DE3490013C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung geht aus von einem Verfahren zur Herstellung eines Bläschen enthaltenden, biokompatiblen flüssigen Kontrastmittels für Ultraschall-Bildgebungsverfahren.

Es existieren verschiedene Techniken, mit denen Teile des tierischen oder menschlichen Körpers abgebildet werden, als Diagnose- oder Therapiehilfe. Eine dieser Techniken ist die Utraschall-Bilderzeugung. Bei der Abbildung des Herzens mit Ultraschall spricht man von "Echokardiographie".

Ultraschallscanner für Ultraschall-Bildgebungsverfahren sind im Stande der Technik bekannt. Ein Ultraschallscanner erzeugt und empfängt Schallwellen. Er wird auf der Körperoberfläche über dem abzubildenden Bereich aufgesetzt. Die durch den Scan­ ner erzeugten Schallwellen werden auf den abzubildenden Be­ reich gerichtet. Der Scanner fängt dann die von dem darunter­ liegenden Bereich reflektierten Schallwellen auf und setzt diese Daten in Bilder um. Wenn Ultraschallenergie durch eine Substanz transmittiert wird, hängen die akustischen Eigen­ schaften der Substanz von der Geschwindigkeit der Transmission und der Dichte der Substanz ab. Änderungen in den akustischen Substanzeigenschaften (oder dem akustischen Widerstand) sind besonders an den Grenzschichten zwischen verschiedenen Sub­ stanzen und Aggregatszuständen ausgeprägt. Durch die Änderung der akustischen Eigenschaften beim Durchtritt von Ultraschall­ energie durch verschiedene Medien ändern sich die Reflexions­ charakteristiken, was ein durch den Ultraschallscanner empfan­ genes intensiveres Schallreflexionssignal ergibt.

Bisherige Ultraschall-Bilderzeugungsverfahren, wie Echokardio­ gramme litten unter ungenügender Schärfe. Aus diesem Grunde wurden verstärkte Anstrengungen unternommen, um die Ultra­ schallscanner und die zugehörigen Einrichtungen zu verbessern. Zusätzlich wurden, beginnend 1968, Kontrastmittel in den Blut­ strom injiziert, um klarere und "verstärkte" Ultraschallbilder zu erhalten. Einige bekannte Kontrastmittel sind in dem Arti­ kel von J. Ophir u. a. "Ultrasonic Backscatter from Contrast Produced by Collagen Microspheres" in Ultrasonic Imaging by Academic Press, Inc. 1980, beschrieben. Als Kontrastmittel bekannt sind auch Mikro-Gasbläschen enthaltende Flüssigkeiten, die manchmal mit Gelatine oder Saccharin eingekapselt und manchmal durch mechanische Bewegung, d. h. durch Schütteln von Hand und Mischen verschiedener Flüssigkeiten, hergestellt werden.

Aus der US-PS 42 76 885 ist es bekannt, ein Mikro-Gasbläschen enthaltendes Kontrastmittel zu erzeugen, indem Gas, z.B. Stickstoff, durch eine Kapillare in eine Gelatinelösung gebla­ sen wird. Die Größe der Gasbläschen kann beispielsweise durch den Gelatine-Flüssigkeitsstrom geregelt werden und liegt unter 300 µm. Kennzeichnend für die Merkmale nach der US-PS 42 76 885 ist ferner, daß die Bläschen durch eine die Koagulation verhindernde Oberflächenmembran eingekapselt sind, wie sie z.B. aus einer Gelatineschicht gebildet wird. Nachteilig an dem Verfahren ist, daß gerade die gewünschten besonders klei­ nen Bläschen, die auch feine Blutgefäße passieren können und eine bessere Bildauflösung ergeben, durch diese Kapillarströ­ mungsmethode kaum zu erzeugen sind und daß auch die Größenver­ teilung der erzeugten Mikrobläschen für eine gute Bildqualität noch zu breit ist.

Aus der US-PS 42 47 406 sind als magnetisches Kontrastmittel verwendbare, magnetisch lokalisierbare und biologisch abbaubare Polymerpartikel bekannt. Dabei wird ferromagnetisches Material in eine Aminosäure-Polymermatrix eingeführt. Die Mikropartikel werden in Emulsionspolymerisation hergestellt, wobei die Tröpfchengröße der wäßrigen Phase in Öl durch beschallen vermindert werden kann. Auf Gasbläschen, die im Hinblick auf den akustischen Kontrast besonders interessant sind, wird nicht eingegangen.

Der Erfindung liegt demgegenüber die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines Bläschen enthaltenden, biokom­ patiblen flüssigen Kontrastmittels für Ultraschall-Bildge­ bungsverfahren zur Verfügung zu stellen, mit dem auf einfache Weise hochstabile Mikrobläschen in enger Größenverteilung erzeugt werden können, die klein genug sind, um enge Blutge­ fäße passieren zu können.

Zur Lösung dieser Aufgabe sieht die Erfindung vor, daß eine viskose, biokompatible Lösung bei einer Frequenz zwischen 5000 und 30 000 Hz unter Bildung von Mikrobläschen beschallt wird und daß das Beschallen solange durchgeführt wird, bis eine Dispersion von Mikrobläschen mit im wesentlichen einheitlichen Durchmesssern, die 20 µm nicht überschreiten, entstanden ist.

Das Kontrastmittel nach der vorliegenden Erfindung ist (1) echofähig (d. h. fähig, Schallwellen zu reflektieren) und (2) durch geringe Bläschengröße in der Lage durch solche Kapilla­ ren hindurchzufließen und solche Gewebe zu perfundieren, die für bekannte in eine periphere Vene injizierte Bläschen ent­ haltende Kontrastmittel undurchdringbar waren. Dadurch werden verbesserte Bilder solcher Gewebe und Organe erzeugt und eine Unterscheidung zwischen gut perfundierten und schlecht perfun­ dierten Geweben ermöglicht. (3) sollen die neuen Kontrast­ mittel quantifizierbar reproduzierbar sein.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erlaubt (1) die Ab­ bildung von Organsystemen, die unter Benutzung der bekannten Ultraschallverfahren nicht abgebildet werden konnten, und (2) die klarere und detailliertere bildliche Darstellung von ge­ wissen Bereichen, die bereits mit bekannten Verfahren sichtbar zu machen waren.

Bei der vorliegenden Erfindung wird eine viskose Lösung (z.B. 70% Dextrose, 50% Dextrose, 70% Sorbitol, Renogratin-76, Mi­ schungen dieser Mittel und dergleichen) einer hochfrequenten (5000 bis 30 000 Hz) Ultraschallenergie ausgesetzt. Dadurch werden Mikrobläschen mit einem Durchmesser von angenähert 6 bis 20 µm erzeugt. Zur Erleichterung der Bezugnahme werden diese Mikrobläschen im folgenden als "beschallte" Mikrobläs­ chen bezeichnet.

Die Kontrastmittel der vorliegenden Erfindung werden durch eine konventionelle Ultraschallscannereinrichtung erfaßt und in der oben beschriebenen Weise in Bilder umgesetzt.

Neben der Überwindung vieler der mit dem Stand der Technik verbundenen Probleme, macht die vorliegende Erfindung die Erzeugung von neuartigen Bildern verschiedener Organsysteme möglich. Obwohl das erfindungsgemäßeKontrastmittel auf verschiede­ ne tierische und menschliche Körperorgansysteme anwendbar ist, werden seine neuen Merkmale und Vorteile durch die folgende Beschreibung beispielhaft in Anwendung auf die Erzeugung von Bildern des myokardialen Gewebes und Perfusions- oder Blut­ flußmustern erläutert.

Das Herz ist eine "Pumpe" die von vielen Blutgefäßen versorgt wird. Im Laufe der Zeit können diese teilweise oder total blockiert werden, was eine Schädigung des Herzgewebes verur­ sacht. In der Vergangenheit wurden Informationen über das Herzgewebe unter Verwendung der Radio-Nuklid-Bilderzeugung und durch die Chirurgie gewonnen. Das Angiogramm erzeugt keine direkten, das Gewebe betreffenden Daten, sondern erfordert die Aufzeichnung von Inferenzen der erhaltenden Daten im Hinblick auf die großen Blutgefäße und die Wandbewegungen des Herzens.

Die Erfindung wird im folgenden unter Bezugnahme auf die bei­ gefügten Zeichnungen beschrieben. Es zeigen:

Fig. 1 in schematischer Darstellung die Anwendung eines Ultraschallscanners in der Echokardiographie; und

Fig. 2 bis 5 Querschnittsbilder des Herzens, die durch die Verwendung von das Herz durchfließendem Kontrastmit­ tel verbessert sind.

Fig. 1 ist eine schematische Darstellung des Herzens und der Lunge sowie einer einen Scanner 10 und eine Abbildungsvorrich­ tung 12 aufweisende Ultraschallscannereinrichtung. Die Ein­ richtung erzeugt sichtbare Bilder eines vorbestimmten Berei­ ches, in diesem Fall der Herzregion eines menschlichen Kör­ pers. Typischerweise ist der Scanner direkt auf der Haut 14 über dem abzubildenden Bereich 16 angeordnet. Der Scanner 10 enthält verschiedene elektronische Komponenten, einschließlich Ultraschallwandlern. Der Scanner 10 erzeugt Ultraschallwellen 18, die eine Sektorabtastung der Herzregion 16 durchführen. Die Ultraschallwellen 18 werden von den verschiedenen Teilen der Herzregion 16 reflektiert, durch den erzeugenden Wandler empfangen und mit bekannten Pulsechoverfahren verarbeitet.

Nach der Bearbeitung werden Signale zur Betrachtung zu der Abbildungsvorrichtung 12 übertragen (ebenso im Stande der Technik bekannt).

Nach Vorbereitung des Patienten und Anbringung des Scanners 10 wird das beschallte Mikro­ bläschen enthaltende Kontrastmittel z. B. durch eine Armvene, allgemein bei 24 angezeigt, injiziert. Das Kontrastmittel fließt durch die Vene 24 in Richtung des Pfeiles 26 durch die rechte venöse Seite 28 des Herzens 30, durch die zu den Lungen 32 führende Lungenschlagader 29, durch die Lunge 32, durch die Kapillaren 34, durch die Lungenvene 35 und schließlich in das linke Atrium 36 und den linken Ventrikel 37 des Herzens 30.

Es wurde gefunden, daß die Verwendung von beschallten Mikro­ bläschen Bilder erzeugt, die kräftige Kontrastbereiche aufwei­ sen.

Im folgenden wird auf die Fig. 2 bis 5 Bezug genommen. Dort kann man ein Kontrastechokardiogramm sehen, das sich bei der Benutzung des beschallten Mikrobläschenkontrastmittels der vorliegenden Erfindung ergibt. In den Figuren stellt ein huf­ eisenförmiger Teil 50 den linken ventrikularen Wandmuskel (oder Gewebe), der die linke ventrikulare Kammer 37 um­ schließt. Die Mikrobläschen wurden in die Pulmonararterie eines Hundes injiziert und kreuzten das Kapillargefüge der Lunge, um in das linke Atrium 36 und die linke ventrikulare Kammer 37, in die Aorta durch die Koronararterien und eventu­ ell in das linke ventrikulare Gewebe 50 einzutreten, wodurch das Bild verstärkt wird.

Fig. 2 zeigt ein zweidimensionales Echokardiogramm ("2-DE") -Bild der linken ventrikularen Kammer 37 und des linken Atri­ ums 36 vor der Einführung der Mikrobläschen. Fig. 3 zeigt die Injektion von 10 ml einer beschallten Renografin/NaCl-Mischung durch einen festgelegten Pulmonararterien-Katheter. Wie man sehen kann, erscheint das Kontrastmittel im linken Atrium 36 und fließt in den linken Ventrikel 37. In Fig. 4 ist eine im wesentlichen vollständige Abschattung der linken ventrikularen Kammer 37 erreicht. In Fig. 5 ist die nachfolgende Abschat­ tung des myokardialen Gewebes 50 zu sehen. Dieses ist der Fall, weil das das Kontrastmittel transportierende Blut durch die Aorta in die Koronarartieren geflossen ist, die das Blut dem myokardialen Gewebe 50 zuführen. So können Beobachtungen und Diagnosen gemacht werden mit Bezug auf die Durchlaufzeit des Blutes durch die Lungen, auf Blutflußmuster, auf die Größe des linken Atriums, auf den Zustand der Mitralklappe (die das linke Atrium und den linken Ventrikel trennt), auf Kammerab­ messungen in der linken ventrikularen Kammer und auf Abnorma­ litäten in der Wandbewegung. Beim Ejizieren des Kontrastmit­ tels aus dem linken Ventrikel kann der Zustand der Aortaklappe ebenso analysiert werden, wie der Anteil oder der Prozentsatz des aus dem linken Ventrikel ejizierten Volumens. Schließlich zeigen die Kontrastmuster im Gewebe an, welche Bereiche - sofern überhaupt - nicht geeignet perfundiert sind.

Zusammengefaßt hilft ein solches Muster von Bildern, unübliche Blutflußcharakteristiken innerhalb des Herzens, Klappenunvermö­ gen, Kammergrößen und Wandbewegungen zu diagnostizieren, und es liefert einen potentiellen Indikator für myokardiale Per­ fundierungen.

Im obigen Beispiel sind die Mikrobläschen aus einer Mischung von Renographin-76 (einem relativ ungiftigen, biologisch ver­ träglichen bekannten Strahlenkontrastmittel, und einer Salzlö­ sung im Verhältnis 1 : 1 hergestellt. Diese Mischung wurde be­ schallt, d.h. durch einen 375-Watt-Heizsystem-Beschaller für 30 Sekunden einer Hochfrequenzenergie ausgesetzt. Derartige Beschaller sind für andere Verwendungszwecke bekannt und emit­ tieren gewöhnlich Ultraschallenergie bei 20 000 Hz, obwohl Ultraschallfrequenzen von 5000 bis 30 000 Hz oder höher im Rahmen der vorliegenden Erfindung möglich sind. Abhängig von dem gewählten Kontrastmittel, z. B. der oben beschriebenen Mischung, Zuckerlösungen oder dergleichen, werden unterschied­ liche Bläschengrößen erzeugt, die gewöhnlich in dem gewünsch­ ten Bereich von etwa 6 bis 20 µm im Durchmesser liegen.

Neben dem oben kurz beschriebenen Scanner 10 existieren noch andere Ultraschallscanner, wie sie z.B. in den US-PS 41 43 554 und 43 15 435 beschrieben sind. Grundsätzlich betreffen diese Patente verschiedene Techniken, einschließlich der dyna­ mischen Querschnittsechographie (DCE) zur Erzeugung sequenti­ eller zweidimensionaler Bilder von Querschnittsscheiben der tierischen oder menschlichen Anatomie mit Ultraschallenergie bei einer Bildwechselfrequenz, die ausreichend hoch ist, um eine dynamische Sichtbarmachung von bewegten Organen zu ermög­ lichen. Die Erfindung ist mit allen diesen Scannern anwendbar.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung eines Bläschen enthaltenden, biokompatiblen flüssigen Kontrastmittels für Ultraschall-Bild­ gebungsverfahren, dadurch gekennzeichnet, daß eine viskose, biokompatible Lösung bei einer Frequenz zwischen 5000 und 30 000 Hz unter Bildung von Mikrobläschen beschallt wird und daß das Beschallen solange durchgeführt wird, bis eine Dis­ persion von Mikrobläschen mit im wesentlichen einheitlichen Durchmessern, die 20 µm nicht überschreiten, entstanden ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als dispergierende Lösung eine viskose wäßrige Lösung verwen­ det wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Mikrobläschen gebildet werden, deren Durchmesser in der Größenordnung zwischen 6 und 20 µm liegen.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Beschallungsfrequenz bei 20 000 Hz liegt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die viskose, biokompatible Lösung aus der aus Dextrose, Sorbitol, einem relativ ungiftigen Strahlenkon­ trastmittel und deren Mischungen bestehenden Gruppe ausgewählt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die viskose Lösung eine Mischung aus relativ ungiftigem Strah­ lenkontrastmittel und Natriumchloridlösung ist.