DE3613409A1

DE3613409A1 - Osmotische abgabevorrichtung

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Publication number: DE3613409A1
Application number: DE19863613409
Authority: DE
Inventors: Atul Devdatt Mountain View Calif. Ayer
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-21
Publication date: 1986-10-23
Also published as: AU5570686A; GB8609215D0; BE904653A; FR2580499A1; NL8601031A; US4627971A; SE8601791L; AU591109B2; ES8800836A1; JPS61249915A; SE8601791D0; IT1188098B; GB2174299A; ES554165A0; GB2174299B; IT8653310V0; CA1269325A; IT8667332A0; SE458421B; FR2580499B1

Description

PATENTANWÄLTE ." " ^: Di.iiNG.frant.vuesthof»

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• 3 ' D-8000 MÜNCHEN 90

IA-6O 240 SCHWEIGERSTRASSE 2

Alza Corporation telefon: (089)6620$!

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TELEX: J24.O7O TELEFAX: (089) 663936 (Hl)

Osmotische Abgabevorrichtung

Die Erfindung betrifft eine osmotische Abgabevorrichtung zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung. Insbesondere betrifft sie eine osmotische Vorrichtung, umfassend eine Kammer, die 1. eine Wirkstoffzubereitung und 2. ein expandierbares Hydrogel enthält, zur Abgabe des Wirkstoffs aus der Kammer, umfassend Mittel, um den während der Herstellung der osmotischen Vorrichtung gebildeten Durchgang zu verschließen. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der osmotischen Vorrichtung.

\y Osmotische Vorrichtungen zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung einschließlich eines Arzneimittels an eine Anwendungsumgebung sind z.B. aus den üS-PSen 3 845 770 und 3 916 899 bekannt. Die in diesen Patentschriften beschriebenen osmotischen Vorrichtungen umfassen eine semipermeable Wand, die eine eine Wirkstoffzubereitung einschließlich einer Arzneimittelzubereitung enthaltende Kammer umgibt und bildet. Die semipermeable Wand ist für eine äußere, in der Anwendung sumgesbung vorhandene Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen undurchlässig für eine Wirkstoffzubereitung. Ein osmotischer Durchgang erstreckt sich durch die Wand zur Frei" Setzung der Wirkstoffzubereitung aus der osmotischen Vorrichtung. Diese bekannten Vorrichtungen setzen die Wirkstoff-Zubereitung frei, indem sie Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die Kammer saugen, wobei in der Kammer eine

die Wirkstoffzubereitung enthaltende wäßrige Lösung entsteht, die durch den Durchgang aus der osmotischen Vorrichtung abgegeben wird. Die äußere Flüssigkeit wird durch die semipermeable Wand in die Kammer eingesaugt, um ein osmotisches Gleichgewicht herzustellen mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der semipermeablen Wand und den osmotischen Druckgradienten über die Wand. Diese Vorrichtungen sind außerordentlich wirksam zur Abgabe einer Wirkstoffzubereitung, die in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugt. Diese osmotischen Vorrichtungen sind auch außerordentlich geeignet zur Abgabe einer Wirkstoff zubereitung, die eine begrenzte Löslichkeit in der äußeren Flüssigkeit besitzt und mit einem osmotisch wirksamen Mittel vermischt ist, das in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand gegenüber der Flüssigkeit erzeugt. Die Wirkstoffzubereitung wird in diese osmotischen Vorrichtungen während der Herstellung vor der Bildung der semipermeablen Wand um die Kammer eingebracht. Diese bekannten osmotischen Vorrichtungen arbeiten erfolgreich zur Abgabe einer Wirkstoffzubereitung einschließlich einer Arzneimittelzubereitung an eine Anwendungsumgebung.

Eine bedeutende Verbesserung von osmotischen Abgabevorrichtungen ist in der US-PS 4 327 725 beschrieben. In dieser Druckschrift wird die Abgabekinetik einer osmotischen Vorrichtung verbessert zur Abgabe von Wirkstoffen mit unterschiedlichen Löslichkeiten in wäßrigen Filmen, die schwierig abzugeben sind, wie sehr gut löslich oder unlöslich in der Flüssigkeit. Für diese Wirkstoffe wird die Abgabekinetik verbessert, indem in die Kammer ein expandierbares Teil eingefügt wird, das die Wirkstoffzubereitung durch den Durchgang der Vorrichtung preßt. Das expandierbare treibende Teil besteht aus einem im Wasser expandierbaren bzw. quellfähigen

Hydrogel, das in die Kammer eingesaugte Flüssigkeit absorbiert und sich von einem Ruhezustand zu einem expandierten Zustand ausdehnt. Das Hydrogel steht mit der Wirkstoffzubereitung in Berührung und ist von dem Durchgang entfernt angeordnet. Da das Hydrogel Flüssigkeit absorbiert, nimmt sein Volumen zu, was dazu führt, daß es eine Kraft auf die Wirkstoff zubereitung ausübt und dadurch die Wirkstoffzubereitung über die Zeit durch den Durchgang hindurchdrückt.

Der osmotische Durchgang in der oben beschriebenen osmotischen Vorrichtung wird mit Hilfe eines Laserstrahls durch die semipermeable Wand gebohrt, um eine farbstoffreie Wirkstoff zubereitung mit dem Äußeren der osmotischen Vorrichtung zu verbinden. Die osmotische Vorrichtung wird an dieser vorbestimmten Stelle mit Hilfe eines Laserstrahls gebohrt, indem die osmotische Vorrichtung so eingerichtet wird, daß der Laserstrahl den Durchgang nur an dieser Stelle erzeugt. Diese Orientierung wird möglich gemacht durch Zusatz eines Farbstoffs zu dem expandierbaren Hydrogel und anschließendes Abtasten des Äußeren der osmotischen Vorrichtung, um einen Untersphied im Farbton zwischen der farbstoffreien Wirkstoff zubereitung und dem farb.stoffhaltigen Hydrogel festzustellen. Das Vorhandensein des Farbstoffs verleiht dem expandierbaren Hydrogel einen Farbton, der durch die durchscheinende semipermeable Wand hindurch dunkler erscheint.

Das oben beschriebene bekannte Verfahren ist deutlich geeignet, wenn ein geeichter osmotischer Durchgang mit Hilfe eines Laserstrahls gebohrt werden soll, obwohl es die Anwendung eines hellen Mittels, die visuelle Beobachtung oder optische Abtastung zur Einstellung der osmotischen Vorrichtung erfordert. Für den Fachmann auf dem Gebiet der Abgabetechnik von Wirkstoffen ist es klar, daß eine osmotische Vorrichtung, die keine derartige Orientierung oder ein solches Mittel oder solche Abtastverfahren erfordert, wie bei

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den bekannten Vorrichtungen, einen Fortschritt bedeuten würde und eine unvorhergesehene Verbesserung auf dem Gebiet der Abgabetechnik von Wirkstoffen.

Es ist daher Gegenstand der Erfindung, eine neue osmotische Abgabevorrichtung zu entwickeln, die leichter hergestellt werden kann, ohne daß die bisher erforderliche Orientierung notwendig ist, und die einen osmotischen Durchgang und einen selbstschließenden Durchgang umfaßt. Diese Vorrichtung umfaßt eine Kammer, in der Mittel zum Verschließen eines während der Herstellung der osmotischen Vorrichtung gebildeten Durchgangs enthalten sind. In einer Kammer der Vorrichtung ist eine Wirkstoffzubereitung und ein expandierbares treibendes Teil enthalten, bestehend aus einer Schicht eines Hydrogels, mit dessen Hilfe ein darin gebildeter Durchgang verschlossen werden kann. Die Wirkstoffzubereitung kann in einer wäßrigen Flüssigkeit unlöslich bis sehr gut löslich sein. Das Hydrogel übt beim Quellen eine Kraft auf die Wirkstoffzubereitung aus und verringert deren Volumen und hält dadurch die Zubereitung in einem gesättigten Zustand während der Abgabe aus der osmotischen Vorrichtung. Die Kammer der Vorrichtung wird von einer zumindest teilweise semipermeablen Wand umgeben. Das treibende Teil besteht im wesentlichen aus einem Hydrogel und Mitteln, die auf thermische Energie unter Bildung eines Films ansprechen und den Durchgang abdichten. In der mit der Wirkstoffzubereitung bzw. Wirkstoffschicht in Verbindung stehenden Wand befindet sich ein offener Durchgang und in der mit der Hydrogelschicht in Verbindung stehenden Wand ein verschlossener Durchgang. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann ein vollständiges therapeutisches Verabreichungsschema erzielt werden, wobei die Wirkstoffe mit gesteuerter Geschwindigkeit kontinuierlich an einen Warmblüter über einen bestimmten Zeitraum abgegeben werden können.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Vorrichtung.

In den beiliegenden Zeichnungen, die nicht maßstabsgetreu sind und nur verschiedene Ausführungsformen nach der Erfindung beispielhaft angeben, ist:
Fig.! eine Ansicht einer osmotischen Abgabevorrichtung, die vorgesehen und geeignet ist zur oralen Verabreichung einer Wirkstoffzubereitung an den Gastrointestinaltrakt ;

Fig.2 eine aufgeschnittene Ansicht der osmotischen Abgabevorrichtung der Fig.l, wobei Fig.2 die innere und äußere Struktur der osmotischen Abgabevorrichtung zeigt;

Fig.3 eine aufgeschnittene Ansicht der osmotischen Abgabevorrichtung nach den Fig.l und 2, wobei Fig.3 einen offenen osmotischen Durchgang und einen geschlossenen osmotischen Durchgang in der Wand der osmotischen Vorrichtung zeigt.

Im einzelnen zeigt in den Figuren, die Beispiele für verschiedene osmotische Abgabevorrichtungen nach der Erfindung sind, Fig.l eine osmotische Vorrichtung 10, umfassend einen Hauptteil (Körper) 11 mit einer Wand 12, die eine in Fig.l nicht zu sehende Kammer umgibt.

In Fig.2 ist die osmotische Abgabevorrichtung 10 aufgeschnitten dargestellt. Die osmotische Vorrichtung 10 umfaßt einen Hauptteil 11, eine Wand 12 und eine innere Kammer 13. Die Wand 12 besteht aus einer Polymermasse, die für eine äußere, in der Anwendungsumgebung vorhandene Flüssigkeit durchlässig und für eine Wirkstoffzubereitung, ein osmotisches Mittel und ein osmotisches Polymer im wesentlichen undurchlässig ist. Das die Wand 12 bildende semipermeable Polymer ist nicht-toxisch und behält seine physikalische und chemische Integrität während der Abgabezeit der osmotischen Vorrichtung 10 bei.

Die innere Kammer 13 der osmotischen Vorrichtung 10 umfaßt eine Schicht aus einer Wirkstoffzubereitung 14, wie eine durch Punkte angegebene Arzneimittelzubereitung. Die WirkstoffZubereitung 14 kann in einer durch Striche angegebenen wäßrigen Flüssigkeit 15, die in die innere Kammer 13 eingesaugt wird, unlöslich bis sehr gut löslich sein. Bei einer anderen Ausführungsform kann die Kammer 13 eine Schicht des Wirkstoffs 14 enthalten, der eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit 15 aufweist und einen osmotischen Druckgradienten gegenüber der äußeren Flüssigkeit über die Wand ergibt. Wenn die Wirkstoffzubereitung 14 eine begrenzte Löslichkeit hat, kann sie mit einem osmotischen Mittel oder einem osmotischen Polymer vermischt sein, das in der äußeren Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der in der Anwendungsumgebung vorhandenen äußeren Flüssigkeit erzeugt.

In der Kammer 13 ist ferner eine Schicht aus einer expandierbaren treibenden Masse enthalten, umfassend ein durch Wellenlinien angegebenes Hydrogel 16 und ein durch Kreise angegebenes Mittel 17 zur Abdichtung eines bei der Herstellung der osmotischen Vorrichtung 10 entstehenden Durchgangs. Das Hydrogel 16 ist ein hydrophiles, in Wasser unlösliches Polymer, das gegebenenfalls leicht vernetzt ist. Das Hydrogel 16 besitzt osmotische Eigenschaften, wie die Fähigkeit, eine äußere Flüssigkeit einzusaugen und einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand 12 gegenüber der äußeren Flüssigkeit zu erzeugen. Das Hydrogel 16 absorbiert in die Kammer 13 eingesogene Flüssigkeit und quillt oder dehnt sich aus bis zu einem gewissen Gleichgewichtszustand. Im Gleichgewicht ist der osmotische Druck des Hydrogels 16 etwa gleich dem Quelldruck des Hydrogels, und der osmotische Druck des Hydrogel(netzwerk)s 16 ist die treibende Kraft des expandierenden Teils 16. Das Hydrogel 16 ist in innigem Kontakt mit dem Wirkstoff 14, und an der Grenzfläche übt es direkt eine Kraft auf die Wirkstoffzubereitung

aus. Diese preßt die Wirkstoffzubereitung während der Anwendung der osmotischen Vorrichtung 10 aus dieser heraus.

Das in Fig.2 durch Kreise angegebene Mittel 17 ist vorhanden, um einen während der Herstellung der osmotischen Vorrichtung 10 entstehenden Durchgang abzudichten oder zu verschließen. Das Mittel 17 besteht aus einem Material, das die Fähigkeit besitzt zu fließen und einen Film zu bilden oder unter dem Einfluß von Laserenergie einen Durchgang zu verschließen. Das heißt, während der Herstellung der osmotischen Vorrichtung 10, wie sie in Fig.3 angegeben ist, wird mit Hilfe eines Laserstrahls ein erster und offener Durchgang 18 durch die semipermeable Wand gebohrt, die das Äußere der Vorrichtung 10 mit der Kammer 13 verbindet, um den Wirkstoff 14 an die Anwendungsumgebung abzugeben. Während der Herstellung der osmotischen Vorrichtung 10 wird auch ein zweiter Durchgang 19 mit Hilfe eines Laserstrahls durch die semipermeable Wand 12 gebohrt. Der Durchgang 19 wird auf der dem Durchgang 18 gegenüberliegenden Seite der osmotischen Vorrichtung 10 gebohrt. Der Durchgang 19 wird gebohrt durch Umdrehen der osmotischen Vorrichtung 10. Gegebenenfalls kann auch zuerst der Durchgang 19 und anschließend der Durchgang gebohrt werden oder die Durchgänge 18 und 19 können gleichzeitig gebohrt werden, wenn die Vorrichtung in einer Stellung gehalten wird. Laser mit Photodetektoren zur Orientierung einer Vorrichtung und anschließendes Laserbohren eines Durchgangs sind aus der US-PS 4 063 064 und US-PS 4 088 864 bekannt. Während der Herstellung des Durchgangs 19 verschließt das Mittel 17 den Durchgang 19 selbständig. Das Mittel 17 besteht aus einem Material, das die Fähigkeit besitzt zu fließen und einen Film zu bilden oder unter dem Einfluß der Laserenergie einen Durchgang zu verschließen. Das Mittel 17 schmilzt bei einer thermischen Laserenergie von etwa 500 bis 700⁰C, wird weich und bildet einen Film 20. Der Film 20 stellt ein selbsttätiges Dichtungsmittel dar,

das sich zum Verschließen über den Durchgang 19 legt oder in diesem einen Pfropfen bildet, wodurch der Durchgang geschlossen wird. Die osmotische Vorrichtung 10, die, wie angegeben, hergestellt worden ist, gibt eine Wirkstoffzubereitung 14 osmotisch und hydrodynamisch über den Durchgang 18 an die Anwendungsumgebung einschließlich eine biologische Anwendungsumgebung₄ab.

Die Fig.l bis 3 zeigen eine bevorzugte Ausfuhrungsform einer osmotischen Vorrichtung 10. Bei dieser Ausführungsform ist die Vorrichtung 10 zur oralen Verabreichung, d.h. zur Freisetzung eines lokal wirksamen Arzneimittels oder eines systemisch wirksamen Arzneimittels an den Gastrointestinaltrakt hergestellt. Das orale System kann unterschiedliche Formen und Größen besitzen. Bei einer Form kann die Vorrichtung 10 gekrümmt, elliptisch oder rund sein, mit einem Durchmesser von 3,2 bis 14,3 mm (1/8 bis 9/16 inch), oder sie kann die Form einer Kapsel mit einem Größenbereich von 000 bis 0 und von 1 bis 8 haben.

Während die Fig.! bis 3 Abgabevorrichtungen nach der Erfindung zeigen, kann die Vorrichtung 10 selbstverständlich eine Vielzahl von Formen und Größen aufweisen zur Abgabe eines Wirkstoffs einschließlich eines Arzneimittels an die Anwendungsumgebung. Zum Beispiel können osmotische Vorrichtungen hergestellt werden als Buccaltabletten, Implantate, künstliche Drüsen, zur zervikalen, intrauterinen oder nasalen Anwendung, in der Veterinärmedizin und für andere Zwecke. Bei diesen Formen kann die Vorrichtung 10 so hergestellt werden, daß sie geeignet ist zur Verabreichung eines Arzneimittels an verschiedene Tiere, warmblütige Säugetiere, Menschen, Affen und Reptilien. Die Vorrichtung kann auch eine solche Form und Größe besitzen, daß sie geeignet ist zur Abgabe von Wirkstoffen an Flüssigkeitsströme, Aquarien, auf Felder, in Fabriken, Reservoirs, Laboratorien, Gewächshäu-

sern, Transportmitteln, für Seefahrtzwecke, militärische Zwecke, in Krankenhäusern, Veterinärkliniken, Heimen, in dei* Landwirtschaft, in Zoos, in Krankenräumen, bei chemischen Reaktionen und anderen Anwendungsumgebungen.

Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß eine osmotische Abgabevorrichtung 10 hergestellt werden kann mit einer Wand 12 aus einem Material, das den Wirkstoff 14 einschließlich einem Arzneimittel nicht nachteilig beeinflußt, und das ein osmotisches Mittel ein Hydrogel, ein Tier oder einen Wirt nicht schädigt. Die Wand 12 besteht aus einer polymeren Masse, die für den Durchgang einer äußeren wäßrigen Flüssigkeit, wie Wasser und biologische Flüssigkeiten, durchlässig ist, während sie für den Durchgang des Wirkstoffs 14 einschließlich eines Arzneimittels, osmotischen Mittels und ähnlichem im wesentlichen undurchlässig ist. Die selektivsemipermeablen Materialien, die die Wand 12 bilden, sind auch in Flüssigkeiten undurchlässig und werden nicht abgebaut und behalten dadurch ihre physikalische und chemische Integrität während der Anwendung der osmotischen Vorrichtung in der Anwendungsumgebung bei.

Typische Materialien zur Herstellung der Wand 12 umfassen semipermeable Polymere, die als Membranen für die Osmose und umgekehrte Osmose bekannt sind. Diese Materialien umfassen Cellulose-ester, Cellulose-ether, Cellulose-ester-ether, Cellulose-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-acetat, Cellulose-diacetat, Cellulose-triacetat, Agar-acetat, Amylose-triacetat, ß-Glucan-acetat, Celluloseacetaldehyd-dimethyl-acetat, Cellulose-acetat-ethy1-carbamat, Cellulose-acetat-methyl-carbamat, Cellulose-acetat-succinat, Cellulose-acetat-dimethy1-aminoacetat, Cellulose-acetatethyl-carbamat, Cellulose-acetat-chloracetat, Cellulosedipalmat, Cellulose-dioctanoat, Cellulose-dicaprylat, Cellulose-dipentanylat, Cellulose-acetat-valerat, Cellulose-

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acetat-succinat, Cellulose-propionat-succinat, Celluloseacetat-p-toluol-sulfonat, Cellulose-acetat-butyrat, vernetzte selektiv-semipermeable Polymere, die erhalten worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations, wie in den US-PSen 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 angegeben ist; semipermeable Polymere, wie in der US-PS 3 133 132 angegeben; leicht vernetzte semipermeable Polystyrolderivate, vernetztes semipermeables Poly(natrium-styrol-sulfonat), semipermeables Poly(vinylbenzy1trimethylammonium-chlorid), Cellulose-acetat mit einem Substitutionsgrad von bis zu 1 und einem Acetylgehalt von bis zu 21 %, Cellulose-diacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35 %, Cellulosetriacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8 %, wie in der US-PS 4 160 020 angegeben. Allgemein besitzen semipermeable Materialien, wie sie geeignet sind zur Herstellung der Wand 12, eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 1 0~ bis 1 0~ (cm³-24,4 μΐη/cm² -h*bar),angegeben pro bar hydrostatische oder osmotische Druckdifferenz über die semipermeable Wand 12.

Der Ausdruck Wirkstoffzubereitung und Arzneimittelzubereitung, wie er hier verwendet wird, bezeichnet einen Wirkstoff bzw. ein Arzneimittel allein ebenso wie ein Mittel, umfassend einen Wirkstoff und ein osmotisches Mittel. In der Beschreibung und den Ansprüchen umfaßt der Ausdruck Arzneimittel irgendeine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung bei Tieren einschließlich warmblütigen Säugetieren, Menschen und Primaten, Fischen, Reptilien, landwirtschaftlichen, Sport- und Zootieren hervorruft. Der Ausdruck "physiologisch", wie er hier verwendet wird, bezeichnet die Verabreichung eines Arzneimittels zur Erzeugung normaler Gehalte und Funktionen. Der Ausdruck "pharmakologisch" bezeichnet Veränderungen als

Reaktion auf die Menge eines an den Wirt verabreichten Arzneimittels (Stedman's Medical Dictionary, 1966, Williams and Wilkins, Baltimore, MD). Der Wirkstoff, der abgegeben werden kann, umfaßt anorganische und organische Arzneimittel ohne Begrenzung, z.B. Arzneimittel, die auf das zentrale Nervensystem wirken, Depressiva bzw. dämpfende Mittel, Hypnotika (Schlafmittel), Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien, Anti-Parkinson-Mittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Lokalanästhetika, muskelzusammenziehende Mittel, Antimikrobenmittel, Antimalariamittel, hormoneile Mittel, Contraceptive, Sympathomimetika, Diuretika, Antiparasitenmittel, Neoplastika (Antitumormittel), Hypoglycämika, Opthalmika, Elektrolyte, diagnostische Mittel und kardiovaskuläre Arzneimittel . Die Menge an Wirkstoffzubereitung 14 in der Kammer 1 3 beträgt allgemein etwa 10 ng bis 350 mg oder darüber.

Beispielhafte Arzneimittel, die in die Vorrichtung eingebaut und von der osmotischen Vorrichtung abgegeben werden können, sind u.a. Prochlorperazin-edisylat, Prochlorperazinmaleat;, Prazosin-hydrochlorid, Clonidin-hydrochlorid, Hydralazin-hydrochlorid, Dextromethorpan-hydrobromin, Dextroamphetamin-phosphat, Diethylpropion-hydrochlorid, Isoxsuprin-hydrochlorid, Ambenonium-chlorid, Phenoxybenzamin-hydrochlorid, Phentolamin-hydrochlorid, Guanethidinsulfat, Clidinium-bromid, Blycopyrrolat, Homatropin-methylbromid, Hyoscyamin-hydrobromid, Mepenzolat-bromid, Methscopolamin-bromid, Baiofen und ähnliche. Diese Arzneimittel und ihre tägliche Dosis sind bekannt z.B. aus Pharmaceutical Sciences von Remington, 16.Aufl., 1980, Mack Publishing Company, Easton, PA.

Das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie als ungeladene Moleküle, Molekularkomplexe, pharmakologisch

annehmbare Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Boraty"Acetat;'Maleat,

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Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Arzneimitteln können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen, z.B. quaternäre Ammoniumsalze, angewandt werden. Derivate von Arzneimitteln, wie Ester, Ether und Amide, können ebenfalls angewandt werden. Ferner kann ein Arzneimittel, das in Wasser unlöslich ist, in einer Form angewandt werden, die ein wasserlösliches Derivat davon ist, um als löslicher Stoff zu dienen, und bei der Freisetzung aus der Vorrichtung kann dieses Derivat durch Enzyme umgewandelt, durch den pH-Wert des Körpers oder andere metabolische Prozesse hydrolysiert und so wieder zu der ursprünglichen biologisch wirksamen Form rückverwandelt werden.

Als osmotisches Mittel, das in der Vorrichtung 10 enthalten ist, können erfindungsgemäß osmotisch wirksame Verbindungen verwendet werden, die in der Flüssigkeit, die in der Vorrichtung eindringt, löslich sind und einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugen. Osmotisch wirksame Mittel, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, sind u.a. Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Natriumsulfat, d-Mannit, Harnstoff, Insitol, Raffinose, Glucose, deren Gemische und ähnliches. Das osmotische Mittel ist üblicherweise im Überschuß vorhanden, und es kann in einer beliebigen physikalischen Form, wie als Teilchen, Pulver, Granulat und ähnliches vorliegen. Der osmotische Druck in bar. der geeigneten osmotischen Mittel ist größer als null und beträgt im allgemeinen mehr als 0 bis 500 bar oder darüber. Die osmotisch wirksamen Verbindungen sind aus den üS-PSen 4 177 256 und 4 449 983 bekannt.

Die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeigneten Hydrogele sind die expandierbaren treibenden quellfähigen hydrophilen

Polymere, wie sie als Osmopolymere bekannt sind. Die quellfähigen hydrophilen Polymere sind nicht vernetzt oder vorzugsweise leicht vernetzt, wobei die Vernetzungen durch kovalente oder ionische Bindungen hervorgerufen werden, die mit Wasser und wäßrigen biologischen Flüssigkeiten in Wechselwirkungen treten und bis zu einem gewissen Gleichgewichtszustand quellen oder sich expandieren. Die Hydrogele besitzen die Fähigkeit, in Wasser zu quellen und einen beträchtlichen Anteil Wasser in ihrer Struktur festzuhalten und sich, wenn sie vernetzt sind, nicht in Wasser zu lösen. Die.Hydrogele können pflanzlichen und tierischen Ursprungs sein sowie Hydrogele, die hergestellt worden sind durch Modifizieren natürlich vorkommender Strukturen oder synthetischer polymerer Hydrogele. Die Polymere quellen oder dehnen sich in sehr hohem Maße aus und zeigen üblicherweise eine 2- bis 50-fache Volumenzunahme. Hydrophile polymere Materialien für die erfindungsgemäßen Zwecke umfassen

Poly(hydroxyalkyl-methacrylat), Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon), anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolyt-Komplexe, Poly(vinylalkohol) mit einem niedrigen Acetatgehalt und vernetzt mit Glyoxyl, Formaldehyd oder Glutaraldehyd, Methyl^ cellulose vernetzt mit Dialdehyd, ein Gemisch aus vernetztem Agar und Carboxymethylcellulose, ein wasserunlösliches, in Wasser quellfähiges Copolymer, das erzeugt worden ist durch Bildung einer Dispersion eines feinteiligen Copolymers aus Maleinsäureanhydrid und Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen, vernetzt mit 0,001 bis etwa 0,5 mol eines mehrfach ungesättigten Vernetzungsmittels pro mol Maleinsäureanhydrid in dem Copolymer, in Wasser quellfähige Polymere von N-Vinyl-lactamen, vernetzte Polyethylen-oxide und ähnliches.

Andere Hydrogele sind z.B. solche mit einer Vernetzung von 0,05 bis 60 %, hydrophile Hydrogele, die bekannt sind als Carbopol saures Carboxypolymer, Cyanamer Polyacrylamide,

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vernetzte, in Wasser quellfähige Indenmaleinsäureanhydridpolymere, Good-rite^ Polyacrylsäure, Polyethylenoxid, mit Stärke gepfropfte Copolymere, Aqua-Keeps Acrylatpolymer, mit Diester vernetztes Polyglucan und ähnliches. Die Hydrogele sind bekannt aus den US-PSen 3 865 108, 4 022 173 und 4 207 893 und aus Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, The Chemical Rubber Company, Cleveland, OH.

Der Ausdruck "Mittel zur Bildung eines Films oder zum Selbstabdichten eines Durchgangs", wie er zur Bezeichnung des Mittels 16 verwendet wird, bezeichnet allgemein ein filmbildendes Material oder ein einen Durchgang verschließendes Material, das bei Raumtemperatur von 18 bis 24°C fest ist, unter dem Einfluß von Laserenergie leicht schmilzt oder fließt und sich dann beim Abkühlen auf Raumtemperatur verfestigt. Mittel 16 für die erfindungsgemäßen Zwecke umfassen Wachse. Der Ausdruck "Wachs" bezeichnet allgemein einen Ester einer hochmolekularen Fettsäure mit einem hochmolekularen Alkohol. Die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeigneten Wachse zeigen einen Schmelzpunkt oder Verfestigungspunkt von etwa 30 bis 110⁰C und werden ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus mineralischen, pflanzlichen, tierischen und synthetischen Wachsen. Typische Wachse werden beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe Paraffinwachs, wie hartes Paraffinwachs und weiches Paraffinwachs, Montanwachs, Hoechstwachs, Ozokerit, Carnauba-, Palm? Myricyl-, Cerotal·? Bienenwachs einschließlich gelbem und weißem Bienenwachs, Spermazit, Zeresin, Fischer-Tropsch" GamaT Japan7 Myrtenwachs, ürikuriwachs, Exparto, Flachs, Zuckerrohr, Wolle, Acrowachs, Castor, Opal und ähnliches. Wachse sind bekannt aus Hackh's Chemical Dictionary, 4.Aufl., 1969, McGraw-Hill Co., New York und Handbook of Chemistry, Lange, 12.Aufl., Tabelle 709, 1979, McGraw-Hill Co., San Francisco. Das Mittel 16 kann auch ein Polymer sein mit einem Schmelzpunkt unter 200⁰C, üblicherweise im Bereich von 50 bis 200⁰C. Typische Polymere sind ausgewählt aus der Gruppe Poly(ethylen)

Fp 137°C, Poly(acrylsäure-allyl-ester) Fp 90⁰C, PoIy(I,4-B-D-glucose-tricaprylat) Fp 116°C, 1,4-PoIy(1,3-butadien-1 -methoxy) Fp 118⁰C, 1,4-PoIy(I,3-Butadien-2-methylacetoxy) Fp 135°C, Poly(milchsäure) Fp 122°C, Poly(acrylsäure-sek.-butylester) Fp 130⁰C, Poly(acrylsäure-isopropylester) Fp 162⁰C, Poly(methylvinylether) Fp 144°C, Poly(tetramethylen-isophthalat) Fp 152⁰C, 1,2-Poly(1,3-butadien-4,4-dimethyl), Fp 167°C, Poly(vinylmethyl-keton) Fp 170⁰C, Poly(3-hydroxy-buttersäure) Fp 176°C, Poly(methacrylsäure-methylester) Fp 160⁰C, Poly(3-aminopropionsäure-2,2-dimethyl-l) Fp 189°C und ähnliche. Polymere, die für die erfindungslgemäßen Zwecke geeignet sind, sind auch Vinylpolymere mit Schmelzpunkten innerhalb des angegebenen Temperaturbereichs, Kondensationspolymere und ähnliche. Die Polymere sind bekannt aus Polymer Handbook von Brandrup und Immergut, 1975, Wiley-Interscience, New York und Handbook of Common Polymers von Scott und Roff, 1976, CRC Press, Cleveland, OH. ί

Der Einsaugdruck eines Osmopolymers kann folgendermaßen bestimmt, werden. Auf eine

runde Scheibe mit 0 1,27 cm.die mit einem Stempel aus korrosionsbeständigem Stahl mit 0 1,27 cm versehen war, wurde eine bekannte Menge Polymer aufgegeben, wobei die Stempel an jedem Ende überstanden. Die Stempel und die Preßplatte wurden in eine Carverpresse mit Platten zwischen 93 und 150⁰C gegeben. Auf die Stempel wurde ein Druck von 6900 bis 10350 N/cm² (10000 bis 15000 psi ) angelegt. Nach 10 bis 20 min langem Einwirken von Hitze und Druck wurde die elektrische Beheizung der Platten abgestellt und Leitungswasser durch die Platten geleitet. Die erhaltenen Scheiben mit 0 1,27 cm wurden in eine mit 1,8 kg Gaccaridkernen beladene Luft· verwirbelungs-vorrichtung gegeben und mit Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, gelöst in 94/6 (Gewicht) CH₂C1₂/CH_OH unter Bildung einer 3 %igen (Gewicht) Lösung beschichtet.

Die beschichteten Systeme wurden über Nacht bei 45 °c getrocknet. Die beschichteten bzw. überzogenen Scheiben wurden in Wasser von 37⁰C getaucht und in bestimmten Zeitabständen zur gravimetrischen Bestimmung des eingesaugten Wassers entfernt. Der Anfangseinsaugdruck wurde berechnet unter Anwendung der Wasserübergangskonstantenfür Celluloseacetat nach Normalisierung der Einsaugwerte für die Membranoberfläche und-dicke. Das bei dieser Bestimmung angewandte Polymer war das Natriumderivat von Carbopol^934-Polymer, das hergestellt worden war nach dem Verfahren von B. F. Goodrich Service Bulletin GC-36, "CarbopoJTWater-Soluble Resins," S. 5, B.F. Goodrich, Akron, Ohio.

Die Werte für die Gesamtgewichtszunahme y als Funktion der zeit t für die mit dem Celluloseacetat überzogene Scheibe aus löslichem Polymer wurdenangewandt^ um die Gleichung der Kurve y=c+bt+at² die. durch solche. Punktä:.gent_f?u-.bestirnten jriit Hilfe des Verfahrens des kleinsten Fehlerquadrats.

Die Gewichtszunahme für das Na-Carbopol-934 wird folgendermaßen durch folgende Gleichung angegeben: Die Gewichtszunahme ist 0,359 + 0,665t - 0,00106t², wobei t die verstrichene Zeit in min bedeutet. Die Geschwindigkeit des Wasserdurchgangs zu einer beliebigen Zeit ist gleich der Steigung der Kurve, die angegeben wird durch die folgenden Gleichungen:

dy _ d(0,359 + 0,665t - 0,00106t²) dt dt

dy _ 0,665 - 0,002 t

dt ~

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yi■■■'■- -:."^:-^:"τ ■--.:■■■..-■

Um die Anfangsgeschwindigkeit des Wasserdurchtritts zu bestimmen, wird die Ableitung bei t=0 und dy/dt = 0,665 μΐ/min berechnet, die gleich ist dem Koeffizienten b. Dann kann nach Normalisieren der Einsauggeschwindigkeit für die Zeit den Oberflächenbereich und die Dicke der Membran und der Durchlässigkeitskonstanten der Membran für Wasser^K TT₁ bestimmt werden nach der folgenden Gleichung:

ν— - η Kcc; ,π /mir, ν /⁶⁰ min. . 1 ml _λ ,0,008 cm. K μ - 0,665 μΐ/min x <_£ ) χ () ( ^}

-4

wobei K = 1,13 χ 10 cm² /h ist. Der Ti -Wert für NaCl wurde mit einem Hewlett-Packard Dampfdruckosmometer zu 34 5 atm (349 bar) + 10 % bestimmt und der K-Wert für Celluloseacetat, das in diesem Versuch angewandt wurde, wurde aus den NaCl-Einsaugwerten zu 2,1 χ 10~ cm²/h .atm (taari) berechnet.

Beim Einsetzen dieser Werte in den berechneten Ausdruck K(TT) (2,1 χ 10~⁷/cm²/h.atm (bar))-OT) = 1,13 χ 10~⁴ cm²/h erhält man TT= 600 atm (bar)

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i>ei t=0. Als Verfahren zur Bewertung der Wirksamkeit eines Polymers in Beziehung auf die Dauer der treibenden Kraft nullter Ordnung wurde der Prozentsatz der Wasseraufnahme ausgewählt₍bevor die Werte für den Wasserdurchfluß auf 90 % ihrer Anfangswerte absanken. Der Wert für die Anfangssteigung einer Geraden,die durch die Achse der % Gewichtszunahme hindurchgeht, ist gleich dem Anfangswert von dy /dt berechnet zum Zeitpunkt t=0, wobei der y-Abschnitt c (Abstand c auf der y-Achse) die lineare Quellungszeit definiert mit (dy/dt)0 = 0,665 und der y-Abschnitt=0,359 y=0-, 665t + 0,359 ergibt. Um zu bestimmen wann der Wert der Gesamtwasseraufnahme 90 % unter der anfänglichen Geschwindigkeit liegt, wird die folgende Gleichung nach t aufgelöst,

-0,00106 t² + 0,665 t + 0,359 _{n Q} , 0,665t + 0,359 : °'⁹' ^unCl

aufgelöst nach t,

-0,00106t² + 0,00665t + 0,0359 = 0

_ -g,00665 t [(0,Q665)² - 4 (-0, 001 06) ( 0, 0359 ) ] ^Ί

2(-0,00106)

^/2

t = 62 min und die Gewichtszunahme ist -0,00106(62)² + (0,665) (62) -t- 0,359 = 38 μΐ mit einem Anfangsgewicht der Probe =? 100 mg wodurch (Ä^G/^G) 9 χ 100 = 38 % wird.

Andere Methoden zur Untersuchung der Hydrogel-Lösungs-Grenzflache umfassen die rheologische Analyse, viskometrische Analyse, Ellipsometrie, Kontaktwinkelmessungen, elektrokinetische Bestimmungen, Infrarotspektroskopie, optische Mikroskopie, Grenzflächenmorphologie und mikroskopische Untersuchung einer Vorrichtung während der Arbeit.

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Die Löslichkeit einer Wirkstoffzubereitung einschließlich eines Arzneimittels in der in die Kammer eintretenden Flüssigkeit kann nach bekannten Verfahren bestimmt werden. Ein Verfahre besteht darin, daß man eine gesättigte Lösung, umfassend die Flüssigkeit plus den Wirkstoff herstellt, wie bestimmt wird durch untersuchung der in einer bestimmten Menge der Flüssigkeit vorhandenen Wirkstoffmenge. Eine einfache Vorrichtung zu diesem Zweck besteht in einem Reagensglas mittlerer Größe, das aufrecht im Wasserbad bei konstanter Temperatur und Druck festgehalten wird und in dem sich die Flüssigkeit und der Wirkstoff befinden und mit Hilfe einer sich drehenden Glasspirale gerührt werden. Nach einer bestimmten Rührdauer wird ein Gewichtsanteil der Flüssigkeit untersucht und eine weitere Zeit lang gerührt. Wenn die Analyse keine Zunahme des gelösten Mittels nach aufeinanderfolgenden Zeiträumen in Gegenwart von überschüssigem festem Wirkstoff in der Flüssigkeit zeigt, ist die Lösung gesättigt und die Ergebnisse werden als Löslichkeit des Produktes in der Flüssigkeit angesehen. Wenn das Mittel löslich ist, kann gegebenenfalls die zusätzliche osmotisch wirksame Verbindung weggelassen werden. Wenn das Mittel bzw. der Wirkstoff eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzt, kann eine osmotisch wirksame Verbindung in die Vorrichtung eingeführt werden. Zahlreiche andere Methoden sind bekannt, um die Löslichkeit eines Stoffes in einer Flüssigkeit zu bestimmen. Typische Methoden, die angewandt werden zur Messung der Löslichkeit sind chemische und elektrische Leitfähigkeitsmessungen. Details der verschiedene Methoden zur Bestimmung von Löslichkeiten sind beschrieben in United States Public Health Service Bulletin, Nr. 67 des Hygenic Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, Bd. 12, S. 542 bis 556, 1971, McGraw-Hill, Inc. und Encycöpedia Dictionary of Physics, Bd. 6, S. 547 bis 557, 1962:Pergamon Press, Inc.

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ORfGINAL INSPECTlD

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Der Ausdruck "osmotischer Durchgang", wie er hier verwendet wird, bezeichnet einen mit Hilfe eines Laserstrahls gebohrten Durchgang 18 durch die Wand 12. Der Ausdruck bezeichnet auch einen mit Hilfe eines Laserstrahls durch die Wand 12 gebohrten Durchgang 19, der mit Hilfe des Mittels 20 abgedichtet ist. Der osmotische Durchgang 18 geht durch die Wand 12 und verbindet die Kammer 13 zur Abgabe des Wirkstoffs 14 mit dem Äußeren der Vorrichtung. Der Laserstrahl bohrt beim Bohren des Durchgangs 19 durch die Wand 12 und weitere 0,125 mm bis 0,256 mm, um das Mittel 17 zu aktivieren zur Bildung des Verschlusses 20. Allgemein besitzt der Durchgang für die erfindungsgemäßen Zwecke einen maximalen Querschnitt A, definiert durch die Gleichung:

^L χ _QY_ χ J

~~F~ ^X t ^X DS

in der L die Länge des Durchgangs (Qv/t), die Freisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff D pro Zeiteinheit, D der Diffusionskoeffizient des Wirkstoffs bzw. Mittels in der Freisetzungslösung, S die Löslichkeit des Wirkstoffs bzw. Mittels in der Flüssigkeit ist und F einen Wert von etwa 2 bis 1000 besitzt. Der osmotische Durchgang besitzt eine minimale Fläche A , definiert durch die Gleichung:

_r LV _R π η -, 1/2 C—— x 8 χ _w J

in der L die Länge des Durchgangs, v/t das Volumen des pro Zeiteinheit freigesetzten Arzneimittels, η die Viskosität der abzugebenden Lösung und ΔΡ die hydrostatische Druckdifferenz zwischen dem Inneren und dem Äußeren der Kammer ist und einen Wert bis zu 20 bar besitzt. Die Dimensionen des osmotischen Durchgangs sind angegeben in der US-PS 3 916 899. Laser mit Photodetektoren zum Bohren (des Durchgangs) sind in der US-PS 4 088 864 angegeben. Derartige Laser sind erhältlich von Coherent Radiation of California und Photon Sources of Michigan.

Die osmotische Vorrichtung nach der Erfindung wird nach Standardverfahren hergestellt. Zum Beispiel werden bei einer Ausführungsform der Wirkstoff und andere Bestandteile, die in dem Bereich der Kammer, der an den Durchgang angrenzt, vorhanden sein können, zu einem Feststoff verpreßt, dessen Dimensionen den inneren Dimensionen des Bereichs der Kammer entsprechen, den die Wirkstoffzubereitung einnimmt, oder der Wirkstoff und die anderen Bestandteile und ein Lösungsmittel werden zu einem Feststoff oder einem halbfesten Produkt nach üblichen Verfahren, wie in der Kugelmühle, durch Kalandern, Rühren oder auf dem Walzenstuhl vermischt und zu der gewünschten Form verpreßt. Anschließend wird eine Schicht eines Hydrogels auf ähnliche Weise mit der Wirkstoffschicht in Berührung gebracht und die beiden Schichten mit einer semipermeablen Wand umgeben. Das Aufeinanderschichten der WirkstoffZubereitung und des Hydrogels können durch übliche Zweischichtentabletten-Preßverfahren erreicht werden. Die Wand kann aufgebracht werden durch Formpressen, Aufsprühen oder Eintauchen der gepreßten Formkörper in ein die Wand bildendes Material. Ein anderes und bevorzugtes Verfahren, das angewandt werden kann, um die Wand aufzubringen, ist das Luftverwirbelungsverfahren bzw. Beschichten im Wirbelbett. Dieses Verfahren besteht darin, daß man das verpreßte Mittel und trockene Hydrogel in einem Strom aus Luft und einer die Wand bildenden Masse verwirbelt, bis die Wand auf Mittel und Hydrogel aufgebracht ist. Das

Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in US-PS 2 799 241, J. Am. Pharm. Assoc, Bd. 48, S. 451 bis 459, 1979 und ibid, Bd. 49, S. 82 bis 84, 1960. Andere Standardherstellungsverfahren sind beschrieben in Modern Plastics Encyclopedia, Bd. 46, S. 62 bis 70, 1969 und in Pharmaceutical Sciences von Remington, 14. Aufl., S. 1626 bis 1678, 1970, Mack Publishing Co., Easton, Penna.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel zur Herstellung der Wand und des Kerns umfassen anorganische und organische Lösungsmittel, die die Wand und den Kern bildende Materialien und die erhaltene Vorrichtung nicht nachteilig beeinflussen.

Solche Lösungsmittel umfassen allgemein Glieder aus der Gruppe bestehend aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatische^aromatischen und heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemische. Typische Lösungsmittel sind unter anderem Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropyl-alkohol, Butyl-alkohol, Methyl-acetat, Ethyl-acetat, Isopropyl-acetat, n-Butylacetat, Methyl-isobutyl-keton, Methyl-propyl-keton, n-Hexan, n-Heptan, Ethylen-glykol-monoethyl-ether, Ethylen-glykolmonoethyl-acetat, Methylen-dichlorid, Ethylen-dichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlroethan, Ethyl-ether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylen-glykol-dimethyl-ether, Wasser und Gemische davon wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethyl-alkohol, Methylen-dichlorid und Methanol sowie Ethylen-dichlorid und Methanol.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine osmotische Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe einer Arzneimittelzubereitung wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 40 g Haloperidol mit 940 g Poly(ethylenoxid), MG 100 000, homogen vermischt. Die beiden Bestandteile wurden 1 Stunde in einem V-Mischer vermischt und dann in einen Hobart®-Mischer überführt. Anschließend wurden 920 ml abs. Ethanol langsam in den Mischer gegeben und weitere 15 bis

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Minuten bei niedriger Geschwindigkeit unter Bildung eines Granulats vermischt. Das nasse Granulat wurde 48 Stunden bei 22⁰C getrocknet und durch ein handelsübliches Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gegeben. Anschließend wurde das Gemisch in einen V-Mischer gegeben und 20 g Magnesiumstearat während 10 Minuten als Gleitmittel zugemischt.

Anschließend wurden 598,5 g Poly(ethylenoxid)-Koagulans, MG 5 000 000, mit 275,5 g Natriumchlorid und 47,5 g Hydroxypropyl-methylcellulose 1 Stunde in einem V-Mischer gemischt und dann in den (anderen) Mischer überführt. Anschließend wurden 931 ml denaturierter Alkohol langsam in den Mischer gegeben und die Bestandteile langsam während 15 bis 20 Minuten unter Bildung eines nassen Granulats vermischt. Das nasse Granulat wurde 50 Stunden bei 22°C getrocknet und dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gegeben. Anschließend wurde das trockene Granulat erneut in den V-Mischer gegeben und 50 g mikrofeines Fischer-Tropsch-Wachs in den Mischer gegeben und anschließend 19g Magnesium* stearat. Schließlich wurden alle Bestandteile 10 bis 15 Minuten ,bei Raumtemperatur vermischt.

Anschließend wurden 275 mg der Arzneimittelzubereitung in eine Manesty-Presse gegeben und zur Bildung einer Arzneimittelschicht verpreßt. Dann wurden 192,5 mg der Hydrogel-Wachs-Zubereitung in die Manesty-Presse gegeben und unter Bildung einer Hydrogelschicht in Kontakt mit der Arzneimittelschicht verpreßt.

Anschließend wurde die aus zwei Schichten bestehende Kammer (in der Kammer enthaltene Masse) mit einer semipermeablen Wand umgeben. Die semipermeable Wand wog 32 mg und bestand aus 90 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 10 Gew.-% Polyethylenglykol, MG 3350. Die semipermeable Membran wurde in einem Aeromatic-Wirbelbeschichter aufgebracht. Die Beschichtungslosung bestand aus Cellulose-

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acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und Polyethylenglykol 3350, gelöst in Aceton zu Wasser (90:10 Gewicht), 4 % Feststoff, und wurde auf die Kammer aus zwei Schichten aufgebracht. Die semipermeable beschichteten Vorrichtungen bzw. Systeme wurden in einem Umluftofen 35 Stunden bei 45⁰C getrocknet, um die Lösungsmittel abzudampfen.

Anschließend wurden die getrockneten osmotischen Systeme in zwei Gruppen aufgeteilt. Die erste Gruppe der osmotischen Systeme wurde visuell untersucht und nur auf der Seite der Arzneimittelzubereitung mit einem Laser die Wand durchbohrt unter Bildung eines osmotischen Durchgangs von 0,36 mm.

Bei der zweiten Gruppe osmotischer Systeme wurde die Wand sowohl auf der an die Arzneimittelzubereitung angrenzenden Seite als auch auf der an das Hydrogel angrenzenden Seite unter Bildung eines 0,36 mm Durchgangs durchbohrt.

Die erste und die zweite Gruppe der osmotischen Systeme wurden, in künstliche Magenflüssigkeit bei 37⁰C gelegt, um ihre Freisetzungsgeschwindigkeit zu bestimmen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigten, daß beide Gruppen ähnliche Freisetzungseigenschaften für Haioperidol über 14 Stunden aufwiesen. Auch die in 16 Stunden abgegebene Gesamtmenge an Haioperidol war im wesentlichen gleich für beide Gruppen. Die Meßergebnisse für die erste Gruppe sind in den Fig.4a und 4b angegeben und die Meßergebnisse für die zweite Gruppe in den Fig.5a und 5b. In diesen Kurven geben die senkrechten Striche die Streubreite der Meßpunkte an.

Beispiel 2

Das in Beispiel 1 angegebene Herstellungsverfahren wurde wiederholt. Dabei waren alle Bedingungen wie oben angege-

ben, mit der Ausnahme, daß kein Mittel zum Abdichten des Durchgangs vorgesehen war. Die osmotischen Vorrichtungen wurden in zwei Gruppen eingeteilt, wobei eine Gruppe nur einen mit der Arzneimittelzubereitung in Verbindung stehenden, mit Hilfe eines Laserstrahls gebohrten Durchgang besaß und die andere Gruppe einen osmotischen Durchgang in Verbindung mit der Arzneimittelzubereitung und einen Durchgang in Verbindung mit der Hydrogelschicht besaß.

Die Gesamtmenge an Arzneimittel Haloperidol, die über die Zeit abgegeben wurde, wurde für jede Gruppe in künstlichem Magensaft gemessen. Der künstliche Magensaft wurde hergestellt nach dem in United States Pharmacopeia, Bd.XVI, S. 1424, 1985, United States Pharmacopecial Convention, Inc., Rockville, MD, angegebenen Verfahren. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den Fig.6a und 6b angegeben. Diese Ergebnisse zeigen, daß eine osmotische Vorrichtung mit nur einem Durchgang eine Gesamtmenge von Haloperidol von 10,7 mg innerhalb eines Zeitraums von 14 Stunden freisetzte. Die osmotische Vorrichtung mit den beiden Durchgängen ergab eine Gesamtmenge an Haloperidol von 10,1 mg innerhalb der gleichen Zeit von 14 Stunden. Diese Ergebnisse zeigen die Wirksamkeit des Dichtungsmittels. In Abwesenheit dieses Mittels sickert etwas Hydrogel und Natriumchlorid aus der Vorrichtung aus und verringert dadurch die zum Auspressen der Arzneimittelzubereitung aus der osmotischen Vorrichtung auftretende Kraft.

Beispiel 3

Eins therapeutisch wirksame osmotische Vorrichtung zur gesteuerten und kontinuierlichen oralen Verabreichung des Wirkstoffs Oxprenolol-hydrochlorid wurde folgendermaßen hergestellt: 250 mg Oxprenolol-hydrochlorid, 10,7 mg PoIyvinyl-pyrrolidon und 8 mg Magnesium-stearat wurden gründlich vermischt und in einer Manesty-Presse mit einer 11,1 mm

(7/16 inch) Stanze unter Anwendung eines Druckkopfes von 1,5 t unter Bildung einer Schicht der Arzneimittelmasse verpreßt. Anschließend wurden 290 mg Polyacrylamid (Cyanamer®A-370), ein Hydrogel-Polymer, MG etwa 200 000, mit 10 mg Carnaubawachs, Fp 86 bis 87°C, vermischt und das Gemisch in die Manesty-Presse gegeben und unter Bildung einer Schicht eines expandierbaren Hydrogels in Kontakt mit der Arzneimittelschicht verpreßt.

Anschließend wurde eine semipermeable Wand hergestellt durch Vermischen von 170 g Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % mit 400 ml Methylenchlorid und 400 ml Methanol und Besprühen des aus zwei Schichten bestehenden, die Kammer bildenden Kerns in einer Luftverwirbelungsvorrichtung, enthaltend 1,8 kg des Gemisches, bis eine 130 μπι dicke semipermeable Wand um den Kern gebildet war. Die mit der semipermeablen Wand überzogene Vorrichtung wurde 50 Stunden bei 45°C getrocknet. Anschließend wurde mit Hilfe eines Laserstrahls ein erster Durchgang durch die semipermeable Wand gebohrt, der die Arzneimittelzubereitung mit dem Äußeren der Vorrichtung verband. Die Vorrichtung wurde umgedreht und ein zweiter Durchgang durch die Wand gebohrt, der sich unter dem Einfluß der Laserenergie auf das Wachs sofort verschloß. Die osmotische Vorrichtung setzt den Wirkstoff über die Zeit durch den einzigen offenen Durchgang frei.

Beispiel 4

Eine osmotisch wirksame therapeutische Vorrichtung, die zur oralen Verabreichung von Oxtriphyllin an den Gastrointestinaltrakt geeignet war, wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 300 mg einer Arzneimittelmasse, bestehend aus 95 % Oxtriphyllin, 4 % Polyvinyl-pyrrolidon und 1 % Magnesium-stearat, hergestellt durch homogenes Vermischen der Bestandteile und anschließendes Pressen des Gemisches zu einer festen Masse in einer Manesty-Vorrichtung.

Anschließend wurden 55 mg leicht vernetztes Polyethylenoxid und 5 mg mikrokristallines Myrtenwachs, Fp 39 bis 43°C, miteinander vermischt und das Gemisch in die Manesty-Vorrichtung direkt in Kontakt mit der wie oben verpreßten Arzneimittelzubereitung gegeben. Dann wurde Druck angelegt und das Gemisch zu einer festen Masse verpreßt» Anschließend wurde die aus zwei Schichten bestehende Masse in einer Standard-Luftverwirbelungsvorrichtung mit einer semipermeablen polymeren Wand überzogen, hergestellt aus einer 5 %igen Lösung von Cellulose-acetat, mit einem Acetylgehalt von 38,3 % in einem Lösungsmittel, bestehend aus 95 Gew.-Teilen Aceton und 5 Gew.-Teilen Wasser. Die semipermeable Wand der osmotisehen Vorrichtung war 185 μπ\ dick. Schließlich wurde ein osmotischer Durchgang mit einem Durchmesser von 254 μπι durch die semipermeable Wand in Verbindung mit der Oxtriphyllin-Zubereitung zu deren Abgabe aus der Vorrichtung gebohrt. Dann wurde die Vorrichtung umgedreht und ein Durchgang durch die entgegengesetzte Seite gebohrt. Dieser verschloß sich durch die Anwendung der Laserenergie.

Beispiel 5

Eine therapeutisch wirksame osmotische Vorrichtung in Form einer oral verabreichbaren Vorrichtung zur Freisetzung von Indomethacin wurde entsprechend dem Verfahren der Beispiele 3 und 4 hergestellt. Die Schicht aus Arzneimittelzubereitung wog 225 mg und bestand aus 45 % Natrium-indomethacin, 57 % Saccharose, 1 % Magnesium-stearat und 7 % Agar. Die Hydrogel-Schicht wog 120 mg und bestand aus 95 % leicht vernetztem Poly(ethylenoxid), MG 500 000. Die beiden Schichten wurden mit einer semipermeablen Wand mit einer Dicke von 127 μΐη überzogen. Die Wand bestand aus 91 % Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 32 % und 8 % Sorbit und war hergestellt worden aus einer Lösung in einem Lösungsmittel, bestehend im wesentlichen aus 360 ml Wasser und 3 470 ml Aceton. Die Öffnung des osmotischen Durchgangs besaß einen

Durchmesser von 205,7 μΐη. Die gegenüberliegende Oberfläche der Vorrichtung besaß einen geschlossenen Durchgang, der während der Herstellung der osmotischen Vorrichtung entstanden war.

Claims

PATENTANWÄLTE ." . DR.-rNcv WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ M· ph£l· ' DIPL.-ING. GERHARD PULS (1952-I971) EUROPEAN PATENT ATTORNEYS d.pl.-chem. dr. ε. Freiherr von pechmann DR.-ING. DIETER BEHRENS DIPL.-ING. DIPL.-VIRTSCH.-INe. RUPERT GOETi DIPL.-PHYS. DR. AXEL VON HELLFELD D-8000 MÜNCHEN 90 lA-60 240 SCHWEIGERSTRASSE 2 Alza Corporation telex: 524070 TELEFAX: (089) 66 39 jfi (ill) Patentansprüche

1. Abgabevorrichtung zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung an eine Anwendungsumgebung, umfassend

a) eine Wand, die zumindest teilweise aus einer semipermeablen, für eine in der Anwendungsumgebung vorhandene äußere Flüssigkeit durchlässigen Masse besteht, wobei die Wand umgibt und bildet

b) eine Kammer, enthaltend

c) eine Schicht aus einer Wirkstoffzubereitung,

d) eine Schicht aus einem expandierbaren osmotisch wirksamen Polymer in (laminarem) Kontakt mit der Schicht der Wirkstoffzubereitung und

e) einen Durchgang in der Wand, der eine Verbindung zwischen der Wirkstoffzubereitung und dem Äußeren der Vorrichtung ergibt,

dadurch gekennzeichnet , daß in der aus dem expandierbaren osmotischen Polymer bestehenden Schicht ein Mittel enthalten ist, das einen bei der Herstellung der Vorrichtung entstehenden Durchgang selbsttätig verschließt,

2. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1,

dadurch gekennzeichnet , daß die Wirkstoffzubereitung ein osmotisch wirksames Mittel enthält.

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3. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet , daß die Wirkstoffzubereitung ein osmotisch wirksames Polymer enthält.

4. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Schicht aus dem expandierbaren osmotischen Polymer ein zusätzliches
osmotisches Mittel enthalt.

5. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß das Mittel zum Verschließen des Durchgang ein Wachs ist.

6. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß das Mittel zum Verschließen des Durchgangs ein Polymer ist.

7. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß der Durchgang
in der Wand mindestens eine Pore gesteuerter Größe umfaßt.