DE3523065A1 - Therapeutisches abgabesystem - Google Patents
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Description
EUROPEAN PATENTATTORNEYS ^ ^ ^ g d.pl.-chem. Dr. e. Freiherr von pechmann
.3-
SCHWEIGERSTRASSE 2 Anm.: Alζa Corp.
DIPL.-ING. DIPL.-TIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ
.J/
telefon: (089)6620 ji
TELEGRAMM: PROTECTPATENT TELEX: J 24 070 telefax: via (089) 2 71 60 63 (in)
Therapeutisches Abgabesystem
Die Erfindung bezieht sich auf die parenterale Verabreichung von biologisch wirksamen Substanzen und insbesondere auf
die Verabreichung derartiger Substanzen an den menschlichen Körper in therapeutischen Mengen durch die intakte Haut.
Es sind zahlreiche Vorrichtungen zur Verabreichung verschiedener Arzneimittel und anderer biologisch wirksamer
Stoffe (im folgenden als Wirkstoffe bezeichnet) durch die Haut bekannt. Beispiele hierfür sind die US-PS 3 598 122,
4 144 317, 4 201 211, 4 262 003 und 4 379 454, auf die
Bezug genommen wird. Die einfachste Form eines transdermalen Abgabesystems umfaßt ein Wirkstoffreservoir, das lediglich
ein Gemisch aus einem Matrixmaterial in dem der Wirkstoff gelöst oder dispergiert ist, sein kann und das eine vorbestimmte
Zeit durch ein Klebemittel oder andere Mittel wie einen Verband auf der Haut festgehalten wird. Matrixsysteme besitzen den
Vorteil, daß sie leicht hergestellt werden können, und im allgemeinen billiger
sind als kompliziertere Systeme mit gesteuerter Abgabegeschwindigkeit. Die Abgabegeschwindigkeit eines Wirk-0
Stoffs aus einer Matrix nimmt jedoch als Funktion von t
/2 ORIGINAL INSPECTED
ab. Eine derartige Abnahme der Abgabegeschwindigkeit tritt auf, wenn der Wirkstoff in der Matrix in einer Konzentration
über der Sättigungskonzentration des Wirkstoffs in der Matrix enthalten ist und wird noch deutlicher (z.B. exponentiell)
wenn der Wirkstoff in dem übersättigten Reservoir unter die Sättigungsgrenze fällt oder ursprünglich in der
Matrix in einer Konzentration vorhanden ist, die bei oder unter der Sättigung liegt.
Aus diesem Grunde ist es im allgemeinen erwünscht, transdermale Abgabesysteme mit einem ausreichenden Überschuß an
Wirkstoff in der Matrix herzustellen, um eine einheitliche Aktivität (oder Sättigung) der Matrix über einen wesentlichen
Teil ihrer Lebensdauer aufrecht zu erhalten. Neben 5 der Verwendung von Abgabegeschwindigkeits-bestimmenden Elementen
um die Abgabegeschwindigkeit über die Zeit konstanter zu machen, wurden verschiedene Versuche unternommen, die
Abgabecharakteristika von einfachen Matrixsystemen zu verbessern. Zum Beispiel wird auf die US-PS 3 92 3 939 und
4 286 592 verwiesen.
Unter bestimmten Umständen ist es jedoch nicht nur unnötig, das Arzneimittelreservoir während der Lebensdauer der Vorrichtung
oberhalb der Sättigungsgrenze zu halten^ sondern es ist sogar unerwünscht. Zum Beispiel wäre es bei teuren
Wirkstoffen wünschenswert, die nach der Verwendung in dem System zurückbleibende Wirkstoffmenge möglichst gering zu
halten. Im Falle eines Systems, bei dem die einheitliche Aktivität während der gesamten Lebensdauer aufrecht erhal-0
ten bleibt, läge die verbleibende Menge an Wirkstoff jedoch nie unter der Sättigungskonzentration des Wirkstoffs in dem
Reservoir. Ähnlich ist nicht immer eine relativ konstante Wirkstoffaufnahme erwünscht, besonders wenn versucht wird,
normalerweise schwankende Blutspiegel bzw. -gehalte an einem endogen gebildeten Wirkstoff nachzuahmen, wie bei der Hormonergänzungs-
/3
Therapie oder der Insulinverabreichung. In diesen Fällen schwanken die normalen Blutgehalte an dem Wirkstoff von
einem hohen Gehalt bis zu einem niedrigen Gehalt über verschiedene Körperzyklen und die Wirkstoffverabreichung sollte
günstiger Weise dem normalen Zyklus der Blutgehalte parallel laufen. Die Abgabegeschwindigkeit aus einer nicht gesättigten
Matrix, die durch eine hohe anfängliche Abgabegeschwindigkeit gekennzeichnet ist, die schnell absinkt, kann jedoch
trotzdem für derartige Anwendungen ungünstig sein und es wäre wünschenswert, wenn ein Weg zur Verfügung stünde,
um die Abgabekurve abzuflachen und die Lebensdauer eines nicht gesättigten Systems zu verlängern. Der Ausdruck "nicht
gesättigt" wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Matrix, die im wesentlichen frei ist von darin dispergiertem/
nicht gelöstem Wirkstoff und umfaßt eine Matrix, in der der Wirkstoff zu Beginn vor der Anwendung in der Sättigungsmenge vorhanden ist.
Erfindungsgemäß wurde ein therapeutisches transdermales Abgabesystem
entwickelt unter Anwendung eines nicht gesättigten Wirkstoffreservoirs mit verbesserten Abgabecharakteristika.
Es wurden auch transdermale therapeutische Systeme entwickelt, die besonders geeignet sind zur Verabreichung von Androgenen
wie Testosteron, Progestinen wie Östradiol, Steroiden wie Hydrocortison und Antivirenmitteli wie Acyclovir. Die erfindungsgemäßen
Abgabesysteme sind besonders geeignet zur scrotalen und labialen Verabreichung von Arzneimitteln.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, ein verbesserter trans-0 dermales therapeutisches System zu entwickeln mit einem
nicht gesättigten Reservoir. Das System soll besonders geeignet sein zur scrotalen oder labialen Verabreichung von
Arzneimitteln; es soll einfach und billig sein und verbesserte Abgabecharakteristika besitzen.
/4
Bei den beiliegenden Zeichnungen ist
Fig. 1 ein Querschnitt durch eine perspektifische Ansicht
einer Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung;
Fig. 2 eine Kurve, die die theoretische in-vitro-Abgabe-
Fig. 2 eine Kurve, die die theoretische in-vitro-Abgabe-
geschwindigkeit gegen die Zeit zeigt, wobei ein erfindungsgemäßes
System mit dem Stand der Technik verglichen wird und
Fig. 3 eine Kurve, bei der die theoretische in-vitro-Ab-0 gabegeschwindigkeit mit der tatsächlichen Abgabe
geschwindigkeit für den Wirkstoff, wie sie bei einer erfindungsgemäßen Vorrichtung beobachtet wird, verglichen
wird.
Ein erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches Abgabesystem
1 ist in seiner einfachsten Form in Fig. 1 dargestellt.
Ein solches System 1 umfaßt ein Arzneimittelreservoir 2, typischer Weise in Form eines wäßrigen oder nicht
wäßrigen Gels oder eines polymeren Materials, in dem der freizusetzende
Wirkstoff in einer Konzentration gelöst ist, die nicht höher liegt als die Sättigungskonzentration des Wirkstoffs
in dem Matrixmaterial. Soweit dies erforderlich ist, kann die Matrix auch Mittel zur leichteren Durchdringung
der Haut, Stabilisatoren, Träger oder andere Zusätze enthalten wie sie bekannt sind.
Bei der in Fig. 1 gezeigten Ausführungsform ist kein zusätzliches
Klebe- oder Haftmittel vorgesehen, da das Matrixmatrial so ausgewählt ist, daß es ausreichend klebrig
ist, um das System in engem Kontakt mit der Haut an der Anwendungsstelle zu halten. Bei anderen Systemen sind Klebemittel—Schichten
oder Substrate oder Bänder oder Schnallen oder ähnliches vorgesehen.
/5
. 7-
Um das Reservoir 2 zu verfestigen, die Handhabung, das Aufbringen
und die Entfernung der Vorrichtung zu erleichtern und den dem Körper abgewandten Teil der Vorrichtung zu
schützen, ist die körperferne Seite mit einer Verstärkung versehen, typischer Weise in Form eines Gewebes oder'.V lies es
mit verhältnismäßig offen-maschiger Struktur, das gegenüber
den anderen Komponenten des Systems chemisch inert ist und in die Oberseite der Vorrichtung 1 eingebettet ist.
Eine undurchlässige Schicht 4, die leicht von der mit dem Körper in Berührung kommenden Seite des Arzneimittelreservoirs
2 vor der Anwendung abgezogen werden kann, ist üblicherweise vorgesehen, um das System in der Verpackung
zu schützen.
Erfindungsgemäß besteht zumindest ein Teil der Verstärkung
3 aus einem Material, in dem der abzugebende Wirkstoff eine diskrete meßbare Löslichkeit C besitzt, die nicht
größer ist als die Anfangskonzentration Cn des Wirkstoffs
in dem Matrixmaterial 2 und wobei das Material einen Diffusionskoeffizienten
Ex für den Wirkstoff aufweist, der in Beziehung auf den Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffs in
der Matrix D so gewählt wird, daß die folgende Beziehung besteht
Cr . Dr
< Dm . C0 (1)
Das führt zu einer Verlängerung der Lebens- bzw. Abgabezeit des Systems 1 und einer Abflachung der Freisetzungsgeschwindigkeitskurve.
Das ist der Fall, da der Anteil der Verstärkung, der den gelösten Wirkstoff enthält, als sekundäres
bzw. zweites Reservoir für den Wirkstoff dient, aus dem weiterer wirkstoff freigesetzt wird, nachdem die Konzentration
des Wirkstoffs in der Matrix auf die Konzentration in der Verstärkung abgesunken ist, aufgrund des Über-
/6
gangs des Wirkstoffs aus der Matrix 2 in die Haut.
Mathematisch ausgedrückt wird die anfängliche Freisetzungsgeschwindigkeit aus der Matrix bestimmt durch das zweite
Fick'sehe Gesetz
wobei M00 die anfängliche Masse des Wirkstoffs, D der Diffusionskoeffizient
des Wirkstoffs in der Matrix, Ji die Dicke der Matrix, und t die Zeit ist. Nach einer bestimmten
Zeit wird die Freisetzungsgeschwindigkeit aus einem einfachen Matrixsystem theoretisch bestimmt durch die Gleichung
dMt 8Dm M<*>
exp dt Jt2
Erfindungsgemäß wird jedoch nach einer teilweisen Er-0
Schöpfung der Matrix in Bezug auf den Wirkstoff die spätere Freisetzungsstufe bestimmt durch das zweite Reservoir, das
sich in einem pseudostationären Zustand bezüglich der Freisetzungsgeschwindigkeit
befindet, bestimmt durch die Gleichung
dM. DC (4)
t r
dt
in der C die Konzentration (oder Löslichkeit) des Wirk-Stoffs in dem zweiten Reservoir ist, das zumindest einen Teil der Verstärkung ausmacht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.
in der C die Konzentration (oder Löslichkeit) des Wirk-Stoffs in dem zweiten Reservoir ist, das zumindest einen Teil der Verstärkung ausmacht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.
/7
Diese Beziehungen sind graphisch in Fig. 2 dargestellt, in der die theoretische in-vitro-Freisetzung von Wirkstoff aus
einer nicht gesättigten Matrix in unbegrenztem Absinken als durchgezogene Linie dargestellt ist und ein typisches
Freisetzungsmuster, das erfindungsgemäß erhalten wird, wobei zumindest in einem Teil der Verstärkung der
Wirkstoff löslich ist, als unterbrochene Linie dargestellt ist.
Das Ausmaß der Abweichung von der theoretischen Abgabegeschwindigkeit
kann variiert werden durch Einstellung der verschiedenen Parameter des Systems. Obwohl die absoluten
Werte für die Löslichkeit und die Diffusionskoeffizienten
des Wirkstoffs in der Verstärkung und der Matrix nicht kritisch sind, sollte das Produkt von D und C um zumindest
' r r
10 % und vorzugsweise etwa 100 % kleiner sein als das Produkt
von D und Cn. Je größer der Prozentsatz der Gesamtm
O^
vorrichtung der aus dem Teil der Verstärkung in dem der
Wirkstoff löslich ist besteht, umso deutlicher ist die Wir-0 kung für einen vorgegebenen Unterschied in den D.C-Werten.
So ist durch entsprechende Auswahl der Anfangskonzentration
und des Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffs in der Matrix
der Löslichkeit und des Diffusionskoeffizienten des Wirkstoffs in der Verstärkung
und den Anteilen der (verschiedenen) Materialien in der gesamten Vorrichtung eine hohe Flexibilität erzielbar,
um ein gewünschtes Abgabemuster zu erreichen.
Es ist zu bemerken, daß die Verstärkung nicht vollständig aus einem Material hergestellt sein muß, in dem der Wirk-0
stoff in dem gewünschten Maße löslich ist. Zum Beispiel sind bei einer typischen Verstärkung, nämlich einem"spun-bonded!l Polyester-Stoff
die einzelnen Polyesterfasern mit einem polyolef
inischen Bindemittel oder einem heißverschweißbaren Material wie Polyethylen überzogen, das die einzelnen Fasern
zu einem Stoff verbindet. Bei einer bevorzugten Ausführungs-
/8
form nach der Erfindung ist der Wirkstoff in dem polyethylenischen
Bindemittel löslich, während er in den Verstärkungsfasern selbst nicht löslich ist.
Geeignete Matrices zur Herstellung des Reservoirs köhne'n
aus einer großen Vielfalt bekannter Materialien ausgewählt werden wie in den oben erwähnten US-PS angegeben, wobei ohne
Begrenzung natürliche und synthetische Polymere wie natürliche oder synthetische Gummen, Polyethylen niederer Dichte
und Ethylen/Vinylacetat-Polymere (EVA) wie z.B. in den US-PS 4 069 307 und 4 144 317 angegeben, Systeme auf wäßriger Basis,
umfassend wäßrige Reservoirs, die mit Carboxymethylcellulose, kolloidaler Kieselsäure oder irgendeinem von vielen
anderen bekannten gelbildenden Mitteln geliert sind. Die schlechten Haftungseigenschaften wäßriger Gele erfordern im
allgemeinen die Anwendung einer Klebemittelschicht oder eines Riemens oder einer Schnalle^ um das System mit der Haut in
Kontakt zu halten.
0 Geeignete Verstärkungen umfassen spun-bonded Polyester—und
Polyamid-Stoffe wie oben erwähnt sowie Gewebe aus Natur- und
Kunstfasern und geschnittene Rovings, die in jedem Falle mit einem entsprechenden Material überzogen sein können,
das die gewünschten Eigenschaften bezüglich der Löslichkeit
5 für einen bestimmten Wirkstoff und bezüglich der Matrix, in die es eingebettet werden soll aufweist. Da die Fasern selbst nicht
die notwendigen Löslichkeitseigenschaften besitzen müssen, ist es nur erforderlich, die Fasern mit einem Material zu
überziehen oder zu imprägnieren, das die gewünschten Eigenschäften
bezüglich der Löslichkeit besitzt, um erfindungsgemäß die erwünschten Ergebnisse zu erhalten.
Bevorzugte Ausführungsformen nach der Erfindung sind besonders
geeignet zur scrotalen und labialen Verabreichung verschiedener Arzneimittel wie Testosteron und Progesteron. Es
/9
•44-
ist bekannt, daß Progesteron und Testosteron durch die Haut
absorbiert werden können und sowohl Testosteron als auch Progesteron wurden bereits so verabreicht. Ben Galim, et al.,
"Topically Applied Testosterone and Phallic Growth", Am. J. Dis. Child. 134:296-298 (1980); Jacobs, et al.,"Topical
Testosterone Therapy for Penile Growth", Urol. 6:708-710 (1975)
und Klugo, et al., "Response of Micropenis to Topical Testosterone
and Gonadotropin", J. Urol, 119:667-668 (1978) berichten, daß die Verabreichung von 5 und 10 %iger Testo-ο
steroncreme entweder auf die Haut des Penis oder der Achsel von Kindern mit Penishypoplasie das Peniswachstum angeregt
und den Gehalt an Testosteron im Serum erhöht hat. Ein alkoholisches Gel in Dosen von jeweils 100 mg zu 3 χ wöchentlichen
Anwendung wird in Frankreich unter dem Handelsnamen Percutacraine Androgenique Forte hergestellt von Besins-Iscoveseo
zum Testosteronersatz verkauft.
Goldzieher, et al., "The Percutaneous Absorption of Estradiol-l7ß andProgesterone" berichten über die perkutane Ab-0
sorption von Progesteron aus einer Salbengrundsubstanz.
Transdermale Abgabesysteme zur Verabreichung von Testosteron oder Progesteron nach der Erfindung umfassen ein etwa
35 cm2 großes rechteckiges Kissen mit abgerundeten Ecken, das so ausgebildet ist, daß es etwa 5 mg des Arzneimittels
über einen Zeitraum von 24 Stunden abgibt. Es ist vorgesehen, daß die Kissen entweder auf dasScrotum oder die Labien aufgebracht
und bis zu 24 Stunden oder eine kürzere Zeit dort belassen werden,wie sie erforderlich ist, um den gewünschten
Blutspiegel zu erreichen. Die Abgabe an das Scrotum und die Labien ist bevorzugt wegen der hohen Durchlässigkeit des
Scrotal- und Labialgewebes. Die psychologische Wirkung der Verabreichung an das Scrotum, wenn der Testosteronmangel zu
einer sexuellen Disfunktion geführt hat, ist ebenfalls ein 5 Auswahlfaktor.
/10
Die Empfindlichkeit des Scrotal- und Labialgewebes und ihre
unregelmäßige Konfiguration führen zu erheblichen Begrenzungen der Eigenschaften, die ein transdermales System zur
scrotalen oder labialen Verabreichung von Arzneimitteln aufweisen muß. Zum Beispiel muß das System ausreichend dünn
und flexibel sein, so daß es sich leicht der Form der Labien oder des Hodensacks anpassen kann und es muß ausreichend
haften, um von selbst an der Anwednungsstelle zu haften, ohne daß es so stark haftet, daß es unangenehm zu entfernen ist.
Für derartige Anwendungen hat es sich gezeigt, daß die Dicke des Systems im Bereich von etwa 50,8 bis 250,4 μΐη liegt, wobei
76,2 bis 127,0 μπι bevorzugt sind. Die Abziehfestigkeit
der mit der Haut in Berührung stehenden Oberfläche sollte ausreichend hoch sein, um während der Anwendung fest zu haften4
und ausreichend niedrigem schmezlos und ohne daß eine Reizung auftritt entfernt werden zu können. Abziehfestigkeiten
im Bereich von 1 bis 20 μg/cm kommen in Betracht. EVA-Polymere
mit einem Vinylgehalt von 40 bis 60 % zeigen eine zufriedenstellende Kombination von Klebrigkeit, Lösungs-0
vermögen und Diffusionsfähigkeit, um beispielsweise mit
Arzneimitteln wie Testosteron und Progesteron zusammen verwendet zu werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher er-5 läutert.
Eine Lösung von 24,38 % EVA (51 % VA)1 gelöst in Methylenchlorid
zu der 0,625 % Testosteron zugegeben worden waren, wurde vermischt bis sich alles gelöst hatte. Die Lösung wurde
dann als 76,2 μΐη dicker Film auf eine undurchlässige
Trennschicht aufgegossen und das Lösungsmittel abgedampft, wobei man ein Material erhielt, enthaltend 97,5 % EVA und
2,5 % Testosteron. Ein spun-bond Polyester-Stoff von 17 g/m2,
der unter der Code-Numner 9123 von Chicopee Mills verkauft wird,
/11
wurde über die etwa 76,2 μΐη dicke EVA-Schicht aufgebracht.
Anschließend wurden Probestücke von 35 cm2 mit etwa 5 χ 7 cm Kantenlänge
ausgestanzt, wobei der spun-bonded Polyester-Stoff in die
Oberseite der EVA-Schicht eingebettet wurde. Die Systeme wurden mindestens 48 h liegen gelassen, wobei sich ih dieser
Zeit das Testosteron in dem polyethylenischen Bindemittel, das auf die Polyesterfasern bei der Herstellung des spunbonded Stoffes aufgebracht worden war, löste. Die in-vitro-Abgabegeschwindigkeit
von Testosteron gegen die Zeit^bei Λ 0 einem unbegrenzten Sinken)aus dem so hergestellten System
verglichen mit der theoretischen Freisetzung aus einer einfachen Matrix ist in Fig. 3 angegeben.
Nach Entfernung der undurchlässigen Trennschicht können die entsprechend Beispiel 1 hergestellten Abgabesysteme auf das
Scrotum eines an Testosteronmangel leidenden männlichen Patienten vor dem Schlafengehen aufgebracht und 8 bis 24 h
dort belassen werden je nach dem erwünschten zyklischen Testosterongehalt im Blut bei der Testosteronersatz-Therapie.
Nach der ersten Anwendung können neue Systeme unmittelbar anschließend oder nach einer vorbestimmten Zeit zur
Dauer- Behandlung aufgebracht werden. Das System des Beispiels 1 kann auch auf die Haut des Oberschenkels oder einen
anderen verhältnismäßig unbehaarten Teil des Körpers aufgebracht werden, um ähnliche Ergebnisse zu erzielen.
Ein Progesteron enthaltendes System wurde nach dem in Bei-0 spiel T beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Progesteron
anstelle von Testosteron verwendet wurde. Zwei der 35 cm2 großen Kissen wurden auf die intakte Haut von Patienten aufgebracht
und zu verschiedenen Zeiten Blutproben entnommen und auf den Progesterongehalt untersucht. Die Ergebnisse
/12
AUr-
verglichen mit den Grundgehalten sind in Tabelle 1 angegeben,
Uhr zeit |
Tabelle 1 | 31 ut SJ) | |
Tag | 8:53 | Progesteron-] | ng/dl |
1 | Π :45 | 34 | ng/dl |
1 | 8:15* | 33 | ng/dl |
23 | 10:22 | 37 | ng/dl |
23 | 12:22 | 156 | ng/dl |
23 | 16:09 | 191 | ng/dl |
23 | 7:00** | 176 | |
24 | 8:57 | ng/dl | |
24 | 53 | ||
* System aufgebracht
** System entfernt
** System entfernt
Ein transdermales therapeutisches System, das Hydrocortison enthält, wurde hergestellt durch Ausgießen einer Methylenchloridlösung
eines Styrol/Butadien/Blockcopolymers (Kraton 2104 der Shell Chemical Company), enthaltend 0,27 Gew.-%
Hydrocortison in einer Dicke von 254 μηι. Auf die Oberseite
des Copolymerfilms wurde ein wärmebeständiges Faservlies aus aromatischem Polyacrylamid (Nomex der DuPont Chemical
0 Company) gepreßt und 3 5 cm2 große rechteckige Kissen mit abgerundeten Ecken ausgestanzt, enthaltend jeweils 2,4 mg
Hydrocortison. Der Diffusionskoeffizient und die Sättigungskonzentration an Hydrocortison in der Matrix und der Rückseitenmaterial
(Verstärkung) sind in Tabelle 2 angegeben. Die Systeme wur-
/13
-AS-
den mindestens 48 h liegen gelassen, damit sich das Hydrocortison zwischen der Matrix und der Verstärkung verteilen
konnte. Die Systeme werden vorzugsweise auf die intakte Haut aufgebracht zur transdermalen Verabreichung von Hydrocortison.
Material D(cm2/s) C (μg/cm3 ) D.C ^g/cm.s)
10
Verstärkung 3 χ 10~9 2000 6 χ 10~6
Matrix 1 χ 10~Ί° 3000 3 χ 1 θ"1°
6238
- Leerseite -
Claims (10)
1. Therapeutisches Abgabesystem zur transdermalen Verabreichung
von biologisch wirksamen Substanzen über einen längeren Zeitraum, insbesondere an das Scrotum und die
Labien in Form einer Matrix, in der der Wirkstoff gleichmäßig verteilt ist, dadurch gekennzeichnet ,
daß an der dem Körper abgewandten Seite der Matrix eine faserige Verstärkung vorgesehen ist und die Matrix eine *
solche Klebrigkeit bzw. Haftfähigkeit besitzt, daß sie über längere Zeit an der Haut haftet und auch von empfindlicher
Haut ohne Beschwerden abgezogen werden kann.
2. Abgabesyst^.m nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Abziehfestigkeit des Matrixmaterials
von der Haut im Bereich von 1 bis 2 0 g/ciA liegt.
3. Abgabesystem nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff in einer Konzentration,
die unter der Sättigungskonzentration liegt, in der Matrix enthalten ist.
4. Abgabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest in einem Teil
der Verstärkung der Wirkstoff löslich ist, wobei die Anfangskonzentration
des Wirkstoffs in der Verstärkung;C/^,
geringer ist als die Anfangskonzentration des Wirkstoff in
der Matrix Cn.
ι 0
ι 0
/2
5. Abgabesystem nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß die Beziehung zwischen dem Diffusionskoeffizienten
des Wirkstoffs in der Matrix D und
in der Verstärkung D und den Konzentrationen Cn und C
5
Dr * Cr <
Dm * C0
ist.
ist.
6. Abgabesystem nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß D .C zumindest 10 % kleiner ist
als D . C-.
m 0
m 0
7. Abgabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtdicke 50,8 bis
254 μτα beträgt.
8. Abgabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
'* gekennzeichnet, daß die faserige Ver-Stärkung ein Stoff ist.
9. Abgabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Testosteron
oder Progesteron ist.
25
10. Abgabesystem nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet , daß die Matrix ein Ethylen/ Vinylacetat-Copolymer, enthaltend 40 bis 60 % Vinylacetat
ist.
6238
Applications Claiming Priority (1)
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