DE3438469A1 - Mittel zur bekaempfung von toxaemie - Google Patents
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Description
PROF. DR. DR. J. REITÖTÖTTER: J G>R.: WjEFSNER KINZEBACH
DR. ING. WOLFRAM* BÜNTE*(,e8e-io7e) 3438 46 9
REIT8TÖTTER. KINZEBACH 8c PARTNER POSTFACH 7ΘΟ. D-80OO MÜNCHEN 43
PATENTANWÄLTE
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
BETREFF:
RE
RE
Ed Geistlich Söhne AG
für Chemische Industrie
6110 Wolhusen
Luzern
Schweiz TELEFON: (O89) 2 71 OS 83
CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN
TELEX: Ο52152Ο8 ISAR D TELEKOP: (089) 271 6O 63 (GR. II + Ul)
BAUERSTRASSE 22. D-8OOO MÜNCHEN
München, 19. Oktober 1984
UNSERE AKTE:
OUR REF: M/25 208
Mittel zur Bekämpfung von Toxämie
M/25 208 ζ
.
Die Erfindung betrifft antibakterielle Methylol-Transfer-Mittel" zur Bekämpfung von Toxämie, die durch toxische
Proteine und Peptide hervorgerufen wurde.
Durch gram-negative Bakterien verursachte Infektionen sind häufig durch Symptome gekennzeichnet, die auf die
toxische Wirkung von Exotoxinen zurückzuführen sind. Bei derartigen Exotoxinen handelt es sich üblicherweise
um Proteine, an die im wesentlichen keine Lipopolysaccharid-
, sind
ketten gebunden / .. Diese Exotoxine sind von Endotoxinen zu unterscheiden, welche im allgemeinen Lipopolysaccharide darstellen; sie werden extern von einem intakten Bakterium nicht freigesetzt, obwohl dies häufig geschieht, wenn die eingedrungenen Bakterienzellen, beispielsweise durch Antibiotika zerstört werden. In diesem Fall kann es zu einem manchmal tödlichen endotoxischen Schock kommen. Es wurde vorgeschlagen, Endotoxämie durch Verabreichung von bestimmten antibakteriellen Methylol-Transfer-Mitteln, wie Taurolidin, zu behandeln. Diese Mittel scheinen die Toxine durch die Übertragung von Methylol- oder Methylengruppen zu inaktivieren. Es wurde jedoch nicht vorgeschlagen, toxische Proteine, wie Exotoxine in ähnlicher Weise zu inaktivieren. Weiter wurden antibakterielle Methylol-Transfer-Mittel nie parenteral verabreicht, um toxische Proteine in Abwesen-
ketten gebunden / .. Diese Exotoxine sind von Endotoxinen zu unterscheiden, welche im allgemeinen Lipopolysaccharide darstellen; sie werden extern von einem intakten Bakterium nicht freigesetzt, obwohl dies häufig geschieht, wenn die eingedrungenen Bakterienzellen, beispielsweise durch Antibiotika zerstört werden. In diesem Fall kann es zu einem manchmal tödlichen endotoxischen Schock kommen. Es wurde vorgeschlagen, Endotoxämie durch Verabreichung von bestimmten antibakteriellen Methylol-Transfer-Mitteln, wie Taurolidin, zu behandeln. Diese Mittel scheinen die Toxine durch die Übertragung von Methylol- oder Methylengruppen zu inaktivieren. Es wurde jedoch nicht vorgeschlagen, toxische Proteine, wie Exotoxine in ähnlicher Weise zu inaktivieren. Weiter wurden antibakterielle Methylol-Transfer-Mittel nie parenteral verabreicht, um toxische Proteine in Abwesen-
QQ heit von Lipopolysaccharidtoxinen zu bekämpfen.
Die in vitro-Inaktivierung toxischer Proteine durch Formaldeyhd
unter Bildung von Toxoiden ist seit vielen Jahren bekannt. Dagegen wurde es noch nicht vorgeschlagen,
gg eine in vivo-Desaktivierung derartiger Toxine durch
M/25 208 X
Methylol-Transfer, wobei eine Wechselwirkung der antibakteriellen Substanz mit dem Protein an einem geeigneten
Wirkungsort erforderlich ist, durchzuführen. Die Inaktivierung von Lipopolysaccharid-Endotoxinen gibt
keinerlei Hinweis darauf, daß Proteine, d.h. Verbindungen mit völlig unterschiedlicher chemischer Struktur,
deaktiviert werden könnten.. Der im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "Protein" umfaßt
solche Substanzen, die fast ausschließlich aus Peptideinheiten ohne daran gebundene Lipopolysaccharidketten
bestehen.
Die vorliegende Erfindung stellt antibakterielle Methylol-Transfer-Verbindungen
der allgemeinen Formel (I)
R1
R 25
worin
eine
R ein Wasserstoffatom oder/Alkylgruppe mit 1 bis
Kohlenstoffatomen und 30
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen
Formel (II)
M/25 208
R1"
CH2
bedeutet, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bekämpfung toxischer Proteine oder Peptide
im Blutstrom zur Verfügung.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung
des menschlichen Körpers oder des Körpers von Warmblütern, um toxische Proteine oder Peptide im
Blutstrom zu bekämpfen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der oben
definierten allgemeinen Formel (I) verabreicht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäß
in geeigneter Weise verabreicht, um toxische Proteine oder Peptide in Abwesenheit von
bakteriellen Endotoxinen zu bekämpfen. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder pharmazeutischer Mittel, welche
die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoffe enthalten, zur Bekämpfung toxischer Proteine oder
Peptide im Blut von Menschen oder Warmblütern.
Darüber hinaus schafft die Erfindung pharmazeutische
Mittel zur Bekämpfung toxischer Proteine oder Peptide im Blut von Menschen oder Warmblütern, welche eine wirksame
Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger
M/25 208 £
oder Excipienten enthalten.
Erfindungsgemäß werden von den Verbindungen der allge-
1 2 meinen Formel (I) Taurolidin (R =H; R= Formel II) und
1 2
Taurultam (R =R =H) besonders bevorzugt. Ein besonderer Vorteil der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist ihre sehr geringe Toxizität. So führt die Methylolübertragung zur Bildung von Taurin, das im Körper natürlich vorkommt und nichttoxisch ist.
Taurultam (R =R =H) besonders bevorzugt. Ein besonderer Vorteil der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist ihre sehr geringe Toxizität. So führt die Methylolübertragung zur Bildung von Taurin, das im Körper natürlich vorkommt und nichttoxisch ist.
je Ein weiterer Vorteil von Taurolidin ist seine
Stabilität in wässriger Lösung, so daß es möglich ist, Lösungen zu bereiten und abzufüllen und sie über einen
relativ langen Zeitraum aufzubewahren.
Darüber hinaus konnte vor kurzem gezeigt werden, daß diese
Verbindung bei Mäusen nicht-teratogen wirkt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können in zur systemischen Verabreichung geeigneten Formen vorliegen,
beispielsweise zur oralen oder insbesondere parenteralen Verabreichung. Orale Formen umfassen
Tabletten, Kapseln und flüssige Zubereitungen, wie Lösungen und Suspensionen. Parenterale Formen umfassen
sterile wässrige Lösungen zur Injektion oder Infusion.
-. Lösungen enthalten üblicherweise ein Solubilisierungs-30
mittel, wie Polyvinylpyrrolidon, das dazu beiträgt, den Wirkstoff in Lösung und die Isotonie der Lösung
aufrechtzuerhalten.
Das Polyvinylpyrrolidon (PVP) wird vorzugsweise der 35
Lösung einverleibt, beispielsweise in einer Konzentration
·" '■" £-'■-' '"' : 3438489
M/25 208 α
von 4-7 Gew.-%, um eine relativ hohe Konzentration an Taurolidin und den relativ unlöslichen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) zu erzielen. Das Molekulargewicht des Polyvinylpyrrolidon sollte nicht mehr als
30 000 betragen; vorzugsweise ist es kleiner als 10 000, beispielsweise zwischen 200 und 3500. Kollidon
(eingetragenes Warenzeichen) der BASF ist ein besonders geeignetes Produkt.,Es wird relativ rasch resorbiert
und renal ausgeschieden.
Die zu verabreichende tägliche Dosis an Wirkstoff hängt zum Teil von bestimmten Faktoren, wie dem Körpergewicht
des zu behandelnden Lebewesens und der Art der zu bekämpfenden Toxämie ab. Im allgemeinen liegt die Dosis
im Bereich von 10 bis 40 g, vorzugsweise 20 bis 30 g pro Tag für Therapiezwecke und 10 bis 20 g pro Tag, z.B.
15 g, für Prophylaxiszwecke. Diese Dosen werden zweckmäßigerweise
mittels intravenöser Infusion verabreicht. Ein geeigneter Therapiedosisplan besteht in der Verabreichung
von / 250ml-Flaschen pro Tag, wobei eine 2%-ige Lösung des Wirkstoffes i.V. mittels Tropfinfusion
und unter Vornahme einer Pause von 4 Stunden gegeben
man
wird. Als Dauerdosis kann/3 dieser Flaschen pro Tag verwenden, wobei die Pause 6 Stunden beträgt.
wird. Als Dauerdosis kann/3 dieser Flaschen pro Tag verwenden, wobei die Pause 6 Stunden beträgt.
QQ Die Konzentration der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) in derartigen Lösungen liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 5 Gew.-%. Die Maximalkonzentration
hängt dabei von der Löslichkeit der jeweiligen Verbindung ab. Besonders bevorzugt sind Lösungen von 1,0
g5 bis 2,0 % Taurolidin.
M/25 208 AO
Liegen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel in
fester Form vor, z.B. als Tabletten oder Kapseln, enthalten sie geeigneterweise 400 bis 700 mg, vorzugsweise
ungefähr 500 mg der Verbindung der allgemeinen Formel (I). Wie bei den i.v. verabreichten Lösungen
hängt die tägliche Dosis von bestimmten Faktoren ab,
wie dem Körpergewicht des zu behandelnden Lebewesens und der Art und dem Ausmaß der zu bekämpfenden Toxämie. Im
allgemeinen beträgt die tägliche Dosis jedoch wenigstens ungefähr 10 g, vorzugsweise 10 bis 30 g.
Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung
pharmazeutischer Mittel, welche zur Bekämpfung toxischer Proteine oder Peptide im Blut von Menschen oder Warmblütern
dienen.
Schließlich betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Mittel zur Bekämpfung
toxischer Proteine oder Peptide im Blut von Menschen oder Warmblütern, daß dadurch gekennzeichnet ist, daß man
eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder
Excipienten vermischt.
Die hier in Rede stehenden Toxine umfassen die Exotoxine von gram-negativen Bakterien, wie E. coli und
Bakteroides fragilis. Durch intravenöse Verabreichung von 0,2 ml einer 20%-igen Lösung von Taurolidin in
sterilem 5%-igem Polyvinylpyrrolidon wird die Mortalitäts-
nach Mangen . , · . , ^,
rate/nach lntrapentonitaler Verabreichung pathogener
E. coli und B. fragilis-Stämme signifikant reduziert.
M/25 208
Weitere toxische Proteine sind Tiergifte, wie Mellitin
(Bienengift) und Pilzgifte, wie Amanitin und a-Bungarotoxin.
Untersuchungen haben ergeben, daß mit Taurolidin eine Detoxifikation derartiger Gifte erfolgt.
Erfindungsgemäß ist es möglich, die antibakteriellen Methylol-Transfer-Mittel der allgemeinen Formel (I)
therapeutisch zur Bekämpfung von bereits vorliegender
IQ Toxämie zu verwenden . Diese Mittel können außerdem
prophylaktisch verabreicht werden, um die Ausbildung von Toxämie sy mptctnen zu minimieren oder verhindern. Dies
ermöglicht die prophylaktische Behandlung von Personen, die einer großen Gefährdung durch Toxine ausgesetzt sind,
beispielsweise Imkern.
Die Erfindung stellt auch eine oder mehrere der Verbindungen
der Formel (I) in Verbindung mit Instruktionen für die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Bekämpfung
von Toxämi'e.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie jedoch zu begrenzen.
Lösung:
30
30
Bis-(1,1-dioxo-perhydro-i,2,4-thiadiazin-
4-yl)-methan (Taurolidin) 400 g
Polyvinylpyyrolidon (Kollidon 17) 1000 g
Steriles Wasser 20 Liter
15 1 destilliertes, pyrogenfreies Wasser werden in ein mit einem Rührer und einem Intensivrückflußkühler ausge-
M/25 208 4$
riistetes 25-1 Glasgefäß gegeben und unter Rühren auf
5O0C erhitzt. Man gibt das Taurolidin (400 g) und anschließend
das PVP (Kollidin 17; 1000 g) zu. Nach dem Auflösen kühlt man die Lösung und stellt den pH mit
einigen Tropfen 0,1 N-Chlorwasserstoffsäure auf 6,0 ein.
Die Lösung wird dann zur Entfernung von Mikroorganismen und Pyrogenen über ein Adsorbtionsfilter gegeben.
Vor dem Abfüllen in 100 ml Vials filtriert man über einen Millipore-Sterilfilter. Die Vials werden abschließend
autoklaviert.
Lösung;
Taurultam 990 g
Steriles Wasser auf 22 1
Man löst das Taurultam in sterilem Wasser und füllt die Lösung dann in sterile 250-ml-Flaschen ab.
Beispiel 3
30
30
Tabletten:
Taurolidin 500 g
AmyIum maydis 60 g
Kollidon 25 50 g (Polyvinylpyrrolidon)
^ ·" " - : 34384S9
M/25 208 A~
Kb
Piasdon XL 20 g
Magnesiumstearat 6 g
Destilliertes Wasser 200 g
Man stellt auf der Grundlage obiger Formulierung 1000 Tabletten, die jeweils 500 mg Taurolidin enthalten,
nach üblichen Verfahren her.
Eine weitere Tablettenformulierung enthält statt AmyIum maydis 60 g AmyIum Orizae.
Beispiel 4 | Gelatine | 440 | g | |
20 | 88 | g | ||
Lösung: | auf | 99 | g | |
Taurolidin | 22 | 1 | ||
Pharmazeutisches | ||||
25 | Natriumchlorid | |||
Steriles Wasser | ||||
Die Bestandteile werden in sterilem Wasser gelöst, falls erforderlich unter leichtem Erwärmen und
Beschallung. Die Lösung wird dann in sterile 500—ml-Flaschen
gefüllt.
Claims (9)
- Μ/25Patentansprüche10 1. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)O0S1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, undR ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mitR ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis25 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der allgemeinen Formel (II)R1I 4P^-O(IDCH2Μ/25 208 ^bedeutet,worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bekämpfung toxischer Proteine oder Peptide im Blut von Menschen oder Warmblütern.
- 2. Verwendung nach Anspruch 1,'wobei die Verbindung der Formel (I) Taurolidin oder Taurultam ist.
- 3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 oder 2, zur Bekämpfung von Pilztoxinen, Tiergiften und bakteriellen Exotoxinen.
- 4. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung pharmazeutischer Mittel für die Bekämpfung toxischer Proteine oder Peptide im Blut von Menschen oder Warmblütern.
- 5. Pharmazeutisches Mittel zur Bekämpfung toxischer Proteine oder Peptide im Blut von Menschen oder Warmblütern, enthaltend eine wirksame Menge wenigstensOg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten.
- 6. Mittel nach Anspruch 5, enthaltend Taurolidin und/oder Taurultam.
- 7. Mittel nach einem der Ansprüche 5 oder 6 in Tablettenoder Kapselförm oder in Form einer sterilen Lösung.
- 8. Mittel nach einem der Ansprüche 5 bis 7 in Tabletten- oder Kapselform, enthaltend 400 bis 700 mg der Verbindung der allgemeinen Formel (I) pro Tablette oder Kapsel.Μ/255
- 9. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel nach den Ansprüchen 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten vermischt. 10
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