DE3529497A1 - N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3529497A1
DE3529497A1 DE19853529497 DE3529497A DE3529497A1 DE 3529497 A1 DE3529497 A1 DE 3529497A1 DE 19853529497 DE19853529497 DE 19853529497 DE 3529497 A DE3529497 A DE 3529497A DE 3529497 A1 DE3529497 A1 DE 3529497A1
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Walter-Gunnar Dr Rer Na Friebe
Otto-Henning Dr Rer N Wilhelms
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue N6-disubstituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemaeßen Verbindungen koennen die antigenbedingte SRS-A-Freisetzung aus Lungengewebeproben hemmen. Sie eignen sich daher zur Behandlung allergischer Krankheiten sowie von entzuendungsbedingten bronchospastischen und bronchokonstriktorischen Reaktionen.
Die vorliegende Erfindung betrifft N6-disubstituierte Purinderivate der allgemeinen Formel I in welcher
R1 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Gruppe -NR6R7 bedeuten,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils einen C1- bis C6-Alkylrest, einen C2- bis C6-Alkenylrest, einen C3- bis C7-Cycloalkylrest, einen gewuenschtenfalls ein Phenylteil ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, C1- bis C6-Alkyl, C1- bis C6 Alkoxy, C1- bis C6-Alkylthio oder Trifluormethyl substituierten geradkettigen oder verzweigten Phenalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, einen Furylmethyl- oder Furylethylrest, einen Thiophenmethyl- oder Thiophenethylrest, einen gewuenschtenfalls durch einen C1- bis C4-Alkylrest substituierten Pyridylmethylrest oder Pyridylethylrest, einen Indanylrest oder einen Tetrahydronaphthylrest,
R5 Wasserstoff, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl oder einen C1- bis C10-Alkylrest, der gewuenschtenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy, C1- bis C6- Alkanoyloxy, C1- bis C6-Alkoxycarbonyl, C2- bis C6- Carboxyalkanoyloxy, C2- bis C6-Hydroxyalkoxy, C3- bis C6-Dihydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano oder 1H-Tetrazol-5-yl substituiert sein kann,
R6 und R7 die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, einen C1- bis C6-Alkylrest oder auch gemeinsam einen gewuenschtenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe NR8 unterbrochenen C2- bis C5-Alkylenrest und
R8 Wasserstoff oder einen C1- bis C6-Alkylrest
bedeuten,
deren pharmakologisch vertraegliche Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Weiterhin betrifft die Erfindung pharmazeutische Praeparate mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung solcher Praeparate.
Die Alkylreste in den genannten Gruppen sowie die Alkenyl-, die Alkoxy- und die Alkylthioreste können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugte Alkylreste sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl- und 3-Pentylrest.
Ein Alkenylrest ist insbesondere der Allylrest.
Alkoxy- und Alkylthioreste sind vorzugsweise der Methoxy-, Ethoxy-, Methylthio- und Ethylthio-rest.
Als Phenalkyl kommen beispielsweise der Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, Phenylisopropyl- oder 3-Methyl-3-phenyl-propylrest in Frage.
Für den Rest R5 können insbesondere folgende Gruppen stehen:
Wasserstoff, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, 2- Hydroxy-propyl, 2,3-Dihydroxy-propyl, 2-Acetoxypropyl, 2- Succinoyloxypropyl, (2-Hydroxyethoxy)methyl, 1-(1,3-Dihydroxy-2- propoxy)-2-hydroxy-ethyl, 8-Methoxycarbonyl-octyl, 8-Carboxy- octyl, 4-Cyanobutyl und 4-(1H-Tetrazol-5-yl)butyl.
Halogenatome sind insbesondere Fluor, Chlor und Brom.
Außer den in den Beispielen genannten Verbindungen sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung insbesondere alle Substanzen, die jede moegliche Kombination der in den Beispielen genannten Substituenten aufweisen.
Das erfindungsgemaeße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II in welcher
R1 und R4 die obengenannte Bedeutung haben,
X einen reaktiven Rest darstellt und
A fuer die obengenannte Gruppe R5 oder einen Ribofuranosylrest steht,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
HNR2R3@,(III),
in welcher
R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt
und anschließend gewuenschtenfalls
einen fuer A stehenden Ribofuranosylrest in einen Rest R5 umwandelt oder durch einen Rest R5 ersetzt,
eine in R5 enthaltene Hydroxylgruppe durch Abspaltung einer Schutzgruppe freilegt,
eine in R5 enthaltene Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einem reaktiven Carbonsaeurederivat verestert,
eine in R5 enthaltene Alkoxycarbonylgruppe zur Carboxylgruppe verseift,
eine in R5 enthaltene Cyanogruppe durch Umsetzung mit Stickstoffwasserstoffsaeure in eine 1H-Tetrazol-5-ylgruppe ueberfuehrt,
einen fuer R5 stehenden Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranyl- rest durch Wasserstoff ersetzt,
ein fuer R5 stehendes Wasserstoffatom durch einen anderen, durch die Definition von R5 gegebenen Rest ersetzt,
eine Gruppe R1 oder R4 in eine andere, durch die Definition von R1 und R4 gegebene Gruppe ueberfuehrt,
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls durch Neutralisation mit nichttoxischen Saeuren in ihre pharmakologisch vertraeglichen Salze umwandelt.
Als reaktive Reste X kommen Chlor, Brom und Niederalkylthio in Frage.
Eine Umwandlung eines fuer A stehenden Ribofuranosylrestes in einen Rest R5 kann beispielsweise durch Behandlung mit Natriummetaperiodat und anschließende Reduktion mit Natriumtetrahydridoboranat erfolgen.
Desweiteren kann ein Ribofuranosylrest durch Behandlung mit einer Mineralsaeure abgespalten werden und das erhaltene Produkt mit R5 gleich Wasserstoff durch Alkylierung in ein Derivat der Formel I, in dem R5 verschieden von Wasserstoff ist, ueberfuehrt werden.
Die Abspaltung einer Hydroxylschutzgruppe kann entsprechend ihrer Eigenart entweder
im Fall von Alkanoyl- oder Aroylresten durch saure oder alkalische Verseifung oder
im Fall von Benzylschutzgruppen durch Hydrogenolyse oder Behandlung mit Mineralsaeuren oder
im Fall von Ketalschutzgrupen durch saure Hydrolyse erfolgen.
Fuer die Veresterung von Hydroxylgruppen kommen Carbonsaeuren oder reaktive Derivate hiervon, wie beispielsweise Carbonsaeurehalogenide oder -anhydride, Carbonsaeureazide oder aktivierte Ester in Frage.
Die Umsetzung einer Cyanogruppe mit Stickstoffwasserstoffsaeure erfolgt zweckmaeßig durch Erzeugung der letzteren in situ, beispielsweise aus einem Alkaliazid und Ammoniumchlorid.
Fuer die Abspaltung eines Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranylrestes eigenen sich anorganische Saeuren wie Salzsaeure oder Schwefelsaeure in waessriger oder organischer Loesung.
Eine Umwandlung von Verbindungen der Formel I, in denen R5 Wasserstoff bedeutet, in Verbindungen der Formel I, in denen R5 verschieden von Wasserstoff ist, erfolgt zweckmaeßig durch Alkylierung mit einer Verbindung R5-Y, worin Y einen reaktiven Rest wie beispielsweise Halogen, Methansulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy bedeutet, in einem saeurebindenden Milieu.
Eine Umwandlung eines Restes R1 oder R4 in einen anderen, durch die Definition gegebenen Rest R1 oder R4 kann beispielsweise erfolgen durch
Ersatz eines Wasserstoffatoms durch Halogenierung,
Ersatz eines Halogenatoms durch Aminierung,
Austausch einer Aminofunktion gegen Halogen durch Umsetzung mit einem Nitrosylhalogenid.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II und III sind literaturbekannte Substanzen oder koennen in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die pharmakologisch vertraeglichen Salze erhaelt man in ueblicher Weise, z. B. durch Neutralisation der Verbindungen der Formel I mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Saeuren wie z. B. Salzsaeure, Schwefelsaeure, Phosphorsaeure, Bromwasserstoffsaeure, Essigsaeure, Milchsaeure, Zitronensaeure, Aepfelsaeure, Salicylsaeure, Malonsaeure, Maleinsaeure oder Bernsteinsaeure.
Zur Herstellung von Arzneitmitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Traegersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Oel, wie z. B. Olivenoel, suspendiert oder geloest.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I koennen in fluessiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen ueblichen Stabilisierungsmittel, Loesungsvermittler und/oder Puffer enthaelt. Derartige Zusaetze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsaeure), hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyethylenoxid) zur Viskositaetsregulierung oder Polyethylen-Derivate von Sorbitanhydriden.
Feste Traegerstoffe sind z. B. Staerke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsaeure, hoehermolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole).
Fuer die orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuenschtenfalls Geschmacks- und Sueßstoffe enthalten. Fuer die aeußerliche Anwendung koennen die erfindungsgemaeßen Substanzen I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden. Sie werden dazu z. B. mit pulverfoermigen, physiologisch vertraeglichen Verduennungsmittel bzw. ueblichen Salbengrundlagen vermischt.
Die verabreichte Dosierung haengt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfaengers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgefuehrter weiterer Behandlungen, der Haeufigkeit der Behandlungen und der Art der gewuenschten Wirkung ab. Ueblicherweise betraegt die taegliche Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Koepergewicht. Normalerweise sind 0.5 bis 40 und vorzugsweise 1.0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewuenschten Resultate zu erhalten.
Beispiel 1
6-[N-Benzyl-N-(2-methyl-propyl)amino]-9-tetrahydropyran-2- yl-purin
Eine Mischung aus 10.7 g (40 mmol) 6-Chlor-9-tetrahydropyran- 2-yl-purin, 19.5 g (120 mmol) N-Benzyl-2-methyl- propylamin und 60 ml Butanol wird 16 h zum Rueckfluß erhitzt. Man engt ein, nimmt den Rueckstand in Dichlormethan auf, waescht mit verd. Essigsaeure und anschließend mit Wasser, trocknet ueber Natriumsulfat, engt ein und verreibt mit Ligroin.
Es verbleiben 14.2 g Titelverbindung (97% d. Th.) vom Schmp. 93-95°C.
Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhaelt man:
Beispiel 2 (Fortsetzung)
Beispiel 2 (Fortsetzung)
Beispiel 2 (Fortsetzung)
Beispiel 3
6-[N-Cyclopentyl-N-(2,5-diemthyl-benzyl)amino]-9-[12-hydroxy- ethoxy)methyl]-purin-hydrochlorid
Eine Mischung aus 9.0 g (27 mmol) 9-[(2-Benzoyloxy-ethoxy) methyl]-6-chlor-purin, 16.5 g (81 mmol) N-Cyclopentyl- (2,5-dimethyl-benyzl)amin und 130 ml Butanol wird 16 h zum Rueckfluß erhitzt. Man engt ein, nimmt den Rueckstand in Dichlormethan auf, waescht mit verd. Essigsaeure und anschließend mit Wasser, trocknet ueber Natriumsulfat, engt ein, versetzt mit der Loesung von 3.3 g Natrium in 200 ml Methanol, erhitzt 3 h zum Rueckfluß, engt ein, nimmt in Wasser auf, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet ueber Natriumsulfat und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einer Elutionsmischung aus 95% Dichlormethan und 5% Methanol erhaelt man 8.0 g Titelverbindung (75% d. Th.) als oelige Base, deren in Ethylacetat hergestelltes Hydrochlorid bei 132-135°C schmilzt.
Beispiel 4
In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhaelt man:
6-[N-Cyclopentyl-N-(thiophen-2-yl-methyl)amino]-9-[(2-hydroxy- ethoxy)methyl]-purin
in 78% Ausbeute als oelige Base.
Beispiel 5
6-[N-Benyzl-N-(2-methyl-propyl)amino]purin
Eine Loesung aus 17.0 g (47 mmol) 6-[N-Benzyl-N-(2-methyl- propyl)amino]-9-tetrahydropyran-2-yl-purin (Verbindung des Beispiels 1) in 200 ml gesaettigter ethanolischer Chlorwasserstoffloesung wird 10 min zum Rueckfluß erhitzt. Nach Stehen ueber Nacht verduennt man mit Wasser, stellt mit Ammoniakwasser auf pH 7 ein und saugt den Niederschlag ab. Nach Umkristallisation aus waessrigen 2-Propanol verbleiben 10.5 g Titelverbindung (80% d. Th.) vom Schmelzpunkt 160-162°C.
Beispiel 6
In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben erhaelt man:
Beispiel 6 (Fortsetzung)
Beispiel 7
6-[N-Benzyl-N-(2-propyl)amino]purin
Eine Loesung aus 3.5 g (9 mmol) 6-[N-Benzyl-N-(2-propyl)- amino]-9-ribofuranosyl-purin und 50 ml 2 N Salzsaeure wird 30 min zum Rueckfluß erhitzt. Nach Abkuehlen wird mit Ether gewaschen, die waessrige Phase mit Ammoniakwasser auf pH 7 eingestellt und der Niederschlag aus waessrigem 2-Propanol umkristallisiert. Man erhaelt 1.8 g Titelverbindung (75% d. Th.) vom Schmp. 200-202°C.
Beispiel 8
In analoger Weise wie in Beispiel 7 beschrieben erhaelt man aus der jeweiligen 9-Ribofuranosyl-Verbindung:
Beispiel 8 (Fortsetzung)
Beispiel 9
6-(N-Allyl-N-cyclohexyl-amino)-9-[1-(1,3-dihydroxy-2-propoxy) 2-hydroxy-ethyl]purin
Zu einer Loesung aus 3.9 g (10 mmol) 6-(N-Allyl-N-cyclohexyl- amino)-9-ribofuranosyl-purin in 100 ml Methanol tropft man bei Raumtemperatur eine Loesung von 2.1 g Natriummetaperiodat in 40 ml Wasser, ruehrt 4 h bei Raumtemperatur, filtriert, engt das Filtrat ein, nimmt in 100 ml Methanol auf, fuegt 20 ml Wasser zu, versetzt mit 3.7 g Natriumtetrahydridoboranat, laeßt 2 h bei Raumtemperatur ruehren, engt ein, nimmt in Dichlormethan auf, waescht mit Wasser, trocknet und engt ein. Man isoliert 2.9 g der Titelverbindung (74% d. Th.) als amorphes Pulver vom Schmp. 60-65°C.
Beispiel 10
In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhaelt man aus der jeweiligen 9-Ribofuranosylverbindung:
Beispiel 11
6-[N-Benzyl-N-(2-methyl-propyl)amino]-9-(2,3-dihydroxy- propyl)purin
Zu einer Mischung aus 1.44 g (30 mmol) 50proz. Natriumhydrid und 100 ml Dimethylformamid tropft man die Loesung von 8.4 g (30 mmol) 6-[N-Benzyl-N-)2-methyl-propyl)amino]- purin (Verbindung des Beispiel 5) in 30 ml Dimethylformamid, ruehrt 90 min bei 80°C, tropft die Loesung von 8.6 g (30 mmol) 2,2-Dimethyl-4-(4-methyl-benzolsulfonyloxymethyl)- 1,3-dioxolan zu, ruehrt noch 1 h bei 80°C, engt ein, nimmt in Dichlormethan auf, waescht mit Wasser, trocknet und engt ein.
Den Rueckstand nimmt man in 200 ml 0.1 N Salzsaeure auf, ruehrt 8 h bei 80°C, kuehlt ab, waescht mit Ether, stellt alkalisch und extrahiert mit Dichlormethan. Nach Trocknen und Einengen chromatographiert man an Kieselgel (Elutionsmittel Dichlormethan: Methanol 95 : 5) und isoliert die Titelverbindung als Hydrochlorid. Man erhaelt 5.2 g (44% d. Th.) vom Schmelzpunkt 155-157°C (aus Diethylether).
Beispiel 12
In analoger Weise wie in Beispiel 11 beschrieben erhaelt man:
Beispiel 12 (Fortsetzung)
Ebenso erhält man aus dem entsprechenden Purin 6-[N-Cyclopentyl-N-(4-methylmercapto-benzyl)amino]-9-9(2,3- dihydroxypropyl)purin.
Beispiel 13
6-(N-Allyl-N-cyclohexyl-amino)-9-(8-methoxycarbonyl-octyl)- purin
Zu der Loesung von 0.7 g (30 mmol) Natrium in 100 ml 2-Propanol gibt man 7.7 g (30 mmol) 6-(N-Allyl-N-cyclohexyl-amino)purin (Verbindung des Beispiels 8 j), erwaermt 10 min auf 40°C, traegt 7.5 g (30 mmol) 9-Brom-nonansaeure-methylester ein, erhitzt 16 h zum Rueckfluß, engt ein, nimmt in Wasser auf, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet und engt ein.
Nach Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Dichlormethan: Methanol 95 :5 ) erhaelt man 4.8 g Titelverbindung (37% d. Th.) als Oel.
Beispiel 14
6-(N-Allyl-N-cyclohexyl-amino)-9-(8-carboxyoctyl)purin
3.2 g (7.5 mmol) Verbindung des Beispiel 13 werden mit 50 ml 5proz. Natronlauge und 40 ml Ethanol 5 h zum Rueckfluß erhitzt. Man engt ein, nimmt in Wasser auf, waescht mit Ether, stellt die waessrige Phase auf pH 6, ein extrahiert mit Dichlormethan, trocknet und engt ein. Nach Verreiben mit Diethylether erhaelt man 2.2 g der Titelverbindung (71% d. Th.) vom Schmp. 100-102°C.
Beispiel 15
6-(N-Allyl-N-cyclohexyl-amino)-9-(2-hydroxy-propy)purin
Zu der Loesung von 12.8 g (50 mmol) 6-(N-Allyl-N-cyclohexyl- amino)purin (Verbindung des Beispiels 8 j) in 150 ml Dimethylsulfoxid gibt man bei 40°C 7.6 g Kaliumcarbonat, ruehrt 10 min nach, kuehlt auf Raumtemperatur, tropft 5.8 g 1,2-Epoxypropan zu, ruehrt 5 Tage bei Raumtemperatur, engt ein und chromatographiert an Kieselgel (Elutionsmittel Dichlormethan: Methanol 97 : 3). Nach Verreiben mit Diethylether isoliert man 5.7 g Titelverbindung (36% d. Th.) vom Schmelzpunkt 108-110°C.
Beispiel 16
6-(N-Allyl-N-cyclohexyl-amino)-9-(2-acetoxy-propyl)purin
Zu einer Loesung von 2.3 g (7.5 mmol) der Verbindung des Beispiels 15 in 30 ml Pyridin tropft man 1.0 ml Acetanhydrid, ruehrt 16 h bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, waescht neutral, trocknet und engt ein. Man erhaelt 1.8 g Titelverbindung (67% d. Th.) als Oel.
Beispiel 17
6-(N-Allyl-N-cyclohexyl-amino)-9-(2-succinoyl-propyl)purin
Zu einer Loesung von 3.0 g (10 mmol) Verbindung des Beispiels 15 in 40 ml Pyridin gibt man 1.3 g Bernsteinsaeureanhydrid, erwaermt 3 Tage auf 50°C, engt ein, nimmt in Dichlormethan auf, waescht mit verd. Essigsaeure, engt ein, nimmt in verd. Natriumhydrogencarbonatloesung auf, waescht mit Diethylether und stellt die waessrige Phase auf pH 5 ein. Man isoliert 2.4 g Titelverbindung (58% d. Th.) vom Schmp. 122-123°C.
Beispiel 18
6-[N-Cyclopentyl-N-(2,5-dimethyl-benzyl)amino]-9-(4-cyano- butyl)purin
Zu der Loesung von 0.34 g Natrium in 50 ml 2-Propanol gibt man 4.8 g (15 mmol) Verbindung des Beispiels 8 k, erwaermt 10 min zum Rueckfluß, fuegt 2.45 g 5-Brom-valeronitril zu und kocht 4 Tage am Rueckfluß. Man engt ein, nimmt in Dichlormethan auf, waescht mit Wasser, engt ein und chromatographiert an Kieselgel. Nach Elution mit Dichlormethan : Methanol 97 : 3 erhaelt man 3.8 g Titelverbindung (63% d. Th.) als Oel.
Beispiel 19
In analoger Weise wie in Beispiel 18 beschrieben erhaelt man als Oel:
Beispiel 20
6-[N-Cyclopentyl-N-(2,5-dimethyl-benzyl)amino]-9-[4-(1H- tetrazol-5-yl)butyl]purin-hydrochlorid
Eine Mischung aus 3.8 g (9.4 mmol) Verbindung des Beispiels 18, 1.9 g Natriumazid, 1.5 g Ammoniumchlorid und 30 ml Dimethylformamid wird 3 Tage auf 125@gC erhitzt. Man fuegt noch 1.2 g Natriumazid und 1.0 g Ammoniumchlorid zu, ruehrt 6 h bei 125°C nach, kuehlt ab, engt ein, nimmt in Ethylacetat auf, waescht mit Wasser, extrahiert mit 1 N Natronlauge und saeuert die waessrige Phase mit Salzsaeure an.
Nach Extraktion mit Dichlormethan, Einengen und Verreiben mit Ether erhaelt man 1.7 g Titelverbindung (38% d. Th.) vom Schmp. 140-142°C.
Beispiel 21
In analoger Weise wie in Beispiel 20 beschrieben erhaelt man:

Claims (4)

1. N6-disubstituierte Purinderivate der Formel I in welcher
R1 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Gruppe -NR6R7 bedeuten,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils einen C1- bis C6-Alkylrest, einen C2- bis C6-Alkenylrest, einen C3- bis C7-Cycloalkylrest, einen gewuenschtenfalls ein Phenylteil ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, C1- bis C6-Alkyl, C1- bis C6 Alkoxy, C1- bis C6-Alkylthio oder Trifluormethyl substituierten geradkettigen oder verzweigten Phenalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, einen Furylmethyl- oder Furylethylrest, einen Thiophenmethyl- oder Thiophenethylrest, einen gewuenschtenfalls durch einen C1- bis C4-Alkylrest substituierten Pyridylmethylrest oder Pyridylethylrest, einen Indanylrest oder einen Tetrahydronaphthylrest,
R5 Wasserstoff, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl oder einen C1- bis C10-Alkylrest, der gewuenschtenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy, C1- bis C6- Alkanoyloxy, C1- bis C6-Alkoxycarbonyl, C2- bis C6- Carboxyalkanoyloxy, C2- bis C6-Hydroxyalkoxy, C3- bis C6-Dihydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano oder 1H-Tetrazol-5-yl substituiert sein kann,
R6 und R7 die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, einen C1- bis C6-Alkylrest oder auch gemeinsam einen gewuenschtenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe NR8 unterbrochenen C2- bis C5-Alkylrenrest und
R8 Wasserstoff oder einen C1- bis C6-Alkylrest
bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von N6-disubstituierten Purinderivaten der Formel I in welcher
R1 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Gruppe -NR6R7 bedeuten,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils einen C1- bis C6-Alkylrest, einen C2- bis C6-Alkenylrest, einen C3- bis C7-Cycloalkylrest, einen gewuenschtenfalls ein Phenylteil ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, C1- bis C6-Alkyl, C1- bis C6- Alkoxy, C1- bis C6-Alkylthio oder Trifluormethyl substituierten geradkettigen oder verzweigten Phenalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, einen Furylmethyl- oder Furylethylrest, einen Thiophenmethyl- oder Thiophenethylrest, einen gewuenschtenfalls durch einen C1- bis C4-Alkylrest substituierten Pyridylmethylrest oder Pyridylethylrest, einen Indanylrest oder einen Tetrahydronaphthylrest,
R5 Wasserstoff, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl oder einen C1- bis C10-Alkylrest, der gewuenschtenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy, C1- bis C6- Alkanoyloxy, C1- bis C6-Alkoxycarbonyl, C2- bis C6- Carboxyalkanoyloxy, C2- bis C6-Hydroxyalkoxy, C3- bis C6-Dihydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano oder 1H-Tetrazol-5-yl substituiert sein kann,
R6 und R7 die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, einen C1- bis C6-Alkylrest oder auch gemeinsam einen gewuenschtenfalls durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe NR8 unterbrochenen C2- bis C5-Alkylenrest und
R8 Wasserstoff oder einen C1- bis C6-Alkylrest
bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel II in welcher
R1 und R4 die obengenannte Bedeutung haben,
X einen reaktiven Rest darstellt und
A fuer die obengenannte Gruppe R5 oder einen Ribofuranosylrest steht,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III HNR2R3@,(III),in welcher
R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt und anschließend gewuenschtenfalls
einen fuer A stehenden Ribofuranosylrest in einen Rest R5 umwandelt oder durch einen Rest R5 ersetzt,
eine in R5 enthaltene Hydroxylgruppe durch Abspaltung einer Schutzgruppe freilegt,
eine in R5 enthaltene Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einem reaktiven Carbonsaeurederivat verestert,
eine in R5 enthaltene Alkoxycarbonylgruppe zur Carboxylgruppe verseift,
eine in R5 enthaltene Cyanogruppe durch Umsetzung mit Stickstoffwasserstoffsaeure in eine 1H-Tetrazol-5-ylgruppe ueberfuehrt,
einen fuer R5 stehenden Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranyl-rest durch Wasserstoff ersetzt,
ein fuer R5 stehendes Wasserstoffatom durch einen anderen, durch die Definition von R5 gegebenen Rest ersetzt,
eine Gruppe R1 oder R4 in eine andere, durch die Definition von R1 und R4 gegebene Gruppe ueberfuehrt,
und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls durch Neutralisation mit nichttoxischen Saeuren in ihre pharmakologisch vertraeglichen Salze umwandelt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie übliche Träger- und Hilfsstoffe.
4. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung allergischer Krankheiten.
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