents or additives.

Systemischer Lupus erythematodes wird durch die Ablagerung von Immunkomplexen verursacht, d. h. von bestimmten Antigen-Antikörper-Komplexen, wie DNS-Anti-DNS-Antikörper IgG. Diese Ablagerungen von Antigen-Antikörper-Komplexen können durch Verabreichung eines γ-Globulins mit Fc-Fragment auf parenteralem, insbeson dere intravenösem Weg aufgelöst werden und verschwinden auf diese Weise. γ-Globulin mit Fc-Fragment ist somit ein wertvoller Wirkstoff zur fundamentalen Therapie dieser Erkrankungen.Systemic lupus erythematosus is caused by the deposition of immune complexes caused, d. H. of certain antigen-antibody complexes, like DNA anti-DNA antibody IgG. These deposits of Antigen-antibody complexes can be administered by administering a γ-globulins with Fc fragment on parenteral, in particular their intravenous route dissolves and disappears this way. γ-globulin with Fc fragment is thus a valuable active ingredient for the fundamental therapy of this Diseases.

Systemischer Lupus erythematodes wird in ähnlicher Weise wie Glomerulonephritis induziert. Im Fall der Glomerulonephritis lagern sich Antigen-Antikörper- Komplexe vermutlich an verschiedenen Stellen in Blut gefäßen, insbesondere an den Wänden der glomerulären Kapillaren der Nieren ab. Dabei wird das Komplementsystem aktiviert, was zu einer Freisetzung von Aminen führt, die die Permeabilität der Blutgefäße aktivieren. Es wurde nun ferner festgestelllt, daß die Antigen-Antikörper-Komplexe selbst wieder zu einem Antigen werden und mit ihrem Anti körper (Rheumafaktor) reagieren und sich in großem Umfang durch Kettenreaktion ablagern, was zur Glomerulonephritis führt.Systemic lupus erythematosus becomes more similar Way how induced glomerulonephritis. In the case of glomerulonephritis, antigen-antibody Complexes presumably in different places in blood vessels, especially on the walls of the glomerular Capillaries of the kidneys. The complement system activated, which leads to a release of amines which activate the permeability of the blood vessels. It was now also found that the antigen-antibody complexes themselves become an antigen again and with their anti body (rheumatoid factor) and react to a large extent deposit by chain reaction, leading to glomerulonephritis leads.

Bei der Verabreichung von γ-Globulin mit Fc-Fragment fin det an den erkrankten Stellen, an denen sich die Komplexe abgelagert haben, im großen Umfang eine Bindung des Fc- Fragments des γ-Globulins an diese statt. Dabei werden die Antigen-Antikörper-Komplexe in den Ablagerungen gespaltet und abgebaut. Dies führt zur Auflösung der Ablagerungen. When administering γ-globulin with Fc fragment fin detects in the diseased places where the complexes have deposited on a large scale a bond of the Fc Fragments of the γ-globulin instead. In doing so the antigen-antibody complexes cleaved in the deposits and dismantled. This leads to the dissolution of the deposits.

Mit dem Arzneimittel der Erfindung können Erkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes fundamental durch parenterale, beispielsweise intravenöse Verabreichung eines γ-Globulins als Wirkstoff, das das Fc-Fragment aufweist.Diseases such as systemic lupus erythematosus fundamentally by parenteral, for example intravenous administration of a γ-globulin as an active ingredient which has the Fc fragment.

Als γ-Globulin mit dem Fc-Fragment eignen sich alle γ-Globuline mit Fc-Fragment, die dadurch erhalten werden können, daß man natives menschliches γ-Globulin einer chemischen oder enzymatischen Behandlung unterzieht, und die auf intra venösem Weg verabreicht werden können. Beispiele für solche γ-Globulin-Präparate sind ein mit Plasmin behandeltes menschli ches γ-Globulin (Int. Archs Allergy Appl. Immun; Bd. 57 (1980), S. 375-378 und Vox. Sang., Bd. 13 (1967), S. 71- 85), ein sulfoniertes menschliches γ-Globulin (US-PS 40 57 571, Vox. Sang., Bd. 32 (1977), S. 175-181, und Vox. Sang., Bd. 32 (1977), S. 290-295), ein mit Polyäthylenglykol be handeltes menschliches γ-Globulin (US-PS 41 24 576 und 37 63 135, und Vox. Sang., Bd. 23 (1972), S. 107-118), ein mit β-Propiolacton behandeltes menschliches γ-Globulin (Z. Klin Chem., Bd. 7 (1969), S. 282, Vox Sang., Bd. 28 (1975), S. 422-437, und Vox. Sang., Bd. 20, (1971), S. 442 bis 457, ein alkyliertes (Dithiothreitol/Jodacetamid) mensch liches γ-Globulin (Arzneim.-Forsch./Drug Res., Bd. 30 (II), Nr. 9, S. 1484:1486), und ein mit Säure behandeltes (pH- Wert 4) menschliches γ-Globulin (Vox. Sang., Bd. 13 (1967), S. 93 bis 103). Unter diesen Zubereitungen sind das mit Plasmin behandelte menschliche γ-Globulin, das sulfonierte mensch liche γ-Globulin und das mit Polyäthylenglykol behandelte menschliche γ-Globulin besonders wertvoll.All γ-globulins are suitable as γ-globulin with the Fc fragment with Fc fragment, which can be obtained by that native human γ-globulin is chemical or undergoes enzymatic treatment, and the intra can be administered by venous route. Examples of such γ-globulin preparations are human-treated with plasmin ches γ-globulin (Int.Archs Allergy Appl. Immun; Vol. 57 (1980), pp. 375-378 and Vox. Sang., Vol. 13 (1967), pp. 71- 85), a sulfonated human γ-globulin (US Pat. No. 4,057,571, Vox. Sang., Vol. 32 (1977), pp. 175-181, and Vox. Sang., Vol. 32 (1977), pp. 290-295), be with polyethylene glycol acted human γ-globulin (US-PS 41 24 576 and 37 63 135, and Vox. Sang., Vol. 23 (1972), pp. 107-118), a human γ-globulin treated with β-propiolactone (Z. Klin Chem., Vol. 7 (1969), p. 282, Vox Sang., Vol. 28 (1975), pp. 422-437, and Vox. Sang., Vol. 20, (1971), p. 442 to 457, an alkylated (dithiothreitol / iodoacetamide) human Lich γ-globulin (drug research / drug res., Vol. 30 (II), No. 9, p. 1484: 1486), and an acid-treated (pH Value 4) human γ-globulin (Vox. Sang., Vol. 13 (1967), Pp. 93 to 103). Among these preparations are plasmin treated human γ-globulin, the sulfonated human Liche γ-globulin and that treated with polyethylene glycol human γ-globulin particularly valuable.

Die γ-Globuline mit Fc-Fragment werden gewöhnlich in Form einer zur Injektion, insbesondere intravenösen Injektion geeigneten Zubereitung verwendet. Solche Zubereitungen kön nen durch Auflösen eines γ-Globulins mit Fc-Fragment in einem üblichen, vorzugsweise flüssigem, zur Injektion ge eigneten Träger oder Verdünnungsmittel, wie reines Wasser oder physiologische Kochsalzlösung, hergestellt werden. Die Zubereitung kann gegebenenfalls weitere übliche Hilfsstoffe, wie isotonische Mittel, beispielsweise Glukose oder Koch salzlösung, Stabilisatoren, wie Glycin oder Thimerosal, Konservierungsmittel oder Mittel zur Einstellung des pH- Wertes enthalten. Die Zubereitungen enthalten das aktive γ-Globulin mit Fc-Fragment in einer Menge von 500 bis 10 000 mg/Dosiseinheit. Zu den für die Erfindung geeigneten Zubereitungen gehören auch einige bereits im Handel erhält liche Formulierungen von menschlichem γ-Globulin mit Fc-Fragment.The γ-globulins with Fc fragment are usually in the form one for injection, especially intravenous injection suitable preparation used. Such preparations can by dissolving a γ-globulin with Fc fragment in a usual, preferably liquid, for injection ge suitable carriers or diluents, such as pure water or physiological saline. The If necessary, preparation can contain other customary auxiliaries, such as isotonic agents, for example glucose or Koch saline solution, stabilizers such as glycine or thimerosal, Preservatives or agents for adjusting the pH Value included. The preparations contain the active γ-globulin with Fc fragment in an amount of 500 to 10,000 mg / dose unit. Among those suitable for the invention Preparations also include some already available on the market formulations of human γ-globulin with FC fragment.

Das Arzneimittel der Erfindung wird gewöhnlich durch intra venöse Injektion verabreicht. Die Dosis an aktivem γ-Globulin kann in Abhängigkeit vom Alter des Patienten, sowie von der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankungen schwan ken. Gewöhnlich liegt sie im Bereich von 10 bis 500 mg/kg/Tag, vorzugsweise von 20 bis 100 mg/kg/Tag, berechnet als γ-Globulin. Beim Erwachsenen beträgt die Dosierung somit gewöhnlich von 500 bis 25 000, vorzugsweise 1000 bis 5000 mg/Tag als γ-Globulin. Die γ-Globulin mit Fc-Fragment enthaltende Zubereitung wird gewöhnlich auf intravenösem Weg einmal täglich kontinuierlich über einige Wochen verabreicht. Die Dosis kann aber auch geteilt und 2- bis 4mal täglich verabreicht werden. Auch kann die Dauer der Verabreichung in Abstimmung mit dem Grad der Erkrankung verlängert oder verkürzt werden. Außerdem können gegebenenfalls andere Arz neimittel, wie cytotoxische Mittel, beispielsweise Cyclo phosphamid oder 6-Mercaptopurin, oder Steroidzubereitungen, wie Predonisolon oder Betamethason, zusammen mit der γ-Globulin- Formulierung der Erfindung verwendet werden. The pharmaceutical composition of the invention is usually administered intra administered venous injection. The dose of active γ-globulin can depend on the age of the patient, as well as of the nature and severity of the diseases to be treated ken. Usually it is in the range of 10 to 500 mg / kg / day, preferably from 20 to 100 mg / kg / day, calculated as γ-globulin. The dosage in adults is thus usually from 500 to 25,000, preferably 1000 to 5000 mg / day as γ-globulin. The γ-globulin with Fc fragment preparation containing it is usually administered intravenously administered continuously once a day for several weeks. The dose can also be divided and 2 to 4 times a day be administered. Also, the duration of administration extended in accordance with the degree of the disease or be shortened. In addition, other doctors drugs, such as cytotoxic agents, for example cyclo phosphamide or 6-mercaptopurine, or steroid preparations, such as predonisolone or betamethasone, together with the γ-globulin Formulation of the invention can be used.

Die Wirksamkeit der Zubereitungen der Erfindung bei der ge nannten Erkrankung erweist sich aufgrund der immunologi schen Theorie, die auf der Analyse der Ursache der Erkran kung beruht. Sie wurde auch durch klinische Prüfungen be stätigt.The effectiveness of the preparations of the invention in the ge named disease proves itself due to the immunological theory based on analyzing the cause of the crane kung is based. She has also been through clinical trials confirms.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

Im folgenden Beispiel wird eine Formulierung der Erfindung auf ihre Wirksamkeit zur Auflösung von Ablagerungen von Antigen-Antikörper-Komplexen geprüft.The following example is a formulation of the invention on their effectiveness in dissolving deposits of Antigen-antibody complexes checked.

example

Durch Gewebeentnahme aus der Niere werden Nierengewebs stücke von drei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes erhalten. Die Gewebeteile werden zu gefrore nen Schnitten mit einer Dicke von 4 µm hergerichtet. Sodann werden die Proben der 3 Patienten der folgenden Prüfung unterzogen.By taking tissue from the kidney, kidney tissue becomes pieces of three patients with systemic lupus get erythematosus. The tissue parts become too frozen prepared cuts with a thickness of 4 µm. Then will be the samples of the 3 patients of the following exam subjected.

Die in der Prüfung verwendeten γ-Globulin-Formulierungen sind eine mit Plasmin behandelte menschliche γ-Globulin-Formu lierung zur Injektion, eine sulfonierte menschliche γ-Globulin- Formulierung zur Injektion, eine mit Polyäthylenglykol behandelte menschliche γ-Globulin-Formulierung zur Injek tion und ein mit Pepsin behandeltes menschliches γ-Globulin zur Injektion (Dtsch. med. Wschr., Bd. 87 (1962) S. 1643-1650).The γ-globulin formulations used in the test are a human γ-globulin form treated with plasmin injection, a sulfonated human γ-globulin Formulation for injection, one with polyethylene glycol treated human γ-globulin formulation for injection tion and a human γ-globulin treated with pepsin for injection (Dtsch. med. Wschr., Vol. 87 (1962) Pp. 1643-1650).

Die γ-Globulin-Formulierungen werden zur Herstellung der Testlösungen mit einer γ-Globulin-Konzentration von 5%, 1% und 0,1% in destilliertem Wasser gelöst. Die Testlösun gen werden dann jeweils zu den Proben gegeben. Nach einer Umsetzungsdauer von 1 Stunde werden die derart behandelten Proben mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (pH-Wert 7,2, 0,15 M) 30 Minuten gewaschen. Dieses Verfahren wird viermal wiederholt. Zum Vergleich wird das gleiche Verfahren mit der Änderung durchgeführt, daß die Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung anstelle der Testlösungen verwendet wird.The γ-globulin formulations are used to make the Test solutions with a γ-globulin concentration of 5%, 1% and 0.1% dissolved in distilled water. The test solution conditions are then added to the samples. After a Reaction times of 1 hour are treated in this way Samples with phosphate buffered saline (pH 7.2, 0.15 M) washed for 30 minutes. This procedure is done four times repeated. The same procedure is used for comparison made the change that the phosphate buffered Saline is used instead of the test solutions.

Die derart behandelten Proben werden dann durch Immuno fluoreszenzanalyse geprüft. Dabei werden in den Vergleichs proben in weitem Bereich verstreute Ablagerungen von Anti gen-Antikörper-(IgG)-Komplexen an den Wandungen der glomeru lären Kapillaren der Nieren beobachtet. Andererseits wird im Fall der mit den γ-Globulin-Zubereitungen mit Fc-Fragment behandelten Proben, d. h. der mit Plasmin be handelten γ-Globulin-Zubereitung, der sulfonierten γ-Globulin- Zubereitung und der mit Polyäthylenglykol behandelten γ-Globulin-Zubereitung, keine oder nur wenig Ablagerung von Antigen-Antikörper-(IgG)-Komplexen bei 5prozentiger bis 0,1prozentiger Konzentration beobachtet.The samples treated in this way are then analyzed by Immuno fluorescence analysis checked. Doing so in the comparison samples of Anti scattered across a wide area gene-antibody (IgG) complexes on the walls of the glomeru capillary kidneys. On the other hand in the case of those with the γ-globulin preparations with Fc fragment treated samples, d. H. the one with plasmin acted γ-globulin preparation, the sulfonated γ-globulin Preparation and that treated with polyethylene glycol γ-globulin preparation, little or no deposit from antigen-antibody (IgG) complexes at 5 percent to 0.1 percent concentration observed.

In den Proben, die mit der mit Pepsin behandelten γ-Globulin- Formulierung behandelt wurden, in der das Fc-Fragment nicht enthalten ist, finden sich dagegen sogar bei einer Konzentration von 5% starke Ablagerungen von Antigen-Antikörper-(IgG)-Komplexen, ebenso wie in den Ver gleichsproben.In the samples containing the γ-globulin treated with pepsin Formulation were treated in which the Fc fragment was not on the other hand, is found even at a concentration of 5% heavy deposits of Antigen-antibody (IgG) complexes, as well as in ver same samples.

Nachstehend werden einige Ergebnisse klinischer Prüfungen erläutert. Below are some clinical trial results explained.

Clinical trial 1

Der Patient ist eine 30 Jahre alte Frau mit dem typischen Anzeichen von systemischen Lupus erythematodes, wie Gesichts erythem, Proteinurie und Epilation. Festgestellt werden granuläre Abscheidungen von menschlichen Antikörper-Komplexen (IgG) längs der Verbindung von Haut und Epidermis und an den glomerulären Kapillarwänden durch Haut- und Nierenbiopsy.The patient is a 30 year old woman with the typical Signs of systemic lupus erythematosus, such as facial erythema, proteinuria and depilation. Be noticed granular deposits of human antibody complexes (IgG) along the connection between skin and epidermis and at the glomerular capillary walls through skin and kidney biopsy.

Dem Patienten wird einmal am Tag 3 Wochen in kontinuierli cher Weise eine mit Plasmin behandelte menschliche γ-Globulin- Formulierung zur Injektion intravenös in einer Dosis von 2500 mg als γ-Globulin verabreicht. Dazu wird ein Steroid (Predonisolon) gegeben. Durch diese Behandlung bessert sich der klinische Zustand der Haut und die Proteinurie ver schwindet. Außerdem lösen sich die Ablagerungen der Anti body-Komplexe sowohl in der Haut als auch in den Renal glumerulie nahezu vollständig auf, was durch Biopsy bestä tigt wird. Anzeichen für einen Rückfall treten nicht auf.The patient is given once a day for 3 weeks in continuous a human γ-globulin treated with plasmin Formulation for injection intravenously in a dose of 2500 mg administered as γ-globulin. This is a steroid (Predonisolon) given. This treatment improves the clinical condition of the skin and proteinuria ver disappears. In addition, the deposits of the anti dissolve body complexes both in the skin and in the renal glumeruli almost completely on what would be confirmed by biopsy is done. There are no signs of relapse.

Clinical trial 2

Der Patient ist eine 29 Jahre alte Frau mit den Anzeichen von systemischem Lupus erythematodes, die die gleichen Symptome aufweist wie der Patient der klinischen Prüfung 1.The patient is a 29 year old woman with the signs of systemic lupus erythematosus that are the same Has symptoms like the patient in the clinical trial 1.

Dem Patienten wird jeden zweiten Tag (insgesamt viermal) eine mit Plasmin behandelte menschliche γ-Globulin-Formulierung zur Injektion intravenös in einer Dosis von 5000 mg als γ-Globulin verabreicht. Nach dieser Behandlung ist der klinische Zustand der Haut verbessert und die Proteinurie merklich zurückgegangen.The patient is treated every other day (four times in total) a human γ-globulin formulation treated with plasmin for injection intravenously at a dose of 5000 mg γ-globulin administered. After this treatment is the Clinical skin condition improves and proteinuria decreased noticeably.

Claims

Use of a γ-globulin with Fc fragment for Treatment of systemic lupus erythematosus.