DE3400491C2 - - Google Patents
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- A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
Die Erfindung betrifft das Resinat der Formel
worin Am⊕ ein in kationischer Form vorliegendes, stark basisches
Styrol-Divinylbenzol-Copolymeres bedeutet, das die Summe von m+n
quaternären Ammoniumgruppen enthält, und das als Hauptstruktur
element die Gruppierung der Formel
aufweist, X⊖ ein vom Anion der Formel
verschiedenes Anion einer Säure bedeutet, und m und n für die ganze
Ionenkapazität des Copolymeren steht und dessen Molekulargewicht etwa
10⁷ bis etwa 10⁹ beträgt, Verfahren zu seiner Herstellung, seiner Ver
wendung als Arzneimittelwirkstoff, sowie pharmazeutische Präparate, die
dieses Resinat enthalten.
Die dem Resinat der Formel I zugrundeliegende o-(2,6-Dichloranilino)-
phenylessigsäure (Diclofenac) sowie insbesondere dessen Natriumsalz
sind bekannt, ebenso deren anti-inflammatorische und analgetische
Wirkung.
Das Natriumsalz wird beispielsweise als nicht-steroidales Anti
inflammatorikum bei der Behandlung entzündlicher Prozesse eingesetzt.
Dabei werden die entsprechenden Präparate überwiegend oral, ferner
rektal, topisch oder paranteral, verabreicht.
Diese Präparate vermögen jedoch aus verschiedenen Gründen derzeit
nicht voll zu befriedigen: So sind bei oraler Applikationsweise
Nebenwirkungen möglich, vor allem im oberen Teil des gastrointesti
nalen Bereichs. Auch hat das Natriumsalz eine lokalanästhesierende
Wirkung auf die Mundschleimhäute und Zunge und ist von bitterem
Geschmack. Ebenfalls ist die Wirkungsdauer dieser Präparate begrenzt.
Im weiteren ist der im Magen freigesetzte Grundkörper des Wirk
stoffes, nämlich die Carbonsäure nur wenig wasserlöslich, was je
nach Mageninhalt zu einer mehr oder weniger langsamen und unregel
mäßigen Resorption führt.
Diese und weitere bekannte Nachteile des in der Praxis bisher ver
wendeten Natrium-o-(2,6-dichloranilino)-phenylacetates können durch
die Bereitstellung des neuen Resinats der Formel I vermieden oder
zumindest erheblich gemildert werden. So ist das erfindungsgemäße
Resinat oral wesentlich leichter verabreichbar, da es praktisch
geschmacklos ist im Vergleich zum Natriumsalz. Die Geschmacksneu
tralisierung im Munde ist am besten, wenn das stöchiome
trische Verhältnis von Wirkstoff zu Ionenaustauscherharz etwa 1 zu 2
beträgt. Der bevorzugte Verlauf der Wirkstofffreisetzung wird aber
am besten mit einem Verhältnis von 1 : 1 erzielt. Obgleich das neue
Resinat der Formel I sämtliche erwünschten pharmakologischen Eigen
schaften des bekannten Natriumsalzes in zumindest gleicher Wirkungs
stärke aufweist, eignet es sich auf Grund seiner spezifischen Vor
teile für die orale und rektale Applikation wesentlich besser. So
wird der auf dem Resinat freigesetzte Wirkstoff vorwiegend im
alkalischen Millieu des Darmtraktes resorbiert, wo er nicht als
schwer-wasserlösliche Säure, sondern in Form von leicht löslichen
Salzen aus dem Resinat freigesetzt wird. Überraschenderweise ergibt
sich auch ein für diesen Wirkstoff durchaus erwünschter sogenannter
quick-slow-release-Effekt im Vergleich zu den bisher bekannten
Darreichungsformen, d. h. es erfolgt zuerst eine starke Abgabe des
Wirkstoffes und dann eine langsame und nur allmählich abfallende.
Überdies ist die Wirkstofffreigabe aus dem erfindungsgemäßen Resinat
überraschenderweise praktisch unabhängig von der Ionenstärke im
Gastrointestinaltrakt, d. h. von seinem Inhalt, der je nach Tageszeit
und Ernährungsgewohnheiten verschieden sein kann. Die vorteilhafte
Wirkstoffabgabecharakteristik ist aus der Figur ersichtlich.
Die Abgabegeschwindigkeit kann zudem durch die Wahl der Korngröße
des Harzes beeinflußt werden; je größer die Teilchen, um so
geringer ist die Abgasegeschwindigkeit des Wirkstoffes. Die Teilchen
größe liegt vorzugsweise zwischen 20 und 200 µm, vorzugsweise 40 bis
100 µm, und die Vernetzung zwischen 2 und 8%, vorzugsweise 2 bis 4%.
Als Colestyramin-Harz wird vorzugsweise USP-Qualität verwendet.
Das Resinat der Formel I ist dementsprechend vorzüglich als Anti
inflammatorikum sowie als Analgetikum zur oralen oder rektalen
Applikation verwendbar.
Gegenstand der Erfindung sind ebenso Verfahren zur Herstellung des
neuen Resinates der Formel I, welcher nach an sich bekannten Methoden
erfolgen kann.
Eine bevorzugte Verfahrensvariante ist beispielsweise dadurch ge
kennzeichnet, daß man o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure der
Formel
oder ein Salz davon mit vorzugsweise der mindestens äquimolaren Menge
Harz der Formel [AM⊕] [OH⊖] m+n oder einem Salz desselben mit einer
Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, umsetzt.
Verfahrensgemäß verwendbare Anionenaustauscherharze sind insbesondere
Colestyramin, wie es z. B. unter der Markenbezeichnung Duolite®
A 101D, A 101 D/U, A 102D, A 113, A 116, 143 A 161, A 162 und ES 132
von Diamond Shamrock oder Amberlite® XE 268 P von Rohm und Haas er
hältlich sind und einen Polymerisationsgrad von ungefähr 10⁸ aufweisen.
Verfahrensgemäß verwendbare Salze der Säure der Formel II sind insbe
sondere Salze mit Basen, die aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden
können, beispielsweise solche, die schwächer sind als die Aminogruppe
im Harz oder mit o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure leichter
lösliche Salze bilden als dieses, z. B. anorganische Salze, wie z. B.
Alkalisalze.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate, enthal
tend das Resinat der Formel I bzw. ein Verfahren zur Herstellung
pharmazeutischer Präparate. Das Verfahren ist dadurch gekenn
zeichnet, daß man das Resinat der Formel I mit üblichen Hilfs-
und/oder Zusatzstoffen vermischt und zu einer galenischen Form ver
arbeitet.
Die Erfindung betrifft dabei namentlich die in den Beispielen be
schriebenen pharmazeutischen Präparate und Verfahren zu deren Her
stellung.
Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten, welche das
Resinat der Formel I enthalten, handelt es sich um solche zur
enteralen, wie oralen oder rektalen, Verabreichung.
Die neuen pharmazeutischen Präparate sind vorzugsweise pharmazeutische
Präparate zur enteralen Verabreichung, z. B. solche in Doseneinheits
formen wie orale und rektale Präparate, z. B. Drag´es, Tabletten,
Kapseln, Sirupe, Tropfen, Suppositorien oder Rektalkapseln.
Die Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konven
tioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungs
verfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur
oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirtschaftskomplex mit festen
Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granu
liert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig,
nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Drag´es
verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B.
Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder
Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphos
phat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B.
von Mais-, Weizen-, Reis oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth,
Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn er
wünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxy
methylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure
oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster
Linie Fließregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk,
Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat
und/oder Polyäthylenglykol. Drag´e-Kerne werden mit geeigneten
Überzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen,
welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon,
Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten. Den Tabletten
oder Drag´e-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur
Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff
dosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln
aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und
einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln
können den Wirkstoffkomplex in Form eines Granulates, z. B. im Gemisch
mit Füllstoffen, wie Lactone, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder
Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von
Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff-
Komplex vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie Fetten Ölen,
Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglycolen, gelöst oder suspen
diert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Orale Verbindungsformen sind auch Trinksuspensionen in Form von
Sirupen.
Da das erfindungsgemäße Resinat sich bei der Verarbeitung und der
Lagerung, selbst in Form eines pharmazeutischen Präparates, in ge
ringem Maße zersetzt, wobei noch in großer Verdünnung unangenehm
riechende aliphatische Amine auftreten, werden ihm vorteilhafter
weise geruchsbindende Substanzen beigemischt. Dabei bewähren sich
besonders Aktivkohle oder Kationenaustauscher auf Styrol-Divinyl
basis mit Sulfonsäure- oder Carboxylgruppen (siehe DDR Patent
schrift 1 47 819).
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B.
Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirk
stoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositorien
grundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Trigly
ceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglycole oder höhere
Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden,
die eine Kombination des Wirkstoffkomplexes mit einer Grundmasse
enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride,
Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoff in Frage.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung des
Resinats der Formel I, vorzugsweise zur Behandlung von Entzündungen,
in erster Linie von entzündlichen chronischen Erkrankungen des rheu
matischen Formenkreises, besonders der chronischen Arthritis.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Er
findung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise
einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden, Drucke in mbar an
gegeben.
100 g Colestyramin (Duolite 143) mit einer
Korngröße von 40 oder 80 µm werden in 500 ml 2N Natriumhydroxid sus
pendiert. Die Mischung wird während 4 Stunden bei 50° gerührt. Die über
stehende Lösung wird abdekantiert und das Harz 4mal mit deionisiertem
Wasser gewaschen. Dann werden 500 ml 2N Salzsäure zugegeben und die
Mischung wieder während 4 Stunden bei 50° gerührt. Die überstehende
Flüssigkeit wird wieder abdekantiert und das Harz mit einem Überschuß
von heißem deionisiertem Wasser gewaschen bis der pH der abdekantier
ten Lösung zwischen 8 und 9 liegt. Danach wird das Harz während 2 Stun
den in Isopropylalkohol suspendiert um mögliche organische Verunreini
gungen zu entfernen. Danach wird das Harz filtriert und 2mal mit de
ionisiertem Wasser gewaschen. Die Trocknung zur Gewichtskonstanz er
folgt bei 50° im Vakuum.
a) Beladung des Harzes mit Wirkstoff:
100 g Diclofenac-natrium werden in 5 Liter deionisiertem Wasser aufgelöst und dann 100 g konditioniertes Colestyramin (80 µm) langsam in dieser Lösung verteilt. Die Mischung wird während ca. 12 Stunden bei 50° ge rührt. Das erhaltene Wirkstoffresinat wird abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz bei 50° im Vakuum getrocknet.
100 g Diclofenac-natrium werden in 5 Liter deionisiertem Wasser aufgelöst und dann 100 g konditioniertes Colestyramin (80 µm) langsam in dieser Lösung verteilt. Die Mischung wird während ca. 12 Stunden bei 50° ge rührt. Das erhaltene Wirkstoffresinat wird abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz bei 50° im Vakuum getrocknet.
b) Beladung des Harzes mit Wirkstoff:
100 g Diclofenac-natrium werden in 5 Liter deionisiertem Wasser aufgelöst und dann 200 g konditioniertes Colestyramin (40 µm) langsam in dieser Lösung verteilt. Die Mischung wird während ca. 12 Stunden bei 50° ge rührt. Das erhaltene Wirkstoffresinat wird abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz bei 50° im Vakuum getrocknet.
100 g Diclofenac-natrium werden in 5 Liter deionisiertem Wasser aufgelöst und dann 200 g konditioniertes Colestyramin (40 µm) langsam in dieser Lösung verteilt. Die Mischung wird während ca. 12 Stunden bei 50° ge rührt. Das erhaltene Wirkstoffresinat wird abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz bei 50° im Vakuum getrocknet.
Tabletten enthaltend Wirkstoff entsprechend 150 mg
Diclofenac-Na können folgendermaßen hergestellt werden:
Bestandteile (für 1000 Tabletten)
Wirkstoff-Resinat gemäß Beispiel 1a300 g
Lactose100,7 g
Weizenstärke 7,5 g
Polyäthylenglykol 6000 5,0 g
Talkum 5,0 g
Magnesiumstearat 1,8 g
entmineralisiertes Wasser q.s.
Herstellung:
Sämtliche festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb von 0,6 mm Maschenweite getrieben. Dann werden das Wirkstoff resinat, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu einer siedenden Lösung des Polyäthylenglykols in 100 ml Wasser hinzugegeben und mit der ent standenen Suspension das obige Gemisch, wenn nötig unter Hinzufügen von Wasser, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 8 mm Durchmesser verpreßt.
Sämtliche festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb von 0,6 mm Maschenweite getrieben. Dann werden das Wirkstoff resinat, die Lactose, das Talkum, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Stärke vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu einer siedenden Lösung des Polyäthylenglykols in 100 ml Wasser hinzugegeben und mit der ent standenen Suspension das obige Gemisch, wenn nötig unter Hinzufügen von Wasser, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 8 mm Durchmesser verpreßt.
Tabletten enthaltend Wirkstoff entsprechend 150 mg
Diclofenac-Na können folgendermaßen hergestellt werden:
Bestandteile (für 20 000 Tabletten)
Wirkstoff-Resinat gemäß Beispiel 1a3000 g
Lactose, gemahlen 350,0 g
kolloidales Siliciumdioxid 30,0 g
Polyvinylpyrrolidon 30,0 g
mikrokristalline Cellulose 400,0 g
Maisstärke 690,0 g
Copolymeres von Acryl- und Methacrylsäure mit
Divinyl- und Ethylvinylbenzol 100,0 g
Divinyl- und Ethylvinylbenzol 100,0 g
Herstellung:
Sämtliche festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb von 0,6 mm Maschenweite getrieben. Dann wird das Wirkstoff- Resinat mit allen Hilfsstoffen vermischt. Die fertige Tabletten- Grundmasse wird alsdann zu Tabletten von 9 mm Durchmesser und 230 mg Gewicht verpreßt.
Sämtliche festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb von 0,6 mm Maschenweite getrieben. Dann wird das Wirkstoff- Resinat mit allen Hilfsstoffen vermischt. Die fertige Tabletten- Grundmasse wird alsdann zu Tabletten von 9 mm Durchmesser und 230 mg Gewicht verpreßt.
2000 g Wirkstoff-Resinat gemäß Beispiel 1a werden in
10 000 Kapseln (Größe 1) abgefüllt. Jede Kapsel enthält 100 mg
Wirkstoff.
3000 g Wirkstoff-Resinat gemäß Beispiel 1a werden mit
10 g Aktivkohle gründlich vermischt und durch ein Sieb von 0,6 mm
Maschenweite getrieben. Danach wird die Mischung in 10 000 Kapseln
(Größe 1) abgefüllt. Jede Kapsel enthält 150 mg Wirkstoff.
20 g Traganth, 6 g p-Hydroxbenzoesäuremethylester und
1,5 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester werden in 2 Liter Wasser bei
80-90°C aufgelöst. Das erhaltene Gel wird abgekühlt und 75 g des
oben erhaltenen, trockenen Wirkstoff-Resinat gemäß Beispiel 1b)
und 5 g Zerolit 225 (Teilchengröße 50 µ) werden zugefügt und unter
Verwendung eines Homogenisators gründlich dispergiert. 2000 g
Sorbit-Lösung 70% werden zugesetzt. Dann wird der Dispersion Wasser
bis zum Endvolumen von 5 Liter zugefügt, so daß die erhaltene
Suspension etwa 1,5% Resinat enthält. Ein Teelöffel dieser Sus
pension enthält ungefähr eine Dosis, die 50 mg Diclofenacnatrium
entspricht, genau ist diese Dosis in 5 ml Suspension enthalten.
3 g des gemäß Beispiel 1a erhaltenen Diclofenac-Resinats
werden in einem geschmolzenen Gemisch von 20 g Polyäthylenglykol 4000
und Polyäthylenglykol 1000 (1 : 1) suspendiert. Die erhaltene Schmelz
masse wird in Suppositorienformen gegossen und dann abgekühlt. Jedes
Rektal-Suppositorium wiegt ca. 2 g und enthält Wirkstoff entsprechend
150 mg Diclofenac-Na.
60 g Duolite A 161 (durchschnittliche Teilchengröße:
80 µm) werden in einem Liter 1,5N Natriumhydroxid suspendiert, und
die Suspension wird auf einem Wasserbad auf 50° erhitzt. Nach 4 bis
5 Stunden wird die Suspension filtriert und das Filtrat mit de
ionisiertem Wasser gewaschen. Das so erhaltene Harz wird in einem
Liter 2N Salzsäure suspendiert und bei 50° während 4 bis 5 Stunden
gerührt. Das Harz wird abfiltriert und das Filtrat mit deionisiertem
Wasser gewaschen. die oben erwähnten Schritte werden zweimal wiederholt.
Das erhaltene Harz wird in Isopropylalkohol suspendiert und während
4 bis 5 Stunden gerührt. Das abfiltrierte Harz wird bei 50° im
Vakuum getrocknet.
15 g Diclofenac-Natrium werden in einem Liter deionisiertem Wasser
gelöst. 15 g des erhaltenen aktivierten Harzes werden in der herge
stellten Lösung suspendiert und die Suspension während 12 Stunden
gerührt. Danach wird das erhaltene Resinat abfiltriert und bei 50°
unter Vakuum getrocknet.
Aus diesem Resinat können Tabletten, Kapseln, Suspensionen und
Suppositorien gemäß den Angaben in den Beispielen 2 bis 6 hergestellt
werden.
Claims (12)
1. Resinat der Formel
worin Am⊕ ein in kationischer Form vorliegendes, stark basisches
Styrol-Divinylbenzol-Copolymeres bedeutet, das die Summe von m+n
quaternären Ammoniumgruppen enthält, und das als Hauptstruktur
element die Gruppierung der Formel
aufweist, X⊖ ein vom Anion der Formel
verschiedenes Anion einer Säure bedeutet, und m und n für die ganze
Ionenkapazität des Copolymeren steht und dessen Molekulargewicht
etwa 10⁷ bis etwa 10⁹ beträgt
2. Resinat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus
einem stöchiometrischen Verhältnis von Wirkstoff zu Ionenaustauscher
harz von 1 : 1 bis 1 : 2 zusammengesetzt ist.
3. Resinat gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
Teilchengröße des Harzes zwischen 20 und 200 µm liegt.
4. Resinat gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Teil
chengröße des Harzes zwischen 40 und 100 µm liegt.
5. Resinat gemäß Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Ver
netzung des Harzes zwischen 2 und 8% liegt.
6. Resinat gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Ver
netzung des Harzes zwischen 2 bis 4% liegt.
7. Resinat gemäß Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß der
Ionenaustauscherbestandteil ein Colestyramin ist.
8. Resinat gemäß Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß als
Styrol-Divinylbenzol-Copolymeres Colestyramin mit einem Polymerisa
tionsgrad von ungefähr 10⁸ verwendet wird.
9. Pharmazeutisches Präparat enthaltend das Resinat der Formel I
gemäß Anspruch 1.
10. Verwendung des Resinates der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Her
stellung von pharmazeutischen Präparaten.
11. Verwendung des Resinates der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Be
handlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
12. Verfahren zur Herstellung eines Resinates gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl
essigsäure oder ein Salz davon mit einem Harz der Formel
[AM⊕] [OH⊖] m + n oder einem Salz desselben mit einer Säure umsetzt.
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DE19843400491 Granted DE3400491A1 (de) | 1983-01-12 | 1984-01-09 | Resinat einer substituierten carbonsaeure, verfahren zu seiner herstellung, seine verwendung und dieses enthaltende pharmazeutische praeparate |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE8484810008T Expired DE3474152D1 (en) | 1983-01-12 | 1984-01-06 | Substituted carboxylic-acid resins, process for their manafacture, use thereof and pharmaceutical compositions containing these resins |
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