DE3536669A1

DE3536669A1 - Zusammensetzung fuer die perkutane verabreichung von medikamenten und verfahren zur foerderung der perkutanen absorption von medikamenten

Info

Publication number: DE3536669A1
Application number: DE19853536669
Authority: DE
Inventors: Yoko Abe; Yoshiaki Ibaraki Osaka Itoh; Susumu Satoh
Original assignee: Nitto Electric Industrial Co Ltd
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1984-10-26
Filing date: 1985-10-15
Publication date: 1986-04-30
Also published as: US4863952A; JPH0570610B2; JPS61103840A

Description

Zusammensetzung für die perkutane Verabreichung von Medikamenten und Verfahren zur Förderung der perkutanen Absorption von Medikamenten

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für die perkutane Verabreichung von Medikamenten, die zur Förderung der perkutanen Absorption von Medikamenten befähigt ist, sowie ein Verfahren zur Förderung der perkutanen Absorption von Medikamenten.

Der Zweck des Aufbringens einer Medikament-Zusammensetzung auf die Haut bestand bisher darin, die eine oder andere lokale Wirkung auf der Haut oder in den

subkutanen Geweben zu erzeugen, etwa eine desinfizierende, analgetische, juckreizstillende oder antiinflammatorische Wirkung. Zum Zweck der Erzeugung systemischer Effekte hat man sich der oralen Verabreichung von Tabletten oder der Injektion bedient. Tabletten zur

oralen Verabreichung haben jedoch Nachteile: Die Wirkstoffe unterliegen nach ihrer Absorption dem Primärstoffwechsel in der Leber, oder sie werden nur in unzureichendem Maße absorbiert, oder aber, sofern eine dauernde Wirkung angestrebt wird, wird eine unnötig

hohe Konzentration im Körper erreicht, auch wenn dies nur zeitweise der Fall ist. Beispielsweise erzeugt die orale Verabreichung von Indomethacin Störungen des Magen-Darm-Traktes. Andererseits kann die Verabreichung mittels Injektion zu einer raschen Absorption führen,

erfordert jedoch ausgebildetes Personal wie etwa Ärzte.

In den letzten Jahren wurde vorgeschlagen, Medikamente zur Erzeugung einer systemischen Wirkung perkutan zu

verabreichen, um dadurch die oben erwähnten Störungen oder Nachteile zu überwinden.

Die perkutane Verabreichung von Medikamenten ist beispielsweise insofern vorteilhaft, daß die Wirkungen der Medikamente sich leicht aufrechterhalten lassen, daß die Medikament-Konzentration im Körper gesteuert werden kann oder daß die Medikamente nur in schwachem Maße dem Primärstoffwechsel in der Leber unterworfen werden, da ^ sie durch kutane Gewebe in den Blutkreislauf gelangen.

Die Haut hat jedoch, wenn sie normal ist, eine sogenannte Sperrfunktion, um ein Eindringen fremder Substanzen in den Körper zu verhindern. Aus diesem Grunde ist bisher die Verabreichung von Medikamenten durch die Haut auf örtliche Anwendungen beschränkt. Zum Zweck der Erzeugung einer systemischen Wirkung ist ein Hilfsmittel zur Förderung der perkutanen Absorption erforderlich, und neuere Vorschläge umfassen verschiedene

Substanzen. So offenbart beispielsweise die US-PS 3 551 554 Dimethylsulfoxid sowie auch Dimethylacetamid, Dimethyformamid, Methyldecylsulfoxid und so weiter.

Ebenfalls bekannt sind die Absorption fördernde Mittel

in Kombination mit niederem Alkylamid, beispielsweise Kombinationen von Dimethylacetamid und Ethylalkohol, Isopropylalkohol oder Isopropylpalmitat (US-PS 3 472 931) oder Kombinationen von 2-Pyrrolidon und einem geeigneten öl oder einem Ester aus einer geradkettigen Fettsäure und einem Alkohol (US-PS 4 017 641). Diese sind jedoch in bezug auf ihre Wirkung, ihre Sicherheit und ihre subjektive Verträglichkeit nicht voll zufriedenstellend als absorptionsfördernde Mittel.

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Zusammensetzungen für die perkutane Verabreichung von Medikamenten verfügbar zu machen, die zur Förderung der perkutanen Absorption von Medikamenten befähigt sind.
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Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Förderung der perkutanen Absorption von Medikamenten verfügbar zu machen.

Die Erfinder haben eingehende Untersuchungen zur Lösung derartiger Probleme angestellt. Im Zuge dieser Untersuchungen wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

(I)

COOR₂

in der

R₁ ein Wasserstoff-Atom oder eine Alkyl-Gruppe ist und

R₂ ein Rest eines aliphatischen Kohlenwasserstoffs ist

(im Folgenden werden diese Verbindungen als "PCA-Ester" bezeichnet), die Permeation durch die Haut und die perkutane Absorption von Medikamenten zu fördern vermögen, und daß die Kohlenwasserstoff-Ester-Verbindungen jeweils als eine der Grundkomponenten bei der Herstellung von Präparaten verwendet werden können, die Medikamente enthalten, die sich auf der Haut anwenden lassen.

Die vorliegende Erfindung, die auf den genannten Befunden beruht, besteht aus Folgendem:

(1) Einer Zusammensetzung für die perkutane Verabreichung von Medikamenten, die wenigstens eine aus den PCA-Estern ausgewählte Ester-Verbindung enthält;

(2) einer Zusammensetzung für die perkutane Verabreichung von Medikamenten, die weiterhin eine Medikament-Substanz enthält; und

(3) einem Verfahren zur Förderung der perkutanen Absorption von Medikamenten, bei dem ein Medikament perkutan in Gegenwart wenigstens einer aus den PCA-Estern ausgewählten Ester-Verbindung verabreicht wird.

Die beigefügten Zeichnungen Fig. 1 und Fig. 2 erläutern graphisch die Wirkung der vorliegenden Erfindung. Die PCA-Ester sind bisher als Erweichungsmittel bekannt und werden in Kosmetika oder Toilettenartikeln verwendet. Es ist ebenfalls bekannt, daß Pyrrolidoncarbonsäureester beispielsweise als grenzflächenaktive Mittel wasserunlöslicher Systeme, Faser-Weichmacher und Emulsionsstabilisatoren wertvoll sind. Es ist jedoch völlig unerwartet, daß die oben bezeichneten PCA-Ester die perkutane Medikament-Absorption zu fördern vermögen.

in der allgemeinen Formel (I) enthält der durch R„ bezeichnete aliphatische Kohlenwasserstoff-Rest vorzugsweise 1 bis etwa 24 Kohlenstoff-Atome. Der aliphatische Kohlenwasserstoff-Rest ist beispielsweise eine Alkyl-Gruppe oder eine ungesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppe.

Die Alkyl-Gruppe kann cyclisch (d.h. Cycloalkyl) oder kettenartig (entweder geradkettig oder verzweigt) sein. Die ungesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppe kann ebenfalls geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein. Die kettenartige oder acyclische Alkyl-Gruppe enthält

vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoff-Atome, die cyclische Alkyl-Gruppe enthält vorzugsweise 6 bis 12 Kohlenstoff-Atome, und die ungesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppe enthält vorzugsweise 6 bis 24 Kohlenstoff-Atome, insbesondere mit 1 bis 3 Doppelbindungen. Es wird besonders bevorzugt, daß die ungesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppe acyclisch ist. Die kettenartige Alkyl-Gruppe umfaßt, neben anderen, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Hexadecyl, n-Octadecyl, n-Eicosyl, Isopropyl, 2-Methylhexyl, 2-Ethylhexyl, 3,7-Dimethyloctyl, 2-Hexyldecyl, 2-Octyldodecyl, 2,4,4-Trimethyl-l-pentyl und Methyloctyl. Die cyclische Alkyl-Gruppe umfaßt 2-Cyclohexylethyl, Cycloid heptyl, Cyclohexylmethyl, Cyclooctyl, 4-Cyclohexylbutyl, 3-Cyclopentylpropyl und 5-Methyl-2-isopropylcyclohexyl neben anderen. Der ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Rest ist beispielsweise cis-3-Hexen-

yl, Oleyl, Linoleyl oder Geranyl.
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In der allgemeinen Formel R enthält die durch R₁ bezeichnete Alkyl-Gruppe vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoff-Atome und ist beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl η-Butyl, t-Butyl, Isoamyl oder n-Amyl.

Insbesondere diejenigen PCA-%ter, in denen R_ eine acyclische Alkyl-Gruppe ist, umfassen, jedoch ohne Beschränkung auf die genannten Verbindungen, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-methylester, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-ethylester, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäuren-propylester, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-n-butylester, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-n-heptylester, 1-

■..■■■■ - 9 - ■ ■■. '

Alkylpyrrolidoncarbonsäure-n-octylester, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-n-nonylester, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-n-decylester, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-n-undecylester, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäuren-dodecylester, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-n-tridecylester, l-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-n-tetradecylester, l-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-n-hexadecylester, l-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-n-octadecylester, 1-Alkyl- pyrrolidoncarbonsäure-n-eicosylester, 1-Alkylpyrroli- -¹-⁰ doncarbonsäure-isopropylester, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-2-methylhexy!ester, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-2-ethylhexylester, l-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-3,7-dimethyloctylester, l-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-2-hexyldecylester, l-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-2-octyldodecylester, l-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-2,4,4-trimethyl-1-pentylester, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäuremethyloctylester, Pyrrolidoncarbonsäure-methylester, Pyrrolidoncarbonsäure-ethylester, Pyrrolidoncarbonsäure-n-propylester, Pyrrolidoncarbonsäure-n-butylester, PyrrolidonGarbonsäure-n-heptylester, Pyrrolidoncarbonsäure-n-octylester, Pyrrolidoncarbonsäure-nnonylester, Pyrrolidoncarbonsäure-n-decylester, Pyrrolidoncarbonsäure-n-undecylester, Pyrrolidoncarbonsäure-n-dodecylester, Pyrrolidoncarbonsäure-n-tridecylester, Pyrrolidoncarbonsäure-n-tetradecylester, Pyrrolidoncarbonsäure-n-hexadecylester, Pyrrolidoncarbonsäure-n-octadec2p.ester, Pyrrolidoncarbonsäure-neicosylester, Pyrrolidoncarbonsäure-isopropylester, Pyrrolidoncarbonsäure-2-methylhexylester, Pyrrolidoncarbonsäure-2-ethylhexylester, Pyrrolidoncarbonsäure-3,7-dimethyloGtylester, Pyrrolidoncarbonsäure-2-hexyldecylester, Pyrrolidoncarbonsäure-2-octyldodecylester, Pyrrolidoncarbonsäure-2,4,4-trimethyl-l-pentylester und

Pyrrolidoncarbonsäure-methyloctylester. Die Alkyl-Gruppe (1-Alkyl) in den obigen Verbindungen ist beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-

Butyl, n-Amyl oder Isoamyl.
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Diejenigen PCA-Ester, in denen R₂ eine cyclische Alkyl-Gruppe ist, umfassen Pyrrolidoncarbonsäure-2-cyclohexylethylester, Pyrrolidoncarbonsäure-cycloheptylester, Pyrrolidoncarbonsäure-cyclohexylmethylester, pyrrolidoncarbonsäure-cyclooctylester, Pyrrolidoncarbonsäure-cyclohexylbutylester, Pyrrolidoncarbonsäure-3-cyclopentylpropylester, Pyrrolidoncarbonsäure-5-methyl-2-isopropylcyclohexy!ester, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-2-cyclohexylethylester, 1-Alkylpyrrolidoncarbon-

¹^ säure-cycloheptylester, l-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-2-cyclohexylmethylester, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäurecyclooctylester, l-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-4-cyclohexylbutylester, l-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-S-cyclopentylpropylester, l-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-5-

^O methyl-2-isopropylcyclohexylester neben anderen. Die Alkyl-Gruppe (1-Alkyl) in den vorstehenden Verbindungen ist beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, n-Amyl oder Isoamyl.

" Wenn R„ eine ungesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppe ist, umfassen die PCA-Ester neben anderen Pyrrolidoncarbonsäure-cis-3-hexenylester, Pyr^rolidoncarbonsäure-oleylester, Pyrrolidoncarbonsäure-linoleylester, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-cis-3-hexenylester, 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-oleylester und 1-Alkylpyrrolidoncarbonsäure-linoleylester. Die Alkyl-Gruppe (1-Alkyl) in den vorstehenden Verbindungen ist beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, n-Amyl oder Isoamyl.

Wenn R„ eine ungesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppe ist, umfassen die PCA-Ester weiterhin Ester, die sich von Terpenalkoholen ableiten. Beispiele sind Pyrrolidoncarbonsäure-geranylester und 1-Alkylpyrrolidoncarbon- ^ säure-geranylester. Die Terpenalkohol-Strüktureinheit enthält vorzugsweise 10 bis 20 Kohlenstoff-Atome. Die Alkyl-Gruppe (1-Alkyl) in den vorstehenden Verbindungen ist beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl,

η-Butyl, n-Amyl oder Isoamyl.
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Die gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendenden PCA-Ester sind im wesentlichen bekannte Verbindungen und können nach bekannten Verfahrensweisen oder Modifikationen derselben hergestellt werden. Von den PCA- -'--' Estern sind die 1-alkylsubstituierten herstellbar durch Umsetzung der entsprechenden 2-Pyrrolidoncarbonsäureester mit einem Alkylhalogenid (worin das Halogenid z.B. Chlorid, Bromid oder Iodid ist).

Von den gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendenden PCA-Estern vermögen diejenigen, die insgesamt nicht weniger als 13 Kohlenstoff-Atome enthalten, mit einer Gruppe R^ von 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen und diejenigen, die insgesamt nicht weniger als 11 Kohlenstoff-

"* Atome enthalten, mit einem Wasserstoff-Atom als R-, wenn sie in Kombination mit einer hochpolaren hydrophilen Verbindung verwendet werden, sowie diejenigen, die insgesamt 6 bis 12 Kohlenstoff-Atome enthalten, mit einem Rest eines aliphatischen C, _,--Kohlenwasserstof fs als R₂, wenn sie in Kombination mit einer unpolaren hydrophoben Verbindung verwendet werden, im allgemeinen eine erheblich verstärkte absorptionsfördernde Wirkung hervorzurufen.

Beispiele für die genannten hydrophilen Verbindungen sind:

(1) Niedere Alkohole:

Bevorzugte Beispiele sind 1 bis 5 Kohlenstoff-Atome enthaltende einwertige Alkohole wie Methylalkohol, Ethylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol, sec-Butylakohol, tert-Butylalkohole, η-Amylalkohol und Isoamylalkohol.
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(2) Glycerin und dessen Ester:

Die Ester können Mono-, Di- oder Triester sein. Die esterbildende Säure ist vorzugsweise eine Fettsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, besonders bevorzugt Essigsäure. Beispiele sind Glycerinmonoacetat, Glycerindiacetat und Glycerintriacetat.

(3) Thioglycerine:

Verwendet werden können beliebige Mono-, Di- oder Trithioglycerine. Ein Beispiel ist «-Monothioglycerin.

(4) Milchsäure und deren Ester:

Der esterbildende Alkohol ist vorzugsweise ein aliphatischer einwertiger Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen. Beispiele sind Milchsäure, Methyllactat, Ethyllactat und Butyllactat.

(5) Cyclische Harnstoffe:

Fünfgliedrige und sechsgliedrige cyclische Harnstoffe werden bevorzugt. Beispiele sind N,N'-Dimethy!ethylenharnstoff, Ethylenharnstoff und Propylenharnstoff.

(6) Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁ 0 ,Rs \ II /
N-C-N CH)

in der R,, R₂, R₃ und R₄ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff-Atom, eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl), eine Nitro-Gruppe oder eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoff-Atomen sind:

Beispiele sind Harnstoff, N-Methylharnstoff, N-Ethylharnstoff, N-Butylharnstoff, 1,1-Dimethylharnstoff, 1,3-Dimethylharnstoff, 1,1-Diethylharnstoff, 1,3-Diethylharnstoff, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, N-Acetyl-N'-Methylharnstoff und Nitroharnstoff.

(7) Verbindungen der allgemeinen Formel

0
Il

R₅-N J (ΠΙ)

\cH₂) η

in der R₅ ein Wasserstoff-Atom oder eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl) ist und η eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist:
Beispiele sind 2-Pyrrolidon, N-Methy!pyrrolidon, N-

Methylpiperidon, Caprolactam und N-Methylcaprolactam.
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(.8) Verbindungen der allgemeinen Formel

/ Re
RaCON_x (IV)

in der R_fi, R₇ und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff-Atom oder eine niedere Alkyl-Gruppe mit 1

bis 3 Kohlenstoff-Atomen (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl) sind:

Beispiele sind Formamid, N-Methylformamid, N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Diethylformamid, Acetamid, N-Methylacetamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N,N-Diethylacetamid, Propionamid, N-Methylpropionamid, N,N-Dimethylpropionamid und N,N-Diethylpropionamid.

(9) Alkylenglycole:

Das Alkylen enthält vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoff-Atome. Beispiele sind Ethylenglycol, 1,3-Propandiol, 1,2-Propandiol, Butandiol, Pentandiol, 2-Methyl-2,4-pentandiol und 2-Ethyl-l,3-hexandiol.

¹^ (ίο) Monoalkylether von Mono- oder Diethylenglycol:

Die Alkyl-Gruppe in dem Monoalkylether enthält vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoff-Atome. Beispiele sind Ethylenglycol-monomethylether und Ethylenglycol-monoethyl-

ether.
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(11) Lactone:

Lactone mit viergliedrigen und fünfgliedrigen Ringen werden bevorzugt. Beispiele sind ß-Propiolacton und

y-Butyrolacton.
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Zu den genannten hydrophoben Verbindungen gehören unter anderen:

(1) Alkohole mit 7 bis 20 Kohlenstoff-Atomen:

Diese Alkohole können geradkettig oder verzweigt oder auch ungesättigt sein. Beispiele sind geradkettig Alkohole wie Laurylalkohol, verzweigte Alkohole wie Isostearylalkohol und ungesättigte Alkohole wie Oleylalkohol.

(2) Aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 30 Kohlenstoff-Atomen, die gegebenenfalls halogensubstituiert sein können:

Diese aliphatischen Kohlenwasserstoffe können geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein. Bevorzugt als substituierende Halogen-Atome sind Brom und Chlor.

Sofern die aliphatische Kohlenwasserstoff-Struktureinheit acyclisch ist, ist sie vorzugsweise eine Alkyl-, Alkenyl- oder (zwei ungesättigte Bindungen enthaltende) Alkadienyl-Gruppe mit 5 bis 30 (besonders bevorzugt 6 bis 24) Kohlenstoffen, und wenn die aliphatische Kohlenwasserstoff-Struktureinheit cyclisch ist, ist sie vorzugsweise eine monocyclische oder dicyclische oder bicyclische. Wenn die cyclische aliphatische Kohlenwasserstoff-Struktureinheit monocyclisch ist, enthält sie vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoff-Atome und kann durch wenigstens eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff-Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff-Atomen wie Alkyl (z.B. Methyl) oder -C(CH₃)=CH₂ substituiert sein. Weiterhin kann sie aus einer Alkylen-Gruppe und zwei über diese Alkylen-Gruppe miteinander verbundenen Monocyclen bestehen. Wenn die cyclische aliphatische Kohlenwasserstoff-Struktureinheit bicyclisch ist, kann

2-> sie durch wenigstens eine niedere Alkyl-Gruppe wie Methyl substituiert sein. Beispiele sind n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n-Decan, n-Undecan, n-Dodecan, n-Tetradecan, n-Hexadecan, n-Octadecan, 2-Methylpentan, 2-Methylhexan, 2,3-Dimethylhexan, 2-Methylnonan, 2,6-Dimethyloctan, 2,2,4,4,6,8,8-heptamethylnonan, Pristan, Squalan, flüssiges Leichtparaffin, Paramenthan, Limonen, hydriertes Limonen-Dimer, Cyclohexan, 1,3-Dimethylcyclohexan, Cyclooctan, Isobutylcyclohexan, Cyclododecan, Methyldecalin, Decalin,

Octylbromid, Decylbromid, Dodecylbromid, Hexadecylbromid, Dodecylchlorid und Dibromododecan.

(3) Insgesamt 11 bis 26, vorzugsweise 12 bis 20, Kohlenstoff-Atome enthaltende Ester aliphatischer Carbonsäuren mit Alkoholen:

Bevorzugte Alkohol-Struktureinheiten leiten sich ab von einwertigen Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen wie Methylalkohol, Ethylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol, sec-Butylakohol, tert-Butylalkohol, η-Amylalkohol, Isoamylalkohol und n-Hexylakohol. Bevorzugte Carbonsäure-Struktureinheiten leiten sich ab von Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoff-Atomen, besonders bevorzugt 12 bis 18 Kohlenstoff-Atomen. Beispiele für diese Ester sind Methylaurat, Ethyllaurat, Hexyllaurat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Methylstearat, Butylstearat und Methyloleat.

²^ (4) Mono- oder Diether mit 10 bis 24 Kohlenstoff-Atomen:

Beispiele sind Alkyl-monoether wie Dipentylether, Dihexylether, Dioctylether, Didodecylether, Methoxydecan und Ethoxydecan; einen Alicyclus enthaltende Ether wie 1,8-Cineol; sowie Alkyl-diether wie Ethylenglycol-dibutylether, Ethylenglycol-dipropylether und Ethylenglycol-dioctylether. Vorzugsweise enthalten sie 10 bis 18 Kohlenstoff-Atome, besonders bevorzugt 12 bis 18

Kohlenstoff-Atome.
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(5) Ketone mit 11 bis 15, vorzugsweise 12 bis 14 Kohlenstoff-Atomen :

Bevorzugt sind aliphatische Ketone wie 2-Undecanon, 3-Undecanon, 4-Undecanon, 5-Undecanon, 6-Undecanon, 3-Dodecanon, 4-Dodecanon, 5-Dodecanon, 2-Tridecanon,

3-Tridecanon, 7-Tridecanon, 8-Pentadecanon und 3-Hexade canon.

Im allgemeinen werden der PCA-Ester und die oben bezeichnete hydrophile oder hydrophobe Verbindung in einem Gewichtsverhältnis von 99 : 1 bis 1 : 99 verwendet. Für die Kombination aus PCA-Ester und hydrophiler Verbindung liegen bevorzugte Gewichtsverhältnisse im Bereich von 25 : 75 bis 1 : 99, und für die Kombination aus PCA-Ester und hydrophober Verbindung liegen bevorzugte Gewichtsverhältnisse im Bereich von 75 : 25 bis 99 : 1.

Die Zusammensetzung für die äußerliche Anwendung von Medikamenten erhöht die perkutane Absorbierbarkeit der Medikamente, so daß Medikamente in Gegenwart dieser Zusammensetzung verabreicht werden können. Vorzugsweise werden die Medikamente jedoch im voraus in die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung eingearbeitet.

Jedes Medikament, sofern es perkutan verabreichbar ist, kann in die Zusammensetzung für die äußerliche Anwendung von Medikamenten gemäß der vorliegenden Erfindung

2-5 eingearbeitet werden. Medikamente, die lokale Effekte erzeugen sollen, vermögen in die Tiefe einzudringen, und Medikanente, die systemische Effekte erzeugen sollen, können rasch in den Blutkreislauf überführt werden. Die Medikamente haben vorzugsweise ein Molekulargewicht von nicht mehr als 1000 und besonders bevorzugt von nicht mehr als 500.

Als lokal wirkende Medikamente erwähnt seien Lokalanästhetika (z.B. Procainhydrochlorid, Tetracainhydrochlorid, Dibucainhydrochlorid, Lidocain, Lidocainhydro-

chlorid, Piperocainacetat), Antihistaminika (z.B. Diphenhydraminhydrochlorid, Chlorpheniraminmaleat, Brompheniraminmaleat, Diphenylimidazol, Cremizolhydrochlorid), Antibiotika (z.B. Lincomycin, Penicillin G, Erythromycin, Tetracyclinhydrochlorid, Clindamycin, Kanamicin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol, Fradiomycin, Nystatin, Gramicidinhydrochlorid, Bacitracin) sowie Antimykotika (z.B. Griseofulvin, N-Methyl-N-(3-tolyl)-thiosemicarbamsäure-2-naphthylester, Diamthazolhydrochlorid, Aureothricin, Trichomycin, Pyrrolnitrin, 5-Fluorocytosin).

Als systemische Medikamente erwähnt seien Benzodiazepine (z.B. Diazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam, Lorazepam, Prazepam, Fludiazepam, Clonazepam), Diuretika (z.B. Bendroflumethiazid, Polythiazid, Methylclothiazid, Trichlormethiazid, Cyclopenthiazid, Benzylhydrochlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid), blutdrucksenkende Mittel (z.B. Clonidin), Antihistaminika j_ z.B. Aminoether (z.B. Diphenhydramin, Carbinoxamin, Diphenylpyralin) , Ethylendiamine (z.B. Phenbenzamin), Monoamine (z.B. Chlorpheniramin)_7, nichtsteroide Antiinflammatorika (z.B. Indomethacin, Ibuprofen, Ibufenac, Alclofenac, Diclofenac, Mefenamsäure, Flurubiprofen, Flufenamsäure, Ketoprofen), antimaligne Tumor-Mittel _/ z.B. 5-Fluorouracil, l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil, Cytarabin, Broxuridin_7, steroide Antiinflammatorika (z.B. Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason), Antiepileptika (z.B. Ethosuximid), Antiarrhythmie-Mittel (z.B. Ajmalin, Prajmalin, Pindolol, Propranolol, Chinidin), psychotrope Mittel (z.B. CIofluperidol, Trifluperidol, Haioperidol, Moperon), Scopolamine (z.B. Methylscopolamin, Butylscopolamin),

Chlorpromazin, Atropine (z.B. Methylatropinbromid, Methylanisotropxnbromid), Vasodilatatoren (z.B. Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Pentaerythrittetranitrat, Propatylnitrat, Dipyridamol) sowie Antibiotika /"z.B. Tetracycline (z.B. Tetracyclin, Oxytetracyclin, Metacyclin, Doxycyclin, Minocyclin), Chloramphenicol, Erythromycine_7.

Die Medikamente werden in die Zusammensetzung in Mengen *" eingearbeitet, die für die Erzeugung der gewünschten therapeutischen oder pharmakologischen Effekte ausreichen; diese Mengen können in Abhängigkeit von der Species des Medikaments, dem Körpergewicht des Patienten und den Symptomen sowie anderen Faktoren variieren und aufgrund dieser Faktoren passend ausgewählt werden. Die Medikamente werden im allgemeinen in Mengen von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise von 0,2 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die gesamte den PCA-Ester und andere umfassende Zusammensetzung, angewandt.

Die Menge des Medikaments für die Einarbeitung ist nicht auf die vorstehend bezeichnete beschränkt, da bei der Anwendung der in Frage stehenden Medikament-Zusammensetzung die Dosis der Medikamente durch Vergrößern oder Verkleinern der Fläche des Verabreichungsortes auf der Haut eingestellt werden kann.

Die Zusammensetzung für die äußerliche Anwendung von Medikamenten gemäß der vorliegenden Erfindung wird auf die Haut entweder so aufgebracht, wie sie ist, oder aber in Form eines nicht emulgierbaren Präparats zur äußerlichen Anwendung, etwa als Salbe, Pflaster, Lotion, Klebestreifen, Imprägniermittel oder Gel, wie sie

durch Zusatz eines pharmazeutisch unbedenklichen, bekannten Trägers hergestellt werden. Das Imprägniermittel wird beispielsweise dadurch, daß man die Zusammensetzung für die äußerliche Anwendung von Medikamenten 5 oder eine durch Zusatz einer dritten bekannten Komponente zu dieser Zusammensetzung hergestellte Zusammensetzung auf einem geeigneten Adsorptionsmittel (z.B. Gaze, Filterpapier, einer porösen Membran) absorbieren läßt, hergestellt und auf die Haut allgemein mittels ·"· Befestigung eines in der Chirurgie gebräuchlichen Heftpflasters aufgebracht. Das Gel wird beispielsweise durch Herstellen eines Gels unter Verwendung von,

— (R)

beispielsweise, Dibenzylidensorbit ]_ z.B. GELOL D

(Shin Nippon Rika Kogyo)_7 und Verstreichen des Gels auf einem Trägerelement präpariert. Die Klebstoff-Grundlage für das Heftpflaster kann eine an sich bekannte sein, etwa ein Acryl-Copolymer, eine Polyvinylether-Verbindung oder eine Klebstoff-Kautschuk-Mischung. Andere Präparate zur äußerlichen Anwendung lassen sich ebenfalls leicht mittels an sich bekannter Verfahren herstellen.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Test-Beispiele hinsichtlich weiterer Einzelheiten erläutert, ist jedoch nicht auf diese beschränkt.

Herstellungsbeispiel 1

Herstellung von 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-n-heptylester:

Ein mit einem Kühler und einem mechanischen Rührer ausgerüsteter birnenförmiger 200 ml-Kolben wurde mit 6,5 g

(0,05 mol) 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, 23,2 g (0,20 mol) n-Heptylalkohol, einer katalytischen Menge konzentrierter Schwefelsäure und 40 ml Benzol beschickt, und die Mischung wurde 3,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in gesättigtes NaHCO- gegossen und anschließend mit Benzol extrahiert. Waschen, Trocknen, Entfernen des Lösungsmittels und Destillation unter vermindertem Druck, sämtlich in üblicher Weise durchgeführt, lieferten 7,4 g gelben 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-n-heptylester; Sdp. 186-188°C/4 mbar (3 mmHg).

Andere PCA-Ester, in denen R- Wasserstoff ist, können im wesentlichen nach der Arbeitsweise des vorstehenden Herstellungsbeispiels 1 hergestellt werden.

Herstellungsbeispiel 2

Herstellung von l-Methyl-2-pyrrolidon—5-carbonsäure-ndodecylester:

Ein mit einem Dimroth-Kühler, einem Rührer und einem Tropftrichter ausgerüsteter Dreihals-Kolben wurde mit 3,0 g (0,075 mol) einer Dispersion von 60 % NaH in Mineralöl und 50 ml Petrolether beschickt. Der Inhalt wurde gerührt. Dann wurde das Rühren unterbrochen und das NaH absitzen gelassen. Danach wurde der Hauptteil des Petrolethers entfernt, 200 ml Toluol wurden zugesetzt und die Mischung wurde gerührt. Dazu wurde tropfenweise eine Toluol-Lösung von 17,4 g (0,059 mol) 2-Pyrrolidon-5-carbonsäüre-n-dodecylester hinzugefügt. Nach 2 h Erhitzen unter Rückfluß wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann wurde eine Toluol-Lösung von 25 g (0,176 mol) Methyliodid tropfenweise zugege-

ben, und die erhaltene Mischung wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt.

Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde gereinigt, wonach 11,9 g l-Methyl-^-pyrrolidon-S-carbonsäure-n-dodecylester als hellgelbe Flüssigkeit erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 64,9 % (bezogen auf den

2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-n-dodecylester).
10

Andere 1-alkylsubstituierte PCA-Ester können ebenfalls im wesentlichen nach der Arbeitsweise der vorstehenden Herstellungsbeispiele hergestellt werden.

Beispiele 1 bis 52

Grundlagen-Formulierung Gew.-%

(1) Medikament-Substanz 1

(2) Hydrophile oder hydrophobe Verbindung 74 (3) PCA-Ester 25

Unter Verwendung der jeweiligen in Tabelle 1 aufgeführten Stoffe (1) , (2) und (3) wurden flüssige Zusammensetzungen entsprechend der vorstehenden Formulierung in " der Weise hergestellt, daß zuerst (2) mit (3) vermischt wurde und dann (1) in der erhaltenen Mischung aus (2) und (3) gelöst wurde. In der Tabelle bezeichnet PCA Pyrrolidin-carbonsäure (für die Tabelle 2 gilt das

gleiche).
30

Beispiele 53 bis 73

Grundlagen-Formulierung Gew.-%

(1) Medikament-Substanz 1

(2) Hydrophile oder hydrophobe Verbindung 24

(3) PCA-Ester 75

Unter Verwendung der jeweiligen in Tabelle 1 aufgeführten Stoffe (1) , (2) und (3) wurden flüssige Zusammen-Setzungen entsprechend der vorstehenden Formulierung in der Weise hergestellt, daß zuerst (2) mit (3) vermischt wurde und dann (1) in der erhaltenen Mischung aus (2) und (3) gelöst wurde.

¹^ Kontroll-Formulierung 1

Gew.-%

(1) Medikament-Substanz 1

(2) Hydrophile oder hydrophobe Verbindung 99 20

Den Zusammensetzungen der vorstehenden Beispiele entsprechende Zusammensetzungen, in denen jedoch die Komponente (3) fehlte, wurden unter Verwendung des jeweils in Tabelle 1 als (2) aufgeführten Stoffes und Auflösen von (1) in (2) hergestellt.

Vergleichsbeispiele 1 bis 5

Gew.-% (1) Medikament-Substanz 1

(2) Hydrophile oder hydrophobe Verbindung 74

(3) Pyrrolidincarbonsäure-monoglyceridester 25

- 24 -

H₂C - 0 - C -/ \o

I Il \_J

HC-OH 0 —

I H₂C - 0 -R

(R ist der Oleinsäure- oder Stearinsäure-Rest)

Vergleichsbeispiele 6 bis 15

Gew.-%

(1) Medikament-Substanz 1

(2) Hydrophile oder hydrophobe Verbindung 24 ^- (3) Pyrrolidincarbonsäure

oder deren Natrium-Salz 75

Test-Beispiel 1

^ Die Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 73, die Kontroll-Formulierung 1 und die Vergleichsbeispiele 1 bis 15 wurden auf perkutanes Eindringen des Medikaments mit Hilfe exzidierter abdominaler Haut von Ratten getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 und in Tabelle 2 auf-

geführt.

In Tabelle 1 und Tabelle 2 hat der Q-Wert die Bedeutung

Q = C/D

worin

C = die Menge des in jedem Beispiel oder Vergleichsbeispiel durch die Haut eingedrungenen Medikaments;

D = die Menge des bei der Kontroll-Formulierung 1 durch die Haut eingedrungenen Medikaments.

ORIGINAL KSP

l_ Meßmethode_7

Die Rattenhaut wurde auf einer Glas-Permeationszelle in der Weise befestigt, daß die äußere Oberfläche der Haut sich mit einer der vorstehenden Zusammensetzungen und -> die Rückseite sich mit pyhsiologischer Kochsalzlösung in Kontakt befand. Der Anteil des Medikaments, der durch die Haut hindurch in die physiologische Kochsalzlösung eingedrungen war, wurde mit Hilfe der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) analysiert. Der Test wurde in einem hermetisch abgeschlossenen Behälter durchgeführt.

Beispiel 74 und Test-Beispiel 2

^ (1) Propanolol-hydrochlorid 1 g

(2) 1,2-Propandiol 0-100 g

(3) Pyrrolidincarbonsäure-n-dodecylester 100-0 g

Verschiedene flüssige Mischungen wurden, aus der Komponente (2) und der Komponente (3) unter Variation des Gewichtsverhältnisses zwischen ihnen von 100 : 0 bis 0 : 100 hergestellt, und Propanolol-hydrochlorid wurde in den Mischungen zu einer Konzentration von 1 % gelöst. Jede auf diese Weise erhaltene Zusammensetzung ^ΔΌ wurde in der gleichen Weise wie in Test-Beispiel 1 auf die Fähigkeit des Durchdringens der Haut getestet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Fig. 1 aufgeführt, in der die y-Achse das Verhältnis des Eindringens der Menge des Medikaments zwischen jeder der vorstehenden Zusammensetzungen und der aus insgesamt 100 g der Komponente (2) allein bestehenden Grundmasse bezeichnet und die x-Achse in Gew.-% den Gehalt der Komponente (3) in der Gesamtmasse aus der Komponente (2) und der Komponente (3) bezeichnet.

- 26 Beispiel 75 und Test-Beispiel 3

(1) Propanolol-hydrochlorid 1 g

(2) DRAGOSANTOL 0-100 g (3) Pyrrolidincarbonsäure-methylester 100-0 g

Verschiedene flüssige Mischungen wurden aus der Komponente (2) und der Komponente (3) unter Variation des Gewichtsverhältnisses zwischen ihnen von 100 : 0 bis 0 : 100 hergestellt, und Propanolol-hydrochlorid wurde in den Mischungen zu einer Konzentration von 1 % gelöst. Jede auf diese Weise erhaltene Zusammensetzung wurde in der gleichen Weise wie in Test-Beispiel 1 auf die Fähigkeit des Durchdringens der Haut getestet. Die

¹^ erhaltenen Ergebnisse sind in der Fig. 2 aufgeführt, in der die y-Achse das Verhältnis des Eindringens der Menge des Medikaments zwischen jeder der vorstehenden Zusammensetzungen und der aus insgesamt 100 g der Komponente (2) allein bestehenden Grundmasse bezeichnet und die x-Achse in Gew.-% den Gehalt der Komponente (3) in der Gesamtmasse aus der Komponente (2) und der Komponente (3) bezeichnet. DRAGOSANTOL ist ein Product der Firma Dragoco, Japan, und besteht aus 85 % 0*·-Bisabolol

und 15 % Farnesol.
25

	Medikament	. - 2:	3	7 -	PCA-Ester	536669
		Tabelle 1
		Hydrophile oder
Bei	Propanolol-	hydrophobe	1-ffethyl-PCA-	Q-Wert
spiel	hydrochlorid	Verbindung	n-heptylester
	Diazepam	Dimethylacetamid	1-Ifethyl-PCA-
1			n-dodecylester	19,1
	Indomethacin	N-]Vfethylpyrrolidon	1-Ifethyl-PGA-
2			n-octadecylester	5,3
	Natriuir-	1,2-Propandiol	l-:3thyl-PCA-
3	salicylat		n-hexylester	3,8
	Propanolol-	E.tiicx.ol.	1-Ethyl-PCA-
4	hydrochlorid		n-decylester	32,5
	Indomethacin	N-tfethy!pyrrolidon	1-n-Propyl-PCA-
5			n-amylester	27,2
	Diazepam	N-Ifethylpyrrolidon	1-n-Propyl-PCA-
6			n-tetradecylester	4,2
	Metoclopramid-	N,N'-Dimethyl-	1-n-Butyl-PCA-
7	hydrochlorid	ethylenharnstoff	n-butylester	7,3
	Metoclopramid-	jytethyllactat	1-n-Butyl-PCA-
8	hydrochlorid		n-octylester	2,6
	Indomethacin	Methylcellosolve	1-n-Butyl-PCA-
9			n-eicosylester	16,5
	Theophyllin	Ethanol	1-n-Ämyl-PCA-
10			n-propylester	5,7
	Metoclopramid-	1,2-Propandiol	1-n-Amyl-PCA-
11	hydrochlorid		n-dodecy!ester	8,3
		ifethylcellosolve
12		26,3

- wird fortgesetzt -

	Medikament	Tabelle 1 -	Fortsetzung	ChWert
Bei		Hydrophile oder	PCA-Ester
spiel		hydrophobe
	Diazepam	Verbindung		3,1
13		2,3-Butandiol	1-n-Amyl-PCA-
	Indomethacin		n-eicosylester	5,1
14		2,3-Butandiol	1-Msthyl-PCA-
	Theophyllin		2-methylhexylester	44,3
15		Ethanol	l-Ethyl-PCA-3,7-
	Propanolol-		dimethyloctylester	10,7
16	hydrochlorid	Methyllactat	l-n-Propyl-PCA-2-
	Natrium-		ethylhexylester	27,5
17	salicylat	Diinethylacetamid	1-n-Butyl-PCA-
	Natrium-		n-hexyldecylester	8,9
18	salicylat	N-Methylpyrrolidon	1-n-Amyl-PCA-
	Indomethacin		isopropylester	7,4
19		Methyllactat	l-n-Ämyl-PCA-2-
	Metoelopramid-		octyldodecylester	17,2
20	hydrochlorid	1,2-Propandiol	1-Isopropyl-PGA-
	Propanolol-		n-amylester	11,8
21	hydrochlorid	Methylcellosolve	1-Isopropyl-PCA-
	Propanolol-		n-dodecylester	6,6
22	hydrochlorid	Ν,Ν'-Dimathyl-	1-Isoamyl-PCA-
	Indomethacin	ethylenharnstoff	n-propylester	4,5
23		Dirrethylacetamid	1-Isoamyl-PCA-
	Theophyllin		n-eicosylester	16,1
24		Dimethy!acetamid	1-Isopropyl-PCA-
		isoamy!ester

- wird fortgesetzt -

	Medikament	Tabelle 1 -	Fortsetzung	Q-Wert
Bei		Hydrophile oder	PCA-Ester
spiel		hydrophobe
	Propanolol-	Verbindung		13,8
25	hydrochlorid	Ethanol	l-Isopropyl-PCA-2-
	Natrium-		octyldecylester	7,5
26	salicylat	1,2-Propandiol	1-Isoamyl-PCA-
	Theophyllin		isopropylester	36,2
27		N-Methy!pyrrolidon	l-Isoamyl-PCA-3,7-
	Metoclopramid-		dimethyloctylester	29,7
28	hydrochlorid	N-Methy!pyrrolidon	l-Isoamyl-PCA-2-
	Lidocain		octyldodecylester	3,6
29		N,N'-Dimethyl-	l-tethyl-PCA-cyclo-
	Diazepam	ethylenharnstoff	hexylinethylester	9,1
30		Msthyllactat	l-biethYl-K^-A-cyclo-
	Natrium-		hexylbutylester	33,7
31	saücylat	Ν,Ν¹-Dimethyl-'	l-n-Propyl-PGA-2-
	Theophyllin	ethylenharnstoff	cyclohexylethylester	13,5
32		2,3-Butandiol	l-n-Amyl-PCA-4-cyclo-
	Natrium-		hexylbutylester	45,5
33	salicylat	Mathylcellosolve	1-Methyl-PCA-
	Metoclopramid-		oleylester	14,8
34	hydrochlorid	N-Msthylpyrrolidon	l-Ethyl-PCA-cis-3-
	Lidocain		hexenylester	8,3
35		1,2-Propandiol	l-Isopropyl-PCA-cis-
	Diazepam		3-hexenylester	4,0
36		Ethanol	1-Isoamyl-PCA-
	Propanolol-		oleylester	12,7
37	hydrochlörid	Diinethy !acetamid	PCA-n-hepty!ester

- wird fortgesetzt -

	Medikament	Tabelle 1 -	Fortsetzung	Q-Wert
Bei		Hydrophile oder	PCA-Ester
spiel		hydrophobe
	Propanolol-	Verbindung		6,5
38	hydrochlorid	N-Methy!pyrrolidon	PCA-n-octylester
	Diazepam			3,5
39	Propanolol-	N-Methy!pyrrolidon	PCA-n-decylester	42,0
40	hydrochlorid	1,2-Propandiol	PCA-n-dodecylester
	Propanolol-			22,1
41	hydrochlorid	Dimethylacetamid	PCA-n-hexadecylester
	Lddocain			3,3
42	Chlorpheniramin-	Ethanol	PCA-n-eicosy!ester	6,2
43	maleat	Ν,Ν'-Dimethyl-	PCA-2-methylhexylester
	Erythromycin	ethylenharnstoff		7,1
44		Ethylenglycol-	PCA-2-ethylhexylester
	Pindolol	monoethylether		11,0
45		1,2-Propandiol	PCA-3,7-dirtethyl-
	5-Fluorouracil		octylester	27,0
46	N-Methyl-N-(3-	1,2-Propandiol	PCA-2-hexyldecy lester	4,3
47	tolyl)thio-	t-Butylalkohol	PCA-cis-3-hexenyl
	carbaminsäure-		ester
	naphthylester
	Propanolol-			40,0
48	hydrochlorid	1,2-Propandiol	PCA-oleylester
	Clonidin-			7,4
49	hydrochlorid	Ethanol	PCA-geranylester
	Prednisolon			2,5
50		1,2-Propandiol	PCA-2-cyclohexyl-
		ethylester

- wird fortgesetzt -

	Msdikament	Tabelle 1 -	Fortsetzung	Q-Wert
Bei		Hydrophile oder	PCA-Ester
spiel		hydrophobe
	Diclofenac-	Verbindimg		6,4
51	Natrium	Ethyllactat	PCA-4-cyclohexyl-
	Indomethacin		buty!ester	3,2
52	Propanolol-	Ethanol	PCA-itßthylester	7,7
53	hydrochlorid	DRAGOSANTOL	1-Methyl-PCA-
	Theophyllin		methylester	6,9
54		Oleylalkohol	l-n-Ara^l-PCA-
	Natxiumsalicylat		methylester	11,3
55		Laurylalkohol	1-n-Amyl-PCA-
	Diazepam		ethylester	4,6
56		DRAGOSANTOL	l-tethyl-PCA-
	Propanolol-		isopropylester	5,0
57	hydrochlorid	Methyllinoleat	1-Ethyl-PCA-
	Metoclopramid-		isoamylester	4,1
58	hydrochlorid	Methyllinoleat	1-n-Butyl-PCÄ-
	Theophyllin		isopropylester	13,7
59		Oleylalkohol	1-Isopropyl-PCA-
	Natriumsalicylat		methylester	9,4
60		DRAGOSANTOL	1-Isoan^l-PCA-
	Metoclopramid-		ethylester	6,2
61	hydrochlorid	Msthyllinoleat	1-Isopropyl-PCA-
	Propanolol-		isopropylester	7,4
62	hydrochlorid	DRAGOSANTOL	PCA-methylester
	Natriumsalicylat			7,0
63	Theophyllin	Laurylalkohol	PCA-methylester	28,0
64	DRAGOSANTOL	PCA-methylester

- wird fortgesetzt -

Bei- Medikament spiel

Tabelle 1 - Fortsetzung

Hydrophile oder PCA-Ester

hydrophobe Verbindung

Q-Wert

65	Mstoclopramid-	Laurylalkohol	PCA-methylester	25,7
	hydrochlorid
66	Diazepam	DRAGOSANTOL	PCA-ethylester	2,2
67	Theophyllin	Isopropylmyristat	PCA-ethylester	8,6
68	Natriumsalicylat	Oleylalkohol	PCA-ethylester	11,1
69	Propanolol-	DRAGOSANTOL	PCA-ethylester	5,1
	hydrochlorid
70	Indomethacin	DRAGOSANTOL	PCA-isopropylester	1,5
71	Diclofenac-	Laurylalkohol	PCA-isopropylester	5,6
	natrium
72	Theophyllin	ffethyllinoleat	PCA-isopropylester	13,7
73	Theophyllin	Laury!alkohol	PCA-Isoamy!ester	7,9

	. - Medikament	— 3'	3536669	0,8

		J -		0,9
Vergl	Propanolol-	Tabelle 2	PCA-Verbindung Q-Wert
Bei	hydrochlorid	Hydrophile oder		0,7
spiel	Propanolol-	hydrophobe
1	hydrochlorid	Verbindung	PCA-monooleoyl-	1,3
	Diazepam	Dimethylacetamid	glycerinester
2			PCA-monooleoyl-	1,1
	Theophyllin	N-Methylpyrrolidon	glycerinester
3			PCA-monostearoyl-	0,7
	Lidocain	N-Methylpyrrolidon	glycerinester
4			PCA-monostearoyl-	0,5
	Propanolol-	1,2-Propandiol	glycerinester	1,2
5	hydrochlorid		PCA-monooleoyl-	1,5
	Indomethacin	Ethanol	glycerinester	0,8
6	Diazepam		PCA
	Theophyllin	Oleylalkohol		0,6
7	Metoclopramid-		PCA-Natriumsalz
8	hydrochlorid	Oleylalkohol	PCA	0,5
9	Propanolol-	DRAGOSANTQL	PCA	1,0
10	hydrochlorid	Methyllinoleat	PCA-Natriumsalz	0,9
	Theophyllin	Laurylalkohol
11	Diazepam		PCA	0,8
	Metoclopramid-	DRAGOSANTOL
12	hydrochlorid		PCA
13	Propanolol-	Oleylalkohol	PCA-Natriumsalz
14	hydrochlorid	Laurylalkohol	PCA-Natriumsalz
		Methyllinoleat
15		PCA-Natriumsalz
	Oleylalkohol

Claims

VON KREISLER SCHÖNWALD ßlSHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING WERNER

3536663

PATENTANWÄLTE

Dr.-Ing. von Kreisler 11973 NittO Electric Dr.-Ing. K. W. Eishold t 1981

Industrial! Co., Ltd. Dr.-Ing. K. Schönwald

. Dr. J. F. Fues

Osaka, Japan. Dipl.-Chem. Alek von Kreisler

Dipl.-Chem. Carola Keller Dipl.-Ing. G. Selting Dr. H.-K. Werner

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

D-5000 KÖLN T

15. Oktober 1985 AvK/GF 1044

Patentansprüche .

■1. Zusammensetzung für die perkutane Verabreichung von Medikamenten, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel

(I)

in der

R. ein Wasserstoff-Atom oder eine Alkyl-Gruppe ist

und
R„ ein Rest eines aliphatischen Kohlenwasserstoffs

ist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, in der allgemeinen Formel (I) ein Wasserstoff-Atom ist.
3. Zusainmensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R.
Gruppe ist.

net, daß R₁ in der allgemeinen Formel (I) eine Alkyl-
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung insgesamt 6 bis 12 Kohlenstoff-Atome enthält und R_ ein Rest eines aliphatischen Kohlenwasserstoffs mit 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin eine hydrophobe Verbindung enthält.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung insgesamt nicht weniger als 13 Kohlenstoff-Atome enthält und R₁ eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff-Atomen ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung insgesamt nicht weniger als 11 Kohlenstoff-Atome enthält.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin eine hydrophile Verbindung enthält.
9. Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin eine Medikament-Substanz enthält.
10. Verfahren zur Förderung der perkutanen Medikament-Absorption, dadurch gekennzeichnet, daß ein Medikament in Gegenwart einer Verbindung der allgemeinen Formel

(I)

in der

R₁ ein Wasserstoff-Atom oder eine Alkyl-Gruppe ist

und
R« ein Rest eines aliphatischen Kohlenv/asserstof fs

ist,
perkutan verabreicht wird.