DE3309516A1

DE3309516A1 - Verfahren zur herstellung therapeutischer praeparate mit anhaltender freisetzung auf der basis von hydroxypropylmethylzellulose mit hohem molekulargewicht

Info

Publication number: DE3309516A1
Application number: DE3309516A
Authority: DE
Inventors: Norman G. 07974 New Providence N.J. Gaylord; Ashok 11373 Elhurst N.Y. Nigalaye; Joseph M. 11560 Locust Valley N.Y. Schor
Original assignee: Forest Laboratories LLC
Current assignee: Forest Laboratories LLC
Priority date: 1982-03-26
Filing date: 1983-03-17
Publication date: 1983-12-01
Also published as: AU583616B2; IT1171119B; JPS58174311A; CH655241A5; IL68233A; DK161014B; AU5676186A; US4389393A; FR2523845A1; MX155695A; JPH0415208B2; SE8301579D0; DE3309516C2; BR8300260A; BE896136A; DK137983D0; AR230569A1; GB2117239A; ES8500740A1; SE8301579L

Description

2UR HER&^MtfbJ.vUWa/rM^jtAPijUTVI.gjJH.b.n r ΚΑΡΑ KATiS

MIT ANHALTENDER FKEIgETgJJNg. AÜF_ ;DffR BflSIS VON HYDROXY-

PROPVLMETHYLZELLULOSE MIT HOHEM MOLEKULARGEWICHT

VORGESCHICHTE DER ERFINDUNG

■*- · Erfindungsgebiet

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren für die Herstellung geformter und verpreßter fester Dosierungseinheiten, die aus einem therapeutisch wirksamen Medikament und einer Trägersubstanz zusammengesetzt und durch einen regelmäßigen und anhaltenden Verlauf der Freisetzung nach der Verabreichung gekennzeichnet sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren für die Herstellung geformter und verpreßter fester Dosierungseinheiten unter Verwendung einer Trägersubstanz, die im wesentlichen oder vorwiegend aus Hydroxypropylmethylzellulose besteht, deren chemische Struktur und Molekulargewicht derart sind, daß diese Substanz in verhältnismäßig niedrigen Konzentrationen zur Verwendung in therapeutischen Präparaten mit anhaltender Freisetzung geeignet ist.

²· Erläuterungen zum einschlägigen Stand der Technik

HydroxypropylmethylZellulosen sind im Handel in unterschiedlichen Qualitäten unter verschiedenen Handelsbezeichnungen erhältlich und u.a. als Methocel E, F, J und K (früher insgesamt mit Methocel HG bezeichnet) von The Dow Chemical Co., U.S.A., HPM von British Celanese Ltd.,

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England, und Metalose SH vXm Shih-EZsu,"-Τ-,Ϋά. , Japan, 33095 bekannt. Die Unterschiede zwischen den unter den einzelnen Handelsbezeichnungen angebotenen Qualitäten beruhen auf den verschiedenen Methoxyl- und Hydroxypropoxylgehalten und Molekulargewichten, wobei die nach der in ASTM D-2363-72 beschriebenen Methode bestimmten Methoxylgehalte im Bereich von 16,5 bis 30 Gewichtsprozent und die Hydroxypropoxylgehalte im Bereich von 4 bis 32 Gewichtsprozent liegen.

Die Handelsbezeichnungen der verschiedenen Hydroxypropylmethylzellulosen beruhen auf den Viskositäten 2%iger wässriger Lösungen bei 20°C. Die Viskositäten liegen im Bereich von 15 cps bis 30.000 cps und stellen zahlenmäßig durchschnittliche Molekulargewichte im Bereich von ungefähr 10.000 bis über 15Ο.000 dar (berechnet unter Zugrundelegung der im "Handbook of Methocel Cellulose Ether Products" (The Dow Chemical Co., 1974) veröffentlichten Daten).

Bei einer festen Dosierungseinheit und Darreichungsform, die aus einer Mischung eines Medikaments und einer Trägersubstanz zusammengesetzt ist, bei der es sich um die niedermolekulare Hydroxypropylmethylzellulose Methocel E50 - früher als Methocel 6OHG 50 cps bekannt - mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von 23.000, einem Methoxylgehalt von 28 bis 30 Gewichtsprozent und einem Hydroxypropoxylgehalt von weniger als 9 Gewichtsprozent handelt, wird das Medikament sehr schnell freigesetzt, sowie es mit den wässrigen Flüssigkeiten des Mundes oder Magen-Darm-Traktes in Berührung kommt. Demgegenüber wird eine wirksame Tablette mit "anhaltender Freisetzung" erhalten, wenn eine modifizierte Methocel E50-Substanz mit dem Medikament vermischt wird, wobei diese Substanz allein

BAD ORIGINAL

oder in Mischung" mit" apcie-ren ^^TT^To^e^irhcrh anwesend sein kann. Nach den Angaben von Lowey und Stafford (U.S. Patentschrift 3,870,790) sowie auch von Schor (U.S. Patentschrift 4,226,849) wird die Modifizierung dadurch erzielt, daß die niedermolekulare Hydroxypropylmethylzellulose Methocel E50 hoher Feuchtigkeit ausgesetzt und in der Luft getrocknet wird.

In unserer ebenfalls schwebenden, am 18. Dezember 19 82 eingereichten Patentanmeldung Nr. 332,34 8 wird offenbart, daß wirksame therapeutische Präparate mit anhaltender Freisetzung durch Verwendung einer Trägersubstanz hergestellt werden können, die aus Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Hydroxypropoxylgehalt von 9 bis 12 Gewichtsprozent und einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von weniger als 50.000 wie z.B. Metalose 6OSH5O besteht. Diese Trägersubstanz besitzt ohne Behandlung oder Modifizierung die charakteristische Eigenschaft einer anhaltenden Freisetzung.

Von Christenson und Huber (U.S. Patentschrift 3,590,117) wurde berichtet, daß mit hochviskoser - d.h. 15.000 cps Hydroxypropylmethylzellulose keine befriedigende, lang vorhaltende Lutschtablette hergestellt werden konnte, weil diese Lutschtablette im Mund abblätterte, anstatt sich gleichmäßig aufzulösen.

Von Christenson und Dale (U.S. Patentschrift 3,065,143) wurde für die Herstellung einer "Tablette mit anhaltender Freisetzung" die Verwendung bestimmter hochmolekularer

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methylzellulösen offonbaärt* Die Τ^1··ϊ f't'tet-bfv;t and iro .wcscnt--■■-■ lichen aus einer Mischung eines Medikaments mit mindestens einem Drittel Gewichtsteil der Tablette hydrophiles Gummi, das bei der Berührung mit den wässrigen Flüssigkeiten des Magen-Darm-Traktes bei 37°C sehr schnell Wasser absorbierte und quoll und dadurch auf der Oberfläche der Tablette eine "weiche, schleimige Gelschranke" bildete.

Zu den von Christenson und Dale angegebenen Hydroxypropylmethylzellulosen mit hohem Molekulargewicht, die in einer Menge verwendet werden, die mindestens ein Drittel des Gewichts der Tablette ausmacht, gehören Methocel 60HG 4000 cps (heute als Methocel E4M bekannt) mit einem Methoxylgehalt von 28 bis 30 Gewichtsprozent, einem Hydroxypropoxylgehalt von 7,5 bis 12 Gewichtsprozent und einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von 93.000, sowie Methocel 90HG 4000 cps und Methocel 90HG 15,000 cps, jetzt als Methocel K4M bzw. Methocel K15M bekannt. Die beiden letztgenannten Substanzen haben ein zahlenmäßig durchschnittliches Molekulargewicht von 89.000 bzw. 124.000, einen Methoxylgehalt von 19 bis 24 Gewichtsprozent und einen Hydroxypropoxylgehalt von 4 bis Gewichtsprozent.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die weitere Verbesserung =ines Verfahrens, in dem Hydroxypropylmethylzellulosen als Trägersubstanzen für die Herstellung fester pharmazeutischer Dosierungseinheiten und Darreichungsformen mit anhaltender Freisetzung Verwendung finden, die insbesondere feuchtigkeits- !mpfindliche und/oder hochdosierte Medikamente enthalten.

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ZUSAMMENFASSUNG «DER ERFlBlDÜHß .'

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, in dem unter Verwendung einer Trägersubstanz oral, buccal oder unter der Zunge usw, verabreichte Lutschtabletten und Tabletten sowie Suppositorien und andere feste Dosierungseinheiten und Darreichungsformen hergestellt werden, die sich durch eine regelmäßige und anhaltende Freisetzung der in diese Präparate eingearbeiteten, systemisch absorbierbaren Medikamente oder Wirkstoffe auszeichnen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, das durch die Verwendung einer Trägersubstanz gekennzeichnet ist, die sich durch höhere Stabilität und Härte, geringere Sprödigkeit und verminderte Wasserlöslichkeit sowie durch eine anhaltende Freisetzung aus HydroxypropylmethylZellulose auszeichnet und insbesondere zur Verwendung in Verbindung mit feuchtigkeitsempfindlichen Medikamenten geeignet ist.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, das durch die Verwendung einer Trägersubstanz gekennzeichnet ist, die bezogen auf das Gewicht der festen Dosierungseinheit in einer Menge von weniger als 30 Gewichtsprozent enthalten ist und dadurch die Herstellung kleinerer Einheiten ermöglicht, die leichter verabreicht werden können.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, das sich durch die Verwendung einer

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.. .... r. ■: .-,...; 33ü9blü

Trägersubstanz auszeichnet", .due: liochdns,ierj e Medikamente in Dosierungsformen mit anhaltender Freisetzung enthält.

Es wurde jetzt gefunden, daß diese Verbesserungen in einem unter Verwendung einer Trägersubstanz durchgeführten Herstellungsverfahren dadurch erzielt werden können, daß als Trägersubstanz eine hochviskose Hydroxypropylmethylzellulose mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von über 50.000 und einem Methoxylgehalt von 16 bis 24 Gewichtsprozent verwendet wird, wobei diese Trägersubstanz auf das Gewicht der Dosierungsform mit anhaltender Freisetzung bezogen weniger als ungefähr ein Drittel ausmacht.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Erfindungsgemäß wurde jetzt festgestellt, daß sich durch die Verwendung einer hochviskosen Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Methoxylgehalt von 16 bis 24 Gewichtsprozent gegenüber den bekannten, mit HydroxypropylmethylZellulosen durchgeführten Verfahren gemäß U.S. Patentschrift 3,065,143, 3,870,790 und 4,226,84 9 wichtige Vorteile und Verbesserungen erzielen lassen. Die gemäß der vorliegenden Erfindung zur Verwendung kommende Hydroxypropylmethylzellulose hat ein zahlenmäßig durchschnittliches Molekulargewicht von über 50.000 und einen Hydroxypropoxy!gehalt im Bereich von 4 bis 32 Gewichtsprozent.

Zu den für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wirksamen HydroxypropylmethylZellulosen gehören die handelsüblichen Methocel K-Qualitäten mit 4000 und 15.000 cps Viskosität, d.h.

Methocel K4M und Methocel' Kl 5M*vo*ri der* Dow Chemical Co.,

USA; die Metalose 9OSH-Qualitäten mit 4000, 15.000 und 30.000 cps Viskosität von Shin-Etsu Ltd., Japan; sowie die Methocel J-Qualitäten mit 5000, 12.000, 20.000 und 75.000 cps Viskosität, und zwar Methocel J5M, J12M, J20M und J75M von der Dow Chemical Co., wobei die vorliegende Erfindung jedoch nicht auf die vorgenannten Substanzen beschränkt ist.

Im Gegensatz zu der in U.S. Patentschrift 3,065,143 enthaltenen Offenbarung, daß diese Hydroxypropylmethylzellulosen in einer Tablette mit anhaltender Freisetzung in einer Menge vorliegen müssen, die mindestens ein Drittel des Gewichts der Tablette ausmacht, wurde überraschenderweise gefunden, daß eine wirksame anhaltende Freisetzung aus festen Dosierungsformen auch dann erzielbar ist, wenn diese Hydroxypropylmethylzellulosen in diesen Formen in einer Menge von nur ungefähr 5 bis 30 Gewichts-% enthalten sind.

Aus der Möglichkeit, in einer Dosierungsform mit anhaltender Freisetzung weniger als ungefähr 30 Gewichtsprozent der Trägersubstanz verwenden zu können, ergeben sich zahlreiche Vorteile wie zum Beispiel u.a. die Anwendung kleinerer Tabletten, die wirtschaftlicher und leicht verabreichbar sind. Hochdosierte Arzneimittel, die gewöhnlich zu großen Tabletten führen, lassen sich somit in kleinere Dosierungsformen mit anhaltender Freisetzung bringen.

Zelluloseäther wie di&IerJf indunV^uilißi y.on. J'ydroxypropy .1 me thy 1-zellulosen sind hydrophile Substanzen, die zur Absorbierung von Feuchtigkeit aus der Atmosphäre neigen. Die Verwendung nur geringer Anteile Zelluloseäther in einer festen Dosierungsform führt deshalb zu niedrigeren Feuchtigkeitsgehalten, wenn diese Dosierungsform der Atmosphäre ausgesetzt wird. Dies ist besonders dann wichtig, wenn der Wirkstoff feuchtigkeitsempfindlich ist und bei Berührung mit Feuchtigkeit Zersetzung und/oder Hydrolyse eintritt. Zu den typischen feuchtigkeitsempfindlichen Arzneimitteln gehören u.a. Aspirin, Phenazetin, Procainamid, Nikethamid, Polymyxin, Barbitursäure-Präparate, Idoxuridin, Hydantoine, Angiotensinamid, Nitroglyzerin, Benzocain, Scopolamin, Meperidin, Kodein, Streptomyzin, Askorbinsäure, Sulfonamid-Präparate, Tolbutamid, Antihistamin-Salze wie Chlorpheniramin und Brompheniramin, Phenylephrin, Diphenhydramin, Diäthylcarbamazin, Theophyllin, Kaffein, Alkaloid-Salze, adrenocorticale steroide Ester wie Hydrocortisonphosphat und dergleichen.

Die erfindungsmäßigen Hydroxypropylmethylzellulosen können ohne vorherige Befeuchtung oder ähnliche Behandlung verwendet werden und ergeben nach der Vermischung mit einem wirksamen Medikament eine Mischung, die sich durch ausgezeichnete Verpreßbarkeit auszeichnet. Die aus dieser Mischung hergestellten Tabletten sind hart und dicht und zeichnen sich durch geringe Sprödigkeit und anhaltende Freisetzung über längere Zeiträume aus. Eine Behandlung der Trägersubstanz durch Befeuchtung und Trocknung vor der Einarbeitung dieser Substanz in eine Tablette mit anhaltender Freisetzung hat auf die Verpreßbarkeit des

Polymeren und die Eigpns^cha^t^n «äe-if.-daraus hergestellten Tabletten eine nur geringfügige oder keine Wirkung.

Arzneimittelformen mit anhaltender Freisetzung, die mit den erfindungsmäßigen Hydroxypropylmethylzellulosen hergestellt werden, zeichnen sich durch Stabilität und dadurch aus, daß sich die Freisetzungsgeschwindigkeit auch nach längerer Lagerung nicht verändert. Die nach der vorliegenden Erfindung hergestellten therapeutischen Präparate gewährleisten in den meisten Fällen eine gleichmäßige, reproduzierbare Freisetzung des Wirkstoffes.

Eine Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Methoxylgehalt von 16 bis 24 Gewichtsprozent und einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von über 50.000 kann als Trägersubstanz allein oder anteilsmäßig in jeder beliebigen Mischung mit anderen Hydroxypropylmethylzellulosen der gleichen Struktur verwendet werden, deren zahlenmäßig durchschnittliches Molekulargewicht zwar verschieden sein kann, aber mehr als 50.000 betragen muß, zum Beispiel in einer 30:70 oder 70:30 Mischung von Methocel K4M und Methocel K15M. Eine Hydroxypropylmethylzellulose mit verschiedener Struktur und verschiedenem durchschnittlichen Molekulargewicht über 50.000 kann auch in Mischung mit einer hochmolekularen Hydrocypropylmethylzellulose mit einem Methoxylgehalt von 16 bis 24 Gewichtsprozent verwendet werden, z.B. eine 30:70 oder 50:50 Mischung von Methocel E4M und Methocel K4M.

Die Hydroxypropylmethylzellulosen gemäß der vorliegenden Erfindung können auf Wunsch auch mit ungefähr 0 bis 30 Gewichtsprozent einer Mischung einer Hydroxypropylmethylzellulose

nd einem

mit der gleichen oder mit «veirscRiccSoYior: Struktur un zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von weniger als 50.000 oder mit Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose oder anderen Zelluloseäthern vermischt werden.

Als Wirkstoff ist jede beliebige Art von Arzneimittel geeignet, das örtlich im Mund oder systemisch wirkt, wobei das Mittel im letztgenannten Fall oral verabreicht und ohne Auftreten von Spxtzenkonzentratxonen in den Magen-Darm-Trakt und in das Blut, die Flüssigkeiten und Gewebe des Körpers übertragen wird. Der Wirkstoff kann alternativ jede Art von Arzneimittel sein, das durch die buccalen Gewebe des Mundes wirkt und direkt in die Blutbahn übertragen wird, wodurch der Leberstoffwechsel beim ersten Durchgang vermieden und die Magen- und Darmflüssigkeiten umgangen werden, die in vielen Fällen auf viele Wirkstoffe eine nachteilige desaktivierende oder zerstörerische Wirkung haben, wenn diese Wirkstoffe nicht mit Hilfe einer enterischen Beschichtung oder dergleichen gegen diese Flüssigkeiten besonders geschützt sind. Als Wirkstoff ist außerdem jede Art von Arzneimittel geeignet, das über die rektalen Gewebe in die Blutbahn übertragen werden kann.

Zu den typischen wirksamen Medikamenten gehören beispielsweise Antazida, antipflogistische Substanzen, Koronardilatatoren, zerebrale Dilatatoren, peripherische Gefäßdilatatoren, Antiinfektiva, psychotropika, antimanische Mittel, Stimulantien, Antihistaminika, Laxativa, Stauungslinderungsmittel, Vitamine, Magen-Darm-Sedativa, Antidiarrhoika, antianginale Mittel, Gefäßdilatatoren, Migränemittel, Antikoagulantien,

ΟΟΌΌΌ

antithrombotisch^ Mitt&l,^ Anal-§e*s4ka,"*AVM*pyretika, Hypnotika, Sedative, Antiemetika, Mittel gegen Übelkeit und Krämpfe, neuromuskulöse Mittel, hyper- und hypoglykämische Mittel, Schilddrüsen- und Antischilddrüsen-Präparate, Diuretika, Spasmolytika, Scheidenrelaxantien, mineralische und nährende Additive, Mittel gegen Fettleibigkeit, Anabolika, Erythropoietika, Antiasthmatika, schleimlösende Mittel, Antitussiva, Mucolytika, Antiurikemika, sowie andere, lokal im Mund wirkende Mittel oder Substanzen wie z.B. lokale Analgetika und Betäubungsmittel usw.

Die erfindungsgemäßen Hydroxypropylmethylzellulosen sind besonders wirksam für die Herstellung von Dosierungsformen mit anhaltender Freisetzung, die feuchtigkeitsempfindliche Medikamente der im Vorstehenden aufgeführten Art enthalten, wobei jedoch vorausgesetzt wird, daß die vorliegende Erfindung auf unter der Zunge verabreichte Lutschtabletten, Suppositorien und verpreßte Tabletten anwendbar ist, die im letztgenannten Fall in der Dosierungsform geschluckt werden und nach der Einnahme das wirksame Medikament verordnungsgemäß allmählich und regelmäßig freisetzen, während sie gleichzeitig gegen die normalerweise desaktivierenden Magenflüssigkeiten geschützt sind.

Die Hyäroxypropylmethy1zellulose mit einem Methoxylgehalt von 16 bis 24 Gewichtsprozent und einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von über 50.000, die in der Dosierungsform mit einer Konzentration von weniger als ungefähr ein Drittel des Gesamtgewichts dieser Form vorliegt, bildet eine sogenannte lang anhaltende, sich langsam auflösende Träger— substanz, die sich dadurch auszeichnet, daß sie im Körper

eine schützende, lindeKödtf *Imd"Jj,iii'iierti*(3e'¹ Wirkung ausübt ^ 3 O 9 5 und den pharmazeutischen· Wirkstoff»"beT^fii-gt, seine therapeutische Wirkung sofort und über viele Stunden hinweg optimal auszuüben, so daß die gesamte oder im wesentlichen die gesamte Menge des verabreichten medizinischen Wirkstoffes therapeutisch voll ausgenützt bzw. zur Wirkung kommen kann. In diesem unerwartet hohen Wirksamkeitsgrad, der gleichzeitig die Nebenwirkungen des Arzneimittels auf ein Minimum beschränkt, liegt ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung.

Bei der Herstellung der Tabletten, die einen oral verabreichbaren und systemisch absorbierbaren Wirkstoff der vorgenannten Art enthalten, wird die oral einnehmbare Trägersubstanz innig mit dem Medikament vermischt, wobei dieses Medikament in der Form von Pulver oder Granulat oder auch in Lösung vorliegen und verarbeitet werden kann und alle sonstigen, herkörnmlicherweise in der Herstellung von Tabletten eingesetzten Zusätze wie beispielsweise Magnesiumstearat, Laktose, Stärke sowie allgemein Bindemittel, Füllstoffe sowie Abbaumittel und dergleichen mitverwendet werden können. Die fertige Mischung, von der zum Beispiel ein für 50.000 Tabletten ausreichender Ansatz zubereitet werden kann, wird anschließend auf herkömmlichen Tablettiermaschinen mit Preßdrücken von 2000 bis 16000 lbs/sq.in. tablettiert, wobei auf Grund der Verwendung der besonderen Trägersubstanz gemäß der vorliegenden Erfindung ein Produkt erhalten wird, das die gewünschte Härte, geringe Sprödigkeit, vorbestimmte anhaltende Wirkung und einen regelmäßigen Verlauf der Freisetzung aufweist, so daß das Medikament je nach Tablettengröße, Härte und Zusammensetzung der Trägersubstanz über einen Zeitraum von 1 bis 36 Stunden wirkt.

Auf diese Art und Weise ;köj-inen- T^a.b letter* jmi*t anhaltender oder allmählicher Freisetzung ihrer Wirkstoffe im Gegensatz zu den bisher angewendeten oder vorgeschlagenen aufwendigeren und komplizierteren Materialien und Verfahren verhältnismäßig einfach und wirtschaftlich industriell hergestellt werden.

Der Feuchtigkeitsgehalt der für die Herstellung der Tabletten mit anhaltender Freisetzung verwendeten Trägersubstanz kann im Bereich von 0,1 bis 10% liegen, wobei jedoch bei der Verwendung'von feuchtigkeitsempfindlichen Medikamenten ein Wert im unteren Grenzbereich bevorzugt wird. Falls der Feuchtigkeitsgehalt nicht in den vorgenannten Bereich fällt, kann er mit Hilfe von Umgebungs-, Heiß-, Trocken- oder Naßluft sowie geeigneter Ausrüstungen einschließlich von Trockenkc-iinmern für statische, Konvektions-, Zwangsumlauf- oder Vakuumtrocknung oder anderer bekannter Einrichtungen auf den erfindungsmäßigen Bereich eingestellt werden. Der Feuchtigkeitsgehalt der Trägersubstanz während der Tablettierung beeinflußt die Ganzheit der Tablette unter einem gegebenen Preßdruck. Der Feuchtigkeitsgehalt übt jedoch auf die anhaltenden Freisetzungseigenschaften eine nur unwesentliche oder überhaupt keine Wirkung aus und spielt eine nur unwesentliche Rolle im Vergleich zu dem Einfluß, den die chemische Struktur der Tr".jorsubstanz .sowie deren Konzentration auf die Freisetzungsgeschwindigkeit der Wirkstoffe haben. Auf ähnliche Art und Waise wird die Freisetzungsgeschwindigkeit zumindestens teilweise von der Größe der Tablette oder irgendeines anderen geformten Gegenstandes sowie auch von der Größe des Preßdruckes beeinfußt, während die chemische Struktur der Hydroxypropylmethylzellulose ihre Wirkung überlagert und in der Kontrolle

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der Freisetzungsgeschwindigkeit den dominierenden Faktor darstellt.

Der Verlauf der Freisetzung des wirksamen Medikaments aus der erfindungsgemäßen Trägersubstanz kann je nach Art des verwendeten Medikaments und der damit beabsichtigten therapeutischen Wirkung kontrolliert bezw. gesteuert werden. Für unter der Zunge verabreichte Lutschtabletten oder Tabletten kann die Freisetzung im Bereich von ungefähr 15 Minuten bis 4 Stunden eingestellt bezw. variiert werden. Für oral verabreichte Tabletten kann die Freisetzungsgeschwindigkeit auf 2 bis 4 Stunden, 4 bis 8 Stunden, 8 bis 10 Stunden, 10 bis Stunden, 15 bis 18 Stunden, 20 bis 24 Stunden usw. je nach Wunsch eingestellt werden. Für vaginale und rektale Suppositorien kann die Freisetzung innerhalb von 2 bis 36 Stunden oder je nach Indikation innerhalb einer kürzeren Zeit erfolgen Dabei sind die vorbestimmten Freisetzungszeiten außerordentlich zuverlässig und konstante charakteristische Eigenschaften lassen sich mit Sicherheit einhalten. Diese Zuverlässigkeit ist in vielen Fällen medizinisch wichtig und äußerst wichtig vor allem in der Behandlung von Patienten mit koronaren Krankheiten wie z.B. Angina pectoris mit Nitroglyzerin, oder bei verwandten Problemen wie Kreislaufstörungen oder anormaler Blutdruck, sowie in der Behandlung von Patienten mit psychotropischen Leiden wie manische Depression oder Schizophrenie. Die Erfindung ist besonders wichtig auch für die Behandlung von Zuständen wie ulceröses Gewebe, Schleimhautläsionen, sowie anderer Zustände, die durch lokale Hyperaziditat oder metabolische Störungen im physiologischen System verursacht

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werden. Die vorliegende Erfindung ist dementsprechend äußerst vielseitig und anpassungsfähig und für viele therapeutische Zwecke anwendbar.

Die Merkmale der vorliegenden Erfindung sind nicht auf die im Nachstehenden beschriebenen Anwendungs- oder Ausführungsbeispiele beschränkt und Variationen liegen für den Fachmann auf diesem Gebiet auf der Hand.

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In den Beispielen 1 bis_rj6 ^i rd-^?e·. .Horijt-e-ll-.ing von 650 mg Aspirintabletten mit kontrollierter Freisetzung beschrieben.

BEISPIEL 1 UND 2

650 mg Aspirintabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung mit einem Methocel K4M-Gehalt von 13,2% wurden aus nicht vorbehandelter Methocel K4M-Zellulose mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,5% und vorbehandelter Merhocel K4M-Zellulose hergestellt. Die vorbehandelte Komponente wurde 24 Stunden lang einer Feuchtigkeit von 85% ausgesetzt und anschließend in einer Trockenkammer mit Umlaufluft bei 120°F auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 5,0% getrocknet.

Die 650 mg Aspirintabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteil Gramm mg/Tablette

1 Aspirin (Maschenweite 40)

2 Methocel K4M

3 Hydriertes Pflanzenöl (Lubritab)

4 Geräucherte Kieselerde 1 0/5 (Cab-O-Sil M-5)

Die Bestandteile 1 und 2 wurden vermischt, dann wurde Bestandteil 3 zugegeben und vermischt und anschließend Bestandteil 4 zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten unter Rühren vermischt und aus dieser Mischung wurden anschließend auf einer Tablettiermaschine , die mit einem 0,281 χ 0,625 Zoll Preßstempel ausgerüstet war, mit einem Preßdruck von 4000 psi

1300	650
200	100
14	7

2000 kapseiförmige Tablette«" hergestellt,: dife auf einer Seite gespalten waren. Die aus nicht vorbehandelter Methocel K4M-Zellulose hergestellten Tabletten hatten ein durchschnittliches Gewicht von 760 mg und die aus vorbehandelter Methocel K4M-Zellulose gepreßten Tabletten ein durchschnittliches Gewicht von 750 mg. Die Dicke der Tabletten lag im Bereich von 0/265 bis 0,280 bzw. 0,260 bis 0,265 Zoll.

Die Härte der Tabletten wurde mit einem Pennwalt Stokes Härteprüfgerät ermittelt. Die Sprödigkeit wurde mit einem Erweka Sprödigkeitsprüfgerät (Erweka-Apparatebau GmbH, Heuenstamm Kreis Offenbach/Main, Bundesrepublik Deutschland) durch Messung des Gewichtsverlusts nach 3 Minuten Drehung ermittelt.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit wurde mit Hilfe des in NF XIV/ Seite 985 beschriebenen Freisetzungsgeschwindigkeits-Meßgeräts bestimmt. Dazu wurden fünf Tabletten in ein 100 ml Auflösungsfläschchen mit Schraubverschluß gefüllt und anschließend 60 ml einer auf 37°C vorgewärmten, auf den gewünschten pH-Wert eingestellten gepufferten Lösung zugegeben. Das Fläschchen wurde verschlossen und in dem NF-Prüfgerät mit einer Umlaufgeschwindigkeit von 40 ± 2 ü/min rotiert. Das Fläschchen wurde mit Zeitabständen von 1 Stunde geöffnet und die überstehende Flü.'ssigkeit durch ein Sieb gegeben und gesammelt. Die so gesammelte Flüssigkeit wurde dann quantitativ in einen 100 ml vo1urnetrisehen Meßkolben gefüllt. Die Tabletten auf dem Sieb und das Fläschchen wurden mit entionisiertem Wasser gespült und die Waschlauge wurde im Meßkolben zugegeben. Die.gewaschenen Tabletten wurden mit Hilfe der nächsten gepufferten Lösung wieder vom Sieb in das Fläschchen eingebracht und das

verschlossene Fläschchen wurde dannl.wieder..filr.*den,«ftS,chsten Zeitraum von einer Stunde im Bad rotiert. Die gepufferten Lösungen wurden nach dem folgenden Versuchsplan eingesetzt:

Stunden pH-Wert Stunden pH-Wert

1 1,2 9 7,5

2 2,5 10 7,5

3 4,5 11 7,5

4 4,5 12 7,5

5 7,0 13 7,5

6 7,0 14 7,5

7 7,5 15 7,5

8 7,5 16 7,5

Die von den Tabletten getrennten Lösungen wurden für die Bestimmung der von den Tabletten freigesetzten Wirkstoff-" Konzentrationen analysiert. Dieser Vorgang wurde wiederholt, bis mindestens 90% der Tablette aufgelöst und/oder der Wirkstoff oder das Medikament im wesentlichen restlos freigesetzt war.

O¹ ν/ ν ν y iw ^ ^₉. ^, —

Die 650 mg Aspirintabletten wiescih VlIIs

β · i

schäften auf: '**♦ *

Beispiel Nr.

Methocel K4M

unbehandelt vorbehandelt

Härte, kg Sprödigkeit, %

7,5-8,5 9,0 - 10,0

0,4 0,26

Freisetzungsgeschwindigkeit

Stunden

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10 13 14

	/9	kumulativ	10,	8	kumulativ
8	/6	8,9	10,	8	10,8
11	,6	20,5	12,	0	21,6
10	,2	31,1	10,	7	33,6
10	,4	41,3	13,	5	44,3
12	,3	53,7	10,	7	57,8
8	,6	62,0	9,	4	68,5
13	,5	75,6	5,	5	77,9
7	,8	83,1	4,	3	83,4
3	,0	86,9	3,	3	87,7
3,		89,9			91,0
—			98,1

100,9

Obwohl die aus vorbehandelter und nicht vorbehandelter Methocel K4M-Zellulose hergestellten Tabletten mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes vergleichbare Eigenschaften und Freisetzungsgeschwindigkeiten zeigten, hat sich gezeigt, daß die Lagerstabilität der mit der vorbehandelten Trägersübstanζ hergestellten Aspirintabletten ungefähr 18 Monate, aber die

- ©cj-

l;

der mit dem nicht vorbehandelten Trägermaterial hergestellten Tabletten über 3 Jahre betrug.

Beispiel 3 und 4

650 mg Aspirintabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung mit 9,0% Methocel KAM-Gehalt wurden aus vorbehandelter Methocel K4M-Zellulöse, die 24 Stunden lang einer Feuchtigkeit vo_n85% ausgesetzt und dann in einer Trockenkammer mit Umlaufluft bei 120°F auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 5,0% getrocknet wurde, sowie aus vorbehandelter Methocel K4M-Zellulose, die in einer Trockenkammer bei 210°F auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 2,3% getrocknet wurde, hergestellt.

Diese 650 mg Aspirintabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Vorbehandelte Vorbehandelte getrocknete

Methocel-Zellulose Methocel-Zellulose

Bestandteil

Gramm

Gramm mg/Tablette

1 Aspirin (Maschenweite 40) 6500

2 Methocel K4M 650

3 Lubritab 70

4 Cab-0-Sil M-5 5

650	650
65	65
7	7
0,5	0,5

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben vermascht und auf einer Tablettiermaschine mit einem 0,281 χ 0,625 Zoll Preßstempel mit 4000 psi Preßdruck

- 20 -

verpreßt, wobei aus de*f* Misch tfn-g "mit Ufer "behandelten Methocel K4M-Zellulose 10.000 kapseiförmige, auf einer Seite gespaltene Tabletten und aus der Mischung mit der behandelten und getrockneten Methocel K4M-Zellulose 1000 kapseiförmige Tabletten hergestellt wurden.

Die aus der behandelten Methocel K4M-Zellulose gepreßten Tabletten hatten ein durchschnittliches Gewicht von 724 mg und eine Dicke von 0,250 bis 0,260 Zoll, während die aus der behandelten und getrockneten Methocel K4M-Zellulose hergestellten Tabletten ein durchschnittliches Gewicht von 714 mg und eine Dicke von 0,250 bis 0,260 Zoll aufwiesen.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit der 650 mg Aspirintabletten wurde wie vorstehend beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:

Beispiel Nr.	3	4
Methocel K4M	behandelt	behandelt und getrocknet
Härte, kg Sprödigkeit, %	8,0 - 10,0 0,2	7,0 - 8,0 0,48

Freisetzungsgeschwindigkeit Stunden

	kumulativ	a.	r	kumulativ
12,5	12,5	/ι 10,	) 7	10,7
12,5	25,0	12,	1	22,8 .
12,5	37,5	14,	4	37,2
12,5	50,0	13,	2	50,4
15,4	65,4	16,	7	67,1
10,5	75,9	12,	8	79,9
11,0	86,9	11,	6	91,5
5,4	92,3	A,	9	96,4
2,8	95,1	3,	1	99,5

- 21 -

Beispiel 5

650 rag Aspirintabletten mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung, die 2,7 % Methocel E4M und 6,3 % Methocel K4M enthielten, wurden aus nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen mit Feuchtigkeitsgehalten im Bereich von 2 bis 3 % hergestellt.

Bestandteile Gramm mg/Tablette

1 Aspririn 650 650

2 Methocel E4M 19,5 19,5

3 Methocel K4M 45,5 · 45,5

4 Lubritab 7 7

5 Cab-0-Sil M-5 0,5 0,5

Bestandteil 1 wurde in eine Tüte gefüllt. Die Bestandteile 2 und 3 wurden zugegeben und mit Bestandteil 1 vermischt. Die Bestandteile 4 und 5 wurden dann 20 Minuten mit der Mischung von Bestandteilen 1,2 und 3 unter Rühren vemischt und die so erhaltene Mischung auf einer Tablettiermaschine mit einem 0,281 χ 0,625 Zoll Preßstempel mit einem Preßdruck von 5000 psi zu 1000 kapseiförmigen, einseitig gespaltenen Tabletten verpreßt.

Das Durchschnittsgewicht der Tabletten betrug 717 mg; die Dicke lag im Bereich von 0,250 bis 0,260 Zoll. Die Härte, SprÖdigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 650 mg Aspirintabletten wurde wie vorstehend beschrieben mit den folgenden Ergebnissen enittelt:

- 22 -

	7,0 - 9,0 "^:· ^:	%	\.--..· ·..·-..- 33Oi
Härte, kg	0,78	23,1
Sprödigkeit, %	36,1	kumulativ %
Freisetzungs geschwindigkeit Stunden	19,7	23,1
1	15,5	59,2
2	5,2	78,9
3	BEISPIEL 6	94,4
4		99,6
5

650 mg Aspirintabletten mit 2,7% Methocel E50- und 6,3% Methocel K15M-Gehalt wurden aus nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen mit Feuchtigkeitsgehalten im Bereich von 2 bis 3% hergestellt.

Diese 6 50 mg Aspirintabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

	Bestandteile	Gramm	mg/Tablette
1	Aspi rin	650	650
2	Methocel E50	19,5	19,5
3	Methocel K15M	45,5	45,5
4	Lubritab	7	7
5	Cab-0-Sil M-5	0,5	O,5

-23-

Die Bestandteile wurden wie in B£i 5piei..5 •bes'chr'i^ben vermischt und die Mischung mit einem 0,281 χ 0,625 Zoll Preßwerkzeug mit einem Preßdruck von 5000 psi zu 1000 kapseiförmigen, einseitig gespaltenen Tabletten verpreßt.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 717 mg und die Dicke lag im Bereich von 0,250 bis 0,260 Zoll.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 650 mg Aspirintabletten wurde wie vorstehend beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:

Härte, kg 7,5 - 9,0

Sprödigkeit, % 0,38

Freisetzungs-

geschwindigkeit kumulativ

Stunden % %

1 12,7 12,7

2 12,7 25,4

3 13,3 38,7

4 12,5 51,2

5 15,4 66,6

6 13,4 80,0

7 11,8 91,8

8 6,3 98,1

Die obigen Ergebnisse zeigen, daß mit Mischungen von HydroxypropylmethylZellulosen wirksame Freisetzungsgeschwindigkeiten erzielt werden, wenn mindestens eines der Polymeren ein Molekulargewicht von über 50.000 aufweist.

j NAOHOERgICHTf

• · μ 4

In den Beispielen 7 bis 12 wird die Herstellung von Theophyllin-Tabletten (3QO rag) mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung beschrieben.

Beispiel 7

300 mg Theophyllin-Tabletten mit einem Methocel K4M-Gehalt von 19,4 % wurden aus nicht vor behandelter Methocel K4M-Zellulose mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,5 % hergestellt.

Diese 300 mg Theophyllin-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteile Gramm mg/Tablette

1 Theophyllin, wasserfrei 153 306

2 Methocel K4M 37,5 ■ ■ 75

3 Cab-0-Sil M-5 0,75 1,5

4 Stearinsäure 1,75 3,5

Die Bestandteile 1 und 2 wurden vermischt, dann wurden die Bestandteile 3 und 4 zugegeben und die Mischung wurde 20 Minuten unter Rühren vermischt. Aus dieser Mischung wurden mit einem 0,300 χ 0,545 Zoll Preßstempel mit einem Preßdruck von 5000 psi 500 kapseiförmige, einseitig gespaltene Tabletten hergestellt.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 392 mg und die Dicke lag im Bereich von 0,180 bis 0,190 Zoll.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 300 mg Theophyllin -Tabletten wurde wie üblich mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:

-25-

Härte, kg 6,0 - 8,0

Sprödigkeit, % 0,2

Freisetzungsgeschwindigkei t

kumulativ Stunden % %

1 19,2 19,2

2 12,7 31,9

3 12,3 A4,2

4 11,0 55,2

5 11,0 66,2

6 11,7 77,9

7 10,0 87,9

8 5,6 93,5

9 6,1 99,6

Beispiel 8

300 mg Theophyllin-Tabletten mit einem Methocel K15M-Gehalt von 19,4 % wurden aus nicht vorbehandelter Methocel K15M-Zellulose mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 2,0 % hergestellt

Bestandteile Gramm mg/Tablette

1 Theophyllin, wasserfrei 153

2 Methocel K15M 37,5

3 Cab-0-Sil M-5 0,75 1,5

4 Stearinsäure 1,75 3,5

- 26 -

Die Bestandteile wurden wie in BgispleCL; 7: be?sqlpr4_vebe„n ver-

• · W + ti u «<* If ι* * *

mischt und mit einem 0,300 X 0,545 Zoll Preßstempel mit einem Preßdruck von 5000 psi zu 500 kapseiförmigen, einseitig gespaltenen Tabletten verpreßt.

Das durchschnittliche Gewicht der Tabletten betrug 388 mg, die Dicke der Tabletten lag im Bereich von 0,180 bis 0,190 Zoll.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 300 mg Theophyllin-Tabletten wurde wie üblich mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:

Härte, kg 7,5-8,5	..	%	kumulativ
Sprödigkeit, % 0,14		17,0	%
Freisetzungsgeschwindigkeit	12,8	17,0
Stunden	9,7	29,8
1	8,8	39,5
2	8,2	48,3
3	8,0	56,5
4	7,6	64,5
5	7,1	72,1
6	7,7	79,2
7	5,4	86,9
8	2,9	92,3
9	3,7	95,2
10		98,9
11
12

BEISPIEL 9*

300 mg Theophyllin-Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung mit einem Methocel K4M-Gehalt von 17,0% und einem Methocel K15M-Gehalt von 7,3% wurden aus den nicht vorbehandelten Polymeren hergestellt, die je einen Feuchtigkeitsgehalt von 2,0% aufwiesen.

	Bestandteile	Gramm	mg/Tablette
1	Theophyllin, wasserfrei	306	306
2	Methocel K4M	70	70
3	Methocel K15M	30	30
4	Cab-0-Sil M-5	1/5	1,5
5	S tearinsäure	3,5	3,5

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 7 beschrieben vermischt ,wobei die vorgemischten Methocel K4M- und Methocel Kl 5M-Zellulosen dem Theophyllin zugegeben und nach der Vermischung dieser Bestandteile die Bestandteile 4 und 5 beigemischt wurden. Aus dieser Mischung wurden mit einem 0,300 χ 0,545 Zoll Preßstempel mit einem Preßdruck von 5000 psi 1000 kapseiförmige Tabletten gepreßt, die ein durchschnittliches Gewicht von 406 mg un<3 eine Dicke von 0,193 bis 0,203 Zoll aufwiesen.

Die Härte, Sprödlgkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit wurde wie vorstehend beschrieben mit den folgenden Resultaten ermittelt:

	4,0 -	8,0.:. :	BEISPIEL 10	j	-ν- · » -« -ι * - *· J
Härte, kg	0,39			,4	■·--·· "----330951
Sprödigkeit, %				8
	Freisetzungsgeschwindigkeit			5
	Stunden			3
1	S		4	kumulativ
2	11,		9	^%
3	6,	7	11,4
4	7,	7	18,2
5	7,	4	25,7
6	8,	9	33,0
7	8,	3	41,4
8	8,	4	50,3
9	11,	4	59,0
10	4,		70,7
11	5,	75,1
12	6,	81,0
13	8,	87,3
	4,	95,7
	100,1

300 mg Theophyllin-Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung und einem Methocel K4M-Gehalt von 22,4% wurden mit Methocel K4M zubereitet, die 24 Stunden lang einer Feuchtigkeit von 85% ausgesetzt und anschließend bei 120°F auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 4,5% getrocknet worden war.

Bestandteile

Gramm

mg/Tablette

Theophyllin, wasserfrei

Methocel K4M

Cab-0-Sil M-5

Stearinsäure

612

180

306 90 3,5 3,5

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 7 beschrieben vermischt und die so erhaltene Mischung wurde dann mit einem 0,300 χ 0,545 Zoll Preßstempel mit; einem Druck von 5000 psi zu 2000 kapseiförmigen Tabletten verpreßt.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 400 mg und die Dicke lag im Bereich von 0,185 bis 0,195 Zoll.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit von Theophyllin 300 mg Tabletten wurde wie üblich mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:

Härte, kg
Sprödigkeit, %

5,0 - 7,0 0,3

Freisetzungsgeschwindigkeit

Stunden %

¹ 15,7

2 11,2

3 _9>6

⁴ 10,9

5 10,5

6 10,6

⁷ 15,5

8 7,0

-30-

kumulativ %

15,7 26,9 36,5 47,4 57,9 68,5 84,0 91,0

HEISPTELE 11 UBD «12. ;

* m

300 mg Theophyllin-Tabletten, die 19,4% der niedermolekularen Methocel K35 oder Methocel KlOO-Zellulose enthielten, wurden aus nicht vorbehandelter Methocel K35-Zellulose mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von 19.440 oder nicht vorbehandelter Methocel KlOO-Zellulose mit einem zahlenmäßig durchschnittlichen Molekulargewicht von 26.880 hergestellt. Der Feuchtigkeitsgehalt dieser nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen lag im Bereich von 2 bis 3%.

	Bestandteile	Gramm "	mg/Tablette
1	Theophyllin, wasserfrei	153	306
2	Methocel K35 oder KlOO	37,5	75
3	Cab-0-Sil M-5	0,75	1,5
4	Stearinsäure	1,75	3,5

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 7 beschrieben vermascht und mit einem 0,300 χ 0,545 Zoll Preßwerkzeug mit einem Preßdruck von 5000 psi zu 500 kapseiförmigen, einseitig gespaltenen Tabletten vorpreßt.

Das durchschnittliche Gewicht der mit Methocel K35 erzeugten Tabletten betrug 390 mg und das der mit Methocel KlOO hergestellten Tabletten belief sich auf 379 mg. Die Dicke der erstgenannten Tabletten lag im Bereich von 0,180 bis 0,190 Zoll und die der letztgenannten im Bereich von 0,175 bis 0,185 Zoll.

* <J^ I mwwMül'iv. '':ΐ·ίΤ

• · <■

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 300 mg Theophyllin-Tabletten wurde wie vorstehend beschrieben mit den folgenden Resultaten ermittelt:

Beispiel Nr. 11 12

Methocel

^Härte' ^k8 6,5-8,0 5,4-7,5

Sprödigkeit, %

0,3 0,2

Freisetzungsgeschwindigkeit _kumu.i_ativ kumulativ

Stunden % % % %

1 85,7 85,7 . 92,8 92,8

2 15,4 101,1 2,8 95,6

Diese Ergebnisse zeigen, daß Hydroxypropylmethylzellulösen mit einem Methoxylgehalt von 19 bis 24 Gewichtsprozent als einzige Komponente der Trägersubstanz unwirksam sind, wenn ihr zahlenmäßig durchschnittliches Molekulargewicht unter 50.000 liegt.

Die Beispiele 13 bis 15 beschreiben die Herstellung von 80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung .

Beispiel 13

80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 13,5 % Methocel K4M und 5,8% Methocel K15M enthielten, wurden aus den nicht vorbehandelten Hydroxypropy1-methylzellulosen mit Feuchtigkeitsgehalten im Bereich von 2 bis 3 % hergestellt.

- 32 -

Diese 80 mg Isosorb:! d~dini trat-^bi^tt^n^wiirdc^ri^taus-¹ den folgenden Bestandteilen hergestellt: "" "* "" " ^ ο U α b I Q

	Bestandteile	Gramm	mg/Tablette
1	Isosorbid-dinitrat
	(25% in Laktose)	652,8	326,4
2	Methocel K4M	112	56
3	Methocel K15M	48	24
4	Stearinsäure	12	6
5	Kieselgel (Syloid 244)	6	3

Die Bestandteile 2 und 3 wurden vorgemischt und dann dem Bestandteil 1 zugegeben. Diese Bestandteile wurden dann 15 Minuten unter Rühren vermischt. Dieser Mischung wurde anschließend eine Mischung der Bestandteile 4 und 5 zugegeben, die vorher durch ein Sieb mit Maschenweite 20 filtriert worden war. Die so erhaltene Mischung wurde dann 20 Minuten unter Rühren vermischt. Aus dieser Mischung wurden mit einem 0,300 χ 0,545 Zoll Preßstempel mit einem Preßdruck von 5000 psi 2000 kapseiförmige Spalttabletten gepreßt.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 422 mg, die Dicke lag im Bereich von 0,182 bis 0,192 Zoll.

Die Härte und Sprödigkeit dieser 80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten wurde wie vorstehend beschrieben ermittelt; die Freisetzungsgeschwindigkeit wurde an Lösungen ermittelt, die die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten pH-Werte aufwiesen.

Härte, kg	9,0 - 11,0	- «	kumulativ %
Sprödigkeit, %	0,15		15,8
Freisetzungs- geschwindigkeit Stunden	pH-Wert	%	26,4
1	1,5	15,8	36,9
2	4,5	10,6	45,0
3	6,9	10,5	52,4
4	6,9	8,1	59,0
5	6,9	7,4	67,0
6	6,9	6,6	72,7
7	7,2	8,0	79,4
8	7,2	5,7	92,3
9	7,2	6,7	98,5
10	7,2	12,9
11	7,2	6,2
	BEISPIEL 14

80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten, die 5,8% Methocel K4M und
13,5% Methocel K15M enthielten, wurden aus den nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethy 1Zellulosen hergestellt, die Feuchtigkeitsgehalte im Bereich von 2 bis 3% aufwiesen.

Diese 80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen¹hergestellt:

OOUOJ IU

Bestandteile

1 Isosorbid-dinitrat (25% in Laktose)

2 Methocel K4M

3 Methocel K15M

4 Stearinsäure

5 Syloid 244

Gramm*

;ig/⁵TaBl ette

652,8	326,4
48	24
112	56
12	6
6	3

Die Mischung wurde wie in Beispiel 13 beschrieben vermischt und aus der Mischung wurden mit einem 0,300 χ 0,545 Zoll
Preßstempel mit einem Druck von 6000 psi 2000 kapseiförmige Tabletten hergestellt.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 414 mg und die Dicke lag.im Bereich von 0,180 bis 0,190 Zoll.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten wurde wie in Beispiel 13 beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:

	9,0 -	• — —·■ m— tr * * * * »»	«- .-i* - JJ Uv m λ m _Λ »	3 5-1
; , ... —~-	0,16	■12-,0 "
Härte, kg
Sprödigkeit, %	Freisetzungsgeschwindigkeit		kumulativ
	Stunden	^%	^%
	1	11,9	11,9
2	7,6	19,5
3	7,3	26,8
4	7,0	33,8
5	10,4	44,2
6	9,9	54,1
7	7,8	61,9
8	7,1	69,0
9	6,1	75,1
10	4,7	79,8
11	3,9	83,7
12	3,5	87,2
13	10,3	97,5
14	3,0	100,5

	BEISPIEL 15

80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 9,6% Methocel K4M und 9,6% Methocel E4M enthielten, wurden aus nicht vorbehandelter Methocel K4M-Zellulose mit 2,8% Feuchtigkeitsgehalt und nicht vorbehandelter Methocel E4M-Zellulose mit 2,5% Feuchtigkeitsgehalt hergestellt.

fc «

Diese 80 mg Isosorbid-dinitf atj-Tab.lejtten- würdet; aus den folgenden Bestandteilen gepreßt:

Bestandteile Gramm mg/Tablette

1 Isosorbid-dinitrat

(25% in Laktose) 326,4 326,4

2 Methocel K4M 40 40

3 Methocel E4M 40 40

4 Stearinsäure 6 6

5 Syloid 244 3 3

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 1.3 beschrieben vermischt und aus der Mischung wurden mit einem 0,300 χ 0,545 Zoll Preßstempel mit einem Preßdruck von 6000 psi 1000 kapseiförmige Tabletten hergestellt.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 418 mg; die Dicke lag im Bereich von 0,189 bis 0,195 Zoll.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 80 mg Isosorbid-dinitrat-Tabletten wurde wie in Beispiel 13 beschrieben mit den folgenden Resultaten ermittelt:

Sprödigkeit, % 0,2

Freisetzungsgeschwindigkeit kumulativ

Stunden % %

1 40,7 40,7

2 11,2 51,9

3 7,2 59,1

4 7,3 66,4

5 6,7 73,1

6 5,7 78,8

7 7,9 86,7

8 3,5 90,2

9 6,0 96,2

In den Beispielen 16 bis 19 wird die Herstellung von 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung beschrieben.

BEISPIEL 16

300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 24,8% Methocel K15M enthielten, wurden aus Methocel K15M-Zellulose hergestellt, die 24 Stunden einer Feuchtigkeit von 85% ausgesetzt worden war und dann in einer Trockenkammer mit Umlaufluft bei 120°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 5,0% getrocknet wurde.

Diese 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

	Bestandteile	Gramm	■ .. M . ■- ■. -- M ^l tj . .ι »._. .. ■■ ι- ι ι ι ■ ii.ii . Τ,,
	Lithiumcarbonat		"' mg'/Tamette 3 3 C
	Methocel K15M	300
1	Kirschgeschmack	100	300
2	Magnesiumstearat	1,2	100
3		1,6	1/2
4	1,6

Die Bestandteile 1 und 2 wurden vermischt, dann wurde Bestandteil 3 zugegeben und vermischt und anschließend Bestandteil 4 zugegeben. Nach 20 Minuten Vermischung unter Rühren wurden aus der so erhaltenen Mischung mit einem 13/32 Zoll Preßwerkzeug mit 5000 psi Preßdruck 1000 runde, auf einer Seite abgeflachte und gespaltene Tabletten hergestellt.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 395 mg; die Dicke lag im Bereich von 0,120 bis 0,14O Zoll.

Die Härte und Sprödigkeit dieser 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten wurde wie vorstehend beschrieben ermittelt; die Freisetzungsgeschwindigkeit wurde an Lösungen ermittelt, die auf die in der Tabelle eingestellten pH-Werte eingestellt worden waren.

• Λ ·.

• t f. .

Härte, kg 6,0 - 9,0 ** 330951b

Sprödigkeit_r % 0,29

Freisetzungsgeschwindigkeit

kurnulativ kumulativ

Stunden pH % % Stunden pH % %

1 1,2 14,2 14,2 13 7,5 3,6 72,5

2 2,5 11,3 25,5 14 7,5 3,9 76,4

3 4,5 5,6 31,1 15 7,5 3,5 79,9

4 7,0 5,4 36,5 16 7,5 3,3 83,2

5 7,0 5,3 41,8 17 7,5 4,1 87,3

6 7,5 3,9 45,7 18 7,5 2,7 90,0

7 7,5 4,0 49,7 19 7,5 2,5 92,5

8 7,5 3,3 53,0 20 7,5 ... 2,2 94,7

9 7,5 4,2 57,2 21 7,5 2,1 96,8

10 7,5 4,0 61,2 22 7,5 1,7 98,5

11 7,5 3,7 64,9 23 7,5 1,6 100,1

12 7,5 4,0 68,9 24 7,5 1,2 101,3

BEISPIEL 17

300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung und 14,2% Methocel K15M-Gehalt wurden mit Methocel K15.M Sellulose hergestellt, die in einer 85% Befeuchtungskammer befeuchtet und anschließend bei 120°F auf einen
Feuchtigkeitsgehalt von 5,0% getrocknet worden war.

	Bestandteile „,	* * 4 ψ t, • · * 4- · w :, · Grainm·	• * * "m£[ ^!Tablette q
		300
1	Lithiumcarbonat	50	300
2	MGthocel K15M	1/2	50
3	Kirschgeschmack	1,6	1,2
4	Magnesiumstearat		1/6

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 16 beschrieben vermischt und aus der Mischung wurden mit einem 11/32 Zoll Preßwerkzeug mit 5000 psi Preßdruck 1000 runde, abgeflächte Tabletten gepreßt.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 354 mg; die Dicke lag im Bereich von 0,155 bis 0,165 Zoll.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten wurde wie in Beispiel 16 beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:

Härte, kg 3,8 -	4,0	t	3	kumulativ
Sprödigkeit, % 0,25		0	%
Freisetzungsgeschwindigkeit		5	23,3
Stunden		5	34,3
1	23,	3	44,8
2	11/		53,3 .
3	10,		61,6
4	8,
5	8,

(Fortsetzung nächste Seite)

Stunden · kumulativ

6 6,8 68,4

7 7,6 76,0

8 5,4 81,4

9 5,3 86,7

10 4,3 91,0

11 3,2 94,2

12 4,7 98,9

Beispiel 18

300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 19,9 % Methocel K15M enthielten, wurden aus nicht vorbehandelter Methocel K15M-Zellulose mit 1,5 % Feuchtigkeitsgehalt hergestellt.

Bestandteile Gramm mg/Tablette

1 Lithiumcarbonat 300 . 300

2 Methocel K15M 75 75

3 Magnesiumstearat 0,8 0,8

4 Cab-0-Sil M-5 1,0 1,0

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 16 beschrieben vermischL und aus der Mischung wurden mit einem 11/32 Zoll Kegelwerkjzeug mit abgeflächter Stirnseite mit 5000 psi Preßdructc 1Ό00 weiße, runde Tabletten hergestellt. Das Durchschnittsgewicht dieser Tabletten betrug 380 mg; die Dicke

- 42 -

lag im Bereich von O,χ/υ oxo Tabletten betrug 6,0 bis 6,5,Kg^

BEISPIEL 19

o309 516

300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung und 19,9% Methocel K4M-Geh.alt wurden mit nicht vorbehandelter Methocel K4M-Zellulose mit 2,0% Feuchtigkeitsgehalt hergestellt.

Diese Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen gepreßt:

Bestandteile	Gramm	mg/Tablette
1 Lithiumcarbonat	300	300
2 Methocel K4M	75	75
3 Magnesiumstearat	0,8	0,8
4 Cab-O-Sil M-5	1,0	1,0

Die Bestandteile wurden wie in Beispiel 16 beschrieben vermischt und aus der Mischung wurden mit einem 11/32 Zoll Kegelwerkzeug mit abgeflächter Stirnseite 1000 weiße runde Tabletten hergestellt. Das durchschnittliche Gewicht dieser 300 mg Lithiumcarbonat-Tabletten betrug 376 mg? die Dicke lag im Bereich von 0,165 bis 0,170 Zoll und die Härte betrug 6,0 kg.

In den Beispielen 20 bis 22 wird die Herstellung von Nitroglyzerin-Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetung beschrieben.

-43-

Beispiele 20 - 21

6,5 mg Nitroglyzerin-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung und 24 % Methocel K4M-Gehalt wurden mit nicht vorbehandelter Methocel K4M-Zellulose mit 2,5 % Feuchtigkeitsgehalt sowie Methocel K4M-Zellulose hergestellt, die zunächst befeuchtet und anschließend wie vorstehend beschrieben bei 120⁰F auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 5,0 % getrocknet worden war.

Diese 6,5 mg Nitroglyzerin-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Nicht vorbe- Vorbehandelte

handelte Methocel Methocel K4M-K4M-Zellulose Zellulose

Bestandteile

Gramm

mg/Tablette

1 Nitroglyzerin

(10 % in Laktose) 130

2 Laktose, wasserfrei 80

3 Methocel K4M 70

4 FDC Rot Nr. 3 0,6

5 Stearinsäure 6

6 Syloid 244 2

7 Cab-0-Sil M-5 2

195 120 105

0,9 • 9

Die Bestandteile 1,2,3 und 4 wurden vermischt und durch ein Sieb mit Maschenweite 20 gegeben. Die bereits vermischten Bestandteile 5,6 und 7 wurden ebenfalls durch ein Sieb mit Maschenweite 20 gegeben und anschließend mit der

-44-

Mischung der anderen Bestandteile vermischt. Nach 20 Minuten Vermischung unter Rühren wurde die Mischung mit einem 9/32 Zoll Preßwerkzeug verpreßt, wobei aus der Mischung mit nicht vorbehandelter Methocel K4M-Zellulose 2000 rosafarbene, rund und konkav geformte, einseitig gespaltene Tabletten, und aus der Mischung mit vorbehandelter Methocel K4M-Zellulose 3000 gleichartige Tabletten hergestellt wurden.

Die mit der nicht vorbehandelten Methocel K4M-Zellulose hergestellten Tabletten hatten ein durchschnittliches Gewicht von 150 mg und eine Dicke im Bereich von 0,135 bis 0,145 Zoll; die mit der vorbehandelten Methocel K4M-Zellulose gepreßten Tabletten wiesen ein durchschnittliches Gewicht von 148 mg und eine Dicke im Bereich von 0,130 bis 0,140 Zoll auf.

Die Härte und Sprödigkeit dieser 6,5 mg Nitroglyzerin-Tabletten wurde wie üblich ermittelt; die Freisetzungsgeschwindigkeit, wurde an Lösungen ermittelt, die auf die gleichen pH-Werte eingestellt worden waren, wie sie in Beispiel 13 für die Isosorbid-dinitrat-Tabletten angegben sind.

Beispiel Nr. 20 21

Methocel K4M unbehandelt vorbehandelt

Härte, kg 3,0 - 4,5 3,0 - 3,5

Sprödigkeit, % 0,3 0,3

Freisetzungsgeschwindigkeit kumulativ kumulativ

Stunden % % % %

1 26,6 26,6 23,7 23,7

2 17,5 44,1 13,8 37,5

3 14,2 58,3 13,3 50,8. —

(Fortsetzung nächste Seite) -45-

	11,6	kumulativ	18,	2	"""- 3309516
Stunden	10,0	69,9	16,	7	kumulativ
. 4	7,7	79,9	12,	4	69,0
5	5,4	87,6			85,7
6	3,8	93,0			98,1
7		96,8
8		Beispiel 22

5,5 mg Nitroglyzerin-Buccal-Tabletten mit kontrollierter Freisetzung und 11,1 % Methocel K4M-Gehalt wurden mit nicht vorbehandelter Methocel K4M-Zellulose mit 1,6 % Feuchtigkeitsgehalt hergestellt.

Diese 5,5 mg Nitroglyzerin-Buccal-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteile Gramm mg/Tablette

1 Nitroglyzerin

(10%in Laktose) 275 5,5

2 Laktose, wasserfrei 237,5 47,5

3 Methocel K4M 35 7

4 Stearinsäure 5 1

5 Syloid 244 5 1

6 Cab-0-Sil M-5 5 1

Bestandteil 1 wurde durch ein Sieb mit Maschenweite gegeben»». Bestandteil 2 wurde zugegeben und vermischt und dann wurde Bestandteil 3 zugegeben. Eine Mischung der Bestandteile 4,5 u. 6 wurde zugesetzt und beigemischt. Diese

-46-

Mischung wurde mit einem*Y/4* Zoll" Ko'nkav-Werkzeug zu 5.000 weissen, runden Buccal-Tabletten verpreßt. Das Durchschnittsgewicht der Tabletten betrug 120 mg, die Dicke lag im Bereich von 0,130 bis 0,140 Zoll.

Beispiel 23

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 5,5 mg Phenylpropanolamin-Buccal-Tabletten mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung, die 25,8 % Methocel K4M enthielten, wobei diese Zellulose vor der Verarbeitung in einer Befeuchtungskammer 24 Stunden bei 85 % relativer Luftfeuchtigkeit befeuchtet und anschließend bei 120⁰F auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 4,5 % getrocknet wurde.

Diese 5,5 mg Phenylpropanolamin-Tabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteile

Gramm

mg/Tablette

1 Phenylpropanolamin-Basis

2 Laktose, wasserfrei

3 Methocel K4M

4 Minzgeschmack (grüne Minze)

5 Pfefferminzgeschmack

6 Stearinsäure

11	5,5
100	50
40	20
.1	0,5
1	0,5
2	1

Die Bestandteile 1,2,4 und 5 wurden vermischt. Dann wurde Bestandteil 3 zugegeben und die Mischung 10 Minuten unter Rühren vermischt. Anschließend wurde Bestandteil 6 zugegeben und die Vermischung weitere 20 Minuten fortgesetzt. Aus dieser Mischung wurden dann mit einem 1/4 Zoll Konkav-Preßstempel mit 5000 psl Preßdrutk 2000 weiße, runde Buccal-Tabletten

-47-

-ΟΙ"

hergestellt.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Tabletten betrug 78 mg; die Dicke lag im Bereich von 0,105 bis 0,110 Zoll. Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser Buccal-Tabletten wurde wie in Beispiel 22 beschrieben mit den folgenden Ergebnissen ermittelt:

Härte,kg 4,5 -6,0

Sprödigkeit, % 0,8

Freisetzungsgeschwindigkeit: Minuten %, kumulativ

15 27,6 30 39,0 45 50,0 60 . 60,2 90 73,0 120 83,2

Beispiel 24

Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung von 600 mg Kaliumchlorid-Lutschtabletten mit kontrollierter Freisetzung, die 24,8 % unbehandelte Methocel K15M-Zellulose enthielten.

Diese 600 mg Lutschtabletten wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteile Gramm mg/Tablette

1 Kaliumchlorid 600

2 Methocel K15 M 200

3 Stearinsäure 8

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Bestandteil 1 wurde durch Gin**Sieb*!utt*:^astihe-iweite 40 ο ο Q Q C -j (40 Mesh) gegeben. Dann wufcTe 'BestiStadtieil «2 z-ucjegeben und mit Bestandteil 1 vermischt. Bestandteil 3 wurde dann ebenfalls durch ein Sieb mit Maschenweite 40 gegeben und anschließend 20 Minuten mit den Bestandteilen 1 und 2 vermischt.

Aus dieser Mischung wurden mit einem 7/16 Zoll tiefen Hohlpreßstempel mit 5000 psi Preßdruck 1000 runde, weiß melierte Lutschtabletten hergestellt.

Das durchschnittliche Gewicht dieser Lutschtabletten betrug 810 mg; die Dicke lag im Bereich von 0,255 bis 0,265 Zoll.

Die Härte, Sprödigkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit dieser Lutschtabletten wurde wie in Beispiel 22 beschrieben mit den folgenden Resultaten ermittelt:

H. rte, kg 6,0 - 8,5

Sprödigkeit, % 0,13

Freisetzungsgeschwindigkeit Stunden %, kumulativ

1 71,2

2 87,4 ....". 3 99,3

In den Beispielen 25 bis 27 werden Mischungen bzw. Zusammenstellungen beschrieben, die antipflogistische Arzneimittel wie Tbuprofen, Flurbiprofen, Diclofenac, Indomethazin und Naproxen enthalten.

Beispiel 25

700 mg Ibuprofen-Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die 9,5 % Methocel K4M und 9,0 % Methocel K15M enthielten, wurden mit nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen mit Feuchtigkeitsgehalten im Bereich von 2,0 bis 3,0 % hergestellt.

Diese Tabletten wurden wie üblich mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile mg/Tablette

1 Ibuprofen 700

2 PVP 20

3 Methocel K4M 85

4 Methocel K15M 80

5 Syloid ' 5

6 Stearinsäure 1

Diese Tabletten wurden mit 0,750 χ 0,300 Zoll kapseiförmigen, halbierten Preßwerkzeugen und ungefähr AOOO lbs/sq.in. Preßdruck gepreßt. Die so erhaltenen Tabletten wiesen ein durchschnittliches Gewicht von 893 mg und eine Härte im Bereich von 8 bis 10 kg auf.

Beispiel 26

200 mg Flurbiprofen-Tabletten mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung, die 12,4 % Methocel K4M und 10,2 % Methocel K15M enthielten, wurden mit nicht vorbehandelten Hydroxypropylmethylzellulosen hergestellt, deren Feuchtigkeitsgehalte im

-50-

Die einzelnen Tabletten wurden wie üblich mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Bestandteile mg/Tablette

1 Flurbiprofen 200

2 Methocel K4M 33

3 Methocel K15M 27

4 Stearinsäure 5

5 Cab-O-Sil M-5 1

Die Tabletten wurden mit kapseiförmigen, halbierten 0,281 χ 0,625 Zoll Preßwerkzeugen mit einem Preßdruck von 4000 bis 6000 lbs/sq.in. gepreßt; das durchschnittliche Gewicht der einzelnen Tabletten betrug 270 mg und die Härte lag im Bereich von 6 bis 8 kg.

BEISPIEL 27

100 mg Diclofenac-Tabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung, die 8,5% Methocel K4M und 12,8% Methocel K15M enthielten/wurden mit diesen nicht vorbehandelten HydroxypropylmethylZellulosen hergestellt, deren Feuchtigkeitsgehalte im Bereich von 2,0 bis 3,0% lagen.

Diese Tabletten wurden wie üblich mit der folgenden Zusammensetzung gepreßt:

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Bestandteile mg/Tablette

1 Diclofenac Natrium 100

2 PVP 5

3 Methocel K4M · 12

4 Methocel K15M 18

5 Stearinsäure 5

6 Cab-0-Sil M-5 1

Diese Tabletten wurden mit runden 9/32 Zoll Konkavwerkzeugen mit einem Preßdruck von 4000 bis 6000 lbs/sq.in. gepreßt; das Gewicht der einzelnen Tablette betrug 144 mg und die Härte lag im Bereich von 6 bis 8 kg.

■SÄ-

Die vorstehenden Ausführungen und Angaben stellen Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung dar, die in keinem Pail als eine Einschränkung dieser Erfindung anzusehen sind, da viele Wirkstoffe oder wirksame Medikamente verschiedener Art in die erfindungsgemäße Trägersubstanz unter der Voraussetzung eingearbeitet werden können, daß sie vom Blut oder Gewebe aus dem Darmtrakt im allgemeinen und anderen Oberflächen und Teilen des Körpers absorbiert werden können. Die in unserer ebenfalls schwebenden, am 18. Dezember 1981 eingereichten Patentanmeldung Nr. 332,348 angegebenen Medikamente können auch in der praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung gelangen und werden hiermit bezugsweise zum Teil der vorliegenden Erfindung gemacht. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung anderer Dosierungs- oder Applikationsformen für Mittel mit anhaltender Freisetzung wie zum Beispiel vaginale und rektale Suppositorien. Die Lutschtabletten und Tabletten wirken insbesondere im oralen, oropharyngealen und pharyngealen Bereich. Die Gesamtdosis unterliegt den gewöhnlichen medizinischen Erwägungen oder ärztlichen Verordnungen, wobei bei der Einarbeitung ausreichend hoher Dosen Wirkstoff in die Dosierungseinheit sowohl systemische als auch lokale Wirkungen erzielt werden, durch die der behandelte pathologische Zustand oder die behandelte Krankheit geheilt oder kontrolliert werden kann.

Claims

PATENTA^ S-P.. ΪΙ Ü CJH tr-* -'

1. Verfahren für die Herstellung einer therapeutisch wirksamen, festen Dosierungseinheit mit regelmäßigem und anhaltendem Verlauf der Freisetzung nach der Verabreichung, gekennzeichnet durch die Verpressung und Verformung einer Mischung aus einem therapeutisch wirksamen Medikament und einer Trägersubstanz, die aus einer oder mehreren Hydroxypropylmethylzellulose(n) oder einer Mischung aus einer oder mehreren Hydroxypropylmethylzellulose (n) und bis 30 Gewichtsprozent der Mischung aus Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose oder anderen Zelluloseäthern besteht, wobei mindestens eine der Hydroxypropylmethylzellulosen einen Methoxylgehalt von 16 bis 24 Gewichts-%, einen Hydroxypropoxylgehalt von 4 bis 32 Gewichts-% und ein zahlenmäßig durchschnittliches Molekulargewicht von mindestens 50.000 aufweist und die Trägersubstanz weniger als ungefähr ein Drittel des Gewichtes der festen Dosierungseinheit ausmacht.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägersubstanz aus einer Mischung aus einer oder mehreren Hydroxypropylmethylzellulose(n) und 0 bis 30 Gewichts-% Natriumcarboxymethylzellulose besteht.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägersubstanz aus einer Mischung aus einer oder mehreren Hydroxypropylmethylzellulose(n) und 0 bis 30 Gewichts-% MethylZellulose oder anderen Zelluloseäthern besteht.

zeichne t.__,. daß das-'wiarksaToe" iAedlKarient eine feuchtigkeitsempfindliche Substanz ist.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das feuchtigkeitsempfindliche Medikament eine Substanz aus der Gruppe ist, die Aspirin, Theophyllin, Phenazetin, Procainamid, Nikethamid, Polymixin, Barbitursäuren Präparate, Idoxuridin, Hydantoine, Angiotensinamid, Nitroglyzerin, Isosorbid-dinitrat, Benzocain, Scopolamin, Meperidin, Kodein, Morphin, Streptomyzin, Askorbinsäure, Sulfonamid-Präparate, Tolbutamid, Chlorpheniramin, Brompheniramin, Phenylephrin, Diphenhydramin, Penizilline, Tropin Alkaloide Diäthylcarbamazin, Dihydroergotamin, Kaffein, Dexamethason, dii pharmazeutisch verwendbaren Saite der vorgenannten Substanzen sowie die· Alkaloid Salze und adrenocorticalen Steroidester umfaßt, ohne jedoch auf diese Substanzen beschränkt zu sein.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wirksame Medikament Lithiumcarbonat ist.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wirksame Medikament Phenylpropanolamin ist.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wirksame Medikament Kaliumchlorid ist.

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9. Verfahren gemäß Anspruch !,dadurch gekenn-

zeichnet, daß das wirksame Medikament ein anti- i

pflogistisches Mittel aus der Gruppe von Jbuprofen, Flurbiprofen, Diclofenac, Indomethacin und Naproxen ist, ohne

jedoch auf diese Mittel beschränkt zu sein.