DE3400491C2 - - Google Patents

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DE3400491C2
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C229/40Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08FMACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/44Preparation of metal salts or ammonium salts
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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    • A61K47/585Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

Die Erfindung betrifft das Resinat der Formel
worin Am⊕ ein in kationischer Form vorliegendes, stark basisches Styrol-Divinylbenzol-Copolymeres bedeutet, das die Summe von m+n quaternären Ammoniumgruppen enthält, und das als Hauptstruktur­ element die Gruppierung der Formel
aufweist, X⊖ ein vom Anion der Formel
verschiedenes Anion einer Säure bedeutet, und m und n für die ganze Ionenkapazität des Copolymeren steht und dessen Molekulargewicht etwa 10⁷ bis etwa 10⁹ beträgt, Verfahren zu seiner Herstellung, seiner Ver­ wendung als Arzneimittelwirkstoff, sowie pharmazeutische Präparate, die dieses Resinat enthalten.
Die dem Resinat der Formel I zugrundeliegende o-(2,6-Dichloranilino)- phenylessigsäure (Diclofenac) sowie insbesondere dessen Natriumsalz sind bekannt, ebenso deren anti-inflammatorische und analgetische Wirkung.
Das Natriumsalz wird beispielsweise als nicht-steroidales Anti­ inflammatorikum bei der Behandlung entzündlicher Prozesse eingesetzt. Dabei werden die entsprechenden Präparate überwiegend oral, ferner rektal, topisch oder paranteral, verabreicht.
Diese Präparate vermögen jedoch aus verschiedenen Gründen derzeit nicht voll zu befriedigen: So sind bei oraler Applikationsweise Nebenwirkungen möglich, vor allem im oberen Teil des gastrointesti­ nalen Bereichs. Auch hat das Natriumsalz eine lokalanästhesierende Wirkung auf die Mundschleimhäute und Zunge und ist von bitterem Geschmack. Ebenfalls ist die Wirkungsdauer dieser Präparate begrenzt. Im weiteren ist der im Magen freigesetzte Grundkörper des Wirk­ stoffes, nämlich die Carbonsäure nur wenig wasserlöslich, was je nach Mageninhalt zu einer mehr oder weniger langsamen und unregel­ mäßigen Resorption führt.
Diese und weitere bekannte Nachteile des in der Praxis bisher ver­ wendeten Natrium-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetates können durch die Bereitstellung des neuen Resinats der Formel I vermieden oder zumindest erheblich gemildert werden. So ist das erfindungsgemäße Resinat oral wesentlich leichter verabreichbar, da es praktisch geschmacklos ist im Vergleich zum Natriumsalz. Die Geschmacksneu­ tralisierung im Munde ist am besten, wenn das stöchiome­ trische Verhältnis von Wirkstoff zu Ionenaustauscherharz etwa 1 zu 2 beträgt. Der bevorzugte Verlauf der Wirkstofffreisetzung wird aber am besten mit einem Verhältnis von 1 : 1 erzielt. Obgleich das neue Resinat der Formel I sämtliche erwünschten pharmakologischen Eigen­ schaften des bekannten Natriumsalzes in zumindest gleicher Wirkungs­ stärke aufweist, eignet es sich auf Grund seiner spezifischen Vor­ teile für die orale und rektale Applikation wesentlich besser. So wird der auf dem Resinat freigesetzte Wirkstoff vorwiegend im alkalischen Millieu des Darmtraktes resorbiert, wo er nicht als schwer-wasserlösliche Säure, sondern in Form von leicht löslichen Salzen aus dem Resinat freigesetzt wird. Überraschenderweise ergibt sich auch ein für diesen Wirkstoff durchaus erwünschter sogenannter quick-slow-release-Effekt im Vergleich zu den bisher bekannten Darreichungsformen, d. h. es erfolgt zuerst eine starke Abgabe des Wirkstoffes und dann eine langsame und nur allmählich abfallende. Überdies ist die Wirkstofffreigabe aus dem erfindungsgemäßen Resinat überraschenderweise praktisch unabhängig von der Ionenstärke im Gastrointestinaltrakt, d. h. von seinem Inhalt, der je nach Tageszeit und Ernährungsgewohnheiten verschieden sein kann. Die vorteilhafte Wirkstoffabgabecharakteristik ist aus der Figur ersichtlich.
Die Abgabegeschwindigkeit kann zudem durch die Wahl der Korngröße des Harzes beeinflußt werden; je größer die Teilchen, um so geringer ist die Abgasegeschwindigkeit des Wirkstoffes. Die Teilchen­ größe liegt vorzugsweise zwischen 20 und 200 µm, vorzugsweise 40 bis 100 µm, und die Vernetzung zwischen 2 und 8%, vorzugsweise 2 bis 4%. Als Colestyramin-Harz wird vorzugsweise USP-Qualität verwendet.
Das Resinat der Formel I ist dementsprechend vorzüglich als Anti­ inflammatorikum sowie als Analgetikum zur oralen oder rektalen Applikation verwendbar.
Gegenstand der Erfindung sind ebenso Verfahren zur Herstellung des neuen Resinates der Formel I, welcher nach an sich bekannten Methoden erfolgen kann.
Eine bevorzugte Verfahrensvariante ist beispielsweise dadurch ge­ kennzeichnet, daß man o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure der Formel
oder ein Salz davon mit vorzugsweise der mindestens äquimolaren Menge Harz der Formel [AM⊕] [OH⊖] m+n oder einem Salz desselben mit einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, umsetzt.
Verfahrensgemäß verwendbare Anionenaustauscherharze sind insbesondere Colestyramin, wie es z. B. unter der Markenbezeichnung Duolite® A 101D, A 101 D/U, A 102D, A 113, A 116, 143 A 161, A 162 und ES 132 von Diamond Shamrock oder Amberlite® XE 268 P von Rohm und Haas er­ hältlich sind und einen Polymerisationsgrad von ungefähr 10⁸ aufweisen.
Verfahrensgemäß verwendbare Salze der Säure der Formel II sind insbe­ sondere Salze mit Basen, die aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden können, beispielsweise solche, die schwächer sind als die Aminogruppe im Harz oder mit o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure leichter lösliche Salze bilden als dieses, z. B. anorganische Salze, wie z. B. Alkalisalze.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate, enthal­ tend das Resinat der Formel I bzw. ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate. Das Verfahren ist dadurch gekenn­ zeichnet, daß man das Resinat der Formel I mit üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen vermischt und zu einer galenischen Form ver­ arbeitet.
Die Erfindung betrifft dabei namentlich die in den Beispielen be­ schriebenen pharmazeutischen Präparate und Verfahren zu deren Her­ stellung.
Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten, welche das Resinat der Formel I enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, Verabreichung.
Die neuen pharmazeutischen Präparate sind vorzugsweise pharmazeutische Präparate zur enteralen Verabreichung, z. B. solche in Doseneinheits­ formen wie orale und rektale Präparate, z. B. Drag´es, Tabletten, Kapseln, Sirupe, Tropfen, Suppositorien oder Rektalkapseln.
Die Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konven­ tioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungs­ verfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirtschaftskomplex mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granu­ liert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Drag´es verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphos­ phat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn er­ wünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxy­ methylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fließregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykol. Drag´e-Kerne werden mit geeigneten Überzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten. Den Tabletten oder Drag´e-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff­ dosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoffkomplex in Form eines Granulates, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactone, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff- Komplex vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie Fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglycolen, gelöst oder suspen­ diert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Orale Verbindungsformen sind auch Trinksuspensionen in Form von Sirupen.
Da das erfindungsgemäße Resinat sich bei der Verarbeitung und der Lagerung, selbst in Form eines pharmazeutischen Präparates, in ge­ ringem Maße zersetzt, wobei noch in großer Verdünnung unangenehm riechende aliphatische Amine auftreten, werden ihm vorteilhafter­ weise geruchsbindende Substanzen beigemischt. Dabei bewähren sich besonders Aktivkohle oder Kationenaustauscher auf Styrol-Divinyl­ basis mit Sulfonsäure- oder Carboxylgruppen (siehe DDR Patent­ schrift 1 47 819).
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirk­ stoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositorien­ grundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Trigly­ ceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglycole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffkomplexes mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoff in Frage.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung des Resinats der Formel I, vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen, in erster Linie von entzündlichen chronischen Erkrankungen des rheu­ matischen Formenkreises, besonders der chronischen Arthritis.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Er­ findung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden, Drucke in mbar an­ gegeben.
Beispiel 1: Konditionierung des Harzes:
100 g Colestyramin (Duolite 143) mit einer Korngröße von 40 oder 80 µm werden in 500 ml 2N Natriumhydroxid sus­ pendiert. Die Mischung wird während 4 Stunden bei 50° gerührt. Die über­ stehende Lösung wird abdekantiert und das Harz 4mal mit deionisiertem Wasser gewaschen. Dann werden 500 ml 2N Salzsäure zugegeben und die Mischung wieder während 4 Stunden bei 50° gerührt. Die überstehende Flüssigkeit wird wieder abdekantiert und das Harz mit einem Überschuß von heißem deionisiertem Wasser gewaschen bis der pH der abdekantier­ ten Lösung zwischen 8 und 9 liegt. Danach wird das Harz während 2 Stun­ den in Isopropylalkohol suspendiert um mögliche organische Verunreini­ gungen zu entfernen. Danach wird das Harz filtriert und 2mal mit de­ ionisiertem Wasser gewaschen. Die Trocknung zur Gewichtskonstanz er­ folgt bei 50° im Vakuum.
a) Beladung des Harzes mit Wirkstoff:
100 g Diclofenac-natrium werden in 5 Liter deionisiertem Wasser aufgelöst und dann 100 g konditioniertes Colestyramin (80 µm) langsam in dieser Lösung verteilt. Die Mischung wird während ca. 12 Stunden bei 50° ge­ rührt. Das erhaltene Wirkstoffresinat wird abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz bei 50° im Vakuum getrocknet.
b) Beladung des Harzes mit Wirkstoff:
100 g Diclofenac-natrium werden in 5 Liter deionisiertem Wasser aufgelöst und dann 200 g konditioniertes Colestyramin (40 µm) langsam in dieser Lösung verteilt. Die Mischung wird während ca. 12 Stunden bei 50° ge­ rührt. Das erhaltene Wirkstoffresinat wird abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz bei 50° im Vakuum getrocknet.
Beispiel 2:
Tabletten enthaltend Wirkstoff entsprechend 150 mg Diclofenac-Na können folgendermaßen hergestellt werden:
Bestandteile (für 1000 Tabletten)
Wirkstoff-Resinat gemäß Beispiel 1a300 g Lactose100,7 g Weizenstärke  7,5 g Polyäthylenglykol 6000  5,0 g Talkum  5,0 g Magnesiumstearat  1,8 g entmineralisiertes Wasser  q.s.
Herstellung:
Sämtliche festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb von 0,6 mm Maschenweite getrieben. Dann werden das Wirkstoff­ resinat, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu einer siedenden Lösung des Polyäthylenglykols in 100 ml Wasser hinzugegeben und mit der ent­ standenen Suspension das obige Gemisch, wenn nötig unter Hinzufügen von Wasser, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 8 mm Durchmesser verpreßt.
Beispiel 3:
Tabletten enthaltend Wirkstoff entsprechend 150 mg Diclofenac-Na können folgendermaßen hergestellt werden:
Bestandteile (für 20 000 Tabletten)
Wirkstoff-Resinat gemäß Beispiel 1a3000 g Lactose, gemahlen 350,0 g kolloidales Siliciumdioxid  30,0 g Polyvinylpyrrolidon  30,0 g mikrokristalline Cellulose 400,0 g Maisstärke 690,0 g Copolymeres von Acryl- und Methacrylsäure mit
Divinyl- und Ethylvinylbenzol 100,0 g
Herstellung:
Sämtliche festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb von 0,6 mm Maschenweite getrieben. Dann wird das Wirkstoff- Resinat mit allen Hilfsstoffen vermischt. Die fertige Tabletten- Grundmasse wird alsdann zu Tabletten von 9 mm Durchmesser und 230 mg Gewicht verpreßt.
Beispiel 4:
2000 g Wirkstoff-Resinat gemäß Beispiel 1a werden in 10 000 Kapseln (Größe 1) abgefüllt. Jede Kapsel enthält 100 mg Wirkstoff.
Beispiel 5:
3000 g Wirkstoff-Resinat gemäß Beispiel 1a werden mit 10 g Aktivkohle gründlich vermischt und durch ein Sieb von 0,6 mm Maschenweite getrieben. Danach wird die Mischung in 10 000 Kapseln (Größe 1) abgefüllt. Jede Kapsel enthält 150 mg Wirkstoff.
Beispiel 6:
20 g Traganth, 6 g p-Hydroxbenzoesäuremethylester und 1,5 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester werden in 2 Liter Wasser bei 80-90°C aufgelöst. Das erhaltene Gel wird abgekühlt und 75 g des oben erhaltenen, trockenen Wirkstoff-Resinat gemäß Beispiel 1b) und 5 g Zerolit 225 (Teilchengröße 50 µ) werden zugefügt und unter Verwendung eines Homogenisators gründlich dispergiert. 2000 g Sorbit-Lösung 70% werden zugesetzt. Dann wird der Dispersion Wasser bis zum Endvolumen von 5 Liter zugefügt, so daß die erhaltene Suspension etwa 1,5% Resinat enthält. Ein Teelöffel dieser Sus­ pension enthält ungefähr eine Dosis, die 50 mg Diclofenacnatrium entspricht, genau ist diese Dosis in 5 ml Suspension enthalten.
Beispiel 7:
3 g des gemäß Beispiel 1a erhaltenen Diclofenac-Resinats werden in einem geschmolzenen Gemisch von 20 g Polyäthylenglykol 4000 und Polyäthylenglykol 1000 (1 : 1) suspendiert. Die erhaltene Schmelz­ masse wird in Suppositorienformen gegossen und dann abgekühlt. Jedes Rektal-Suppositorium wiegt ca. 2 g und enthält Wirkstoff entsprechend 150 mg Diclofenac-Na.
Beispiel 8:
60 g Duolite A 161 (durchschnittliche Teilchengröße: 80 µm) werden in einem Liter 1,5N Natriumhydroxid suspendiert, und die Suspension wird auf einem Wasserbad auf 50° erhitzt. Nach 4 bis 5 Stunden wird die Suspension filtriert und das Filtrat mit de­ ionisiertem Wasser gewaschen. Das so erhaltene Harz wird in einem Liter 2N Salzsäure suspendiert und bei 50° während 4 bis 5 Stunden gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat mit deionisiertem Wasser gewaschen. die oben erwähnten Schritte werden zweimal wiederholt.
Das erhaltene Harz wird in Isopropylalkohol suspendiert und während 4 bis 5 Stunden gerührt. Das abfiltrierte Harz wird bei 50° im Vakuum getrocknet.
15 g Diclofenac-Natrium werden in einem Liter deionisiertem Wasser gelöst. 15 g des erhaltenen aktivierten Harzes werden in der herge­ stellten Lösung suspendiert und die Suspension während 12 Stunden gerührt. Danach wird das erhaltene Resinat abfiltriert und bei 50° unter Vakuum getrocknet.
Aus diesem Resinat können Tabletten, Kapseln, Suspensionen und Suppositorien gemäß den Angaben in den Beispielen 2 bis 6 hergestellt werden.

Claims (12)

1. Resinat der Formel worin Am⊕ ein in kationischer Form vorliegendes, stark basisches Styrol-Divinylbenzol-Copolymeres bedeutet, das die Summe von m+n quaternären Ammoniumgruppen enthält, und das als Hauptstruktur­ element die Gruppierung der Formel aufweist, X⊖ ein vom Anion der Formel verschiedenes Anion einer Säure bedeutet, und m und n für die ganze Ionenkapazität des Copolymeren steht und dessen Molekulargewicht etwa 10⁷ bis etwa 10⁹ beträgt
2. Resinat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem stöchiometrischen Verhältnis von Wirkstoff zu Ionenaustauscher­ harz von 1 : 1 bis 1 : 2 zusammengesetzt ist.
3. Resinat gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchengröße des Harzes zwischen 20 und 200 µm liegt.
4. Resinat gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Teil­ chengröße des Harzes zwischen 40 und 100 µm liegt.
5. Resinat gemäß Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Ver­ netzung des Harzes zwischen 2 und 8% liegt.
6. Resinat gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Ver­ netzung des Harzes zwischen 2 bis 4% liegt.
7. Resinat gemäß Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß der Ionenaustauscherbestandteil ein Colestyramin ist.
8. Resinat gemäß Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß als Styrol-Divinylbenzol-Copolymeres Colestyramin mit einem Polymerisa­ tionsgrad von ungefähr 10⁸ verwendet wird.
9. Pharmazeutisches Präparat enthaltend das Resinat der Formel I gemäß Anspruch 1.
10. Verwendung des Resinates der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Her­ stellung von pharmazeutischen Präparaten.
11. Verwendung des Resinates der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Be­ handlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
12. Verfahren zur Herstellung eines Resinates gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl­ essigsäure oder ein Salz davon mit einem Harz der Formel [AM⊕] [OH⊖] m + n oder einem Salz desselben mit einer Säure umsetzt.
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