DE3610037A1 - Nifedipinkombinationspraeparat - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Nifedipin-Kombinationspräparate, enthaltend Nifedipin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und einen β-Blocker jeweils in granulierter Form und ihre pharmazeutische Verwendung als Therapeutikum bei cardiovasculären Erkrankungen.

In der deutschen Offenlegungsschrift DE-OS 34 19 130 werden bereits zum Stand der Technik gehörende Formulie­ rungen für Nifedipin beschrieben, in denen die Bio­ verfügbarkeit des schwer löslichen Nifedipins ver­ bessert wurde. Möglichkeiten zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit werden außerdem von S. H. Yalkowskay in Drugs and the Pharmaceutical Science 12, 135 (1981) und von J. Polderman in "Formulation and preparation of dosage forms 215 (1977), Elsevier," beschrieben und umfassen das Zermahlen von Wirkstoff­ partikeln, Kristallstrukturveränderungen, Netzmittel­ zugabe oder Bildung von Copräzipitaten, um nur einige zu nennen.

In der europäischen Offenlegungsschrift EP 1 42 561 wird eine Nifedipin-Formulierung mit einer über längere Zeit gleichmäßigen Freisetzung beansprucht, die aus einer schnell freigesetzten Zusammensetzung A und einer verzögert freigesetzten Zusammensetzung B besteht. In beiden Zusammensetzungen sind die Nifedipin­ partikel nicht größer als 5 µm. Die langsame Wirkstofffreisetzung wird durch Über­ ziehen der Nifedipin-haltigen Granulate mit Mischungen von wasserunlöslichen Substanzen (wie Mono-, Di- oder Triglyceride, hydrierte Öle und Ethylcellulose) und magensaftresistenten Lacksubstanzen bewirkt.

Die DE-OS 33 18 649 nennt eine zweiphasige Nifedipinzubereitung in der die Partikelgröße des eingesetzten Nifedipins 1 bis 10 µm beträgt und die Nifedipinkristalle eine spezifische Oberfläche von 1,0 bis 4,0 m²/g haben.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Kombinationspräparat, enthaltend 1 Gewichtsteil Nifedipin und 0,05 bis 0,25 Gewichts­ teile eines β-Blockers und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere das Kombinationspräparat Nifedipin und Mepindolol. Eine bevorzugte Kombination enthält 0,05 bis 0,25 Gewichtsteile Mepindolol auf 1 Gewichtsteil Nifedipin. Der Partikeldurchmesser des verwendeten Nifedipins ist 10-50 µm, bevorzugt 15-50 µm. Die erfindungs­ gemäßen Kombinationen werden hergestellt, indem man jeweils getrennt Mepindolol und Nifedipin mit bekannten Hilfs- und Trägerstoffen mit Hilfe eines Feucht­ granulationsverfahrens oder eines Trockenkompaktier­ verfahrens granuliert, die Granulate gegebenenfalls mit Lack überzieht und in Hartgelatinekapseln abfüllt. Als Hilfsstoffe kommen Stärke, modifizierte Stärke, Zellulose, Zellulosederivate, quervernetztes Poly­ vinylpyrrolidon (PVPP), Natriumalginat und kolloidales Siliciumdioxid, Gelatine, Glukosesirup, Stärkekleister, Polyethylenglykol, Alginate, Magnesiumstearat, Calcium­ stearat, Stearinsäure, Paraffin, Talkum, pflanzliche oder tierische Fette, Öle und Wachse in Betracht.

Als Füllstoffe seien Calciumsulfat, Calciumcarbonat, di- und tribasische Calciumphosphate, Magnesiumcar­ bonat, Magnesiumhydroxycarbonat, Natriumchlorid, Natrium-, Kalium- und Calcium-zitrate, Tartrate und Succinate, Stärke, modifizierte Stärke, Maisstärke, Cellulose, Cellulosepulver, Hydroxypropylcellulose, Zucker wie Lactose, Saccharose oder Dextrose und Zuckeralkohole wie Mannit oder Sorbit genannt.

Als weitere Hilfs- und Trägerstoffe werden Hydroxy­ propylmethylcellulosephthalat, Cetylalkohol, Ethyl­ cellulose, Titandioxid, hydriertes Rizinusöl, Poly­ sorbat 80, Natriumlaurylsulfat, Methacrylsäure­ copolymer (wie Eudragit S 100) verwendet.

Die kombinierte Anwendung von Nifedipin und Mepindolol bietet gegenüber her­ kömmlichen Präparaten den Vorteil, daß auch mit einer reduzierten Dosis von Nifedipin und Mepindolol eine 24 Std. Blutdrucksenkung erreicht wird. Die Menge des eingesetzten β-Blockers liegt mit 0,05-0,25 Gewichtsteil/pro Gewichtsteil Nifedipin deutlich unter der in DE-OS 34 19 130 angegebenen Menge von 0,5-10 Gewichtsteile β-Blocker/pro Gewichtsteil Nifedipin.

Beispiel 1

• a) 25 g Mepindololsulfat werden mit 300 g Calcium­ citrat und 5 g Magnesiumstearat in einem Turbula- Mischer etwa 10 Minuten vorgemischt. Die Wirkstoff­ mischung wird in einem geeigneten Mischer zu einer Mischung aus 315 g Laktose, 315 g Maisstärke und 240 g mikrokristalliner Cellulose gegeben und an­ schließend mit gereinigtem Wasser zu einer plastischen Masse granuliert. Das feuchten Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm ⌀ Siebweite extrudiert und anschließend in einem Spheronizer zu Pellets aus­ gerundet. Die feuchte Granulen (Pellets) werden zum Beispiel in einem Wirbelschichttrockner ge­ trocknet, bis die Ausgangstemperatur 50°C beträgt. Die Pellets können anschließend mit einem lichtun­ durchlässigen Lack überzogen werden.
• b) 400 g Nifedipin (15-50 µm) werden in einer Lösung von 80 g Polysorbat 80, 16 g Natriumlauryl­ sulfat, 200 g Ethanol abs. und 300 g demin. Wasser suspendiert. Mit dieser Granulierflüssigkeit wird eine Vormischung aus 1 070 g Mannitol, 100 g mikro­ kristalliner Cellulose, 100 g Hydroxypropylcellulose und 100 g Laktose zu einer plastischen Masse granuliert. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm ⌀ Siebweite extrudiert und anschließend mit einem Spheronizer zu Pellets ausgerundet. Die feuchten Granulen (Pellets) werden zum Beispiel in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis die Ausgangs­ temperatur 50°C beträgt. 500 g der trockenen Pellets werden in der Wirbelschicht mit einer Lösung von 60 g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, 3,2 g Cetylalkohol, 600 g Ethanol abs. und 900 g Dichlormethan überzogen. Pellets mit Mepindololsulfat (nach a) und Nifedipin (nach b) werden entsprechend den gewünschten Dosierungen (z. B.: 2,5 mg Mepindololsulfat und 20 mg Nifedipin) in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 2

• a) 25 g Mepindololsulfat werden mit 60 g Calcium­ citrat und 2,5 g Magnesiumstearat in einem Turbula- Mischer etwa 10 Minuten vorgemischt. Die Wirkstoff­ mischung wird in einem geeigneten Mischer zu einem Granulat aus 315 g Laktose, 315 g Maisstärke, 240 g mikrokristalliner Cellulose und 240 g Calcium­ citrat zugemischt. Dem Substanzgemisch wird 2,5 g Magnesiumstearat zugeführt und 0,5 Minuten gemischt. Die Preßmasse wird zu Mikrotabletten mit zum Beispiel 3 mm ⌀ verpreßt. Die Mikrotabletten können anschließend mit einem Lack aus Hydroxypropyl­ cellulose, Ethylcellulose, Talkum, Titandioxid und hydriertem Rizinusöl in der Wirbelschicht überzogen werden.
• b) 400 g Nifedipin (15-50 µm) werden in einer Lösung von 80 g Polysorbat 80, 16 g Natriumlaurylsulfat, 200 g Ethanol abs. und 300 g demin. Wasser suspen­ diert. Mit dieser Granulierflüssigkeit wird eine Vormischung aus 1 070 g Mannitol, 100 g mikrokristal­ liner Cellulose, 100 g Hydroxypropylcellulose und 100 g Laktose zu einer plastischen Masse granuliert. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm ⌀ Siebweite extrudiert und anschließend in einem Spheronizer zu Pellets ausgerundet. Die feuchte Granulen (Pellets) werden zum Beispiel in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis die Ausgangstemperatur 50°C beträgt. 500 g der trockenen Pellets werden in der Wirbelschicht mit einer Lösung von 48 g Hydroxypropylmethylcellulose­ phthalat, 12 g Methacrylsäurecopolymer (zum Beispiel Eudragit S 100), 3,2 g Cetylalkohol, 600 g Ethanol abs. und 900 g Dichlormethan überzogen. Mikrotabletten mit Mepindololsulfat (nach a) und Pellets mit Nifedipin (nach b) werden entsprechend den gewünschten Dosierungen (z. Beispiel 2,5 g Mepindololsulfat und 20 g Nifedipin) in Hart­ gelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 3

• a) 25 g Mepindololsulfat werden mit 60 g Calciumcitrat und 5,0 g Magnesiumstearat in einem Turbula-Mischer etwa 10 Minuten vorgemischt. Die Wirkstoffmischung wird in einem geeigneten Mischer zu einem Granulat aus 315 g Laktose, 315 g Maisstärke, 240 g mikro­ kristalliner Cellulose und 240 g Cacliumcitrat zu­ gemischt.
• b) 440 g Nifedipin (15-5 µm) werden in einer Lösung von 17,5 mg Natriumlaurylsulfat, 220 g Ethanol abs. und 380 g demin. Wasser suspendiert. Mit dieser Granulierflüssigkeit wird eine Vormischung aus 1 080 g Mannitol, 100 g mikrokristalliner Cellulose, 100 g Hydroxypropylcellulose und 100 g Laktose zu einer plastischen Masse granuliert. Das feuchte Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm ⌀ Siebweite extrudiert und anschließend in einem Spheronizer zu Pellets ausgerundet. Die feuchten Granulen (Pellets) werden zum Beispiel in einem Wirbelschicht­ trockner getrocknet, bis die Ausgangstemperatur 50°C beträgt. 500 g der trockenen Pellets werden in der Wirbelschicht mit einer Lösung von 60 g Hydroxy­ propylmethylcellulosephthalat, 3,2 g Cetylalkohol, 600 g Ethanol abs. und 900 g Dichlormethan überzogen. Granulate mit Mepindololsulfat (nach a) und Pellets mit Nifedipin (nach b) werden entsprechend den ge­ wünschten Dosierungen (zum Beispiel 2,5 mg Mepin­ dololsulfat und 20 mg Nifedipin) in Hartgelatine­ kapseln abgefüllt.

Claims (7)

1. Kombinationspräparat, enthaltend 1 Gewichtsteil Nifedipin und 0,01 bis 0,5 Gewichtsteile eines β-Blockers und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.

2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1 mit Mepindolol als β-Blocker.

3. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, enthaltend 1 Gewichtsteil Nifedipin und 0,05 bis 0,25 Gewichts­ teile Mepindolol.

4. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Nifedipin-Bestandteil der Kombination eine verzögerte Wirkstofffreisetzung aufweist.

5. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß beide Bestandteile der Kombination als Granulate, vorzugsweise als Pellets, vorliegen.

6. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das granulierte Nifedipin und das granulierte Mepindolol in einer Steckkapsel vorliegen.

7. Verwendung von Kombinationspräparaten nach Anspruch 1, für die Therapie von cardiovasculären Erkrankungen.