DE3307422A1 - Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen - Google Patents

Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen

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DE3307422A1 DE19833307422 DE3307422A DE3307422A1 DE 3307422 A1 DE3307422 A1 DE 3307422A1 DE 19833307422 DE19833307422 DE 19833307422 DE 3307422 A DE3307422 A DE 3307422A DE 3307422 A1 DE3307422 A1 DE 3307422A1
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Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk
Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen E/bo/c
0 2, Närz 1983
FlussigZubereitungen von Dihydropyridinen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen
Die Erfindung betrifft Flüssigzubereitungen von Dihydropyridinen, insbesondere Tropfenformulierungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen.
Es ist bekannt, daß Dihydropyridine sehr starke kreislaufbeeinflussende Wirkungen besitzen (vgl. britisches Patent 1 173 862). Aufgrund ihrer Lichtempfindlichkeit und ihrer schweren Löslichkeit treten bei der galenischen Zubereitung von Arzneispezialitäten eine Reihe
10 von Schwierigkeiten auf, wie aus zahlreichen Patenten
und Patentanmeldungen für spezielle Formulierungen dieses Wirkstoffs ersichtlich wird. So betrifft z.B. das US-Patent 3 784 684 spezielle Nifedipin enthaltende Gelatinebeißkapseln, durch welche die Coronarwirkung von Nifedipin vorteilhaft genutzt werden kann. In dem britischen Patent 1 456 618 werden weiterhin feste Arzneizubereitungen beschrieben, welche ebenfalls eine gute Bioverfügbarkeit von Nifedipin gewährleistet. Auch in
Le A 22 107
-S-
der DE-OS 2 822 882 werden feste Arzneiformen beschrieben, bei denen durch den Einsatz bestimmter Lösungsvermittler und oberflächenaktiver Substanzen die Schwerlöslichkeit von Nifedipin kompensiert werden soll. Auch in der europäischen Offenlegungsschrift 1 247 soll die Resorbierbarkeit von Nifedipin durch die Verwendung von Polyethylenglykol und bestimmter poröser Trägersubstanzen verbessert werden.
Alle bisherigen Versuche, die schlechte Löslichkeit von Nifedipin durch bestimmte Maßnahmen zu kompensieren und gleichzeitig eine gute Bioverfügbarkeit zu gewährleisten, besitzen eine Reihe von Nachteilen. Der Einsatz von oberflächenaktiven Substanzen, Lösungsvermittlern und bestimmten Trägerstoffen, die eine besondere Oberfläche haben, z.B. porös sind, führt häufig zu Verabreichungsformen bei denen die Präparate unerwünscht groß sind. Zur Erleichterung des Schluckens werden solche Tabletten oder Kapseln häufig in spezifische Formen wie z.B. Elypsoide oder Längsformen überführt, was jedoch bei Präparaten mit einem Gewicht über 400 mg auch nicht mehr zu befriedigenden Ergebnissen führt. Auch das häufigere Einnehmen von kleineren Präparaten stellt keine befriedigende Lösung dar.
Ebenfalls bekannt ist eine Nifedipin enthaltende Tablet-
te, die dadurch gekennzeichnet ist, daß der kristalline Wirkstoff eine bestimmte spezifische Oberfläche aufweist (DE-OS 30 33 919). Nach oraler Applikation der . Tablette steigt die Plasmakonzentration an und hält sich für viele Stunden auf einen hohen Wert.
Le A 22 107
-f-
-b-
Es besteht nach wie vor ein Bedürfnis, für Dihydropyridine eine Formulierung bereitzustellen, die eine sehr schnelle Wirkstoffresorption aufweist. Bei der Applikation des Wirkstoffs als Tablette steigt die Plasmakonzentration aufgrund der Schwerlöslichkeit nur langsam an. Demzufolge ist ein schneller Wirkungseintritt nicht zu erzielen.
Die Applikation des Wirkstoffes in Kapselform, in deren Kern der Wirkstoff gelöst ist, führt gegenüber der Darreichungsform einer Tablette zu einem schnelleren Aufbau der Plasmakonzentration, jedoch ist in vielen Fällen ein noch schnellerer Wirkungseintritt wünschenswert.
Darüber hinaus besteht ein Bedürfnis in der Medizin auch Tropfenformulierungen bereitzustellen, da vor allen Dingen ältere Patienten leichter zur Einnahme von Tropfen zu bewegen sind, als von Kapseln oder Tabletten.
Weiterhin können Tropfenformulierungen auch bewußtlosen Patienten ohne Komplikationen eingegeben werden. Ebenfalls kann der Wirkstoff durch Infusion dem Körper 20 zugeführt werden.
Wie bereits eingangs geschildert, sind alle Dihydropyridine im wäßrigen Medium schwer löslich. Beispielsweise beträgt für Nimodipin die Löslichkeit in Wasser 0,2 mg pro 100 ml.
25 Es wurde nun gefunden, daß bei Zugabe bestimmter Lösungsvermittler zu der Tropflösung in einer Konzentra-
Le A 22 107
tion von 20 % - 60 %, bezogen auf die GesamtlÖsungsmenge, sich der sehr schwerlösliche Wirkstoff gut löst und auch in Lösung bleibt. Darüber hinaus wurde gefunden, daß bei einer Verdünnung der erfindungsgemäßen Tropflösung mit wäßrigen Medien eine solche Verdünnung je nach Verdünnungsgrad über einen längeren Zeitraum stabil und klar bleibt.
Die Erfindung betrifft somit Flüssigzubereitungen von Dihydropyridinen der Formel I
-X
I. Il
10
in der
14, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-AIkOXy,
R_ C1-C1Q-AIkYl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, N-Methyl-N-benzylamino,
R3 C1-C4-AIkYl, Cyano, Hydroxymethyl und
X 2- bzw. 3-Nitro, 2,3-Dichlor, 2,3 Ringglied bestehend aus =N-O-N=,
bedeuten, .
Le A 22 107
die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Dihydropyridine in Mengen von 0,5 ■=■ 10 Gew.-%, bevorzugt 1-5 Gew.-%, bezogen auf 100 Gewichtsteile einer Lösung bestehend aus 20 bis 60 Gew.-%, bevorzugt 30 - 50 Gew.-%, eines Lösungsvermittlers und 80 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 70 -■ 50 Gew.-%, eines Verdünnungsmittels, gelöst sind.
Als Dihydropyridine seien bevorzugt die Verbindungen der folgenden Tabelle genannt:
Le A 22 107
Ir» (D
Tabelle
CH3 H R3
1 2-NO2 CH3 C 3
2 3-NO2 ITiPrOCH2CH2 nPrOCH2CH2
3 3-NO2 C2H5 CH3
4 2-NO2 CH3 (CH3)2CHCH2
5 3-NO2 CH(CH3)2 (CH2J2-O-CH3
6 3-NO2 C2H5 C10H21(H)
7 2-Cl CH3 CH^- CF.,
8 2-Cl C2H5 CH2-CF3
9 3-NO2 CH(CH^)0 n-PrO-CH2CH2
10 3-NO2 CH3 C6H5CH2N(CH3
11 2,3-Cl2 C2H5 CH3
12 2,3=N-O-N= C2H5 C2H5
13 2,3=N-O-N= CH3 CH (CH3) 2
14 3-NO2 C2H5 C2H5
15 3-NO2 CH3 CH3
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH2OH
Generic
Nifedipin
Niludipin
Nitrendipin
Nisoldipin
Nimodipin
Nicardipin Felodipin
CO GO O
n-Pr = n-Propyl
Bevorzugt genannt seien die Verbindungen der Nr. 1,3, 4, 5 und 7.
Unter Lösungsvermittlern werden Stoffe verstanden, die in wäßrigem Medium ungenügend lösliche Wirkstoffe, meistens unter Mizellbildung solubilisieren. Hierzu verwendet man nichtionogene Tenside. Für die erfindungsgemäßen Tropflösungen eignen sich als Lösungsvermittler folgende Verbindungen:
Sorbitan-Monolaurat, Sorbitan-Monopalmitat, Sorbitan-Monostearat, Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Sesquioleat; Polyethylenglykol (20)-sorbitan-Monolaurat, Polyethylenglykol (4)-sorbitan-Monolaurat, Polyethylenglykol (20)-sorbitan-Monopalmitat, Polyethylenglykol (20)-sorbitan-Tristearat, Polyethylenglykol (20)-sorbitan-Monooleat, Polyethylenglykol (20)-sorbitan-Trioleat, insbesondere jedoch Glycerin-Polyethylenglykoloxystearat mit ca. 35 Mol Ethylenoxid, Glycerin-Polyethylenglykoloxystearat mit ca. 4.5 Mol Ethylenoxid und Glycerin-Polyethylenglykoloxystearat mit ca. 60 Mol Ethylenoxid.
Als Verdünnungsmittel in Verbindung mit den Losungsvermittlern sind Wasser und alle mit Wasser bzw. den Lösungsvermittlern mischbare, für orale Zwecke geeignete Lösungsmittel brauchbar. In Betracht kommen z.B.: Ethanol, Glycerin, 1,2-Propylenglykol, Polyethylengly-
25 kol 200, Polyethylenglykol 400 und Polyethylenglykol 600.
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-X-
Zusätzlich können die Tropfen aromatisiert sein. In Betracht kommen beispielsweise:
Pfefferminzöl, Contramarum-Aroma, Zimt-Aroma, Boonekamp-Aroma, Orangen-Aroma oder Citronen-Aroma.
Süßmittel, wie beispielsweise Saccharin oder Saccharin-Natrium können ebenfalls zugefügt werden.
Da die Dihydropyridinderivate sehr lichtempfindlich sind, kann es sich als notwendig erweisen, daß den Tropflösungen als Lichtschutz und zwecks Stabilisierung bestimmte Farbstoffe zugesetzt werden müssen. Geeignete Farbstoffe können beispielsweise Apocarotenal, Canthaxanthin, Tartrazin (E 102), Amaranth (E 123), Erythrosin (E 127), insbesondere jedoch Gelborange S (E 110) sein. Die Konzentration des jeweiligen Farbstoffes beträgt 0,01 0,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 - 0,4 Gew.-%, bezogen auf die Flüssigzubereitung.
Die Herstellung der Flüssigkeitszubereitungen kann dadurch geschehen, daß man den Lösungsvermittler erwärmt, beispielsweise auf Temperaturen von 30 bis 700C, das Dihydropyridin, beispielsweise unter Rühren, darin löst, das Verdünnungsmittel hinzufügt und gegebenenfalls die übrigen Bestandteile zugibt.
Le A 22 107
- JIl
Beispiel 1
Nimodipin 40,000 g
Glycerin-Polyethylenglykoloxystearat mit ca. 45 MoI
Ethylenoxid 400,000 g
Ethanol 500,600 g
Beispiel 2
Nimodipin 40,000 g Glycerin-Polyethylenglykoloxystearat mit ca. 45 MoI
Ethylenoxid 400,000 g
Contramarum-Aroma 0,750 g
Ethanol 500,600 g
Beispiel 3
Nimodipin 40,000 g Glycerin-Polyethylenglykoloxystearat mit ca. 35 MoI
Ethylenoxid 435,000 g
Wasser entmineralisiert 50,000 g
Saccharin Natrium 9,000 g
Z imt-Aroma 0,500g
Ethanol 529,200 g
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-yr-
Beispiel 4
Nisoldipin 20,000 g Glycerin-Polyethylenglykoloxystearat mit ca. 60 Mol
Ethylenoxid 300,000 g
Wasser entmineralisiert 100,000 g
Ethanol 533,700 g
Beispiel 5
Nisoldipin 25,000 g Polyethylenglykol -(2O)-
sorbitan-Monolaurat 360,000 g
Saccharin ' 5,000 g
Ethanol 700,000 g
Beispiel 6
Nifedipin 40,000 g Glycerin-Polyethylenglykoloxystearat mit ca. 45 Mol
Ethylenoxid 450,000 g
Polyethylenglykol 400 80,000 g
Wasser entmineralisiert 80,000 g
Boonekamp-Aroma 0,800 g
Ethanol 530,600 g
Le A 22 107
■A-
Beispiel 7
Nifedipin ' 40,000 g Glycerin-Polyethylenglykol-
oxystearat mit ca. 45 MoI
Ethylenoxid ' 420,000 g
Orangen-Aroma 20,000 g
Saccharin 9,000 g
Ethanol 600,200 g
Beispiel 8
Nimodipin 20,000 g Polyethylenglykol -(20) -
sorbitan-Monolaurat 380,000 g
Polyethylenglykol 400 80,000 g
Ethanol 607,300 g
Beispiel 9
4-(2-Chlorphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3-niethylester-5-trif luorethylester 30,000 g
Glycerin-Polyethylenglykoloxystearat mit ca. 35 MoI
Ethylenoxid 400,000 g
Citronen-Aroma 10,000 g
Ethanol 619,600 g
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-XI-
-A-
Beispiel 10
4-(2-Chlorphenyl~2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3-mehylester-5-trifluormethylester 40,000 g
Polyethylenglykol-(20)-
sorbitan-Monopalmitat . 500,000 g
1,2-Propylenglykol 200,000 g
Pfefferminzöl . 1,000 g
Ethanol ' 518,000 g
Beispiel 11
Nifedipin 20,000 g Glycerin-Polyethylenglykoloxystearat mit ca. 45 MoI
Ethylenoxid · 400,00Og
Orangen-Aroma 20,000 g
Gelborange S 4,000 g
Wasser entmineralisiert 100,000 g
Ethanol 509,700 g
Beispiel 12
Nisoldipin 20,000 g
Glycerin-Polyethylenglykol-
oxystearat mit ca. 45 MoI
Ethylenoxid 420,000 g
'Gelborange S 4,000 g
Wasser entmineralisiert 110,000 g
Ethanol 513,300 g
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Die Flüssigzubereitung eignet sich aufgrund ihrer Eigenschaften zur Prophylaxe der akuten und chronischen ischämischen Herzkrankheit im weitesten Sinne, zur Therapie des Hochdruckes sowie zur Behandlung von cerebralen und peripheren Durchblutungsstörungen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht an Dihydropyridin pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und dem individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in
25 der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
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Im Vergleich zu einer Kapsel ergibt die Applikation der Tropflösung eine schnellere Wirkstoffresorption und überraschenderweise höhere Blutspiegelwerte. Solche Tropfenformulierungen können auch bewußtlosen Patienten bei einem Vasospasmus nach Subarachnoidalblutung leicht per Schlundsonde ohne Komplikationen eingegeben werden.
Die schnellere Wirkstoffresorption und der höhere Blutspiegelwert sei am Beispiel Nimodipin anhand folgender Versuche erläutert:
^ 6 freiwillige Testpersonen nehmen jeweils 60 mg Nimodipin mit 200 ml Wasser oral ein. Nach bestimmten Zeiträumen nach Einnahme werden die Blutspiegelwerte durch GLC ermittelt.
Nach Einnahme der erfindungsgemäßen Zubereitung gemäß "15 Beispiel 1 beträgt die höchste Blutplasmakonzentration von 115,5 +_ 78,3 μg/l nach 15 Minuten. Nach 24 Stunden liegt der entsprechende Wert unter der Nachweisgrenze von 2 μg/l. Der mittlere Flächenwert (AUC) der Kurve 1 beträgt 107,6 +_ 51,4 h.ng/1. Der mittlere Wert für die Bioverfügbarkeit wird berechnet zu 8,6 + 4,6 %.
Die Fig. 1 zeigt den genauen Kurvenverlauf für die Lösung (-+-) und als Vergleich den der Kapsel (-O-).
Die zum Vergleich eingenommene Nimodipin-Kapsei liefert als Wert für die höchste Blutplasma-Konzentration 60,8 + 48,0 ug/1 nach 30 Minuten. Nach 24 Stunden wiederum
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-β-
liegt der entsprechende Wert unter der Nachweisgrenze. Der mittlere Wert für die Bioverfügbarkeit wird errechnet zu 8,8 +_ 4,4 %. Der mittlere Flächenwert (AUC) der Kurve 1 beträgt 91,6 +_ 35,8 h^g/l.
Aus der Kurve sowie aus den Tabellenwerten kann der Wirkungsunterschied zwischen der erfindungsgemäßen Flüssigzubereitung und der entsprechenden Kapsel leicht erkannt werden. Nach 15 Minuten beträgt die Blutkonzentration bei Einnahme der Kapsel 16,6 _+ 12,4 ug/1, während der entsprechende Wert der Flüssigkeitszubereitung 115,5 +_ 78,3 μg/l beträgt.
Le A 22 107
Ir» Tabelle 1
φ —^—, .
ν) Blutkonzentration bei 6 Testpersonen nach oraler Einnahme von Flüssigzubereitung ent-
haltend 60 mg Nimodipin
GO O
ro
0,25 0,5 Zeit nach Einnahme 1,5 (h) 2,0 3,0 5,0 8,0 24,0 AUCn
0- oo		 ro Biover • · · t
β
0,75 1,0 Οι.μ/Ι) fügbarkeit 8,6
•«»»
20 36 10 7 2 <2 <2 <2 37,6 3,6 4,6 ·,...
*
* »
1 244 106 22 14 18 12 7 <2 <2 <2 150,1 8,6 ' ι
2 157 66 57 37 14 11 9 <2 <2 <2 142,0 16,1 * CP
3 75 28 43 29 10 7 5 <2 <2 <2 63,2 6,4 ' '
4 93 107 20 13 24 19 11 7 <2 <2 162,7 8,5
5 80 55 59 46 17 11 9 3 <2 <2 89,7
6 115,5 66 36 22 8 15 11 ,2 7 ,2 2,3 <2 <2 107,6
X 78,3 33 ,3 39,5 26 1 5 ,5 4 ,4 3 ,3 2,4 51,4
+ s.d.' ,9 16,7 13 ,4
»ff »
i * Λ
tr* (D
Tabelle 2
N) N)
Blutkonzentration bei 6 Testpersonen nach oraler Einnahme von Kapsel enthaltend 60 mg Nimodipin (Vergleich)
Zeit nach Einnahme (h)
0,25 0,5 0,75 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 5,0 8,0
GO GO CD
K)
24,0 AUC0-00 Biover-
(h.\ig/l) fügbarkeit
2 27 ,8 48 29 27 13 9 5 3 3 2 113,0 7,5 1
25 25 ,0 83 53 22 14 - 4 <2 <2 <2 89,2 12,7 ICU
•
• cc«
«
*
t C
C C <
35 134 36 19 10 8 3 2 <2 <2 <2 76,5 8,6 C C C <
<
C
19 41 31 22 19 10 4 2 <2 <2 <2 54,9 5,5 t
t ι
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12
6		 109
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12		 11
6		 7
9		 6
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64,2		 15,0
3,3
X 16,6 60 51 ,5 34,6 21 ,6 13,3 6,7 4,7 . 2,5 1,1 <2 91 ,6 8,8
s.d. 12,4 48 23 ,1 17,4 7,9 5,6 3,5 2,6 2,1 ■1,3 - 35,8 4,4

Claims (10)

  1. Patentansprüche
    C.-C.-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch
    R2 Cj-C-Q-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-AIkOXy, Trifluormethyl, N-Methyl-N-benzylamino,
    R3 C-.-C.-Alkyl, Cyano, Hydroxymethyl und
    X 2- bzw. 3-Nitro, 2,3-Dichlor, 2,3 Ringglied bestehend aus =N-O-N=,
    bedeuten,
    dadurch gekennzeichnet, daß die Dihydropyridine in Mengen von 0,5 - 10 Gew.-%, bezogen auf 100 Gewichtsteile einer Lösung bestehend aus 20 bis 60 Gew.-% eines Lösungsvermittlers und 80 bis 40 Gew.-eines Verdünnungsmittels, gelöst sind.
    Le A 22 107
    -i-
  2. 2) Flüssigzubereitung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Gehalt an Dihydropyridinen von 1-5 Gew.-%
  3. 3) Flüssigzubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung aus 30-50 Gew.-%
    5 eines Lösungsvermittlers und 70 - 50 Gew.-% eines Verdünnungsmittels besteht.
  4. 4) Flüssigzubereitung gemäß Anspruch 1 enthaltend als Lösungsvermittler Sorbitan-Monolaurat, Sorbitan-Monopalmitat, Sorbitan-Monostearat, Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Sesquioleat; Polyethylenglykol (20)-sorbitan-Monolaurat, Polyethylenglykol (4)-sorbitan-Monolaurat, Polyethylenglykol (20)-sorbitan-Monopalmitat, Polyethylenglykol (20)-sorbitan-Tristearat, Polyethylenglykol (20)-sorbitan-Monooleat, Polyethy-
    15 lenglykol (20)-sorbitan-Trioleat.
  5. 5) Flüssigzubereitung gemäß Anspruch 4 enthaltend als Lösungsvermittler Glycerin-Polyethylenglykoloxystearat mit ca. 35 Mol Ethylenoxid, Glycerin-Polyethylenglykoloxystearat mit ca. 45 Mol Ethylenoxid
    20 und Glycerin-Polyethylenglykoloxystearat mit ca. 60 Mol Ethylenoxid.
  6. 6) Flüssigzubereitung gemäß Anspruch 1 enthaltend als Verdünnungsmittel Wasser, Ethanol, Glycerin, 1,2-Propylenglykol, Polyethylenglykol 200, Polyethylen-
    25 glykol 400 und Polyethylenglykol 600.
    Le A 22 107
    β β β
    -3-
  7. 7) Flüssigzubereitung gemäß Anspruch 1 enthaltend ein Dihydropyridin der Formel I
    in der
    X 2- oder 3-Nitro oder 2-Chlor, 5 R- Methyl, Ethyl, Propyloxyethyl, Isopropyl,
    R2 Methyl, Trifluormethyl, Propyloxyethyl, Isobutyl, Methoxyethyl und
    R3 Methyl darstellen.
    10
  8. 8) Flüssigzubereitungen gemäß Ansprüchen 1-7 zur Bekämpfung von Erkrankungen.
  9. 9) Flüssigzubereitungen gemäß Ansprüchen 1 - 7 zur
    Bekämpfung der ischämischen Herzkrankheit, des
    Hochdrucks und Behandlung von cerebralen und peri-
    15 pheren Durchblutungsstörungen.
  10. 10) Verfahren zur Herstellung von Flüssigzubereitungen gemäß Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet,
    daß man den Lösungsvermittler erwärmt, das Dihydropyridin darin löst, das Verdünnungsmittel hinzu-
    fügt und gegebenenfalls übrige Bestandteile zugibt.
    Le A 22 107
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