DE3344691A1

DE3344691A1 - Wirkstoffabgasesysteme

Info

Publication number: DE3344691A1
Application number: DE19833344691
Authority: DE
Inventors: Miklos von 5090 Leverkusen Bittera; Rolf Dr. Dhein; Rolf-Volker Dr. 4150 Krefeld Meyer; Roland Dr. 5653 Leichlingen Rupp
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1983-12-10
Filing date: 1983-12-10
Publication date: 1985-06-20
Also published as: HU193066B; CA1228292A; DE3482406D1; AU3636184A; ES538367A0; DK587584A; FI844799A0; GR81207B; EP0148391A3; HUT37041A; NO844670L; NZ210484A; ATE53303T1; PT79635A; ZA849545B; EP0148391B1; PT79635B; DK587584D0; IL73767A; ES8600927A1

Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk

Zentralbereich

Patente, Marken und Lizenzen Je/Kü-c

Wirkstoffabgabesysteme

Die Erfindung bezieht sich auf ein System zur Abgabe eines Wirkstoffes an die Haut über einen längeren Zeitraum, insbesondere auf antiphlogistische - medizinische Pflaster.

In der US-PS 4 031 894 werden medizinische Pflaster beschrieben, die ein Reservoir aus Mineralöl und Polyisobuten besitzen. Das Polyisobuten stellt eine Mischung aus Komponenten verschiedener Molgewichte dar, nämlich PIB von M.G. 35.000 - 50.000 und 1.000.000 - 1.500.000.

Dieses Pflaster ist nur für Wirkstoffe, die in sehr geringen Dosen appliziert werden müssen, geeignet. In der US-PS wird Scopolamin genannt.

Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, medizinische Pflaster zu entwickeln, mit deren Hilfe über einen längeren Zeitraum geregelte größere, therapeutisch wirksame Mengen eines Wirkstoffs über die Haut verabreicht werden können. Diese Pflaster sollen besonders geeignet sein zur Verabreichung von Antxphlogistika. Sie

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sollen mit der Haut verträglich sein und mit ihrer Hilfe soll es möglich sein, hohe therapeutisch wirksame Dosen des Wirkstoffs zu verabreichen.

Bekannte Wirkstoffabgasesysteme, wie z.B. Gele, Salben, Pflaster u.a. erlauben nur eine begrenzte Wirkstoffresorption durch die Haut. Die Resorption hängt von der Grundlage und den Wirkstoffeigenschaften ab.

Es wurde nun gefunden, daß therapeutische Systeme, die den Wirkstoff in einer Reservoirschicht, die als PoIymer Polyisobutylene und/oder spezielle Copolymerisate des Isobutylens, die jeweils eine definierte Molmassen-Verteilung besitzen, enthalten, für diesen Zweck besonders gut geeignet sind.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein therapeutisches System zur Verarbreichung eines Wirkstoffs an die Haut, enthaltend eine Deckschicht, eine Reservoirschicht und eine abziehbare Schutzschicht, wobei die Reservoirschicht ein Polymer bestehend aus Polyisobutylen und/oder dessen Copolymerisaten, ein Schleppmittel und ein Harz enthält.

Unter Polymer im Sinne der vorliegenden Erfindung werden Polyisobutylen und/oder dessen Copolymerisate verstanden.

Als Polyisobutylene im Sinne der Erfindung werden PoIyisobutylene verstanden, die herstellungsbedingt eine Molmassen-Verteilung M /H- von 1,5 bis 3,5, vorzugsweise 2,0 bis 3,0, und ein Viskositätsmittel der Molmasse -

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wiederum herstellungsbedingt - von 30.000 bis zu 4.000.000 g/mol aufweisen. Vorzugsweise beträgt das Viskositätsmittel der erfindungsgemäß einzusetzenden Polyisobutylene 50.000 bis 1.000.000 g/mol, besonders bevorzugt 80.000 bis 500.000 g/mol. Die Viskositätsmittel lassen sich in bekannter Weise bestimmen gemäß Polymer-Handbook, J. Brandrup und F.H. Immergut, Wiley & Sons, New York, 1975, Kap. IV, S. 35.

Diese Polyisobutylene sind seit langem bekannt und können z.B. gemäß DS-PS 2 203 873 oder gemäß DR-P 704 038 mit sauren Katalysatoren hergestellt werden.

Copolymerisate des Isobutylens im Sinne der Erfindung sind die des Isobutylens mit 0,5-5 Mol-% konjugierten Diolefinen, vorzugsweise solchen mit 4-6 C-Atomen, wie z.B. Butadien-1,3, Piperylen, 2,3-Dimethylbutadien, besonders bevorzugt mit Isopren, deren Molmassen von 30.000 bis 200.000 g/mol betragen können. Auch diese Isobuten-Copolymere sind bekannt. Ganz besonders bevorzugt werden Polyisobutylen-Homopolymerisate mit

20 einem Viskositätsmittel von 80.000 bis 500.000 eingesetzt.

Unter Schleppmittel im Sinne der vorliegenden Erfindung werden öle, Fettsäureester, Triglyceride, Alkohole und/ oder Fettsäuren verstanden.

25 Unter ölen im Sinne der vorliegenden Erfindung werden hochsiedende, aliphatische, araliphatische und/oder aromatische Kohlenwasserstoffe verstanden, vorzugsweise Paraffinöl, Purcellinöl, Perhydrosquälen- und Lö-

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sungen von mikrokristallinen Wachsen in den ölen, Mineralöle, bevorzugt öle, deren Siedebereich zwischen 150⁰C und 400⁰C liegt; ferner ungesättigte Kohlenwasserstoffe mit mindestens 16 C-Atomen wie z.B. Oligomere von Monoolefinen wie Tetraisobutylen, Pentaisobutylen, Hexaisobutylen oder auch flüssige Polymerisate aus Dien(Monoen)-(Co)-Polymerisaten. Beispiele für flüssige Polymerisate aus konjugierten Dienen sind solche aus Butadien, Isopren, 1,3-Pentadien, 2,3-Dimethylbutadien, Copolymerisate verschiedener Diene sowie auch flüssige Copolymerisate aus einem konjugierten Diolefin und geringen Mengen von Monoolefinen wie z.B. Buten-1, Isobuten, Hexen-1, Octen-1, Styrol mit MG von 400 bis 6000, vorzugsweise 800 bis 3000 sowie Iodzahlen von 200 bis 500 und Viskositäten von 100 - 10.000 cP bei 50⁰C.

Besonders bevorzugt sind flüssige Polybutadien-Polymerisate, die zu mindestens 90 % 1,4-verknüpft sind, deren Anteil an cis-Doppelbindungen mehr als 60 % beträgt und deren Molmassen 1000 - 4000 betragen.

unter ölen werden auch Silikonöle verschiedener Viskosität, vorzugsweise mit mittleren Molgewichten von 312 bis 15.000, besonders bevorzugt Polydimethylsiloxane, verstanden.

Unter Fettsäureestern werden solche verstanden, die mindestens 12 C-Atome, vorzugsweise 15 bis 46 C-Atome, besonders bevorzugt 16 bis 36 C-Atome enthalten. Insbesondere werden darunter verstanden: Ethylstearat,

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Laurinsäurehexylester, Dipropylen-glykolpelargonat, Palmitinsäurecetylester, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C₁- C _, Isopropylstearat,

12 Io

ölsäureoleylester, ölsäuredecylester, Ethyloleat, künstliches Entenbürzeldrüsenfett, und zwar jeweils einzeln oder im Gemisch.

unter Triglyceriden werden reine oder gemischte Ester

des Glycerins mit Fettsäuren der Kettenlänge C_ - C

O verstanden, vorzugsweise Capryl- und/oder Caprinsäuretriglyceride.

Unter Fettsäuren werden gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, vorzugsweise solche mit 12 - 24 C-Atomen, einzeln oder, im Gemisch miteinander, besonders bevorzugt ölsäure, verstanden.

Unter ölen im Sinne der Erfindung werden ferner verstanden:

Süßmandelöl, Avocadoöl, Sesamöl,Rizinusöl, Olivenöl, Traubenkernöl, Nelkenöl, Erdnußöl, Maisöl, Haselnußöl, IO Jojobaöl, Carthamaöl und Weizenkeimöl, jeweils einzeln oder im Gemisch.

Unter Harzen im Sinne der vorliegenden Erfindung werden Kolophonium, dehydriertes Kolophonium, Glycerinester von dehydriertem Kolophonium, Glycerinester von Kolophoniumgummi, hydriertes Kolophonium, Glycerinester von hydriertem Kolophonium, Pentaerythritester von hydriertem Kolophonium, Methylester von hydriertem Kolopho-

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nium, polymerisiertes Kolophonium, Glycerinester von
polymerisiertem Kolophonium, Terpenharze, Cumaron/
Inden-Harze, hydrierte Petroleumharze, mit Maleinsäureanhydrid modifiziertes Kolophonium und Kolophoniumderivate, C -Petroleumharze und Halbester von Styrol/Ma-

leinsäure-Co-polymeren einzeln oder im Gemisch miteinander verstanden. Besonders bevorzugt werden Polyterpenharze aus Alpha- bzw. Beta-Pinen oder modifizierte Glycerinester der Kolophoniums. Diese Harze können je nach den erforderlichen Eigenschaften hinsichtlich der Klebrigkeit und der Haftfestigkeit auf dem Teil, an dem das resultierende Pflaster angebracht werden soll, entweder allein oder in Kombination miteinander verwendet werden.

Antiphlogistika im Sinne der vorliegenden Erfindung
sind eines oder mehrere Antiphlogistika der allgemeinen Formel I und/oder II.

Antiphlogistika der allgemeinen Formel I besitzen die
folgende Struktur:

X^ NH

wobei

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R- - R₅ gleich oder verschieden sein können, und Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, substituiertes Alkyl,

X N oder CH und

5 Y Wasserstoff, Metallionen, Alkyl oder substituiertes Alkyl

bedeutet.

Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom, vorzugsweise Chlor und/oder Brom, besonders bevorzugt Chlor. Niederes Alkyl ist bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, besonders bevorzugt 1-4 C-Atomen, substituiertes Alkyl für R. - R₅
bedeutet bevorzugt Trihalogenalkyl, besonders bevorzugt Trifluoromethyl. Unter Metallionen werden die Ionen der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle und des Aluminiums verstanden, vorzugsweise Natrium. Substituiertes Alkyl für Y bedeutet bevorzugt Alkoxy, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl, Trihalo<~enalkyl, wobei die Anzahl
der C-Atome 1 bis 6 beträgt und die Alkylkette gerade
oder verzweigt sein kann.

20 Vorzugsweise werden Antiphlogxstika der allgemeinen Formel I eingesetzt, in welcher

R- und R. Wasserstoff 3 4

Stickstoff oder eine CH-Gruppe,

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Wasserstoff, C₁-C.-Alkyl oder substituiertes C₁-C.-Alkyl Hydroxyalkyl oder Hydroxyalkoxy-

alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, -, R₂ und R₅ Wasserstoff, Chlor, C₁-fluormethyl bedeuten.

oder Tr i-

Besonders bevorzugt sind Antiphlogistika der allgemeinen Formel I, in welcher

X für eine CH-Gruppe steht und

Y Wasserstoff oder Hydroxyalkoxyalkyl mit 1 bis 10 6 C-Atomen,

R₁, R_ und R_ Methyl, Wasserstoff, Trifluormethyl oder Chlor bedeuten.

COOH H₃C

Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden Antiphlogistika:

15 N- ( oC, Ct, 06-Trifluor-m-tolyl) -

anthranilsäure = Flufenaminsäure N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure 2-(2,6-Xylidino)-nicotinsäure 2-(2-Hydroxyethoxy)-ethyl-N-

( oO, cO , 00 -trif luor-m-tolyl) -anthranilat

= Etofenamat

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Antiphlogistika im Sinne der vorliegenden Erfindung sind ferner Antiphlogistika der allgemeinen Formel II mit der Struktur:

Ar-(-C-) -(CHJ_n-(CH₂)_m-COOH, II

in welcher

R Wasserstoff, niederes Alkyl, substituiertes Alkyl,

Ar Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl, substituiertes Heteroaryl und

η + m eine ganze Zahl bedeuten und den Wert Null,

1 oder 2 besitzen,

ρ Null oder 1 bedeutet,

mit der Bedingung, daß Ar nicht Aryl oder Heteroaryl bedeuten, wenn η und m und ρ den Wert Null besitzen,

sowie deren Ester oder Amide.

Vorzugsweise bedeutet R für niederes Alkyl Reste mit 1-6 C-Atomen, bevorzugt 1-4 C-Atomen, substituiertes Alkyl, Alkoxyalkyl oder Trihalogenalkyl; Aryl bzw. Heteroaryl, Phenyl, Naphthyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Indenyl, Indolyl, Benzthiazinyl, Phenothiazinyl.

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Substituenten für Aryl bzw. Heteroaryl sind Alkyl, bevorzugt grad- und verzweigtkettiges Alkyl mit bis zu 6 C-Atomen, Alkoxy, Oxalkyl, Acyl, Hydroxyl, Acetoxy, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenoxy, Halogen, Phenylalkenyl, Phenylalkyl.

Die Ester sind Alkylester mit 1-6 C-Atomen, bevorzugt 1-4 C-Atomen in der Alkoholkomponente, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, i- und n-Propyl, substituiertes Alkyl, z.B. ß-Hydroxyethyl, Ester mit Glycolsäure. Die Amide können in der Gruppierung -CO-NH^ an Stelle eines oder beider Amid-Wasserstoffe auch niedere Alkyle bzw. substituierte Alkyle enthalten.

Besonders bevorzugt sind die folgenden Antiphlogistika der allgemeinen Formel II:

2-Hydroxybenzoesäure

COOH

2-Acetoxybenzoesäure

COOH

OOC-CH

2',4'-Difluor-4-hydroxy-3-bipheny!carbonsäure

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2-Hydroxybenzamid CO-NH,

/2-(Aminocarbonyl)phenoxy/ essigsäure CO-NH.

4-AlIyloxy-3-chlorphenylessigsäure

=Alclofenac

CH₂-COOH

2-1(2,6-Dichlorphenyl)amino? pheny!essigsäure HOOC-CH₂ ^cl

NH

lO-Methyl-phenothiazin-2-ylessigsäure

= Hetiazinsäure

l-Methyl-5-(p-toluoyl)-pyrrol 2-yl-essigsäure r·// \
3^C \—/

'

D-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure

= Naproxen H₃CO

0OH

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■-45-

2-(p-Isobutylphenyl) propionsäure

H₃C

^H3^C

CH

2-(3-Phenoxyphenyl) propionsäure

2-(m-Benzoylphenyl) propionsäure

= Ketoprofen

COOH

2-/4-(l-Oxo-2-isoindolinyl) phenyl7-propionsäure

= Indoprofen

COOH

2-(2-Fluorbiphenyl-4-yl)-propionsäure

3-(4-Biphenylcarbonyl)-propionsäure

,COOH

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2-(5-Benzoyl-2-thienyl)-propionsäure

CH₃ COOH

l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy 2-methylindol-3-essigsäure

= Indometacin

l-(p-Chlorbenzoyl) -S-inethoxy-2-methylindol-3-acetoxyessigsäure

= Acemetacin

(Z)-5-Fluor-2-methyl-l-(/T4-methylsulfinyl)phenyl7-ntethy1en)-lH-inden-3-essigsäure

,00

4-Butyl-l,2-diphenyl-3,5-pyrazolidin-dion

= Phenylbutazon

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334A691

4-(3-Methyl-but-2-enyl)-1,2-diphenyl-pyrazolidin- 3,5-dion

= Feprazon

2-(4-Chlorphenyl)- -methyl-5-benzoxazol-essigsäure

= Benoxaprofen

HOOC

CH-

4-Hydroxy-2-methyl-N-2-thiazolyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid

OH 0 N-

/7

4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridiny1-2H-l_/2-benzothiazin-3-carboxamicl-1,1-dioxid

OH 0

sowie deren Alkylester und substituierte Alkylester.

Die vorstehend genannten Antiphlogistika der allgemeinen Formel I und II können sowohl einzeln als auch zu mehreren in die Pflaster eingearbeitet werden.

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Die Antiphlogistika können in einer Menge von 1-30 Gew.-%, vorzugsweise 2-20 Gew.-% in die Reservoirschicht eingearbeitet werden. Die angegebenen Gew.-% beziehen sich auf Gesamtreservoir.

Diesen Antiphlogistika können zusätzlich noch Wirksubstanzen zugesetzt werden oder auch kühlende oder duftabgebende Substanzen, vorzugsweise Methylsalicylat, GIycolsalicylat. Salicylsäure, Menthol, Pfefferminzöl, Kampfer, Thymol, Acrinol, Scopoliaextrakt, Chlorpeniraminmaleat, Benzylnicotinat, Capsicumextrakt, Nonylvanillylamid, Capsaicin.

Erforderlichenfalls können die erfindungsgemäßen Pflaster mit Additiven und Füllstoffen, z.B. Alterungsschutzmitteln, Antioxidantien und Verstärkungsfüllstoffen versetzt werden, soweit die gelartigen Eigenschaften nicht zerstört werden.

Bekannte Wirkstoffabgabesysteme, wie z.B. Gele, Salbengrundlagen, Pflaster geben ca. 0,5 - 5 % Wirkstoff in 7 Stunden frei. Das oben beschriebene erfindungsgemäße therapeutische System dagegen setzt in 7 Stunden bis zu 33 % Wirkstoff frei mit einer signifikant größeren Bioverfügbarkeit. Die erfindungsgemäßen Systeme können durch Änderung des Polymeranteils, des Schleppmittels bzw. des Harzes bezüglich ihrer Wirkstoffabgabege-

25 schwindigkeit nahezu beliebig eingestellt werden.

Die Herstellung des wirkstoffhaltigen Reservoirs und des darauf basierenden Pflasters kann z.B. wie folgt durchgeführt werden: Die Pflastergrundstoffe (Polymer,

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Harz und Schleppmittel) werden in ein geeignetes Lösegefäß eingebracht und unter Rühren in Benzin gelöst. Es resultiert eine klare bis leicht getrübte Lösung 1. Die Wirkstoff-Komponente wird ebenfalls in geeignetem Lösungsmittel gelöst und der Polymerlösung 1 zugesetzt.

Die so erhaltene wirkstoffhaltige Lösung 2 wird gleichmäßig auf silikonisiertes Papier aufgebracht und zu einem Film ausgezogen. Das beschichtete Papier mit der Pflastergrundlage wird 24 Stunden an der Luft getrocknet und dann 1 Stunde im ümlufttrockenschrank bei 40⁰C aufbewahrt.

Die Bestimmungen der Wirkstoffabgaberaten erfolgten in einem Resorptionsmodell, das im experimentellen Teil genauer beschrieben ist. (Fig. 1 und 2.)

In-vitro Freisetzungsprüfung der erfindungsgemäßen Pflaster

Alle Pflaster wurden nach der gleichen Grundrezeptur mit 15 % (10 bzw. 5 %) Wirkstoffgehalt hergestellt:

Polymer 40 Gew.-Teile

2o Schleppmittel 50 Gew.-Teile

Harz 10 Gew.-Teile

(Lösungsmittel: Benzin, Hexan oder eine Mischung

aus Hexan und Toluol)

Hierzu wurden alle Komponenten gelöst oder suspendiert. Als Lösungsmittel für den Wirkstoff wurden überwiegend Aceton und/oder Ethanol verwendet.

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Zu der oben angegebenen Lösung wurde der Wirkstoff in Mengen von 17,65 Teilen (d.h. 15 % der fertigen Mischung) zugegeben. Diese Lösungen bzw. Suspensionen wurden zu dünnen Folien einer Dicke von 50 - 150 μπι verarbeitet.

Versuchsparameter:

- Akzeptormedium : Mischung aus Wasser,

Ethanol, PVP, Sorbitanfettsäureester

- Volumen Akezptormedium : 200 ml

- Temperatur Akzeptormedium : 35 - 36°C

- Pumpleistung : 14 ml/min. (Geräte

konstante)

10 - Membran : als Membran wurde die

in Beispiel 3 der DE-OS 3 312 735 beschriebene Folie eingesetzt

Resorptionsfläche : 28,28 cm² (Zellen

konstante)

Das Akzeptormedium wurde in einem Vorratsgefäß temperiert und über Schläuche in die Resorptionszelle umgepumpt. Die Probenentnahme erfolgte zwischen der Pumpe und den Resorptionszellen. Die Probenziehung erfolgte in festgelegten Zeitabständen. Es wurden je 6 ml Probe entnommen und spektralphotometrisch vermessen. Ein Ersatz der Akzeptorflüssigkeit erfolgte nicht, da dies eine Verdünnung der Restmenge bedeuten würda.

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Berechnung der Ergebnisse

Zunächst wurde eine Eichkurve der jeweiligen Wirkstoffkomponente aufgenommen, mit deren Hilfe dann aus den für die Einzelproben gemessenen Extinktionswerten die Wirkstoffkonzentration (mg %) in den Einzelproben ermittelt wurde. Die Extinktionen wurden UV-spektroskopisch gemessen.

Zur Berechnung der "relativen Resorption" (Anteil "resorbierter" Wirkstoff am Gesamtgehalt des Pflasters in %) ist die Kenntnis der eingesetzten Wirkstoffmenge nötig. Aus der Herstellung ist der Wirkstoffgehalt des Pflasters bekannt; die Menge des eingesetzten Pflasters ergibt sich aus der Differenz des Gewichts des ausgestanzten Pflasterstücks und dem Gewicht des gleich großen Stücks des silikonisierten Papiers. Aus dem Wirkstoffgehalt und dem Gewicht des eingesetzten Pflasters läßt sich die Menge Wirkstoff in 28,28 cm² Pflaster berechnen. (Gl. 1)

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61. 1

mg Wirkstoff" in 28,28 cm² Pflaster = (mg Pflaster-mg silikonisiertes Papier) . Wirkstoffgehalt

100

Der prozentuale Anteil des "resorbierten" Wirkstoffs am Wirkstoffgehalt des Pflasters wird nach Gl. 2 berechnet:

Gl. 2

% "resorbierter" Wirkstoff bis zur Zeit t = mg % Wirkstoff in Probe ' V

100

i = n-1

^{+ M}t

1 = 0

(V - ^Ci Λ

^P 1OO

V. = Volumen des Akzeptormediums zur Zeit t in ml

V = Probevolumen in ml

M. = entnommene Wirkstoffmenge bis zur Zeit t in mg

η = Anzahl der Proben zur Zeit t

C. = Wirkstoff-Konzentration in der Probe in mg %

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Pflaster mit Polyisobutylen als Polymer und Etofenamat als Wirkstoff

Beispielserie A

Bei dieser Versuchsreihe wurden Polyisobutylene verschiedenen Molekulargewichts als Polymer, Paraffin dünnflüssig als Schleppmittel und Colophoniumharz-Ester als Harz eingesetzt. Die genaue Zusammensetzung der Pflastergrundlagen ist in Tab. 1 angegeben. Die Herstellung erfolgte wie vorstehend beschrieben. Die Konzentration an Etofenamat beträgt 15 % im fertigen, lösungsmittelfreien Pflaster. Die Freisetzungsraten sind in Figur 3 beschrieben. Wr in allen Figuren 3-6 bedeutet Wirkstofffreisetzung in Abhängigkeit vom Molgewicht.

15 Beispielserie B

In den weiteren Versuchen wird als Polymerkomponente stets PIB M.G. 400 000 eingesetzt. Bei den Versuchen wird der Paraffinanteil von ursprünglich 50 Teilen auf 40 bzw. 60 Teile verändert (Tab. 1). Die Anteile an Polyisobutylen und Harz werden konstant gehalten. Die Ergebnisse sind in Fig. 4 dargestellt.

Beispielserie C

Bei konstanten Anteilen Polyisobutylen (M.G. 400 000)

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und Paraffin wird der Harzanteil halbiert bzw. verdoppelt. Die Verdoppelung des Harzanteils bewirkt eine geringfügige Verbesserung der "Resorption" aus dem Pflaster, während die Halbierung des Harzanteils praktisch keine Veränderung bringt (Fig. 5).

Beispielserie D

Variation des Schleppmittels (Fig. 6, Tab. 2).

Analog Formulierung 102 wurden verschiedene Schleppmittel (statt Paraffin) bezüglich ihres Einflusses auf die Freigaberaten untersucht. Die Ergebnisse zeigt Fig. 6.

Le A 22 636

Tabelle 1

Nr.

101
102
103

104
105

Paraffin
<3ünnfl./g

Colophonium- Polyisobutylen Polyisobutylen Benzin Etofenamat Aceton harzester/g M. G. /g M. G. /g /g /g /q_

50
50
50

50
50

106	40
107	60
108	55
109	62,5
110	50
111	50
115	50

10 10 10

10 10

12 8

16 4

10 10 10

1.270.000	40	—	—
400.000	40	-	-
2.800.000	30	820 Zahlen mittel	10
1.270.000	30	40.000 V.M.*	10
2.800.000	10	40.000 V.M.*	30
400.000	48	-	-
400.000	32	-	-
400.000	29	-	-
400.000	33,5	-	-
2.800.000	40	-	-
40.000	40	-	-
400.000	40

17,65 17,65 17,65

17,65 17,65

40 40 40

40 40

300	17,65	40
300	17,65	40
300	17,65	40
300	17,65	40
600	17,65	40
300	17,65	40
300	5,26	40

So ι

V.M. bedeutet Viskositätsmittel

tr* (D

Tabelle 2

Nr. flüssige Komponente Art

/g

Colophoniumharz- Polyisobutylen Benzin ester 10 M.G. 400.000

/g /g /g

Etofenamat Aceton

Ja.

401 Polyisobutylen MG 820 50

402 Polydimethylsiloxan MG ca. 600

403 Polydimethylsiloxan MG 390

404 Isopropylmyristat

405 ölsäuredecylester

406 Polybutadien öl MG 1500

407 Polybutadien öl MG 3000

50

50 50 50 50

50

40	300	17,65	40	I . S	■
40	300	17,65	40
40	300	17,65	40
40	300	17,65	40
40	300	17,65	40
40	300	17,65	40

40

300

17,65

40

CT) CD

33U691 - 34 -

Herstellungsbeschreibung

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffabgabesysteme wurden folgendermaßen hergestellt: Das Gemisch aus Polymer, Harz und Schleppmittel wurden in einem Z-Kneter bei einer Temperatur von 120 bis 150⁰C vorgeknetet. Wenn die Masse eine homogene Schmelze darstellt, wurde unter Stickstoff begasung der Wirkstoff homogen eingearbeitet. Die wirkstoffhaltige Schmelze wurde auf die Trägerfolie aufgetragen (Kneter).

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffabgabesysteme wurden auch in einem Lösungsmittelgemisch aufgelöst, auf die Trägerfolie aufgetragen werden und anschließend getrocknet werden (Lösung) .

Beispiel 1 (Lösung)

Polyisobutylen M.G. 400.000 40,00 g

Paraffinöl dünnflüssig 50,00 g

Colophoniumharzester 10,00 g

Etofenamat 17,65 g

Freisetzung: nach 6 Std. ca. 15 % 20 Beispiel 2 (Lösung)

Polyisobutylen M.G. 40.000 40,00 g

Paraffinöl dünnflüssig 50,00 g

Colophoniumharzester 10,00 g

Etofenamat 17,65 g

²⁵ Freisetzung: nach 6 Std. ca. 14 % Le A 22 636

Beispiel 3 (Kneter)

Polyisobutylen M.G. 400.000 40,00 g

Polybutadienöl M.G. 1500 50,00 g

Colophoniumharzester 10,00 g

Etofenamat 17,65 g

Freisetzung: nach 6 Std. ca. 14 % Beispiel 4 (Kneter)

Polyisobutylen M.G. 400.000 40,00 g

ölsäuredecylester 50,00 g

Colophoniumharzester 10,00 g

Etofenamat . 17,65 g

Freisetzung: nach 6 Std. ca. 13 % Beispiel 5 (Kneter)

Polyisobutylen M.G. 400.000 . 40,00 g

Silikonöl 50,00 g

Colophoniumharzester 10,00 g

Etofenamat 17,65 g

Freisetzung: nach 6 Std. ca. 9,5 %

Le A 22 636

33A4691 - ys -

Beispiel 6 (Lösung)

Polyisobutylen M.G. 400.000 32,00 g

Paraffin dünnflüssig 60,00 g

Colophoniumharzester 8,00 g

Etofenamat 17,65 g

Freisetzung: nach 6 Std. ca. 13,5 % Beispiel 7 (Lösung)

Polyisobutylen M.G. 400.000 29,00 g

Paraffin dünnflüssig 55,00 g

Colophoniumharzester 16,00 g

Etofenamat 17,65 g

Freisetzung: nach 6 Std. ca. 15,5 % Beispiel 8 (Lösung)

Polyisobutylen M.G. 400.000 33,50 g

Paraffin dünnflüssig 62,50 g

Colophoniumharzester 4,00 g

Etofenamat 17,65 g

Freisetzung: nach 6 Std. ca. 14,5 %

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Beispiel 9 (Lösung)

Polyisobutylen M.G. 400.000 40,00 g

Paraffin dünnflüssig 50,00 g

Colophoniumharzester 10,00 g

Etofenamat 5,26 g

Freisetzung: nach 6 Std. ca. 32,5 % Beispiel 10 (Lösung)

Polyisobutylen M.G. 400.000 40,00 g

Polybutadienöl M.G. 1500 50,00 g

Polyterpenharz aus o(/ -Pinen 10,00 g

Etofenamat 17,65 g

Freisetzung:^ nach 6 Std. ca. 16 % Beispiel 11 (Lösung)

Polyisobutylen M.G. 400.000 40,00 g

Paraffinöl dünnflüssig 50,00 g

Polyterpenharz aus β -Pinen 10,00 g

Etofenamat 17,65 g

Freisetzung: nach 6 Std. ca. 16,5 %

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Beispiel 12 (Kneter)

Polyisobutylen M.G. 400.000 40,00 g

Polybutadienöl M.G. 1500 50,00 g

modifizierter Glycerinester des Colophoniums 10,00 g

Etofenamat 5,26 g

Freisetzung: nach 6 Std. ca. 33 % Beispiel 13 (Lösung)

Polyisobutylen M.G. 400.000 40,00 g

Paraffinöl dünnflüssig 50,00 g

modifiziertes Glycerinester des Colophoniums 10,00 g

Ketoprofen 5,26 g

Freisetzung: nach 6 Std. ca. 20 % Beispiel 14 (Lösung)

Polyisobutylen M.G. 400.000 40,00 g

Paraffinöl dünnflüssig 50,00 g

Polyterpenharz auscC -Pinen 10,00 g

Acemetacin 17,65 g

Freisetzung: nach 6 Std. ca. 12 %.

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ι Μ; - Leerseite -

Claims

Patentansprüche

1. Therapeutische Systeme umfassend eine Deckschicht, die im wesentlichen für die Wirkstoffe undurchlässig ist, eine Wirkstoffreservoirschicht und eine abziehbare Schutzschicht, die im wesentlichen für die Wirkstoffe undurchlässig ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Reservoirschicht 1 - 30 % Wirkstoff in einem Elastomergemisch, bestehend aus Polyisobutylen, Polybutadiene^ und/oder Paraffinöl und klebrigmachenden Harzen, enthält.

2. Therapeutische Systeme, vorzugsweise Pflaster zur Verabreichung von Wirkstoffen durch die Haut, enthaltend eine Deckschicht, eine wirkstoffhaltige Reservoirschicht, welche ein Polymer, ein Schleppmittel, ein Harz enthält, und eine abziehbare Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymeren der wirkstoffhaltigen Reservoirschicht Polyisobutylene und/oder Copolymere des Isobutylens mit 1-Hol% konjugierten Dienen sind, die eine Molmassenverteilung M /M von 1,5 - 3,5, vorzugsweise von 2,0 - 3,0 und ein Viskositätsmittel der Molmasse von 30.000 bis 4.000 000 aufweisen und als Wirkstoffe 2-30 Gew.% Antiphlogistika im Reservoir enthalten sind.

3. Therapeutische Systeme nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das wirkstoffhaltige Reservoir neben den Wirkstoffen 30 - 60 Gew.% Polymer, 30 - 60 Gew.% Schleppmittel und 2-40 Gew.% Harz enthält.

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4. Therapeutische Systeme nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymere Polyisobutylene mit.Viskositätsmitteln der Molmasse von 50.000 - 1.000.000 g/Mol, vorzugsweise von 80.000 bis 500.00 g/Mol eingesetzt werden.

5. Therapeutische Systeme nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymere Copolymere des Isobutylens mit 1-5 Mol% konjugierter Diolefine, bevorzugt mit C.-C_g Dienen, besonders bevorzugt mit Isopren eingesetzt werden.

6. Therapeutische Systeme nach Ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß als Schleppmittel Paraffinöle und/oder flüssige Polybutadienöle einge setzt werden.

7. Therapeutische Systeme nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff Antiphlogistika, vorzugsweise solche der allgemeinen Formel I

wobei

^r NH

X Y

bedeutet,

gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, substituiertes Alkyl, N oder CH und

Wasserstoff, Metallionen, Alkyl oder substituiertes Alkyl

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und/oder der Formel II,

0 R
Ar-(-,C-) -(CH) -(CH₀) -COOH, II

in welcher

R Wasserstoff, niederes Alkyl, substituiertes Alkyl,

Ar Aryl, Heteroaryl, substituiertes Aryl,

substituiertes Heteroaryl und η + m eine ganze Zahl bedeuten und den Wert

Null, 1 oder 2 besitzen, 10 P Null oder 1 bedeutet,

mit der Bedingung, daß Ar nicht Aryl oder Heteroaryl bedeutet, wenn η und m und ρ den Wert Null besitzen,

eingesetzt werden.

8. Therapeutisches System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Etofenamat enthält.

9. Pflaster nach einem oder mehreren der Ansprüche bis 7, enthaltend Etofenamat und/oder Ketoprofen.

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