DE3520008A1 - Hyaluronsaeure-gele und -mischgele sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Hyaluronsaeure-gele und -mischgele sowie verfahren zu deren herstellung

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Description

Hyaluronsäure-Gele und -Mischgele sowie Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft Gele und Mischgele von Hyaluronsäure, Rezepturen oder Zubereitungen, die solche Gele enthalten, sowie Verfahren zum Herstellen derselben.
Hyaluronsäure (HA) ist ein allgemein bekanntes, natürlich vorkommendes Polysaccharid, welches alternierend N-Acetyld-Glucosamin- und d-Glucuronsäure-Monosaccharideinheiten, die durch ß 1->4-Bindungen miteinander verbunden sind, und Disaccharidexnheiten enthält, die mit ß 1->3-Glycosidbindungen verbunden sind. Hyaluronsäure kommt gewöhnlich als Natriumsalz vor und hat ein Molekulargewicht allgemein in einem Bereich von 50 000 bis zu 8 χ 10 und noch darüber.
Die Vernetzung von HA unter Verwendung von 1 , 2, 3, 4-Diepoxybutan in alkalischer Umgebung bei 50° C ist beschrieben worden von T.C. Laurent, K. Hellsing, und B. Gelotte, Acta Chem. Scand. r8 (1984), Nr. 1, 274-5. Das gemäß diesem Verfahren erhaltene Produkt ist ein Gel, welches in Wasser beträchtlich quillt oder anschwillt.
Es ist auch bekannt, daß Divinylsulfon (DVS) zur Vernetzung von Polysacchariden, insbesondere von Cellulose verwendet wird, siehe US-PS 3 357 784.
Mit der Erfindung werden stark gequollene Gele aus vernetzter Hyaluronsäure geschaffen.
Gemäß der Erfindung werden auch gemischte, vernetzte Gele aus HA und anderen hydrophilen Polymerisaten geschaffen.
Ferner werden mit der Erfindung vernetzte Gele aus HA und anderen Polymerisaten geschaffen, die mit verschiedenen Substanzen gefüllt sind.
Ferner werden gemäß der Erfindung vernetzte Gele aus HA geschaffen, die Substanzen von niedrigem Molekulargewicht in homöopolarer Bindung'mit den Makromolekülen enthalten.
Die Erfindung bietet auch verschiedene Rezepturen und Zubereitungen, welche vernetzte HA-GeIe enthalten.
Schließlich werden mit der Erfindung auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Produkte vorgeschlagen.
Die Erfindung beruht auf der Beobachtung, daß Divinylsulfon (DVS) bei Zimmertemperatur, d. h. bei ca. 20° C ohne weiteres mit HA in wäßrigen alkalischen Lösungen umsetzbar ist und dabei vernetzte HA-GeIe ergibt. In der vorliegenden Beschreibung wird der Ausdruck "HA" für Hyaluronsäure und deren Salze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalziumsalze usw. benutzt. Diese Gele quellen in Wasser und wasserhaltigen Substanzen oder Trägern. Das Quellverhältnis hängt von dem Ausmaß der Vernetzung des Gels ab. Es hat sich gezeigt, daß das Ausmaß der Vernetzung durch Ändern verschiedener Faktoren steuerbar ist, zu denen das Molekulargewicht der HA, deren Konzentration im Reaktionsgemisch, die Alkalikonzentration und das Verhältnis von Polymerisat:DVS gehören. Die Reaktion erfolgt äußerst schnell, und in den meisten Fällen kann in wenigen Minuten ein starkes Gel erhalten werden. Das Quellverhältnis dieser Gele kann, je nach den Reaktionsparametern von 20 bis zu 8000 und weiter reichen.
Es hat sich auch gezeigt, daß das Quellverhältnis vernetzter HA-GeIe erheblich höher ist als das Quellverhältnis vernetzter Gele anderer Polysaccharide, die unter den gleichen Reaktionsbedingungen erhalten wurden. Das ist wahrscheinlich durch den einmaligen Charakter von HA im Vergleich zu anderen Polysacchariden und deren Wasserlösungen erklärbar. Es hat sich jedenfalls gezeigt, daß ein großes HA-Molekül in Wasser eine sehr flexible, lange, willkürliche Spirale bildet, die ein außerordentlich großes Volumen in der Lösung einnimmt. Das spezifische Volumen eines wasserhaltigen HA-
Moleküls in physiologischer Salzlösung ist z. B. ca. 2-6 χ 10 ml/g. Das bedeutet, daß in einer ziemlich schwach konzentrierten Wasserlösung von HA ein sterisches Ausschlußphänomen auftritt, welches nicht nur die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Lösung wesentlich beeinflußt sondern auch die Umsetzung der HA mit Substanzen von niedrigem Molekulargewicht. Mit anderen Worten, die Art der HA-Lösungen beeinflußt das Ausmaß der Vernetzung und das Verhalten des vernetzten Gels in einer Weise, die keinerlei Ähnlichkeit mit den Geschehnissen bei anderen Polysacchariden hat.
Es ist auch festgestellt worden, daß diese einmalige Eigenschaft von HA, nämlich stark gequollene, vernetzte Gele zu liefern, zum Modifizieren der Eigenschaften vernetzter Gele aus Gemischen von HA mit anderen hydrophilen Polymerisaten genutzt werden kann. Zu diesen Polymerisaten gehören weitere Polysaccharide sowohl synthetischer als auch natürlicher Art, wie Hydroxyäthylcellulose, Karboxymethylcellulose, Xanthangummi, Chondroitinschwefelsäure, Heparin, Proteine verschiedener Art, wie Kollagen, Elastin, Albumin, ein Globulin usw., sulfatierte Proteine, wie Keratinsulfat und sulfatierte Aminoglycosamino-Glykane, synthetische, wasserlösliche Polymerisate, wie Polyvinylalkohol und dessen Kopolymerisate, Kopolymerisate von Poly-Oäydroxyäthyl) -Methacrylat und dgl.
Mit anderen Worten, jedes Polymerisat, welches in Wasser oder in Wasser-Alkali-Lösungen lösbar ist und Gruppen enthält, die mit DVS umsetzbar sind, nämlich mit Hydroxyl-, Amino- oder Sulfyl-Hydryl-Gruppen kann zum Erhalt von stark gequollenen, vernetzten, gemischten Gelen der Hyaluronsäure benutzt werden.
Ferner hat sich erwiesen, daß ohne weiteres nützliche Produkte erhalten werden können, wenn die Vernetzungsreaktion von HA in Gegenwart von Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht erfolgt, die reaktionsfähige Gruppen der genannten Arten enthalten.
Eine weitere Art von Stoff gemäß der Erfindung ist ein vernetztes, hydrophiles Gel, welches mit verschiedenen wasserunlöslichen Substanzen gefüllt ist, einschließlich Kohlenwasserstoffen, wie Vaseline, einem Öl oder Fett, wie Bienenwachs, Kokosnußöl oder Lanolin, Pigmenten, wie Kaolin, Ferrioxid, unlöslichen Farbstoffen, Polymerisaten, wie Polyäthylen, Polytetrafluoräthylen usw. In dieser Art von Produkt sind feine Partikel eines Füllstoffs in einem Gelnetz oder einem sogenannten "Polymerisatkäfig" immobilisiert. Ein solehes Produkt kann für die verschiedensten Zwecke sehr nützlich sein, was im einzelnen noch erläutert wird.
In den beigefügten Zeichnungen ist:
Fig. 1 eine graphische Darstellung der im Beispiel 3 erläuterten experimentellen Daten;
Fig. 2 eine graphische Darstellung der im Beispiel 4 erläuterten experimentellen Daten.
Nachfolgend sollen die Verfahren näher erläutert werden, mit denen die vorstehend erwähnten Produkte erhalten werden.
Um ein vernetztes HA-GeI zu erhalten, wird eine Probe aus Natriumhyaluronat oder Hyaluronsäure beliebigen Ursprungs in verdünnter, alkalischer Lösung aufgelöst. Das Molekulargewicht von HA kann von 50 000 bis zu 8 χ 10 und noch darüber liegen. Das Molekulargewicht beeinflußt die Reaktion, und zwar ist die Wahrscheinlichkeit, ein vernetztes Gel zu erhalten, um so größer, je höher das Molekulargewicht ist. Die Alkalikonzentration im Reaktionsgemisch kann von 0,005 M bis 0,5 M und höher liegen. Bestimmt wird die Untergrenze durch die Notwendigkeit, einen pH-Wert der Substanz zu erhalten, der nicht unter 9 liegt, und die Obergrenze durch die Hydrolyse von HA in einer alkalischen Lösung. Gewöhnlich führt eine Abnahme der Alkalikonzentration zu Gelen mit höherem Quellverhältnis und zwar wahrscheinlich, weil eine geringe Menge DVS an der Vernetzungsreaktion teilnimmt.
Die HA-Konzentration in der Ausgangslösung kann von 1 Gew.% bis zu 8 Gew.% und darüber schwanken. Liegt die Konzentration unter der Untergrenze, so kann selbst bei einem niedrigen Verhältnis von HA:DVS kein vernetztes Gel erhalten werden. Ist die Konzentration zu stark, dann wird die Lösung so viskos, daß ihre Handhabung schwierig wird. Die HA-Konzentration beeinflußt das Quellverhalten der Gele ziemlich stark (siehe Fig. 1). Es hat sich gezeigt, daß der Verlauf der Kurve für die Abhängigkeit zwischen dem Quellverhältnis und der HA-Konzentration bei verschiedenen Verhältnissen von HA:DVS im wesentlichen gleich ist, daß aber das Quellverhältnis des vernetzten Gels bei der gleichen HA-Konzentration im Ausgangsgemisch um so niedriger ist, je geringer das genannte Verhältnis ist, d. h. um so mehr DVS im Gemisch enthalten ist.
Es hat sich gezeigt, daß das Verhältnis von HA:DVS im Reaktionsgemisch ein weiterer Parameter ist, der sich auf zweckmäßige Weise zum Steuern des Quellverhältnisses des vernetzten HA-GeIs benutzen läßt. Eine Zunahme des Verhältnisses führt zu stark gequollenen, weichen Gelen (Quellverhältnis liegt bei ca. 4000 und darüber), während harte und weniger stark gequollene Gele erhalten werden, wenn man dies Verhältnis absenkt. Insgesamt kann das Gewichtsverhältnis von HArDVS von 15:1 bis 1:5 und darunter betragen.
Die Vernetzungsreaktion erfolgt meistens bei Zimmertemperatur, d. h. bei ca. 20° C. Sie kann aber nach Wunsch auch bei niedrigerer oder höherer Temperatur erfolgen. Jedoch ist zu beachten, daß HA in alkalischen Lösungen bei erhöhten Temperaturen verhältnismäßig rasch abgebaut werden kann, und wenn ein solcher Abbau eintritt, kann die Abnahme des Molekulargewichts die Eigenschaften der erhaltenen Gele beeinträchtigen.
Die Vernetzungsreaktion ist ziemlich rasch, und meistens werden in wenigen Minuten starke Gele gebildet, wenn die HA-Konzentration hoch genug und das Verhältnis von HA:DVS gering
ist. Selbst bei einer niedrigen HA-Konzentration im Reaktionsgemisch setzt die Gelbildung gewöhnlich 5-10 Minuten nach dem Zusatz von DVS ein. Es hat sich erwiesen, daß in den meisten Fällen eine Stunde ausreicht, bis die Vernet-Zungsreaktion beendet ist.
Ein weiteres Verfahren der Steuerung des Quellverhältnisses vernetzter HA-GeIe sieht den Zusatz eines neutralen Salzes zum Reaktionsgemisch vor. Dabei hat sich gezeigt, daß das Quellverhältnis der in Gegenwart von wasserlöslichen, neutralen Salzen, wie Chloriden, Sulfaten, Phosphaten und Acetaten von Alkalimetallen erhaltenen Gele mit steigender Salzkonzentration abnimmt. Ein Salz kann in Konzentrationen bis zu 20 Gew.% und darüber benutzt werden, je nach der Art des Salzes und seiner Auswirkung auf die Löslichkeit von HA im Reaktionsgemisch.
Um vernetzte Gele anderer hydrophiler Polymerisate zu erhalten, können die gleichen Reaktionsbedingungen wie für HA angewandt werden. Das Quellverhältnis dieser Gele läßt sich zweckmäßigerweise durch Einbau von HA in die Gelstruktur steuern. Wenn gemischte Gele erhalten werden, kann die Zusammensetzung des polymeren Gemisches je nach dem Quellverhältnis des gewünschten, vernetzten Geles in einem weiten Bereich schwanken. Der bevorzugte Gehalt an HA im Gemisch liegt von 5-95 Gew.%.
Vernetzte Gele von HA oder anderen Polymerisaten oder gemischte, vernetzte Gele, die mit inerten Substanzen gefüllt sind, werden durch Eingeben dieser Substanzen in das Reaktionsgemisch vor dem Zusetzen von DVS erhalten. Diese inerten Substanzen sind vorzugsweise wasserunlösliche Flüssigkeiten oder feste Stoffe. Beispiele für diese Stoffe sind Vaseline und Kaolin. Um ein gefülltes, vernetztes Gel zu erhalten, wird eine unter Berücksichtigung der gewünschten Eigenschaften des Geles ausgewählte Substanz in einer alkalischen Lösung von HA oder eines sonstigen Polymerisats emulgiert oder dispergiert, oder ein Gemisch aus HA mit einem weiteren Poly-
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merisat oder Polymerisaten und DVS wird dem Gemisch hinzugefügt. Die Menge DVS und die übrigen Parameter für die Re-• aktion werden 'in Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften des Gels gewählt. Die relative Menge des Füllstoffs im Gel kann in einem großen Bereich schwanken und liegt von 1 bis 95 Gew.%, errechnet auf der Grundlage der Gesamtmenge an Polymerisaten und Füllstoff. Vorzugsweise liegt die Menge bei 5 bis 90 Gew.%.
Vernetzte Gele, die Substanzen von niedrigem Molekulargewicht, wie Medikamente, Farbstoffe und sonstige Stoffe enthalten, welche eine kovalente Bindung mit dem makromolekularen Netz haben, werden vorzugsweise durch Einfügen der genannten Substanzen in eine HA-Lösung oder eine Lösung aus HA und weiteren Polymerisaten vor dem Zusatz von DVS erhalten. Ein Beispiel für eine Substanz der genannten Art ist Karminsäure, ein Stoff, der von der Gesundheitsbehörde der Vereinigten Staaten zur Verwendung in Nahrungsmitteln und Medikamenten erlaubt ist.
Wahrscheinlich ist es das Vorhandensein eines Glucosidanteils des Karminmoleküls, welches an der Vernetzungsreaktion mit DVS teilnimmt. Es sei erwähnt, daß eine große Anzahl von Stoffen benutzt werden kann, um ein modifiziertes, vernetztes Gel dieser Art zu erhalten. Das einzige wesentliche Merkmal dieser Stoffe besteht darin, daß sie chemische Gruppen mit aktiven Wasserstoffatomen enthalten, welche gegenüber DVS umsetzungsfähig sind. Die Menge dieser Stoffe mit niedrigem Molekulargewicht, die bei der Umsetzung verwendbar ist, hängt von dem gewünschten Gehalt des jeweiligen Stoffes in dem Gel ab. Die Menge kann in einem Bereich von 1 bis 99 Gew.%, berechnet als Polymerisatgehalt im Gel, vorzugsweise von 5 bis 90 Gew.% liegen.
Die erfindungsgemäß erhaltenen, vernetzten HA- und Mischgele können für die verschiedensten Zwecke verwendet werden. Es hat sich erwiesen, daß diese stark gequollenen Gele für kosmetische Zubereitungen sehr nützlich sind und als Wasser
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haltende und Wasser abgebende Bestandteile in diesen Rezepturen betrachtet werden können.
Da von HA bekannt ist, daß es sich um ein biologisch verträgliches Polymerisat in dem Sinne handelt, daß es bei Einführen in den menschlichen Körper keine Unempfindlichkeitsreaktion und kein sonstiges Ansprechen hervorruft, können die vernetzten HA-GeIe für verschiedene medizinische Anwendungen benutzt werden. Auch können die vernetzten Gele, modifiziert mit anderen Polymerisaten oder Stoffen von niedrigem Molekulargewicht, als Medikamententräger Verwendung finden. So hat sich beispielsweise gezeigt, daß Heparin, wenn es in einem vernetzten HA-GeI eingeführt wird, seine antithrombogene Wirkung beibehält.
Es ist auch festgestellt worden, daß vernetzte HA-GeIe die Abgabe einer darin dispergierten aber nicht kovalent an die makromolekulare Matrix des Gels gebundene Substanz von niedrigem Molekulargewicht verlangsamen können.
Der Funktionsbereich der vernetzten Hyaluronsäure, entweder allein oder kopolymerisiert mit anderen polyanionischen oder neutralen Polymerisaten bildet einen Molekularkäfig. In diesem Käfig können hydrophile oder hydrophobe Moleküle verschiedener pharmakologischer oder biologischer Wirksamkeit dispergiert sein. Damit bildet der Käfig ein Depot für solche Stoffe von unterschiedlicher Molekülgröße. Die im Funktionsbereich des Molekularkäfigs enthaltenen Substanzen werden durch Diffusion an die Umgebung abgegeben. Der Abgabeprozeß wird durch Faktoren, wie die Ausschlußvolumenwxrkung und Porengröße des Molekularkäfigs und durch die molekulare Wechselwirkung zwischen dem polymeren Netz und dem darin enthaltenen Stoff gesteuert. So bildet der Molekularkäfig ein Depot für die gesteuerte Abgabe von Medikamenten oder sonstigen Stoffen an die Haut oder sonstige Gewebe.
Die vernetzten HA-GeIe haben noch eine weitere Eigenschaft, die sie potentiell sehr nützlich macht als Medikamententrä-
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ger. Das Quellverhältnis der Gele in Wasser hängt im wesentlichen von der Salzkonzentration in der Umgebung ab und nimmt bei zunehmender Salzkonzentration um ein mehrfaches ab. Das bedeutet, daß ein in Wasser gequollenes Gel beim Einführen in den Körper aufgrund des normalen Salzgehaltes der Körperflüssigkeiten und Körpergewebe sich stark zusammenzieht und dadurch seinen Inhalt, z. B. ein eingebautes Medikament in das Körpergewebe abgibt.
Die mit verschiedenen Stoffen gefüllten, vernetzten Gele können auch in kosmetischen Zubereitungen benutzt werden. So bietet ein Gel, in welches Vaseline eingegeben ist, alle Vorteile der Verwendung von Vaseline in kosmetischen Zubereitungen ohne das unangenehme schmierige Gefühl, welches man normalerweise bei Mitteln hat, die Vaseline enthalten.
Im folgenden ist die Erfindung mit weiteren vorteilhaften Einzelheiten anhand einiger Beispiele näher erläutert. In diesen Beispielen sind alle Teile nach Gewicht angegeben, sofern nichts anderes gesagt ist.
Beispiel 1
Dies Beispiel zeigt die Auswirkung unterschiedlicher HA-Molekulargewichte auf die Vernetzungsreaktion.
Es wurden 0,3410 g eines aus Hahnenkämmen erhaltenen Natriumhyaluronats (Grundviskosität in 0,15 M Lösung NaCl [rO 3850, Molekulargewicht ca. 2,5 χ 106) mit 8,1840 g einer 0,2 M NaOH-Lösung gemischt, um nach 30-minütigem Rühren eine 4 Gew.%*Lösung zu erhalten. In diese Lösung wurden 0,0721 g DVS hineingerührt. Das Gewichtsverhältnis HAiDVS betrug ca. 4,7. In ca. 15 Minuten bildete sich ein starkes Gel, welches man eine Stunde ruhen ließ und dann in einen Liter destillierten Wassers füllte. Das Gel wurde über Nacht zum Quellen in Wasser gelassen und dann durch kräftiges Rühren in Wasser in kleine Teilchen aufgebrochen. Die Gelteilchen wurden abgefiltert und mehrmals mit Wasser gespült. Dabei
wurden farblose, wasserklare Partikel erhalten. Um das Quellverhältnis des Gels zu bestimmen, wurde eine ca. 1 g wiegende Probe" in einem Glasfilter 2 Stunden bei 3000 U/Min, zentrifugiert. Danach wurden die auf dem Filter verbliebenen Partikel mit 2 ml einer 1 N H-SO.-Lösung 3 Stunden bei 95-98° C hydrolysiert. Die erhaltene klare Lösung wurde nach dem Abkühlen mit 2 ml einer 1 N NaOH-Lösung neutralisiert und der Glucuronsäuregehalt nach dem Carbazolverfahren bestimmt (ein automatisiertes Verfahren zur Bestimmung von Hexuronsäuren, Analytical Biochemistry, 2, 517-558 (1965)) . Der HA-Gehalt im Ausgangsgel wurde berechnet und das Quellverhältnis als 100/[ha] % ausgedrückt, wobei [ha] % ein Prozent HA im gequollenen Gel ist.
Das Quellverhältnis des erhaltenen Gels in Wasser betrug 820.
Das beschriebene Beispiel wurde wiederholt, außer daß die HA-Lösung in Alkali 24 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten wurde. Das führte zu einer HA-Hydrolyse. Die Grundviskosität [η"] des Polymerisats war 1064, und das entsprach einem MoIekulargewicht von ca. 0,5 χ 10 . Mit diesem Polymerisat konnte bei dem vorstehenden Verhältnis von HArDVS kein vernetztes Gel erhalten werden.
Das Beispiel mit der abgebauten Hyaluronsäure wurde wiederholt, wobei jedoch das Verhältnis von HA:DVS ca. 2 war. Dabei wurde ein vernetztes Gel erhalten, dessen Quellverhältnis in Wasser 2910 war.
Beispiel 2
Dies Beispiel zeigt die Auswirkung der Alkalikonzentration auf die Vernetzung von HA. Eine Probe HA mit einem Molekulargewicht von ca. 3 χ 10 wurde in einer berechneten Menge einer 0,2 M NaOH-Lösung aufgelöst, um eine 4 % viskose Lösung zu erhalten, der DVS in solcher Menge hinzugefügt wurde, daß sich ein Verhältnis von HA:DVS von ca. 5:1 ergab. Die Vernet-
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zung und Behandlung des Gels wurde wie beim vorstehenden Beispiel durchgeführt. Das Quellverhältnis des Gels in Wasser war 990.' · "
Das Beispiel wurde wiederholt, wobei jedoch die Alkalikonzentration 0,01 M war. Das erhaltene Gel hatte ein Quellverhältnis in Wasser von 3640 . Eine Abnahme der Alkalikonzentration im Reaktionsgemisch führt also zu einem Gel mit wesentlich verstärkter Quellung in Wasser.
Beispiel 3
Dies Beispiel zeigt die Auswirkung einer unterschiedlichen HA-Konzentration im Ausgangsgemisch auf das Quellverhalten des resultierenden Gels.
Es wurden acht Lösungen Natriumhyaluronat in 0,2 M Natriumhydroxidlösung zubereitet, deren HA-Konzentration 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,5, 8,0 bzw. 10,0 Gew.% betrug. Jeder Lösung wurde eine berechnete Menge DVS hinzugefügt, so.daß sich ein Gewichtsverhältnis von HA:DVS von ca. 1 (molares Verhältnis ca. 0,33) ergab. Wie bei den vorstehenden Beispielen wurden vernetzte Gele erhalten und entsprechend behandelt. Für jede Probe wurde das Quellverhältnis bestimmt und gegenüber der Ausgangskonzentration an HA aufgetragen. Die Ergebnisse gehen aus Fig. 1 hervor.
Beispiel 4
Dies Beispiel zeigt die Auswirkung eines unterschiedlichen Verhältnisses von HA:DVS auf das Quellverhalten des resultierenden Gels.
Es wurden sechs Lösungen Natriumhyaluronat in 0,2 M Natriumhydroxidlösung mit einer Konzentration von 4,0 Gew.% zubereitet. Jeder Lösung wurde eine berechnete Menge DVS hinzugefügt, um folgende Verhältnisse von HA:DVS zu erhalten: 0,2, 0,3, 0,5, 1,0, 1,5 bzw. 2,0 Mol/Mol. Vernetzte Gele wur-
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den wie bei den vorstehenden Beispielen erhalten und behandelt. Für jede Probe wurde das Quellverhältnis bestimmt und gegenüber dem Verhältnis von HA:DVS im Reaktionsgemisch aufgetragen. Die Ergebnisse gehen aus Fig. 2 hervor.
Beispiel 5
Dies Beispiel zeigt die Auswirkung von Natriumchlorid im Reaktionsgemisch auf das Quellverhältnis des vernetzten Gels.
Gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurden zwei Proben des vernetzten HA-GeIs zubereitet. Die Natriumhyaluronat-Konzentration in 0,2 M Natriumhydroxid betrug 4 Gew.%. Das Verhältnis von HA:DVS war ca. 5:1 und die Reaktionszeit 1 Stunde. Dem zweiten Reaktionsgemisch wurde Natriumchlorid in einer solchen Menge hinzugefügt, daß sich eine 1,0 molare Salzkonzentration ergab. Das Quellverhältnis des ersten Gels betrug 2380, während das in Gegenwart von Salz erhaltene Gel ein Quellverhältnis in Wasser von 650 hatte.
Beispiel 6
Dies Beispiel zeigt die Vernetzung von Hydroxyäthylcellulose bei Verwendung von DVS.
Es wurden 0,4312 g einer lufttrockenen Hydroxyäthylcellulose (Cellosize QP-100000 (Wz), Union Carbide) unter Rühren in 10,3 g 0,2 N Natriumhydroxid aufgelöst, um 4 Gew.% zu erhalten. In diese Lösung wurden 0,0855 g DVS eingerührt (das Gewichtsverhältnis von Polymerisat:DVS war ca. 5:1), und dann ließ man das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Es wurde ein vernetztes Gel erhalten, welches wie im Beispiel 1 beschrieben weiterbehandelt wurde. Um die Polymerisatkonzentration im Gel und damit das Quellverhältnis zu bestimmen, wurde eine gewogene Probe des Gels in Azeton gegeben, über Nacht stehengelassen, mehrmals mit Azeton gewaschen und in einem Unterdruckofen bei 5O0C auf konstantes Gewicht getrocknet. Das Quellverhältnis des erhaltenen Gels betrug 43
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und ist damit wesentlich geringer als das eines vernetzten HA-GeIs, welches unter den gleichen Reaktionsbedingungen erhalten wurde.
Beispiel 7
Dies Beispiel zeigt die Vernetzung von Xanthangummi bei Verwendung von DVS.
Es wurden 0,4935 g lufttrockenes Xanthangummi (Kelzan (Wz), Kelco) in 11,3 g einer 0,2 M Natriumhydroxidlösung aufgelöst, um eine Lösung von 4 Gew.% zu erhalten. Dieser Lösung wurden 0,0718 g DVS hinzugefügt (das Gewichtsverhältnis von Polymerisat :DVS war ca. 7:1). Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das schließlich erhaltene, vernetzte Gel wurde in ein großes Volumen Wasser gefüllt, über Nacht zum Quellen stehengelassen und in kleine Teile aufgebrochen, die ausgiebig mit Wasser gespült wurden.
Das mittels der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Gewichtsmethode bestimmte Quellverhältnis des Gels betrug 526 und ist damit wesentlich niedriger als bei einem vernetzten HA-GeI, welches unter den gleichen Reaktionsbedingungen erhalten wurde.
Beispiel 8
Dies Beispiel zeigt die Vernetzung eines kationischen, wasserlöslichen Cellulosepolymerisats bei Verwendung von DVS.
Es wurden 0,5483 g eines durch chemische Modifizierung von Hydroxyäthylcellulose erhaltenen kationischen Cellulosepolymerisats (Polymer Ucare JR (Wz), Union Carbide) in 13,71 g einer 0,2 M Natriumhydroxidlösung aufgelöst, um eine Lösung von 4 Gew.% zu erhalten, der 0,0849 g DVS hinzugefügt wurden (das Verhältnis von Polymerisat:DVS war ca. 6,5:1). Das Reaktionsgemisch ließ man 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen, und dann wurde das erhaltene Gel wie im vorstehenden Beispiel
weiterverarbeitet und analysiert. Das Quellverhältnis des Gels in Wasser war 386, ein Wert, der erheblich unter dem eines vernetzten HA-GeIs liegt, welches unter den gleichen Reaktionsbedingungen erhalten wurde.
Beispiel 9
Dies Beispiel zeigt die Vernetzung von Karboxymethylcellulose bei Verwendung von DVS.
Es wurden 0,4703 g Karboxymethylcellulose-Natriumsalz (9H 4F, Hercules) in 11,76 g 0,2 M NaOH aufgelöst, um eine Lösung von 4 Gew.% zu erhalten, der 0,0651 g DVS hinzugefügt wurden (das Verhältnis von Polymerisat:DVS war ca. 7:1). Das Reaktionsgemisch ließ man 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen, und dann wurde das erhaltene Gel wie beim vorstehenden Beispiel beschrieben weiterverarbeitet und analysiert. Das Quellverhältnis in Wasser war 893, ein Wert, der höher liegt als der für andere Cellulosepolymerisate aber niedriger als der des vernetzten HA-GeIs.
Beispiele 10-13
Diese Beispiele zeigen gemischte, vernetzte Gele, die aus HA und Karboxymethylcellulose hergestellt wurden, sowie die Auswirkung des HA-Gehaltes auf das Quellverhältnis der Gele.
Für jedes Beispiel wurde Natriumhyaluronat und Karboxymethylcellulose 9H4F in solchen Mengen in 0,2 M Natriumhydroxidlösung aufgelöst, daß sich spezifische Verhältnisse der beiden Polymerisate ergaben. In allen Fällen betrug die Gesamtkonzentration an Polymerisaten 4 Gew.% und das Verhältnis von Polymerisat:DVS war ca. 5:1. Die Gele wurden wie vorstehend beschrieben erhalten und verarbeitet. Der Polymerisatgehalt in den Gelen wurde gemäß Beispiel 1 bestimmt, außer daß die Hexosaminkonzentration (anstelle von Glucoronsäure) nach einem bekannten Verfahren in dem Hydrolysat bestimmt wurde (ein rasches Verfahren zum Abschätzen von Aminozuckern
im Mikromaßstab, Analytical Biochemistry 15, 167-171 (1966)). Der Polymerisatgehalt wurde anhand der HA-Konzentration und des Verhältnisses der beiden Polymerisate berechnet.
Beispiel 10 HA-Gehalt im Ausgangs- Quellverhältnis
5 Beispiel 11 gemisch, Gew.% in Wasser
Beispiel 12 70 8196
Beispiel 13 50 6757
20 1117
0 623
Aus diesen Daten ist zu entnehmen, daß eine Zunahme des HA-Gehaltes im Ausgangsgemisch zu einer Zunahme des Quellverhältnisses der erhaltenen Gele führt.
Beispiel 14
Dies Beispiel zeigt gemischte, vernetzte Gele, die aus HA und Kollagen erhalten wurden.
Es wurden 0,2531 g trockenes Natriumhyaluronat in 2,5 ml einer 0,1 M Natriumhydroxidlösung aufgelöst. In 2,3 ml einer 0,1 M Essigsäure wurden 0,063 g eines aus menschlicher Nabelschnur erhaltenen Kollagens aufgelöst und die beiden Lösungen kombiniert. Die gesamte Polymerisatkonzentration betrug 6 Gew.%, und das Gewichtsverhältnis von HA:Kollagen war ca. 4:1. In der gemischten Lösung wurden 0,05 g trockenes KCl aufgelöst und dann DVS in einer solchen Menge in das Reaktionsgemisch gerührt, daß sich ein Verhältnis von Polymerisat:DVS von ca. 5:1 einstellte. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und das erhaltene Gel wie vorstehend beschrieben behandelt. Der Polymerisatgehalt des gequollenen Gels wurde anhand des HA-Gehalts berechnet, der durch die Glucuronsaureprufung festgestellt wurde. Es wurde ein starkes und federnd nachgiebiges Gel erhalten, dessen Quellverhältnis in Wasser 321 betrug.
- 23 - 352Ö0Ö8
Beispiel 15
Dies Beispiel zeigt ein gemischtes, vernetztes, HA-Kollagen-GeI mit einem höheren Gehalt an Kollagen und einem niedrigeren Quellverhältnis als das in Beispiel 14 beschriebene Gel.
In 3/5 ml einer 0,2 M Natriumhydroxidlösung wurden 0,2544 g Natriumhyaluronat aufgelöst. In 1,5 ml einer 0,2 M Essigsäurelösung wurden 0,1192 g eines aus menschlicher Nabelschnur erhaltenen Kollagens aufgelöst, und die Lösungen wurden kombiniert. Die gesamte Polymerisatkonzentration betrug 7,5 Gew.%, und das Gewichtsverhältnis von HA:Kollagen war ca. 2:1. In der gemischten Lösung wurden 0,05 g Natriumchlorid aufgelöst und dann 0,1189 g DVS hinzugefügt, so daß sich ein Gewichtsverhältnis von Polymerisat:DVS von ca. 3:1 ergab. Das Gel wurde wie im vorstehenden Beispiel beschrieben erhalten und verarbeitet. Es entstand ein starkes Gel mit einem Quellverhältnis von 35.
Beispiel 16
Dies Beispiel zeigt ein vernetztes Mischgel aus HA und Heparin.
In 6,92 g einer 0,2 M Natriumhydroxidlösung wurden 0,2968 g trockenes Natriumhyaluronat aufgelöst, um eine Lösung von 4 Gew.% zu ergeben, der 0,0503 g Heparin hinzugefügt wurden. Der auf der Basis der Gesamtmenge an Polymerisaten errechnete Heparingehalt betrug 14,5 Gew.%. In das Gemisch wurden 0,0590 g DVS eingerührt. Die Umsetzung erfolgte 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Das erhaltene Gel wurde wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben verarbeitet. Das Quellverhältnis des Gels betrug 625.
Beispiel 17
Dies Beispiel zeigt ein vernetztes, mit Vaseline gefülltes Hydroxyäthylcellulose-Gel.
. 24 - " 35200Ό8
In 10,58 g einer 1 M Natriumhydroxidlösung wurden 0,5292 g trockene Hydroxyäthylcellulose aufgelöst und 1,058 g einer weißen Vaseline in diese Lösung eingerührt. Das Verhältnis von Vaseline:Polymerisat war ca. 2. Eine Lösung aus 0,1771 g DVS in 1,0 g einer 1 M Natriumhydroxidlösung wurde der Emulsion unter kräftigem Rühren hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch ließ man 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen, und das erhaltene Gel wurde wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben behandelt. Um den Vaselinegehalt im Gel festzustellen, wurde eine Gelprobe 3 Stunden lang bei 95° C mit ml 1 N H3SO4 digeriert. Dann wurden dem Gemisch 2 ml 1 N NaOH und anschließend 4 ml Xylol zum Extrahieren der Vaseline hinzugefügt. Der Extrakt wurde im Vakuum abgetrocknet und der verbliebene Rest gewogen. Der errechnete Gehalt an Vaseline im Gel war 6 Gew.%.
Beispiel 18
Dies Beispiel zeigt ein mit Vaseline gefülltes, gemischtes Gel aus HA und Karboxymethylcellulose.
0,1830 g trockenes Natriumhyaluronat und die gleiche Menge Karboxymethylcellulose wurden in 9,1 g 0,2 N Natriumhydroxidlösung aufgelöst, um eine Polymerisatlösung von 4 Gew.% zu erhalten. In diese Lösung wurden 0,3660 g Vaseline eingerührt und der entstehenden Emulsion unter kräftigem Rühren 0,0730 g DVS hinzugefügt. Das Verhältnis von Polymerisat: DVS war ca. 5:1. Das Reaktionsgemisch ließ man 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Das erhaltene Gel wurde so weiter verarbeitet wie schon im vorstehenden Beispiel beschrieben. Das anhand des Hexosamingehaltes bestimmte Quellverhältnis des Gels betrug 738, und der wie beim vorstehenden Beispiel bestimmte Gehalt an Vaseline war 0,1 Gew.%.
Beispiel 19
Dies Beispiel zeigt ein mit Kaolin gefülltes, vernetztes HA-GeI.
_ 25 _ 352Q0Ö8
0,2700 g trockenes Natriumhyaluronat wurde in einer ausreichenden Menge einer 0,2 N Natriumhydroxidlösung aufgelöst, um eine Lösung Von 4 Gew.% des Polymerisats zu erhalten. In diese Lösung wurden 0,5400 g Kaolin eingerührt. Der Suspension wurden 0,0540 g DVS hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das erhaltene Gel ließ man dann in einem großen Volumen Wasser quellen. Das stark gequollene Gel wurde dadurch in kleine Partikel aufgebrochen, daß es durch eine Spritze mit einer Nadel hindurchgedrückt wurde. Die Partikel wurden ausgiebig mit Wasser gespült. Dadurch wurden milchigweiße, stark gequollene Teilchen erhalten. Die Konzentration von Feststoffen im Gel betrug 0,064 Gew.%.
Beispiel 20
Dies Beispiel zeigt ein vernetztes HA-GeI, welches Karminsäure in kovalenter Bindung an das makromolekulare Netz enthält.
In 5,0 ml einer 0,2 M Natriumhydroxidlösung wurden 0,20 g trockenes Natriumhyaluronat und 0,04 g Karminsäure aufgelöst, um eine Polymerisatlösung von ca. 4 Gew.% zu erhalten. Der Lösung wurden 0,40 g DVS hinzugefügt (das Verhältnis von Polymerisat :DVS war 1:2), und dann ließ man die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Das erhaltene Gel wurde so weiterverarbeitet wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben.
Es wurden transparente Gelteilchen in roter Farbe erhalten, und die Farbe verschwand nicht nach ausgiebigem Spülen mit Wasser. Das gemäß der Gewichtsmethode bestimmte Quellverhältnis im Wasser betrug 115.
Beispiel 21
Dies Beispiel zeigt die Auswirkung der Salzkonzentration in Wasser auf das Quellverhalten eines vernetzten HA-GeIs.
3"520ΌΌ8
Wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, wurde bei Zimmertemperatur während 1 Stunde ein vernetztes HA-GeI erhalten, dessen HA-Konzentration in 0,2 M NaOH 4 Gew.% betrug und bei dem das Verhältnis von HArDVS 5:1 war. Die GeI-teilchen wurden in Wasser und wäßrige Natriumchloridlösungen unterschiedlicher Konzentrationen gegeben und dann die Quellverhältnisse bestimmt. Die Ergebnisse waren wie folgt:
NaCl-Konzentration, M Beispiel 22 Quellverhältnis
Wasser 990
0,05 413
0,15 384
0,50 219
1 ,00 176
Dies Beispiel zeigt die biologische Aktivität eines vernetzten, gemischten HA-Heparin-Gels.
Feine Teilchen des gemischten, vernetzten Gels aus HA und Heparin gemäß Beispiel 16 wurden mit normalem menschlichen Plasma in solchen Mengen gemischt, daß sich Konzentrationen vernetzter HA von 0,01, 0,02 bzw. 0,04 % ergaben. Die Koagulationszeit der Proben nahm jeweils um das 1,4-, 2,8- und 5,0-fache zu. Identische Konzentrationen vernetzter Gelpartikel ohne Heparingehalt hatten keine Auswirkung auf die Koagulationszext.
Diese Daten zeigen, daß Heparin nicht seine Fähigkeit verliert, die thrombin-katalysierte Fibrinbildung zu hemmen, wenn es in eine vernetzte Gelstruktur eingebaut ist.
Beispiel 23
Dies Beispiel zeigt ein Produkt, welches für kosmetische Zubereitungen geeignete, vernetzte HA-Gelpartikel enthält.
Ein vernetztes HA-GeI wurde wie im Beispiel 1 beschrieben unter folgenden Reaktionsbedingungen zubereitet: HA-Konzentration 3,0 Gew.%, Natriumhydroxidkonzentration 0,2 M, Verhältnis HA:DVS ca. 3:1, Zimmertemperatur, eine Stunde. Das Gel ließ man über Nacht in einem großen Volumen Wasser quellen, um es dann dadurch in kleine Partikel aufzubrechen, daß man es durch eine Spritze mit einer Nadel der Größe*18 1/2 und anschließend durch eine Spritze mit einer Nadel der Grösse*25 1/2 preßte. Die Partikel wurden mit Wasser gründlich gespült. Es wurden optisch klare, farblose Teilchen erhalten und das Quellverhältnis des Gels war 1980. Die HA-Konzentration der gefilterten Gelpartikel betrug 0,025 Gew.%. Diese Teilchen wurden in Gemischen mit einem Polyäthylenoxid von hohem Molekulargewicht (Polyox (Wz) Coagulant, Union Carbide) und löslichem Natriumhyaluronat (Hyalderm (Wz), Biomatrix, Inc.) folgender Zusammensetzung benutzt:
GewichtsanteiIe:
Bestandteile Gemisch 1 Gemisch 2 Gemisch 3 Vernetztes Gel 90 80 -75
Hyladerm (Wz) (1 %
Lösung Natriumhyaluronat) 5 2 14
Polyox (Wz) 1 %
Lösung in Wässer 5 4 11
Wasser - 14
All diese Zubereitungen hatten das Erscheinen homogener viskoser Flüssigkeiten, obwohl sie aufgrund der Natur ihrer Bestandteile heterogen waren. Beim Auftragen auf die Haut fühlten sie sich sehr weich und seidenartig an.
Beispiel 24
Dies Beispiel zeigt eine Feuchtigkeitsaugencreme, die ein Vernetztes HA-GeI gemäß der Erfindung enthält.
* gange (1 gange = 0,2 54 £im)
3"520Όΐ)8
— Zo —
Gew.%
A. Carbopol (Wz) 940 (B.F. Goodrich) 0,4 Gemisch Nr. 3 (Beispiel 23) 10,0 Wasser 8 3,3
B. Volpo (Wz) -3 (Croda, Inc.) 1,0 Volpo (Wz) -5 (Croda, Inc.) 0,5
Solulan (Wz) C-24 (Amerchol Co.) 1,8
Roban (Wz) 1,0
Crodamol (Wz) PMP (Croda, Inc.) 0,5
Glucam (Wz) E-10 (Americhol) 0,7
Konservierungsmittel 0,3
C. Triethanolamin 0,4 Duftstoff 0 ,1
Diese Rezeptur wird in getrennten Stufen wie folgt zubereitet: Teil A des Gemisches wurde durch Dispergieren von Carbopol (Wz) in Wasser und anschließendes Einrühren der anderen Komponenten zubereitet. Alle Bestandteile des Teils B wurden zusammengemischt und auf 70° C erhitzt. Dann wurden die Teile A und B kombiniert und Triäthanolamin und Duftstoff hinzugefügt. Die erhaltene Creme war stabil und glatt, hatte gute Feuchtigkeitseigenschaften und verursachte ein ausgezeichnetes Gefühl auf der Haut.
Beispiel 25
Dies Beispiel zeigt die Verwendung eines mit Vaseline gefüllten, vernetzten Gels in einer Handlotion.
Gew.%
A. Carbopol (Wz) 0,25
Karboxymethylcellulose
9H4F, 1 % Wasserlösung 2,00
Produkt des Beispiels 18 60,00
Wasser 36,70
B. Robane (Wz) 0,20 Cochin (Wz) 0,10 Konservierungsmitte1 0,30
C. Triäthanolamin 0,25
Duftstoff 0,20
Diese Rezeptur wurde so zubereitet wie im vorstehenden Beispiel beschrieben. Die erhaltene Lotion war schwer, hatte ausgezeichnete Feuchtigkeitseigenschaften und fühlte sich auf der Haut nicht fettig an.
Die in den Beispielen 24 und 25 anhand von Warenzeichen angegebenen Bestandteile sind wie folgt zusammengesetzt:
Volpo-5 (Wz) Oleth-5 (Polyäthylenglycoläther
von Oleylalkohol)
Volpo-3 (Wz) Oleth-3 (Polyäthylenglycoläther
von Oleylalkohol)
Solülan' (Wz) C-24 Choleth-24 (Polyäthylenglycol
äther von Cholesterol)
Crodamol (Wz) PMP (propoxyliertes Myristyl-Propi-
onat) PPG-3 Myristyl-Äther-Propionat
Glucam (Wz) E-IO Methylgluceth-10 (Polyäthylen
glycoläther von Methylglucose)
Beispiel 26
Dies Beispiel zeigt die langsame Freigabe einer in einer Matrix aus vernetzter Hyaluronsäure dispergierten Substanz von niedrigem Molekulargewicht.
Bei diesem Versuch wurde ein radioaktiv markierter Stoff, nämlich Hydroxytryptaminbinoxolat, 5-|j,2- H(N)J- benutzt. 5 μΐ einer 40 μΜ Lösung dieser Substanz wurden mit 5 μΐ vernetzter HA-Gelpartikel (HA-Konzentration im Gel: 0,131 %) bzw. Wasser gemischt. Die Mischungen wurden in Dialyseröhrchen gefüllt und 24 Stunden lang gegen 0,15 M NaCl-Lösung dialysiert. Für das Gemisch des markierten Stoffs und des vernetzten Gels blieben 54 % der Ausgangsmenge des markierten Stoffs in dem Dialyseröhrchen, während für die Wasser-
lösung nur 10 % verblieben. Dies zeigt, daß das vernetzte Gel von Hyaluronsäure die Freigabe des niedermolekularen Stoffs um einen Faktor vori mehr als 5 verlangsamt.
- Leersei te -

Claims (35)

Patentansprüche
1. Verfahren zum Herstellen eines vernetzten Gels aus Hyalurons äure,
dadurch gekennzeichnet , daß Natriumhyaluronat in einer verdünnten, wäßrigen, alkalischen Lösung mit einem pH-Wert von mindestens ca. 9 einer Vernetzungsreaktion mit Divinylsulfon bei ca. 20° C ausgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 ,
dadurch gekennzeichnet
daß das Natrium
hyaluronat ein Molekulargewicht von ca. 50 000 bis ca. 8 χ 106 hat.
3. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet , daß die Konzentration an Natriumhyaluronat im Reaktionsgemisch von 1-8' Gew.% beträgt.
15
4. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet , daß das Gewichtsverhältnis von Natriumhyaluronat zu Divinylsulfon von 15:1 bis 1:5 beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet , daß dem Reaktionsgemisch ein Alkalimetallchlorid,-SuIfat,-Phosphat oder-Acetat in ausreichender Menge hinzugefügt wird, um eine Konzentration im Gemisch von bis zu ca. 20 Gew.% zu erhalten.
6. Verfahren zur Herstellung eines gemischten, vernetzten Gels aus Hyaluronsäure und mindestens einem weiteren hydrophilen Polymer, welches eine zur Umsetzung
ORIGINAL INSPECTED
mit Divinylsulfon geeignete Funktionsgruppe enthält, dadurch gekennzeichnet , daß ein Gemisch aus Natriumhyalurdnat und dem anderen hydrophilen Polymer in einer verdünnten, wäßrigen, alkalischen Lösung mit einem pH-Wert von mindestens ca. 9 einer Vernetzungsreaktion mit Divinylsulfon bei ca. 20° C ausgesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet , daß das weitere hydrophile Polymer ein natürliches oder synthetisches Polysaccharid, ausgewählt aus der Gruppe aus Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Xanthangummi, Chondroitinsulfat und Heparin, ein Protein, ausgewählt aus der Gruppe aus Kollagen, Elastin, Albumin, einem Globulin, Keratinsulfat, ein sulfatiertes Aminoglykosamino-Glykan und ein synthetisches, wasserlösliches Polymerisat ist.
8. Verfahren nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet , daß das Natriumhyalu-
g ronat ein Molekulargewicht von ca. 50 000 bis ca. 8 χ 10 hat.
9. Verfahren nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet , daß die kombinierte Konzentration von Natriumhyaluronat und den weiteren hydrophilen Polymerisaten im Reaktionsgemisch von 1-8 Gew.% beträgt, und daß das Natriumhyaluronat von 5-95 % des Gesamten ausmacht.
10. Verfahren nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet , daß das Gewichtsverhältnis von Natriumhyaluronat zu Divinylsulfon von 15:1 bis 1:5 beträgt.
11. Verfahren nach Anspruch 6,
dadurch gekennzeichnet , daß ein Alkalimetallchlorid,- Sulfat, -Phosphat oder-Acetat dem Reaktionsgemisch in ausreichender Menge hinzugefügt wird, um eine Konzentration im Gemisch von bis zu ca. 20 Gew.% zu ergeben.
12. Verfahren zum Herstellen eines vernetzten Gels aus Hyaluronsäure oder eines gemischten, vernetzten Gels aus Hyaluronsäure und mindestens einem weiteren hydrophilen Polymerisat, welches eine mit Divinylsulfon umsetzungsfähige Funktionsgruppe enthält, und von denen das eine oder andere eine inerte, wasserunlösliche Substanz enthält, dadurch gekennzeichnet , daß das Natriumhyaluronat oder ein Gemisch aus Natriumhyaluronat und dem weiteren hydrophilen Polymerisat in einer verdünnten, wäßrigen, alkalischen Lösung mit einem pH-Wert von mindestens ca. 9, der eine inerte, wasserunlösliche Substanz hinzugefügt wurde, einer Vernetzungsreaktion mit Divinylsulfon bei ca. 20° C ausgesetzt wird.
13. _ Verfahren nach Anspruch 12,
dadurch gekennzeichnet , daß die inerte, wasserunlösliche Substanz ein Kohlenwasserstoff, ein öl oder Fett, ein Pigment, Polyäthylen oder Polytetrafluoräthylen ist.
14. Verfahren nach Anspruch 13,
dadurch gekennzeichnet , daß der Kohlenwasserstoff Vaseline, das öl oder Fett Bienenwachs, Kokosnußöl oder Lanolin und das Pigment Kaolin, Ferrioxid oder ein unlöslicher Farbstoff ist.
15. Verfahren nach Anspruch 12,
dadurch gekennzeichnet , daß das Natriumhyaluronat ein Molekulargewicht von ca. 50 000 bis ca. 8 χ 10 hat.
16. Verfahren nach Anspruch 12,
dadurch gekennzeichnet , daß die Konzentration des Natriumhyaluronats oder des Gemisches aus Natriumhyaluronat und dem weiteren hydrophilen Polymerisat von 1-8 Gew.% beträgt, und daß die inerte, wasserunlösliche Substanz in einer Menge von 1-95 Gew.%, ausgehend von dem Ge-
samtgewicht der Polymerisate plus der inerten, wasserunlöslichen Substanz, vorhanden ist.
17. Verfahren nach Anspruch 12,
dadurch gekennzeichnet , daß das Gewichtsverhältnis von Natriumhyaluronat zu Divinylsulfon von 15:1 bis 1:5 beträgt.
18. Verfahren nach Anspruch 12,
dadurch gekennzeichnet , daß ein Alkalimetallchlorid, -Sulfat, -Phosphat oder-Acetat dem Reaktionsgemisch in ausreichender Menge hinzugefügt wird, um eine Konzentration im Gemisch von bis zu ca. 20 Gew.% zu erhalten.
19. Verfahren zum Herstellen eines vernetzten Gels aus Hyaluronsäure oder eines gemischten, vernetzten Gels aus Hyaluronsäure und mindestens einem weiteren hydrophilen Polymer, welches eine mit Divinylsulfon umsetzungsfähige Funktionsgruppe enthält, und von denen das eine oder andere ferner eine Substanz von niedrigem Molekulargewicht enthält, die kovalent an das makromolekulare Netz gebunden ist, dadurch gekennzeichnet , daß das Natriumhyaluronat oder ein Gemisch aus Natriumhyaluronat und dem weiteren hydrophilen Polymer in einer verdünnten, wäßrigen, alkalischen Lösung mit einem pH-Wert von mindestens ca. 9, dem eine Substanz von niedrigem Molekulargewicht hinzugefügt wurde, die eine Funktionsgruppe mit gegenüber Divinylsulfon umsetzungsfähigen Wasserstoffatomen enthält, einer Vernetzungsreaktion mit Divinylsulfon bei ca. 20° C ausgesetzt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 19,
dadurch gekennzeichnet , daß die Substanz von niedrigem Molekulargewicht ein Medikament ist.
21. Verfahren nach Anspruch 19,
dadurch gekennzeichnet , daß die Substanz von niedrigem Molekulargewicht eine Karminsäure ist.
22. Verfahren nach Anspruch 19,
dadurch gekennzeichnet , daß das Natriumhyaluronat ein Molekulargewicht von ca. 50 000 bis ca. 8 χ 106 hat.
23. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß die Konzentration des Natriumhyaluronats oder des Gemisches aus Natriumhyaluronat und dem weiteren hydrophilen Polymerisat von 1-8 Gew.% beträgt, und daß die Substanz mit dem niedrigen Molekulargewicht in einer Menge von 1-95 Gew.%, ausgehend vom Gesamtgewicht der Polymerisate plus der inerten, wasserunlöslichen Substanz, vorhanden ist.
24. Verfahren nach Anspruch 19,
dadurch gekennzeichnet , daß das Gewichtsverhältnis von Natriumhyaluronat zu Divinylsulfon von 15:1 bis 1:5 beträgt.
25. Verfahren nach Anspruch 19,
dadurch gekennzeichnet , daß ein Alkalimetallchlorid, -Sulfat, -Phosphat oder-Acetat dem Reaktionsgemisch in ausreichender Menge hinzugefügt wird, um eine Konzentration in dem Gemisch von bis zu ca. 20 Gew.% zu erhalten.
26. Vernetztes Gel aus Hyaluronsäure hergestellt nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1.
27. Gemischtes, vernetztes Gel aus Hyaluronsäure und mindestens einem weiteren hydrophilen Polymer, welches eine mit Divinylsulfon umsetzungsfähige Funktionsgruppe enthält,
dadurch gekennzeichnet , daß die kombinierte Konzentration aus Natriumhyaluronat und dem weiteren hydrophilen Polymerisat von 1-8 Gew.% beträgt, und daß das Natriumhyaluronat von 5-95 % des Gesamten aufweist.
28. Gel nach Anspruch 27,
dadurch gekennzeichnet , daß das weitere hydrophile Polymer ein natürliches oder synthetisches Polysaccharid ausgewählt aus der Gruppe aus Hydroxyäthylcellulose, Karboxymethylcelluluse, Xanthangummi, Condroitinsulfat und Heparin, ein Protein ausgewählt aus der Gruppe aus Kollagen, Elastin, Albumin, einem Globulin, Keratinsulfat, ein sulfatiertes Aminoglycosamino-Glykan und ein synthetisches, wasserlösliches Polymerisat ist.
29. Vernetztes Gel aus Hyaluronsäure oder ein ge-
mischtes, vernetztes Gel aus Hyaluronsäure und mindestens einem weiteren hydrophilen Polymer/ welches eine mit Divinylsulfon umsetzungsfähige Funktionsgruppe enthält, und welches weiter eine inerte, wasserunlösliche Substanz enthält,
dadurch· gekennzeichnet , daß die Konzentration des Natriumhyaluronats oder des Gemisches aus Natriumhyaluronat und dem weiteren hydrophilen Polymer von 1-8 Gew.% beträgt, und daß die inerte, wasserunlösliche Substanz in einer Menge von 1-95 Gew.%, ausgehend vom Gesamtgewicht der Polymerisate plus der inerten, wasserunlöslichen Substanz, vorhanden ist.
30. Gel nach Anspruch 29,
dadurch gekennzeichnet , daß die inerte, wasserunlösliche Substanz ein Kohlenwasserstoff, ein Öl oder Fett, ein Pigment, Polyäthylen oder Polytetrafluoräthylen ist.
31. Gel nach Anspruch 30,
dadurch gekennzeichnet , daß der Kohlenwasserstoff Vaseline, daß das Öl oder Fett Bienenwachs, Kokosnußöl oder Lanolin und daß das Pigment Kaolin, Ferrioxid oder ein unlöslicher Farbstoff ist.
32. Vernetztes Gel aus Hyaluronsäure oder gemischtes, vernetztes Gel aus Hyaluronsäure und mindestens einem weiteren hydrophilen Polymerisat, welches eine mit Divinyl-
sulfon umsetzungsfähige Funktionsgruppe enthält und ferner eine Substanz von niedrigem Molekulargewicht enthält, die kovalent an das makromolekulare Netz gebunden ist/ dadurch gekennzeichnet , daß die Konzentration des Natriumhyaluronats oder des Gemisches aus Natriumhyaluronat und dem weiteren hydrophilen Polymer von 1-8 Gew.% beträgt, und daß die Substanz von niedrigem Molekulargewicht in einer Menge von 1-95 Gew.%, ausgehend vom Gesamtgewicht des Polymerisats, vorhanden ist.
33. Gel nach Anspruch 32,
dadurch gekennzeichnet , daß die Substanz von niedrigem Molekulargewicht ein Medikament ist.
34. Gel nach Anspruch 32,
dadurch gekennzeichnet , daß die Substanz von niedrigem Molekulargewicht Karminsäure ist.
35. Abgabesystem für eine Substanz mit biologischer oder pharmakologischer Wirkung,
gekennze ichnet durch einen Molekularkäfig aus einem vernetzten Gel aus Hyaluronsäure oder einem gemischten, vernetzten Gel aus Hyaluronsäure und mindestens einem weiteren, damit kopolymerxsxerbaren, hydrophilen Polymeri,
in welchem ein Stoff von biologischer oder pharmakologischer Wirkung dispergiert enthalten ist, der auf gesteuerte Weise aus demselben heraus diffundierbar ist.
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