DE3300004A1

DE3300004A1 - Substituierte 4-aminomethylenchromane bzw. -chromene, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Info

Publication number: DE3300004A1
Application number: DE19833300004
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dipl.-Psych. 4000 Düsseldorf Benz; Hans-Joachim Dipl.-Chem. Dr. 5090 Leverkusen Kabbe; Andreas Dipl.-Biol. Dr. 5600 Wuppertal Knorr; Arno Dipl.-Chem. Dr. 5068 Odenthal Widdig
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1983-01-03
Filing date: 1983-01-03
Publication date: 1984-07-12
Also published as: IL70585A0; ES528619A0; PT77898A; IL70585A; DK1284D0; FI76331C; DE3364779D1; FI76331B; FI834872A0; NO834666L; GR79463B; JPS59176275A; AU561578B2; AU2278283A; DK1284A; CA1221700A; ATE20889T1; FI834872A; HUT35659A; EP0114374A1

Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk

Zentralbereich

Patente, Marken und Lizenzen E/by-c 3O₁ ΟΘΖ,

Substituierte 4-Aminomethylenchromane bzw. -chromene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 4-Aminomethylenchromane bzw. -chromene, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln, insbesondere in kreislaufbeeinflussenden Mitteln.

Die neuen Verbindungen können durch folgende Formel (I) wiedergegeben werden:

7
/

CH--N-C-C-X
3
/ ^RR /\ (I)

in der

-A- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt,

Le A 22 084

R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl

stehen, oder in welchen

R₁ und R~ zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom einen carbocyclischen Ring bilden,

R₃,R.,Rr und Rg gleich oder verschieden sind und für ^⁰ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl,

Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy und gegebenenfalls substituiertes ^ Aralkyloxy stehen,

R₇,Rg,Rg,R₁₀ und R₁₁ gleich oder verschieden sind und

für Wasserstoff oder Alkyl stehen,

X für eine Einfachbindung, für gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiertes Methylen, für Sauerstoff oder für NR₁₇ steht, wobei

R₁₇ für Wasserstoff und Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,

Le A 22 084

/β.

zusammen mit R-, für C_o-C-,-Alkylen stehen kann,
/ /j

**12'^R13'^R14 ^/R15 ^un<^ ^R16 ^Ι^⁰*¹ °der verschieden sind
und für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl,
Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl,
gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Alkoxy,
Aralkoxy, Aryloxy oder Trifluormethyl stehen,
wobei

R₁₂ und R₁₃ oder

R₁₃ und R₁₄ jeweils zusammen für eine Alkylendioxygruppe oder die Gruppe -CH=CH-CH=CH- stehen können

sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.

Als Alkyl in den Substituenten R₁-R₁₇ kommen in Betracht geradkettige oder verzweigte C -C-g-Alkylreste, bevorzugt Cj-C-j-Alkylreste, insbesondere Cj-Cg-Alkylreste.

Als Alkylreste seien beispielhaft genannt:

Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Hexyl, 2-Hexyl, 1,1-DimethyIpentyl, 1,1-Dimethylhexyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Tetradecyl.

Als Cycloalkylreste Rw R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₁₂ bis R₁₆
kommen vorzugsweise solche mit 3-18, bevorzugt mit 4-12, insbesondere bevorzugt mit 5 und 6 Kohlenstoffatomen wie

Le A 22 084

£300004

/3.

beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclododecyl, Cycloheptadecyl und Cyclooctadecyl, insbesondere bevorzugt Cyclopentyl und Cyclohexyl in Frage.

Als gegebenenfalls substituiertes Aryl R₁Z₁R₂, R₃ bis R, und R - bis R₁₆ steht Aryl mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Naphthyl genannt.

Als gegebenenfalls substituierte Aralkylreste R-, R2/ R₃ bis Rg und R₁₂ bis R₁₆ kommen vorzugsweise solche mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, deren aliphatischer Teil 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und deren aromatischer Teil einen carbocyclischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, in Frage. Beispielhaft seien die folgenden Aralkylreste genannt: Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Naphthylmethyl, bevorzugt Benzyl.

Als Alkoxy R₃ bis R_ß und R₁₂ bis R₁₆ steht geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propoxy und n-, i- und t-Butoxy genannt. Als bevorzugte Aryloxygruppen R₃ bis R, und R₁₂ bis R₁₆ seien solche mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen wie Phenoxy oder Naphthoxy genannt.

Als Aralkoxy R₃ bis R_ß und R₁₂ bis R₁₆ seien solche

Le A 22 084

mit bevorzugt 7 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Benzyloxy, Phenylethoxy, Phenylpropoxy, Phenylisopropoxy, Phenylbutoxy und Phenylisobutoxy genannt.

Als Halogene R- bis R_g und R₁₂ bis R₁₆ seien Fluor, Chlor, Brom und Iod, bevorzugt Fluor, Brom und Chlor genannt.

Falls die Reste R₁ und R_ zusammen mit dem durch sie eingeschlossenen Kohlenstoffatom einen carbocyclischen Ring bilden, so kommen 3- bis 12-gliedrige Ringe, bevorzugt 4- bis 7-gliedrige Ringe, in Frage. Als carbocyclische Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclononan, Cyclodecan und Cyclododecan genannt.

Als Substituenten der Aryl-, Aralkyl-, Aryloxy- und Aralkyloxy-Reste R₁ bis R_g und R₁₂ bis R₁₆ kommen Substituenten in Frage, die unter den Reaktionsbedingungen nicht verändert werden. Beispielsweise seien die Halogene wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, die C.-Cg-Alkylgruppe, die Cj-Cg-Alkoxygruppe und die Trifluormethy!gruppe genannt .

Als Säuren zur Herstellung der Salze seien beispielsweise genannt: Schwefelsäure, Salzsäure, organische Carbonsäuren wie Apfelsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Essigsäure oder organische Sulfonsäuren wie Naphthalin-1,5-disulfonsäure.

Le A 22 084

Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösen der Base und Hinzufügen der Säure erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Äbfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.

Bevorzugt stehen in Formel (I):

R₁ und R₂ gleich oder verschieden für Wasserstoff, C₁-Cg-Alkyl, Cc-C--Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert (2-fach, insbesondere 1-fach) durch C--C₄-Alkyl, Halogen (Chlor, Brom) und/

oder C₁-C₄-AIkOXy, Cy-Cg-Aralkyl, dessen Arylrest gegebenenfalls (1-2-fach, insbesondere 1-fach) substituiert ist durch C₁-C₄-AIkYl, Halogen (Chlor, Brom) und/oder C₁-C₄-AIkOXy,

¹^ oder R₁ und R- bilden zusammen mit dem einge

schlossenen C-Atom des Chromanringes einen 4 bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring;

R₃ bis R₆ gleich oder verschieden für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, (Chlor, Brom), C.-Cg-Alkyl, C₅-C₇-Cycloalkyl,Phenyl, gegebenenfalls substituiert

(1 bis 2-fach insbesondere 1-fach) durch C₁-C₄-Alkyl, Halogen (Chlor, Brom) und/oder C₁-C₄-Alkoxy, C₇-CQ-Aralkyl, dessen Arylrest gegebenenfalls (1 bis 2-fach, insbesondere 1-fach) substituiert ist durch C₁-C₄-AIkVl, Halogen (Chlor, Brom)

und/oder C₁-C₄-AIkOXy, oder C₁-C₄

Le A 22 084

/IG.

R₇,Rg ,R₉,R,. _Q,R_{1 1} gleich oder verschieden für Wasser stoff oder C₁-C₅

X für eine Einfachbindung, Methylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₄-AIlCyI Sauerstoff oder -NR₁₇, wobei R₁₇ Wasserstoff oder C₁-C₄ Alkyl darstellt sowie R₁₇ zusammen mit R_ einen C₂-Alkylenringschluß bildet

^R12'^R13 ^#R14'^R15'^R16 9-1-⁰^⁰*¹ °äer verschieden für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen (Chlor, Brom Fluor), C--Cg-Alkyl, C₅ oder C_g

Cycloalkyl, Benzyl, C₁-C₄-AIkOXy, Trifluormethyl bedeuten, wobei R „ und R₁- oder R₁- und R₁₄ zusammen jeweils eine C₁-C₃-Alkylendioxygruppe oder eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe bilden können.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

R₁ und R₂ gleich oder verschieden Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom einen carbo

cyclischen Cr oder C₆ Ring bilden, darstellen

R- bis R₆ gleich oder verschieden Wasserstoff, Hydroxy,

C₁-C₄-AIkOXy oder Chlor bedeuten,

Le A 22 084

R₇ bis R₁₁ gleich oder verschieden Wasserstoff oder C^C.-Alkyl darstellen,

X eine Einfachbindung, Sauerstoff, Methylen oder -NR₁₇ darstellt, wobei R₁₇ Wasserstoff oder C₁-C₃-AIlCyI bedeutet, sowie R₁₇ zusammen mit R₇ einen Ethylenringschluß bildet,

R_ bis R₁₆ gleich oder verschieden Wasserstoff, Chlor, Cyclohexyl, C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₃-AIkOXy, Tr ifluormethyl bedeuten, wobei R₁₂ und R₁₃ oder R und R₁₄ zusammen jeweils eine Methylen-

dioxygruppe oder eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe bilden,

Als neue Verbindungen der Formel (I) seien beispielhaft genannt:

4-ß-Phenylethylaminomethyl-chroman, 4-ß-Phenylethylaminomethyl-2,2-dimethylchroman, 4-ß-Phenylethylaminomethyl-2-isopropylchroman, 4-ß-Phenylethylaminoethyl-2-methyl-2-propyl-chroman, 4-ß-Phenylethylaminomethyl-2,2-diethyIchroman, 4-ß-Phenylethylaminomethyl-2-spirocyclopentachroman, 4-ß-Phenylethylaminomethyl-2-spirocyclohexachroman, 4-ß-Phenylethylaminomethyl-2-hexylchroman, 4-ß-Phenylethylaminomethyl-2-cyclopentylchroman, 4-ß-Phenylethylaminomethyl-2-cyclohexyIchroman, 4-ß-Phenylethylaminomethyl-2-phenyIchroman, 4-ß-Phenylethylaminomethyl-2-benzylchroman,

Le A 22 084

A2.

4-ß-Phenylethylaminomethyl-2H-chromen, 4-ß~Phenylethylaminomethyl-2,2-dimethylchromen, 4 -!-u-Pnenylethy laminome thyl-2-spirocyclopentachromen,

4-ß-Phenylethylaminomethyl-6-methyl-2-spirocyclopentachroman, 4-ß-Phenylethylaminomethyl-7-methyl-2,2-dimethylchroman, 4-ß-Phenylethylaminomethy1-7-methyl-2-spirocyclopentachroman,

4-ß-Phenylethylaminomethy1-6-chlor-chroman, 4-ß-Phenylethylaminomethyl-6-chlor-2-spirocyclopentachroman,

4-ß-Phenylethylaminomethy1-6-methoxy-2,2-dimethylchroman, 4-ß-Phenylethylaminomethy1-6-methoxy-2-spirocyclopentachroman,

4-ß-Phenylethylaminomethyl-7-methoxy-2-spirocyclopentachroman, 4-ß-Phenylethylaminomethyl-7-phenyl-2-spirocyclopentachroman,

4-ß-Phenylethylaminomethy1-6,8-dichlor-2-spirocyclohexachroman,

4-ß-Phenylethylaminomethyl-5-hydroxy-2,2-dimethylchroman, 4-ß-Phenylethylaminomethyl-5-hydroxy-2-spirocyclopentachroman,

Le A 22

4-ß-Phenylethylaminomethyl-6-hydroxy-2-spirocyclopentachroman,

4-ß-Phenylethylaminomethyl-6-methyl'-2-spirocyclohexachromen,

4-ß-Phenylethylaminomethyl-7-methyl-2,2-dimethylchromen,

4-ß-Phenylethylaminomethyl-6-chlor-2,2-dimethylchromen, 4-ß-Phenylethylaminomethyl-6-chlor-2-spirocyclopentachromen,

4-ß-Phenylethylaminomethyl-6-methoxy-2H-chromen_/ 4-ß-Phenylethylaminomethyl-6-methoxy-2-spirocyclopentachromen,

4-ß-Phenylethylaminomethyl-7-methoxy-2,2-dimethylchromen, 4-ß-Phenylethylaminomethyl-7-methoxy-2-isopropyl-2H-chromen,

4-ß-Phenylethylaminomethyl-7-phenyl-2-spirocyclopenta~ chromen,

4-ß-Phenylethylaminomethyl-6,8-dichlor-2H-chromen/

4-ß-Phenylethylaminomethyl-5-hydroxy-2-spirocyclopentachromen/

4-ß-(4-Chlorphenyl)-ethylaminomethyl-2-spirocyclopentachroman,

Le A 22

-Vf-

VO.

4-ß-(3,4-Dichlorphenyl)-ethylaminomethyl-2,2-diinethylchroman/

4-ß-(3-Methylphenyl)-ethylaminomethyl-2-isopropylchroman,
4-ß-(4-Isopropylphenyl)-ethylarainomethyl-2,2-diethylchroman,

4-ß-(3-Methoxyphenyl)-ethylaminomethyl-2-spirocyclopentachroman,

4-ß-(4-Ethoxyphenyl)-ethylaminomethyl-2-spirocyclohexa-ο chroman ,

4-ß-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylaminomethyl-chroman, 4-ß-(3,4-Methylendioxyphenyl)-ethylaminomethyl-2,2-diraethylchroman,

4-ß-(3/4/5-Trimethoxyphenyl)-ethylaminomethyl-2-methyl-2-isopropyl-chroraan,

4-ß-(4-Hydroxyphenyl)-ethylaminomethyl-2,2-diethylchroman,

4-ß-(4-Trifluormethylphenyl)-ethylaminomethyl-2-spirocyclopentachroman,
4-ß-(3-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-ethylaminomethyl-2-spirocyclohexachroman,

4-ß-(1-naphthyl)-ethylaminomethyl-2-spirocyclohexachroman,

4-ß-(2-Naphthyl)-ethylaminomethyl-2,2-dimethyIchroman,

4-ß-(4-Chlorphenyl)-ethylaminomethyl-2-spirocyclohexachromen/

4-(ß-Phenyl- QC -methylethyl)-aminomethyl-2-spirocyclohexachroman/

Le A 22 084

IA-

4-(ß-Phenyl- '^, <*> -dimethyl-ethyl)-aminomethyl-2,2-dime thyIchroman,

4- (ß-Phenyl-<# -ethyl-ethyl)-aminomethyl-2-cyclopentylchroman,

4-(ß-Phenyl-ß-methyl-ethyl)-aminomethyl-2,2-diethylchroman,

4-(ß-Phenyl- ^ -methylethyl)-aminomethyl-2-spirocyclopentachromen,

4- X -Phenylpropylaminomethyl-2-spirocyclopentachroman, 4- ft -Phenylpropylaminomethyl^^-dimethylchromen,

4- § -Phenylpropylaminomethy1-6-methy1-2,2-dimethylchroman,

4- f - (3,4-Methylendioxyphenyl)-propylaminomethy1-2-spirocyclopentachroman,

^~L~$~ (4-Chlorphenyl)" ^ -methyl-propyl7-aminomethyl"-2" isopropyl-2H-chromen,

4-ß-Phenoxyethylaminomethyl-2,2-dimethyIchroman, 4-ß-Phenoxyethylaminomethyl-2-spirocyclopentachromaή_/ 4-ß-Phenoxyethylaminomethyl-2-spirocyclohexachroman,

4-ß-Phenoxyethylaminomethyl-2-spirocyclopentachromen,

Le A 22 084

- Ϋί-

11.

4-ß-Phenoxyethylaminomethyl-6-methyl-2,2-dimethyIchroman,

4-ß-Phenoxyethylaminomethy1-7-methy1-2-spirocyclopentachroman,

4-ß-Phenoxyethylaminomethy1-6-chlor-2-spirocyclohexachroman,

4-ß-Phenoxyethylaminomethy1-6-methoxy-chroman,

4-ß-Phenoxyethylaminomethy1-6-methoxy-2-phenyIchroman, 4-ß~Phenoxyethylaminomethyl-7-methoxy-2-isopropyIchroman, 4-ß-Phenoxyethylaminomethyl-7-phenyl-2,2-dimethyIchroman,

4-ß-Phenoxyethylaminomethyl-6,8-dichlor-2-spirocyclohexachroman, 4-ß-Phenoxyethylaminomethyl-6,8-dimethyl-2-hexylchroman, 4-ß-Phenoxyethylaminomethy1-5-hydroxy-chroman,

4-ß-Phenoxyethylaminomethyl-6-hydroxy-2-spirocyclopentachroman,

4-ß-Phenoxyethylaminomethy1-6-methyl-2,2-dimethylchromen,

4-ß-(4-Chlorphenoxy)-ethylaminomethyl-chroman, 4-ß-(3,4-Dichlorphenoxy)-ethylaminomethyl-2,2-dimethylchroman,

Le A 22

ti-

4-ß-(3-Methylphenoxy)-ethylaminomethyl^-methyl^-isopropyl-chroman,

4-ß-(4-Isopropylphenoxy)-ethylaminomethyl-2,2-diethylchroman,
4-ß-(4-Ethoxyphenoxy)-ethylaminomethyl-2-spirocyclohexachroman,

4-ß-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-ethylaminomethyl-2-spirocyclopentachroman,

4-ß-(3,4-Methylendioxyphenoxy)-ethylaminomethyl-2,2-dimethylchroman,

4-ß-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-ethylaminomethyl-2-cyclopentylchroman,

4-ß-(4-Hydroxyphenoxy)-ethylaminomethyl-2,2-diethyΙο hroman,

5 4-ß- (4-Chlorphenoxy) -ethylaminomethyl^H-chromen,

4- (ß-Phenoxy- oC> -me thy le thy 1) -aminomethyl-2-spirocyclohexachroman,

4-(ß-Phenoxy-ß-methyl-ethyl)-aminomethyl-2,2-diethylchroman,

4-(ß-Phenoxy- 06 -methylethyl)-aminomethyl-2-spirocyclopentachromen,

4-( /"-Phenyl- ⁰^- -methyl-propyl)-aminomethyl-2H-chromen, 4-( ^-Phenyl- °C -methyl-propyl) -aminomethyl-2-spiroeyelopentachromen,

Le A 22 084

O U U U U -r

4-(^-Phenyl- ^" -methyl-propyl)-aminomethyl-2,2-dimethylchroman,

4-(^-Phenyl- OC -methyl-propyl)-aminomethy1-2-spirocyclopentachroman,

4-( /-Phenyl-^ -methyl-propyl)-aminomethy1-6-methy1-2,2-dimethylehroman,

4~( ^-Phenyl-<^C -methyl-propyl) -aminomethyl-e-chlor^- spirocyclohexachroman,
4-( j> -Phenyl- oC -methyl-propyl)-aminomethyl-7-methoxy-2-benzylehroman,

4-( J* -Phenyl- oC -methyl-propyl) -aminomethyl-T-phenyl^- cyclopentyIchroman,

4-(f -Phenyl- °C -methyl-propyl)-aminomethyl-6,8-dichlorchroman,

4- ( ₍f -Phenyl- OC -methyl-propyl) -aminomethyl-6 ,8-dimethyl-2-cyclohexyIchroman,

4-(£ -Phenyl- OC -methyl-propyl)-aminomethyl-5-hydroxy-2-spirocyclopentachroman,
4-(^ -Phenyl- oc-methyl-propyl)-aminomethyl-6-hydroxychroman

4- ( V" -3,4-Me thy lend ioxy phenyl- ⁰^ -methyl-propyl) -aminome thy lehr oman ,

4-( Ϋ-3,4-Methylendioxyphenyl- «X· -methyl-propyl)-aminomethyl-2 ,2-dimethyIchroman,

4-(t -3,4-Methylendioxyphenyl- oc -methyl-propyl)-aminome thyl-2-isopropylchroman,

4-( )l· -3,4-Methylendioxyphenyl- ^C -methyl-propyl)-aminomethyl-2 ,2-diethylchroman,

Le A 22 084

JJUUUUf

4-( <f-3,4-Methylendioxyphenyl- οό -methyl-propyl) -aminomethy 1-2- sp ir ocyc lopentachroman,

4-( ^-3,4-Methylendioxyphenyl- >X -methyl-propyl)-aminomethy1-2-spirocyclohexachroman,

4-( / -3,4-Methylendioxyphenyl- ·Χ -methyl-propyl)-aminomethy 1-7-me thy 1-2-spirocyc lopentachroman,
4-( Ψ τ2,4-Methylendioxyphenyl- o6 -methyl-propyl)-aminomethyl-6-chlor-2-spirocyclopentachroman,
4-( ^-3,4-Methylendioxyphenyl- ¹^ -methyl-propyl)-aminomethyl-6-methoxy-2-spirocyclopentachroman,

4-( ,^-3,4-Methylendioxyphenyl- °0 -methyl-propyl)-aminomethyl-7-methoxy-2-spirocyclopentachroman,

4-( ^-3,4-Methylendioxyphenyl- <X -methyl-propyl)-aminomethy1-7-phenyl-2-spirocyclopentachroman,

⁴~(if -3,4-Methylendioxyphenyl- ^C -methyl-propyl)-aminomethy1-2,2-dimethylchromen,

4-( I"-3,4-Methylendioxyphenyl- ^-methyl-propyl)-aminomethyl-2-spirocyclopentachromen,
4-(§ -3-Trifluormethylphenyl- ¹X* -methyl-propyl)-amino-

methyl-2-spirocyclopentachroman,

4-(^ -3,4-Dimethoxyphenyl- cC -methyl-propyl)-aminomethyl-2-spirocyclopentachroman,

4-( γ -2,4-Dimethoxyphenyl- oC -methyl-propyl)-aminomethy1-2-spirocyclopentachroman,

4-( f -4-Chlorphenyl- <■'■*> -methyl-propyl)-aminomethyl-2-spirocyclopentachroman,

4-( jA-S^/S-Trimethoxyphenyl- O6 -methyl-propyl)-aminomethy l^-spirocyclopentachroman,
4- ( jj" τ 3,4-Dimethoxyphenyl- ^-methyl-propyl) -aminomethyl-2-spirocyclopentachromen,

4-{§-4-Chlorphenyl- °£ -methy1-propyl)-aminomethy1-2-spirocyclopentachromen,

Le A 22 084

O O UUUUH

- γι - %■

4-ß-Phenylamino-ethylaminomethyl-2,2-dimethyIchroman, ^ß-Phenylamino-ethylaminomethyl^-spirocyclopentachroman,

4-ß-Phenylamino-ethylaminomethyl-2-spirocyclopentachromen,

4-ß-(4-Chlorphenyl)-amino-ethylaminomethyl-2-spirocyclohexachroman, 4-ß-(3,4-Dichlorphenyl)-amino-ethylaminomethyl-2,2-dime thy Ichroman , 4-ß-(4-Isopropylphenyl)-amino-ethylaminomethyl-2-cyclohe xyIchroman, 4-ß-(4-Ethoxyphenyl)-amino-ethylaminomethyl-2-spirocyclohexachroman,

4-(N-Phenylpiperazin-N'-yl-methyl)-2 _r2-dimethyIchroman, 4-(N-Phenylpiperazin-N'-yl-methyl)-2-spirocyclopentachroman, 4-(N-Phenylpiperazin-N'-yl-methyl)-2-spirocyclohexachroman,

4-(N-Phenylpiperazin-N'-yl-methyl)-7-methyl-2,2-dimethylchroman, 4-(N-Phenylpiperazin-N'-yl-methyl)-6-chlor-2-spirocyclopentachroman, 4-(N-Phenylpiperazin-N'-yl-methyl)-6-methoxy-2-spirocyclohexachroman, 4-(N-Phenylpiperazin-N'-yl-methyl)-7-methoxy-2,2-diethyIchroman,

Le A 22

4-N-(4-Chlorphenyl)-piperazin-N'-yl-methyl-2-spirocyclohexachroman,

4-N-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazin-N'-yl-methy1-2,2-dimethylehroman,

4-N-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazin-N'-yl-raethyl-2-hexylchroman,

4-N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-piperazin-N'-yl-methyl-2-spirocyclopentachroman,

4-N-(3,4-Methylendioxyphenyl)-piperazin-N'-yl-methyl-2,2-dimethylchroman,

4-N-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-piperazin-N'-yl-methy1-2-methyl-2-propyl-chroman,

4-(N-Phenylpiperazin-N'-yl-methyl)-2H-chromen, 4-(N-Phenylpiperazin-N'-yl-methyl)-2,2-dimethylchromen, 5 4-(N-Phenylpiperazin-N'-yl-methyl)-6-methyl-2,2-dimethylchromen , .'-.-■"

4-(N-Phenylpiperazin-N'-yl-methyl)-6-chlor-2-spirocyclopentachromen,

4-(N-Phenylpiperazin-N'-yl-methyl)-6-methoxy-2-spirocyclohexachromen,
4-(N-Phenylpiperazin-N'-yl-methyl)-7-methoxy-2,2-diethylehromen,

4-(N-Phenylpiperazin-N'-yl-methyl)-7-phenyl-2-benzyl-2H-chromen,

4-(N-Phenylpiperazin-N'-yl-methyl)-5-hydroxy-2,2-dimethylehromen

Le A 22 084

IS.

4-N-(4-Chlorphenyl)-piperazin-N¹-yl-methyl-2-spirocyclopentachromen,

4-N-(3/4-Dichlorphenyl)-piperazin-N'-yl-methyl-2,2-dimethylehromen,
4-N-(3-Methylphenyl)-piperazin-N' -yl-methyl^-methyl^- propyl-ehromen,

4-N-(4-Isopropylphenyl)-piperazin-N'-yl-methyl-2,2-diethyl-chromen,

4-N-(3-Methoxyphenyl)-piperazin-N'-yl-methyl-2-spiroeyelopentachromen,

4-N-(4-Ethoxyphenyl)-piperazin-N'-yl-methyl-2-spirocyclohexachromen,

4-N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-piperazin-N'-yl-methy1-2H-chromen,
4-N-(3,4-Methylendioxyphenyl)-piperazin-N'-yl-methyl-2,2-dimethylehromen,

4-N-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-piperazin-N'-yl-methyl-2-isopropyl-2H-chromen,

4-N-(4-hydroxyphenyl)-piperazin-N'-yl-methyl-2,2-diethylchromen,

4-N-(Trifluormethylphenyl)-piperazin-N-yl-methyl-2-spirocyclopentachromen,

4-N-(3-Chlor-4-trifluormethyl)-piperazin-N-yl-methyl-2-spirocyclohexachromen.

Insbesondere seien folgende Verbindungen genannt:

^~C'/t (3,4-Methylendioxyphenyl)- o£T-methyl7-aminomethyl·- 2-spirocyclopentachroman,

Le A 22 084

4-(ß-Phenylethyl)-aminomethyl-2-spirocyclopentachroman, 4-N-3,4-Dichlorphenyl-piperazin-N'-yl~methyl-2,2-dimethyl-chromen, 4-ß-Phenoxyethyl-aminomethyl-2-spirocyclopentachroman.

Die Erfindung betrifft weiterhin verschiedene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Man setzt entweder

A) Chroman-4-carbaldehyde der Formel (II)

(ii)

in welcher R₁,R₂,R₃/R-,R₅ und Rg die oben angegebene Bedeutung

haben,

mit Aminen der Formel (III)

HN

f τ «β

J X

Kt _R

_(III)

in welcher

Le A 22 084

to.

R₇,R₈,R₉,R₁₀,R₁₁,R₁₂,R₁₃,R₁₄,R₁₅,R₁₆,R₁₇ und X die oben angegebene Bedeutung haben,

in Gegenwart von reduzierenden Agentien um, Oder
B) Amine der Formel (IV)

Rs	»•3 X) Ri	Γ	CHaNH₂
oder der Formel	(V)

in welchen	Γ

(V)

R₁,R₂,R₃,R.,R₅ und R₆ die oben angegebene Bedeutung

haben,

mit Carbonylverbindungen der Formel (VI)

in welcher

Ri* (VI)

¹¹ ^

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Rg bis R₁₆ die oben angegebene Bedeutung haben,

mit der Maßgabe, daß X nicht für steht,

in Gegenwart von reduzierenden Agentien um, oder

C)	Halogenide der	Formel	(VII)
			CH₈Y *Q-¹**

			«2

T
R₉

(VII)

in welcher

R₁,R₂,R₃,R₄,R₅ und Rg die oben angegebene Bedeutung

haben, und

Y für Brom oder Chlor steht, mit

den Aminen der Formel (III) in Gegenwart eines säurebindenden Mittels um.

Als reduzierende Agentien, wie sie in den Verfahrens-Varianten A und B eingesetzt werden können, seien beispielhaft komplexe Metallhydride genannt. Bevorzugt sind Alkaliborhydride, Alkalicyanoborhydride und/oder Alkalialanate, insbesondere Natrium- oder Lithiumver-

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bindungen. Namentlich genannt seien Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Lithiumalanat. Ebenso kann auch katalytisch erregter Wasserstoff bei erhöhten Drucken und Temperaturen eingesetzt werden.

Die reduzierenden Agentien können in äquivalenten Mengen bis zum Überschuß von 100 %, bevorzugt von äquivalenten Mengen bis zum Überschuß von 20 %, bezogen auf die eingesetzte Carbonylverbindung, eingesetzt werden.

Die in der Herstellungsvariante C eingesetzten säurebindenden Mittel sind bekannte Basen. Beispielhaft seien genannt: Erdalkali- oder Alkalihydroxide wie Natrium- und/oder Kaliumhydroxid, Erdalkali- oder Alkalicarbonate wie Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat, organische Stickstoffbasen wie Triethylamin, Tributylamin oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid.

Diese säurebindenden Mittel können in äquivalenten Mengen bis zum Überschuß von 100 %, bevorzugt in äquivalenten Mengen bis zum Überschuß von 20 %, bezogen auf die eingesetzte Halogenverbindung, eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Reaktionen werden in Lösungsmitteln durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen alle für die jeweilige Reaktion inerten Lösungsmittel in Frage, vorzugsweise seien genannt:

Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Hexan,

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Cyclohexan, Benzol oder Toluol, Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol oder Mischungen solcher Lösungsmittel.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -50 und 150⁰C, vorzugsweise von -10 bis 120⁰C.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren setzt man bevorzugt bezogen auf 1 Mol der Chroman- oder Chromenverbindung 0,5 bis 2MoIe des Amins der Formel (III) oder der Carbonylverbindung der Formel (VI) um. Besonders bevorzugt beträgt das Molverhältnis der Reaktionspartner 1:1. Benutzt man einen Überschuß, so setzt man bevorzugt einen Überschuß an Amin der Formel (III) oder an Carbonylverbindung der Formel (VI) ein.

Die Reaktionsprodukte können durch Destillation, Auskristallisieren, Einengen und Umlösen oder chromatographische Trennung gewonnen werden.

Die Herstellung der Chroman-4-aldehyde der Formel (II) erfolgt durch Hydroformylierung aus 2H-Chromenen gemäß folgender Gleichung:

CO/H₂/Kat ^R4

R₃ CHO

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jc/υυυυ -r

IM.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die 2H-Chromene mit Kohlenmonoxid und Wasserstoff in Gegenwart γοη Metallkatalysatoren aus der 8. Nebengruppe des Periodensystems bei Temperaturen von 80 bis 250⁰C und Drucken von 20-1000 bar umgesetzt werden.

Als Beispiele für die Chroman-4-carbaldehyde seien genannt :

4-FormyIchroman, 4-Formyl-2-methylchroman, 4-Formyl-2,2-dimethylchroman, 4-Formyl-2-propylchroman, 4-Formyl-2-isopropyIchroman, 4-Formyl-2,2-diethyIchroman, 4-Formyl-2-methyl-2-propylehroman, 4-Formy1-2-hexylehroman, 4-Formy1-2-eyelopenty1chroman, 4-Formy1-2-cyclohexylchroman, 4-Formyl-2-spirocyclopentachroman, 4-Formyl-2-spirocyclohexachroman, 4-Formyl-6-methyl-2-spirocyclopentachroman, 4-Formyl-7-methyl-2-spirocyclopentachroman, 4-Formyl-6,e-dimethyl^-spirocyclopentachroman, 4-Formyl-6-chlor-2-spirocyclopentachroman, 4-Formyl-6-methoxy-2-spirocyclopentachroman, 4-Formy1-7-methoxy-2-spirocyclopentachroman, 4-Formyl-7-isopropoxy-2-spirocyclopentachroman, 4-Formyl-7-phenoxy-2-spirocyclopentachroman, 4-Formyl-7-benzyloxy-2-spirocyclopentachroman, 4-Formyl-7-phenyl-2-spirocyclopentachroman, 4-Formyl-6-methyl-2,2-dimethylchroman, 4-Formyl-6-chlor-2,2-dimethylchrornan, 4-Formyl-7-methoxy-2,2-dimethyIchroman, 4-Formyl-6-methyl-2-spirocyclohexachroman, 4-Formyl-7-methoxy-2-spirocyclohexachroman.

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Die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Amine der Formel (III) sind zum großen Teil bekannt (vgl. z.B. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 6_, 172, III 639, IV 663; _1j2;, 543, 1096, 1145, I 473, 494, II 287, 591, 623, III/IV 49), sie können im übrigen nach analogen Verfahren erhalten werden.

Als Beispiele für die Amine der Formel (III) seien genannt :

2-Phenylethylamin, 2-(2-Chlorphenyl)-ethylamin, 2-(4-Chlorpheny1)-ethylamin, 2-(3,4-Dichlorphenyl)-ethylamin, 2-(3-Methylphenyl)-ethylamin, 2-(2,4-Dimethylphenyl)-ethylamin, 2-(2-Methy1-4-chlorphenyl)-ethylamin, 2-(4-Hydroxypheny1)-ethylamin, 2-(4-Methoxy-phenyl)-ethylamin, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethylamin, 2-( -Naphthyl)" ethylamin, 2-(ß-Naphthyl)-ethylamin, 2-(3,4-Dioxymethylenphenyl) -ethylamin, 3-Phenyl-propylamin, 2-Phenylpropylamin, 3-(4-Chlorphenyl)-propylamin, 2-(4-Chlorphenyl)-propylamin, 3-(4-Methylphenyl)-propylamin, 2-(3-Methylphenyl)-propylamin, 3-(4-Methoxyphenyl)-propylamin, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propylamin, 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propylamin, 2-Amino-4-phenyl-butan, 2-Amino-4-(4-chlorphenyl)-butan, 2-Amino-4-(4-methylphenyl)-butan, 2-Ämino-4-(4-Trifluormethylphenyl)-butan, 2-Amino-4-(4-isopropylphenyl)-butan, 2-Amino-4-(3,4-dichlorphenyl)-butan, 2-Amino-4-(2-methoxyphenyl)-butan, 2-Amino-4-(3-methoxyphenyl)-butan, 2-Amino-4-(4-methoxyphenyl)-

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O> U

Vo.

butan, 2-Amino-4-(4-propoxyphenyl)-butan, 2-Amino-4-(3 ,4¹-dimethoxyphenyl)-butan, 2-Amino-4-(3,4-methylendioxyphenyl) -butan, 3-Amino-5-phenyl-pentan, 3-Amino-5-(3,4-methylendioxyphenyl)-pentan, 2-Phenyl-1-methy1-ethylamin, 2-Phenyl-1,1-dimethyl-ethylamin, 2-Phenyl-1,1-diethyl-ethylamin, 2-Phenyl-2,2-dimethyl-ethylamin, 2-Phenyl-2,2-diethyl-ethylamin, 2-Phenyl-N-methyl-ethylamin, 2-Phenyl-N-ethyl-ethylamin, 2-Phenyl-N-isopropylethylamin, 2-(4-Chlorphenyl)-N-methyl-ethylamin, 2-(4-MethoxyphenyD-N-methyl-ethylamin, 2-(4-Isopropylphenyl)-N-methyl-ethylamin, 2-Phenoxyethylamin, 2-(4-Methylphenoxy)-ethylamin, 2-(4-tert.-Buty!phenoxy)-ethylamin, 2-(4-Chlorphenoxy)-ethylamin, 2-(4-Trifluormethylphenoxy)-ethylamin, 2-(3-Ethoxyphenoxy)-ethylamin, 2-(4-Methoxyphenoxy)-ethylamin, 2-(4-Isopropoxyphenoxy)-ethylamin, 2-Phenoxy-propylamin, 2-(4-Fluorphenoxy)-propylamin, 2-Phenoxy-butanamin, 2-Phenoxy-N-methyl-ethylamin, 2-Phenoxy-N-ethyl-ethylamin, 2-Phenoxy-N-isopropylethylamin, N-Phenyl-ethylendiamin, N-(4-Chlorphenyl)-ethylendiamin, N-(3,4-Dichlorphenyl)-ethylen-diamin, N-(4-Methylphenyl)-ethylendiamin, N-(4-Isopropylphenyl)-ethylendiamin, N-(4-Trifluormethylphenyl)-ethylendiamin, N-(4-Hydrophenyl)-ethylendiamin, N-(2-Methoxyphenyl)-ethylendiamin, N-(4-Ethoxyphenyl)-ethylendiamin, N-Phenyl-N'-methyl-ethylendiamin, N-Phenyl-N'-ethy!-ethylendiamin , N-(4-Chlorphenyl)-N'-isopropyl-ethylendiamin, N-Phenyl-N-methyl-ethylendiamin, N-Phenyl-N-methyl-N'-ethylendiamin, 2-Amino-3-anilino-propan_r 3-Amino-4-anilino-butan, 2-Amino-2-methyl-3-anilino-propan,

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2-Amino-2-methyl-3-(4-chloranilino)-propan, i-Amino-2-anilino-propan, i-Amino-2-anilino-butan, 1-Amino-2-methyl-2-anilino-propan, 1 -Amino^-methyl-^- (4-methoxyanilino)-propan, N-Phenylpiperazin, N-(2-Chlorphenyl)-piperazin, N-(4-Chlorphenyl)-piperazin, N-(3,4-Dichlorphenyl)-piperazin, N-(4-Trifluormethy!phenyl)-piperazin, N-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin, N-(3-Trifluormethy 1-4-chlorphenyl) -piperazin, N-(2-Methoxyphenyl)-piperazin, N- (2-Ethoxyphenyl)-piperazin, N-(2-Isopropoxyphenyl)-piperazin, N-(3-Methoxyphenyl)-piperazin, N- (4-Methoxyphenyl)-piperazin, N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-piperazin, N-(3,4-Methylendioxyphenyl)-piperazin, N-(4-Methy!phenyl)-piperazin, N-(3,4-Dimethylphenyl)-piperazin, N-(2,4-Dimethylphenyl)-piperazin, N-(2,5-Dimethylphenyl)-piperazin, N-(4-Ethylphenyl)-piperazin, N- (4-Isopropylphenyl)-piperazin, N-(4-tert.-Butylphenyl) piperazin, N-(4-Cyclohexylphenyl)-piperazin.

Die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Amine der Formel (IV) sind teils bekannt (J. med. Chem. 1982, 393). Sie können im übrigen durch analoge Verfahrensweisen dargestellt werden.

Man geht dabei von Chroman-4-onen aus, die mit Trimethylsilylcyanid, wie im folgenden Schema angegeben, umgesetzt werden:

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Γ ■ _v *r w .

+ (CH₃J₃SiCN

R₃ NC OSi(CH₃J₃

Die hierbei entstehenden 4-Cyan-4-trimethylsilyloxychromane können mit Lithiumaluminiumhydrid zu 4-Aminomethy1-4-hydroxychromanen hydriert werden, wie in folgendem Schema angegeben:

R₃ HC OSi(CH₃)3

LiAlH,

Die 4-Aminomethyl-4-hydroxy-chromane können durch wasserabspaltende Mittel in die 4-Aminomethyl-2H-chromene der Formel (IV), wie im folgenden Schema gezeigt, übergeführt werden.

R₃ HO CH₀NH.

-H₃O

CH₂NH₂

R.

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S⁰I.

Aus den Aminomethylchromenen lassen sich die Aminomethylchromane durch Hydrierung wie in folgendem Schema gewinnen:

R.

R,

R₃ CH₂NH₂

Man kann aber auch aus den 4-Cyan-4-trimethylsilyloxychromanen mit Hilfe von Phosphoroxychlorid Trimethylsilanol abspalten und so 4-Cyan-2H-chromene gewinnen, wie im folgenden Schema angegeben (analog zu einer Verfahrensweise aus Chemistry Letters 1979 , 1427):

Die 4-Cyan-2H-chromene können dann über die 4-Cyanchromane direkt oder stufenweise zu den 4-AminomethyIchromanen der Formel hydriert werden, wie im folgenden Schema dargestellt:

H,

R₃ CH₂NH₂

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Als Beispiele für die 4-Aminomethylchromene-2H seien genannt:

4-Aminomethyl-2H-chromen, ^

men/ 4-Aminomethyl-2,2-dimethyl-chromen, 4-Aminomethyl-2-propyl-2H-chromen, 4-Aminomethyl-2-isopropyl-2H-chroraen, 4-Aminomethyl-2,2-diethyl-chromen, 4-Aminomethyl-2-methyl-2-propyl-chromen, 4-Aminomethyl-2-hexyl-2H-chromen, 4-Aminomethyl-2-cyclopentyl-2H-chromen, 4-Aminomethyl-2~cyclohexyl-2H-chromen, 4-Aminomethyl-2-spiroeyelopentachromen, 4-Aminomethyl-2-spirocyclohexachromen_/ 4-Aminomethyl-6-methyl-2-spirocyclopentachromen, 4-Aminomethyl-7-methyl-2-spirocyclopentachromen, 4-Amlnomethyl-6,8-dimethyl-2-spirocyclopentachromen, 4-Aminomethyl-6-chlor-2-spirocyclopentachromen, 4-Aminomethyl-6-methoxy-2-spirocyclopentachromen, 4-Aminomethyl-7-methoxy-2-spirocyclόpentachromen, 4-AIninomethyl-7-isopropoxy-2-spirocyclopentachromen, 4-Aminomethy1-7-phenoxy-2-spirocyclopentachromen, 4-Arninomethyl-7-benzyloxy-2-spirocyclopentachromen, 4-Aminomethyl-7-phenyl-2-spirocyclopentachromen, 4-Aminomethy1-6-methy1-2-spirocyclohexachromen, 4-Aminomethyl-6-chlor-2-spirocyclohexachromen, 4-Aminomethyl-7-methoxy-2-spirocyclohexachromen, 4-Aminomethyl-6-methyl-2r2-dimethylchromen, 4-Aminomethyl-7-methoxy-2,2-dimethylchromen.

Die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Amine der Formel (V) sind teils be-

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330ÜUU4

4/.

kannt (J. med. Chem. 1982, 393). Sie können im übrigen nach analogen Verfahrensweisen, beispielsweise wie oben beschrieben, gewonnen werden..

Als Beispiele für die 4-AminomethyIchromane seien genannt:

4-Aminomethy1-chroman,

4-Aminomethy1-2-methy1-ehroman,

4-Aminomethy1-2,2-dimethyl-chroman, 4-Aminomethyl-2-propyl-chroman,

4-Aminomethyl-2-isopropy1-chroman, 4-Aminomethy1-2,2-diethy1-chroman, 4-Aminomethyl-2-methyl-2-propyl-chroman, 4-Aminomethy1-2-hexy1-chroman,
4-Aminomethyl-2-cyclopenty1-chroman, 4-Aminomethyl-2-cyclohexyl-chroman, 4-Aminomethyl-2-spirocyclopenta-chroman, 4-Aminomethy1-2-spirocyclohexa-chroman, 4-Aminomethyl-6-methyl-2-spirocyclopenta-chroman, 4-Aminomethy1-7-methy1-2-spirocyclopenta-chroman, 4-Aminomethy1-6,8-dimethyl-2-spirocyclopenta-chroman_f 4-Aminomethyl-6-chlor-2-spirocyclopenta-chroman, 4-Aminomethyl-6-methoxy-2-spirocyclopenta-chroman, 4-Aminomethy1-7-methoxy-2-spirocyclopenta-chroman, 4-Aminomethyl-8-isopropoxy-2-spirocyclopenta-chroman, 4-Aminomethyl-7-phenoxy-2-spirocyclopenta-chroman, 4-Aminomethy1-7-benzyloxy-2-spirocyclopenta-chroman, 4-Aminome thy1-7-pheny1-2-sp irocyclopenta-chroman, 4-Aminomethyl-6-methyl-2-spirocyclohexachroman,

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-Jf-

4-Aminomethyl-6-chlor-2-spirocyclohexachroman, 4-Aminomethyl-7-methoxy-2-spirocyclohexachroman, 4-Aminomethyl-6-methyl-2,2-dimethyIchroman, 4-Aminomethyl-7-methoxy-2,2-dimethylchroman.

Die bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten Carbonylverbindungen der Formel (VI) sind zum großen Teil bekannt (vgl. z.B. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 6_, 151/ II 152; 1_, 292, 30 3, 304, 314, I 154, 161, 162, 167, II 226, 233, 236, 243). Sie können im übrigen nach analogen Verfahren hergestellt werden.

Als Beispiele für die Carbonylverbindungen seien genannt:

Pheny!acetaldehyd, 2-Chlorphenylacetaldehyd, 3-Chlorphenylacetaldehyd, 4-Chlorpheny!acetaldehyd, 3,4-Dichlorpheny!acetaldehyd, 4-Methylphenylacetaldehyd, 4-Isopropylphenylacetaldehyd, 3-Methoxy-phenylacetaldehyd, 4-Ethoxypheny!acetaldehyd, 3,4-Dimethoxyphenylacetaldehyd, 3,4-Methylendioxypheny!acetaldehyd, O^-Phenylpropionaldehyd, ß-Phenylpropionaldehyd, ß-(4-Chlorpheny1) propionaldehyd, ß-(4-Trifluormethy!phenyl)-propionaldehyd, ß-(4-Trifluormethylphenyl)-propionaldehyd, ß-(4-Methoxyphenyl)-propionaldehyd, ß-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propionaldehyd, ß-(3,4-Methylendioxyphenyl-propionaldehyd, Phenoxy-acetaldehyd, 4-Chlorphenoxyacetaldehyd, 3,4-Dichlor-phenoxyacetaldehyd,
2,4-Dichlorphenoxyacetaldehyd,

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3,4-Dimethylphenoxyacetaldehyd,

4-Methoxyphenoxyacetaldehyd,

3,4-Dimethoxyphenoxyacetaldehyd,

3,4-Methylendioxyphenylacetaldehyd, Phenylaceton, 4-Chlorphenylaceton, 3,4-Dichlorphenylaceton, 4-Methylphenylaceton, 4-Methoxyphenylaceton, 3,4-Dimethoxyphenylaceton, 3,4-Methylendioxyphenylaceton, Benzylaceton/ (4-Chlorbenzyl)-aceton, (4-Trifluormethylbenzyl)-aceton, (4-Methoxybenzyl)-aceton (3,4-Dimethoxybenzyl)-aceton, (3,4-Methylendioxybenzyl)-aceton, Phenoxyaceton, (4-Chlorphenoxy)-aceton, (3,4-Dichlorphenoxy)-aceton, (2,5-Dimethylphenoxy)-aceton (4-Methoxyphenoxy)-aceton, (3,4-Dimethoxyphenoxy)-aceton, (3,4-Methylendioxypheny1)-aceton.

Die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Halogenide der Formel (VII) sind zum Teil bekannt (Tetrahedron _23, 1893 (1967)). Sie können im übrigen auf analogem Weg oder aus 4-Methylchromenen-2H ^Heterocyclic Compounds, Vol. 31, Ed.

G.P. Ellis (New York 1977), ρ 11 ff^ durch Halogenierung mit N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid gewonnen werden (Wohl-Ziegler-Reaktion).

Als Beispiele für die 4-Halogenmethylchromene seien genannt :

4-Chlormethyl-2H-chromen, 4-Brommethyl-2-methyl-2H-chromen, 4-Brommethyl-2,2-dimethylchromen, 4-Brom-

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4M.

methyl-2-isopropyl-2H-chromen, 4-Chlormethyl-2,2-diethylchromen, 4-Chlormethyl-2-methyl-2-propyl-chromen, 4-Bromme thy l^-hexyl^H-chromen, 4-Brommethyl-2-cyclopentyl-2H-chromen, 4-Brommethyl-2-cyclohexyl-2H-chromen, 4-Brommethyl-2-spirocyclopentachromen, 4-BroInmethyl-2-spirocyclohexachromen, 4-BromInethyl-6-methyl-2-spirocyclopentachromen, 4 -Bromine thy 1-7-me thy 1-2-spirocyclopentachromen, 4-Brommethy1-6,8-dimethy1-2-spirocyclopentachromen, 4-Brommethyl-3-chlor-2-spirocyclopentachromen, 4-Brommethyl-6-methoxy-2-spirocyclopentachromen, 4-Brommethyl-7-methoxy-2-spirocyclopentachromen, 4-Brommethyl-7-isopropoxy-2-spirocyclopentachromen, 4-Brommethyl-7-phenoxy-2-spirocyclopentachromen, 4-Brommethyl-7-benzyloxy-2-spirocyclopentachromen, 4-Brommethy1-7-pheny1-2-spirocyclopentachromen, 4-Bromine thy 1-6-me thy 1-2 ,2-dime thy lehr omen, 4-Bronunethyl-6-chlor-2,2-dimethylchromen, 4-Brommethyl-7-methoxy-2,2-dimethylchromen, 4-Brommethyl-6-methyl-2-spirocyclohexachromen, 4-Brommethy1-7-methoxy-2-spirocyclohexachromen.

Die erfindungsgemäßen Chroman- und Chromen-Derivate zeigen überraschenderweise eine antihypertensive Wirkung Und können deshalb in freier Form oder in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze als Arzneimittel eingesetzt werden.

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33UUUU4

MS."

Die neuen Verbindungen haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches WirkungsSpektrum und überraschend lange Wirkungsdauer.

Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Haupt-Wirkungen nachgewiesen werden:

1. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren. Die Verbindungen eignen sich daher besonders als Cerebraltherapeutika.

2. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als ant!hypertensive Mittel verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund dieser Eigenschaften zur Prophylaxe der akuten und chronischen ischämischen Herzkrankheit im weitesten Sinne, zur Therapie des Hochdrucks sowie zur Behandlung von cerebralen und peripheren Durchblutungsstörungen.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole,

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yj O

Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame-Verbindung jeweils 5· in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:

Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesam-Öl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und

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Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden .

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,0 5 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu

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verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,5 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und der individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeipunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.

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9*.

Herstellungsbeispiele für Zwischenprodukte der Her

stellungsvariante B

NC J)Si(CH₃ )₃

I ·

In eine Mischung von 528 g (4,8 m) Trimethylsilylcyanid und 969 g (4,8 m) 2-Spiroc'yclopentachromanon-4 wird unter Kühlung und Rühren 30 ml Bortrifluorid-Etherat so zugetropft, daß die Temperatur 40-50° nicht übersteigt; anschließend 5 Stunden nachrühren bei Raumtemparatur und über Nacht stehen lassen. Dann wird im Hochvakuum entgast bei einer Temperatur von 50°. Man erhält so das Produkt als viskoses öl in 85-9 5 % GC-Ausbeute. Für alle weiteren Umsetzungen ausreichend rein.

Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:

JOSi(Cn₃ )₃
2) ^vS Schmp. 65-7°

)Si(cn₃)₃

15 3)

Schmp.

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ο »5 υ υ υ υ

NC OSi(CH₃).

Schmp. 68-70°

Schmp. 66-8^c

NC OSi(CH₃),

Schmp. 71-3

OeI

HO CH₂ ΝΠ₂

16,4 g Lithium-aluminium-hydrid werden mit 600 ml trockenem Tetrahydrofuran vorgelegt und eine Lösung von 120 g 2-Spirocyclopenta-4-cyan-4-trimethylsilyloxy-chroman (89 %ig) in 120 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren und Kühlung mit Aceton/Trockeneis zugetropft. (Stickstoffatmosphäre, Feuchtigkeitsausschaltung, Innentemperatur -*:20^oC).

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33UUUU4

Man läßt unter Rühren auf Raumtemperatur kommen, erhitzt dann 3 Stunden zum Rückfluß und läßt abkühlen. 16,4 g Wasser werden vorsichtig eingetropft, anschließend 4 9,2 g 15 %ige Kalilauge. Nach Stehen über Nacht saugt man ab, engt die Mutterlauge im-Vakuum ein und reibt den Rückstand mit 135 ml Ether ab. Das anfallende weiße kristalline Produkt saugt man ab. Man erhält 35-57 g. Die etherische Mutterlauge wird eingeengt und in 100 ml Methanol aufgenommen, mit wenig Kaliumhydroxyd 1 Stunde gekocht und aufgearbeitet. Auf diese Weise vervollständigt man die SiIy!etherhydrolyse. Man erhält so insgesamt 66 g weiße Kristalle (82 % der Theorie); F 119°C.

Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:

g)
(^r^i Schmp. 100^fl

HO CH₂NH₂ ¹⁰⁾ ^>< ™ Sch^p. ₇₃<

^11; " " ¹^ Schmp. 98-100°

¹²' W-* Schmp.

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I₃)

⁰¹Y Schmp. 104-6'

^14}

CH₃

. 93

15)

CF₃ NTT₂

2 Ltr. Toluol und 190 g Toluolsulfonsäure-monohydrat werdem am Wasserabscheider bis zur Beendigung der azeotropen Trocknung gekocht. In die abgekühlte Mischung ■gibt man 233 g (1 m) 2~Spirocyclopenta-4-hydroxy-4-aminomethyIchroman und erhitzt 5 h zum Sieden, wobei ca. 18 ecm Wasser abgeschieden werden. Nach Abkühlen wird von einem geringen Feststoffanteil abgesaugt und die Toluolphase mit überschüssiger konzentrierter Natronlauge verrührt. Nach dem Phasentrennen wird die Toluollösung mit Wasser gewaschen und wie üblich aufgearbeitet. 140 g (65 % der Theorie), Kp. 147-70/0,7-1,2 mm Hg.

Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:

"H₂NH₂
^l6> Γ'ΎΗ^ ^ΚΡ· 132-8° /0,4 mm Hg

Le A 22 084

17) i^VS^CTT- ^ΚΡ· 120-5/0,5 mm Hg

CH₃

18> CH₃ I Kp. 139-144°/0,2 mm Hg

CH₂NH₂
19) ^X Kp. 145° / 0,25

CH₂NH₂

20) ⁰¹^T⁵YS-V, ^{KP# 147}~⁹°^/0'³

521) Cn₂NH₂

CCb

50 g 2-Spirocyclopenta-4-aminomethyl-chromen-3 werden zusammen mit 300 ml Methanol und 10g Raney-Nickel bei 60° und 100 bar H₂~Druck während ca. 4,5 h in einem Druckautoklaven katalytisch hydriert. Danach wird vom Katalysator abfiltriert, eingeengt und fraktioniert.

Kp. 150-54°/0,9 mm Hg; 40 g farblose Flüssigkeit (ca. der Theorie)

Le A 22 084

Auf ähnliche Weise wurden hergestellt: 22) CH₂NH₂ 135-40°/0,4mm Hg

27)

23) 9H₂NH₂ 110-12°/ °'³ ™i Hg

CH₃

CH₃

Le A 22 084

132-36°/0,3 mm Hg

25) PH₂NH₂ 135-8°/0,3 mm Hg

26) CH₂NH₂ 144-8°/0,3 mm Hg

⁰¹ i

9S.

4 29 g 2-Spirocyclopenta-4-cyan-4-trimethylsilyloxychroman (89 %ig) werden in 2,2 Ltr. abs. Pyridin vorgelegt. Man tropft 694 g Phosphoroxychlorid zu, dabei schwach exotherme Reaktion. Es wird langsam zum Sieden erhitzt, da die Reaktion beim Erwärmen stärker in Gang kommt. Nach 10 Stunden Rückflußkochen und Abkühlen wird vorsichtig auf eine Mischung von ca. 6 Ltr. gestoßenem Eis und 1 Ltr. konz. Salzsäure gegossen. Das anfallende Präzipitat wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen, in Toluol aufgenommen, mit Aktivkohle durchgeschüttelt und mit Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen mit Natriumsulfat dampft man das Toluol im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Methylcyclohexan unter Zusatz von Aktivkohle um, 180 g (67 % der Theorie) als leicht graue Kristalle vom Schmelzpunkt 50°. Das Produkt kann destilliert werden. Kp 135°/0,2. Schmelzpunkt der rein weißen Kristalle 58-59°.

28)

400 g 2-Spirocyclopenta-4-cyan-chromen-3 werden in 1800 ml Tetrahydrofuran über 40 g Palladiumkohle (5 %ig) bei 4 0-45° und 50 bar druckhydriert. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 360 g (^90 % der Theorie) weiße Kristalle vom Kp. 131-5°/0,3 mm und Schmp. 44-5°.

Le A 22 084

5t.

29)

50 g 2-Spirocyclopenta-4-cyanchroman werden zusammen mit 200 ml Methanol, 50 ml flüssigem Ammoniak und 10 g Raney-Kobalt bei 9O⁰C und 100 bar H₂~Druck in einem Druckautoklaven während ca. 3,5 h katalytisch hydriert. Danach wird' vom Katalysator abfiltriert, eingeengt und fraktioniert.

Kp. 130-140°/0,35 mm Hg 40 g farblose Flüssigkeit (ca. 80 % der Theorie) (identisch mit dem Produkt aus Beispiel 21).

30) Herstellungsbexspiele für Zwischenprodukte der Herstellungsvariante C

CII₃ Br

CH₃

176 g (1 m) 2,2,4-Trimethylchromen werden in 1 Ltr. über Phosphorpentoxid getrocknetem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 178 g (1 m) N-Brom-succinimid sowie 2 g Azo-bis-isobutyronitril versetzt. Die Mischung wird langsam zum Sieden erhitzt und 1 Stunde gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom Niederschlag abgesaugt (Succinimid). Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt; 255 g eines braunen Öls, GC-Gehalt 89 %ig ( v- 90 % der Theorie) , das für weitere Umsetzungen direkt eingesetzt werden kann. Das Produkt destilliert bei 105-9°/0,28 mm. Es kann als Pyridiniumbromid (Schmp. 186-7°) charakterisiert werden.

Le A 22 084

Auf ähnliche Weise hergestellt:

H₂Br

OeI, nicht destilla= tionsstabil,
Schmp. des Pyridiniun broraids 165-7°

Erfindungsgemäße Beispiele

32) Herstellung nach Verfahrensvariante A

CH₂ NII-CH₂ CH₂

X HCl

19,0 g (0/1 m) 2^-Dimethyl^-formyl-chröman werden in 100 ml Methanol unter Rühren und schwacher Kühlung bei RT mit 12,1 g (0,1 m) Phenylethylamin versetzt und 1,5 Stunden gerührt. Dann fügt man 4,5 g Natriumboranat hinzu und läßt 1 Tag weiterrühren, engt ein und arbeitet mit Essigester/Wasser auf. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Den Rückstand löst man in Ether und leitet trockenen Chlorwasserstoff ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser verrührt und abgesaugt. Nach dem Trocknen wird aus Acetonitril umkristallisiert. 20,5 g weiße Kristalle (62 % der Theorie) vom Schmp. 180-3°.

Le A 22 084

33) Herstellung nach Verfahrensvariante B

X HCl

12 g (0,1 m) Pheny!acetaldehyd werden wie in oben stehendem Beispiel mit 21,7 g (0,1 m) 2-Spirocyclopenta-4-aminomethyIchroman umgesetzt und aufgearbeitet. 19,5 g (55 % der Theorie) weiße Kristalle vom Schmp. 202-3°.

34) Herstellung nach Verfahrensvariante B

Eine Lösung von 6,5 g 2 ^-Spirocyclopenta^-aminomethylchromen-(3) und 6,5 g 4-m-Trifluormethylphenyl-butanon-

(2) in 30 ml Toluol wird 30 Minuten am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt und anschließend bei 50°/10 torr eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei ca. 2Ö°C zu einer Suspension von 5 g LiAlH₄ in 150 ml THF getropft. Man rührt 5 Stunden bei Rückflußtemperatur nach, kühlt auf 10°C und tropft nacheinander vorsichtig 5 ml Wasser und 15 ml 15 %ige Kalilauge zu, rührt 1 Stunde bei 20° nach und saugt ab. Das Filtrat wird eingeengt und destilliert. Ausbeute: 6,6 g fast farbloses öl, Sdp. 200-210°/0,03 mm Hg

35) Herstellung nach Verfahrensvariante C

Cl

Le A 22 084

	• · · · » « ϊ	iUUUU4
	* * « a ·· ·· «« «Γ,
		η ft 4^ - • 4 «ι ■■
ffl.	* « λ η
&0 -

25 g (0,11 m) N-3,4-Dichlorphenyl-piperazin und 11,1 g (0,11 m) Triethylamin werden zusammen in 55 ml Toluol vorgelegt und mit 27,8 g (0,11 m) 2,2-Dimethyl-4-brommethylchromen-3 tropfenweise versetzt. Dabei fällt ein Niederschlag aus, und die Temperatur steigt auf etwa 45⁰C. Man läßt 3 Stunden nachrühren und über Nacht stehen. Dann verrührt man gründlich mit überschüssiger 2n-Natronlauge, trennt die Toluolphase ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels beginnt das Produkt auszufallen. Die Kristallisation wird durch Versetzen mit Petrolether vervollständigt. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 27,5 g (62 % der Theorie) weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 108⁰C.

Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:

36) nach Verfahren A und B
GH₂ NH-CH₂ CH₂ -£\

Kp. 175-8°/0,2 mm Hg

37) nach Verfahren A und B
CU₂ -NH-CH₂ CH₂ -f\

Schmp. des Hydrochloride

253-6°

Le A 22 084

38) nach Verfahren A und B

CH₂ -NH-CH₂ CH₂ -f_J

Schmp. des Hydro: ehlorids

245-8°

39) nach Verfahren A und B _C1 CH₂ -NH-CH₂ CH₂

Kp. 180-5°/0,15 nun Hg

40) nach Verfahren A und B CH₂ -NH-CH₂ CH₂

41) nach Verfahren A und B

CH₂ -NH-CH₂ CH₂ H,

Schmp. des Hydro= ehlorids 220-3°

■3 "7

59°

175-9°/0,25 nun Kg

42) nach Verfahren A und B CH₂ -NH-CH₂ CH₂ -/"Λ

172-7°/0,25 mm Hg

Le A 22 084

43) nach Verfahren A und B CH₂ -NH-CE₂ CH₂

Kp. 190-5°/0,65mm Hg C₂H₅

44) nach Verfahren A und B CH₂ -NH-CH₂ CH₂ -Q

Harz

45) nach Verfahren A und B CH₂ -NH-CH₂ CH₂ -/3-

Schnp. des Hydro Chlorids

180-2°

46) nach Verfahren A und B UUH₃

CII₂ -KH-CH₈ CH₂ -{J-OCH₃

Schmp. des Hydro: ohlorids

198-200°

4 7) nach Verfahren A und B

CH₂ -NH-CH₂ CH₂ -

10 ~

Schmp. des Hydro= Chlorids 214-6°

Le A 22 084

ti.

η -

48) nach Verfahren A und B

CH₂ -NH-CH₂ CH₂

49) nach Verfahren A und B

CH₂ -NH-CH₂ C (CH₃ )₂ Schmp. des Hydro= Chlorids
212°

Schmp. des Hydro Chlorids
190°

50) nach Verfahren A und B

H₂ -NH-CHj CH₂ -/[Λ

51) nach Verfahren A und B

H₂ -NH-CH₂ CH₂ Schmp. des Hydro= Chlorids 231°

Kp. 198-203°/0,1 mm Hg

52) nach Verfahren A und B

-NH-CH₂ C (CH₃ )₂

Kp. 183-190°/0,15 mm Hg

Le A 22 084

3300ÜU4

53) nach Verfahren A und B

H₂ -NH-CH-CH₂ -/Λ

Kp. 171-7°/0,15 mm Hg

54) nach Verfahren A und B

CH₂ -NH-CH₂ -

Kp. 184-9⁰/0,4 mm Hg

55) nach Verfahren A und B

CH₂-IJ-CH₂ CH₂

Kp. 168-75°/0,25 mm Hg

56) nach Verfahren A und B

CH₀O

₂ -NH-CH₂ CH₂

57) nach Verfahren A und B Scfcinp. des Hydro= Chlorids 208-10°

CH₂ -NH-CH₂ Cn₂ -fj

Kp. 185-95°/0,1 mm Hg

Le A 22 084

58) nach Verfahren A und B CH₂ -NH-CH₂ CH₂

59) nach Verfahren A und B

CH₃-JiH-CH₂CH₂-O

60) nach Verfahren A

CH₂ -NH-CH₂ CH₂ -

Kp. I88-9V /0,15 nun Hg

Harz

Kp. 190-6°/0,2 mm Hg

61) nach Verfahren A CH₂ -JiH-CH₂ CH₂ -

Kp. 181-3°/0,15 mm Hg

62) nach Verfahren A CH₂ -NH-CH₂ CH₂ -

Kp. 195-202°/0,25 mm Hg

Le A 22 084

(ob.

ί* -

■ 4 ft**«

63) nach Verfahren A

Cl

CH₂ -NH-CH₂ CH₂ -NH-Q-CH₃

-NH-)~V(

64) nach Verfahren A

CH₂ -NH-CH₂ CH₂ -NH-(^

Schmp. des Hydro: Chlorids

170-2°

Schmp. des Hydro: Chlorids

168-70°

65) nach Verfahren A

CH₂ -NH-CH₂ CH₂ -

Cl

Schmp. des Hydros Chlorids 1

66) nach Verfahren A

CH₂ -NH-CH₂ CH₂ -NH-f

67) nach Verfahren A und B

CH₂ -NH-CH₂ CH₂ -O-/3 Schmp. des Hydro= Chlorids
202-V

Kp. 178-82°/0,15 mm Hg

Le A 22 084

Us.

68) nach Verfahren A und B

H₂-NH-CH₂-CH-O-/)

Kp. 185-7°/0,2

69) nach Verfahren A und B

CH₂ -NH-CH₂ CH₂ -0-/~Vci

70) nach Verfahren A und B

JH₂ -NH-CH₂ CH₂ CH₂ -^3 Schmp. des Hydro

Chlorids
185-7°

Schmp. des Hydro Chlorids
102-4°

71) nach Verfahren A und B

-NH-CH-CH-

OCb

Kp. 198-205°/0,15 nunHg

72) nach Verfahren A und B

-NH-CH-CH-CH₂

Kp. 207-15°/0,15 ^{imn H<}?

Le A 22 084

73) nach Verfahren

33UUUU4

Off · ft ·

CH₂ ->

.ca.

CH,

Schmp. 93-V

74) nach Verfahren

Schmp. 120-1

75) nach Verfahren CH₃O

76) nach Verfahren

CH₃

77) nach Verfahren

Schrap.

Schmp.

Q-C₄ H₉ -tert.

Schmp. 67-9°

Le A 22 084

78) nach Verfahren C

CH₃

H₂ -!(^"O

Schmp. 88-9°

CH₃

79) nach Verfahren

CH,

^l ^CH₃ XJH₃

Kp. 193-9° /0,3 mm Hg

CH₃

80) nach Verfahren

Schmp. 88^C

81) nach Verfahren

CH₃ Cl CH₃ 82) nach Verfahren C Schmp.

CH₃ Schmp.

Le A 22 084

83) nach Verfahren

CH₂-Il ^L- ^CH3

CH₃

84) nach Verfahren

Schmp. 77

Schmp. 146^£

85) nach Verfahren

CH₂-

CH₃

86) nach Verfahren

H₂-

H₅ Schmp. 83⁽

.CF,

CH₃ 87) nach Verfahren Kp. 192-8°/O,15 mm Hg

Schmp. 121^C

CH,

Le A 22 084

88) nach Verfahren

OCE₃

CH₃

89) nach Verfahren

CH₃

90) nach Verfahren

CH

3H₃ CH₃ CH₃

91) nach Verfahren

OH QH₂ -

CH₃ 92) nach Verfahren A

CH₂ -N

Schmp. 84⁽

Kp. 189-94°/0,1 mm Hg ^KP. 191-9°/0,2 mm Hg

Schmp.

Kp. 180-4°/0,15 mm Hg

Le A 22 084

!λ.

93) nach Verfahren

. 9¹W

Schmp. 117-9

94) nach Verfahren C

Cl

-Cl

Schmp. 118-20°

95) nach Verfahren

-NH-CH₂ CH₂ CH₃

Kp. 198-203°/0,8 mm Hg

CH₃

96) nach Verfahren B und C

-NH-C (CH₃ )₂ -CH₂ -^^-

CH₃

97) nach Verfahren A und B

Kp. 175-80°/0,2 mm Hg

CH₂ -NH-CH-CH₂ CH₂ Hf J>

Kp. 191-6° /0,1 mm Hg

Le A 22 084

98) nach Verfahren A und B

E,

Cl

H₂ -NH-CH-CH₂ CH₈ -^V-

Kp. 201τ212°/0,2 mm Hg

99) nach Verfahren A und B

H₂ -NH-CH-CH₂

Kp. 182-7° /0,2 nun Hg

100) nach Verfahren A und B

)CH,

CH₂ -NH-CH-CII₂ CH₂ -^-

Kp. 205-9°/0,1 ^m Hg

101) nach Verfahren A und B

CH₃ /OCH₃

CH₂ -NH-CH-CH₂ CH₂ -^J-OCH₃

Kp. 202-10°/0,15 ^mm

102) nach Verfahren A und B

CH₃ _A^CHa

-MI-CH-CH₂ CH₂ -Q-OCH₃

204-12°/0,1 nun Hg

Le A 22 084

• * * ■» « η

103) nach Verfahren A und B

CH₃ -NH-CH-C

-CH₂ CH₂ -//J

H₃

104) nach Verfahren A und B • CH,

Kp. 171-4° /0,1 mm Hg

OCH₃

CH₂ --NH-CH-CH₂ CH₂ -/""Vc-CH₃

Kp. 189-96°/0,1 mm Hg

105) nach Verfahren A und B CH₂-NH-CH-Cn₂ CH₂

Kp. 190-8°/0,2 mm Hg

106) nach Verfahren A und B

CH₃ -NH-CH-

H₂

CH₂ CH₂ -(

Kp. 208-15°/0,1 mm Hg

107) nach Verfahren A und B

CH₃

CH₂-NH-CH-CH₂

Kp. 198-206°/0,1 mm Hg

Le A 22 084

OJUUUUt

108) nach Verfahren A und B

CIL, -NH-CH-CH₂ CH₂

CH₃O'

109) nach Verfahren A und B

V 3

CH₂ -NH-CH-CH₂ CH₂

Kp. 205-12/0,1 mm Hg

. 200-5°/0,15 mm Hg

110) nach Verfahren A und B

CH₃ CH₂ -NH-CH-CH₂ CH₂

c₃n₇-i

111) nach Verfahren A und B

Kp. 185-92°/0,1 mm Hg

-NH-OH-

H₂ -NH-OH-CH₂ CH₂

' CH₃

112) nach Verfahren A und B

CH₃ CH₂ -NH-CH-CH₂ CII₂

Kp. 181-7°/0,1 mm Hg

Kp. 198-204°/0,15 mm Hg

Le A 22 084

113) nach Verfahren A und B

CH₂ -NH-CH₂ CH₂ CH₂ -£j

114) nach Verfahren A und B

Kp. 190-2° /0,15 mm Hg

CH₂ -JiII-CH₂-Cn₂ CH₂ -f\

Kp. 199-204°/0,1 mm Hg

115) nach Verfahren B und C

CH₃

13H₂-NH-CH-CH₂CH₂

Kp 210-215°/0,1 mm Hg

116) nach Verfahren A und B

CH,

H₂ -xY-CH₂ -CH₂ -CH₂

215-8°/0,1

117) nach Verfahren B und C

_Hg

Cn₂ -NH-CH-CH₂ -CH₂

Kp 200-205°/0,1 ^ _Hg

Le A 22 084

-F -

118) nach Verfahren A und B

CH₈ -JlH-CH-CH₂ -CH₃

195-200°/O, O₅ xnm Hg

119) nach Verfahren B und C

CH₃ .

CH₉ -NH-CH-CE₁ -CH₃

Kp 220°/0,12 mm Hg 120) nach Verfahren A und B

O-U CH- -NH-CH-CH., -CH

Kp. 240°/0,1 mm Hg

Le A 22 084

Claims

330000A

Patentansprüche
ί 1.) Verbindungen der Formel (I)

^WioJh-C

—Ν—C—C—X—\ V—

(D

^R16 ¹⁵

in der

-A- eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung

darstellt,

R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl

stehen, oder in welchen

R₁ und R_ zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom einen carbocyclischen Ring bilden,

R₃,Ri,R₅ und Rg gleich oder verschieden sind und für

Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl,

Le A 22 084

- 09 -

gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Aryloxy und gegebenenfalls substituiertes Aralkyloxy stehen,

R_,Rg,Rg,R₁Q und R₁₁ gleich oder verschieden sind

und für Wasserstoff oder Alkyl stehen,

X für eine Einfachbindung, für gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiertes Methylen, für Sauerstoff oder für NR₁- steht, wobei

R₁- für Wasserstoff und Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,

R₁₇ zusammen mit R₇ für C₂-CU-Alkylen stehen kann,

^R12'^R13^/R14^/R15 ^{und R}16 9^{leich oder} verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Halo

gen, Alkyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy oder Trifluormethyl stehen, wobei

R₁₂ und R₁₃ oder

R₁₃ und R₁₄ jeweils zusammen für eine Alkylendioxygruppe oder die Gruppe -CH=CH-CH=CH-stehen können,

Le A 22 084

sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze .
2. Verbindungen gemäß Formel (I) in Anspruch 1, in welcher

R₁ und R₂ gleich oder verschieden für Wasserstoff,

C^Cg-Alkyl, C₅-C₇-Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C₁-C₄-Alkyl, Halogen und/oder C₁-C₄-AIkOXy, C₇-C₉-Aralkyl, dessen Arylrest gegebenenfalls substituiert ist durch C₁-C₄-A^yI,

Halogen und/oder C₁-C₄-AIkOXy stehen oder R₁ und R~ zusammen mit dem eingeschlossenen C-Atom des Chromanringes einen 4-7 gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,

R bis Rg gleich oder verschieden für Wasserstoff,

Hydroxy, Halogen, Cj-Cg-Alkyl, C₅-C₇-Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch C₁-C₄-AIkYl, Halogen und/ oder C₁-C₄-AIkOXy, C.,-Cg-Aralkyl, dessen Arylrest gegebenenfalls substituiert ist

durch C₁-C₄-AIkYl, Halogen und/oder C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-AIkOXy,

R₇,R₈,Rq,R₁₀,R₁₁ gleich oder verschieden für Wasserstoff oder C₁-Cg

Le A 22 084

- γι -

X für eine Einfachbindung, Methylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₄-AIlCyI, Sauerstoff oder -NR₁₇, wobei R₁₇ Wasserstoff oder C₁-C₄-AIlCyI darstellt sowie R₁₇ zusammen mit R₇ einen C₂-Alkylenringschluß bildet,

^R12'^R13'^R14'^R15^/RT6 9^^e^^c^ °der verschieden für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C₁-Cg-Alkyl, Cr oder C₆ Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, C₁-C₄-Alkoxy, Trifluormethyl bedeuten, wobei R₁- und

R₁₃ oder R₁₃ und R₁₄ zusammen jeweils eine C₁-C₃-Alkylendioxygruppe oder eine -CH=CH-CH=CH-Gruppe bilden können.
3. Verbindungen gemäß Formel (I) in Anspruch 1, in welcher

R₁ und R₂ gleich oder verschieden Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom einen carbocyclischen C₅ oder Cg Ring darstellen

R_ bis R, gleich oder verschieden Wasserstoff, Hy-

J O

droxy, Cj-C₄-AIkVl, C₁-C₄-AIkOXy oder Chlor bedeuten,

R₇ bis R₁₁ gleich oder verschieden Wasserstoff oder Cj-C₄-Alkyl darstellen,

Le A 22 084

X eine Einfachbindung, Sauerstoff, Methylen oder _ darstellt, wobei R₁₇ Wasserstoff oder

j^ bedeutet, sowie R₁- zusammen mit R_ einen Ethylenringschluß bildet,

bis R₁₆ gleich oder verschieden Wasserstoff, Chlor, Cyclohexyl, Cj-C^-Alkyl, C₁-C₃-AIkOXy, Trifluormethyl bedeuten, oder R₁₂ und R₁₃ oder R₁₃ und R₁₄ zusammen jeweils eine Methylendioxygruppe oder -CH=CH-CH=CH- bilden.
4. 4~/~">p -(3 ,4-Methylendioxyphenyl) -qL -methylZ-aminomethyl-2-spirocyclopentachroman.
5. 4-(ß-Phenylethyl)-aminomethyl-2-spirocyclopentachroman.
6. 4-N-3,4-Dichlorphenyl-piperazin-N'~yl-methyl-2,2-dimethyl-chromen.
7. 4-ß-Phenoxyethyl-aminomethyl-2-spirocyclopentachroman.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

Le A 22 084

33UUUU4

Λ · „

A) Chroman-4-carbaldehyde der Formel (II)

R₃CHO

in welcher

R₁/R₂ZR₃ZR₄/Rc und R_g die in den Ansprüchen 1 bis

7 angegebene Bedeutung haben,

mit Aminen der Formel (III)

HN

in welcher

^R» «11 R-On _

^Ria ^Ri5

^R7^/R8^/R9'^R10'^R11^/R12'^R13'^R14'^R15'^R16^/R17 ^Und ^X die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebene Be

deutung haben/

in Gegenwart von reduzierenden Agentien umsetzt,

oder
B) Amine der Formel (IV)

Le A 22 084

Ί.

(IV)

oder

der Formel (V)

R₃ CH₈XNH₂

(V)

^v I \

R_e ^x

in welchen

R₁,R~,R-,R.,Rc und R_g die in den Ansprüchen 1-7

angegebene Bedeutung haben,

mit Carbonylverbindungen der Formel (VI)

(VI)

TO in welcher

Rg-R₁₆ die in den Ansprüchen 1-7 angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß X nicht für NR₁- steht,

in Gegenwart von reduzierenden Agentien umsetzt,

Le A 22 084

JJUUUU4

- 75 -

oder

B) Verbindungen der Formel (VII)

(VII)

in welcher

c R₁,R-,R,,R.,Rc und R_fi die in den Ansprüchen 1-7

angegebene Bedeutung haben, und

Y für Brom oder Chlor steht,

mit den Aminen der Formel (III) in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.
9. Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-7 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
10. Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-7 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Kreislauferkrankungen.
11. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff ein oder mehrere Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-7.

Le A 22 084

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12. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-7 mit inerten, nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen oder Lösungsmitteln vermischt.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-7 bei der Bekämpfung von Erkrankungen.

Le A 22 084