DE3614142C2 - Verwendung eines Materials für die Diagnose durch Kernresonanz-Spektroskopie - Google Patents

Verwendung eines Materials für die Diagnose durch Kernresonanz-Spektroskopie

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Materials für die Diagnose durch Kernresonanz-Spektroskopie und bezieht sich speziell auf die Verwendung eines Materials zur Herstellung von Modellen, die dem lebenden Gewebe entsprechen, wie für Nachbildungen, Phantome oder Vergleichsmaterialien, wie sie zur Wartung, Inspektion, Pflege und Bewertung eines Diagnosesystems zur Abbildung durch Kernresonanz-Spektroskopie (NMR) erforder­ lich sind und wie sie außerdem zur Analyse und zum Studium der durch die NMR-Diagnose erhaltenen Abbildungen benötigt werden. Die hier und nachfolgend zur Beschreibung der Er­ findung und in den Patentansprüchen angewendete Bezeich­ nung "Diagnose durch Kernresonanz-Spektroskopie" oder "NMR-Diagnose" bedeutet die Diagnose einer bestimmten er­ krankten Stelle bzw. eines erkrankten Körperteils durch Analyse der NMR-spektroskopischen Abbildung der erkrankten Stelle. Das erfindungsgemäß verwendete Material kann außerdem zur Herstellung einer Hautmarkie­ rung verwendet werden, die bei der Durchführung der NMR- Tomographie, bei der die Lage der erkrankten Stelle be­ stimmt werden soll, während ein gewisser Punkt oder eine gewisse Stelle der Oberfläche des Körpers des Patienten als Bezugspunkt genommen wird, bevor mit der Radiotherapie oder einer chirurgischen Behandlung begonnen wird, an einer bestimmten Stelle des Körpers des Patienten angebracht wird.
Die vorstehend erwähnte Methode zur diagnostischen Unter­ suchung einer Stelle im Körperinneren, die beispielsweise dazu dient, Informationen über eine gewisse erkrankte Stelle oder über die Bedingungen des Blutstroms bzw. der Durchblutung zu erhalten, wird allgemein als Diagnosever­ fahren durch NMR-Abbildung, NMR-tomographische Diagnose­ methode oder NMR-Abbildung, MRI (magnetische Resonanz­ abbildung)-Methode, MMR (medizinische Magnetresonanz)- Methode, MNI (Multi-Nuklear-Abbildung)-Methode und NMR-CT- Methode (Computertomographie oder computerunterstützte Tomographie) bezeichnet. Bei dieser Methode wird der leben­ de Körper in einem statischen Magnetfeld angeordnet und der Einwirkung von Radiofrequenzwellen (mit hoher Frequenz) ausgesetzt, die der Resonanzwellenlänge der Atomkerne der Wasserstoffatome oder Protonen entspricht, so daß die Pro­ tonen in dem lebenden Gewebe angeregt werden. Die magne­ tischen Signale der so angeregten Atomkerne werden dann als Austrittssignale aufgezeichnet, wobei eine Abbildung mit Hilfe dieser Austrittssignale erhalten wird. Eine solche Abbildung umfaßt kernmagnetische Signale, welche die Konzen­ tration der in dem lebenden Gewebe vorhandenen Protonen an­ geben (die wiederum Aufschluß über den Wassergehalt in dem lebenden Gewebe gibt), Signale, welche die Spin-Gitter- Relaxationszeit (longitudinal) (T₁) betreffen und solche, welche sich auf die Spin-Spin-Relaxationszeit (T₂) (trans­ versal) beziehen. Durch Analyse der Abbildung kann der Zustand der erkrankten Stelle abgegrenzt bzw. unterschieden werden und kann die Verteilung der Blutströmungsgeschwin­ digkeit in dem lebenden Gewebe untersucht werden. Die NMR- Abbildungsmethode wird als neue Möglichkeit für die Früh­ diagnose zahlreicher Krankheiten angesehen, da sie den bekannten Methoden der Röntgen-Tomographie, DSA (Digital- Subtraktionsangiographie), PET bzw. PE-CT (Positronen­ emissionstomographie) und US (Ultraschallmethode) über­ legen ist und deren Nachteile vermeidet, weil jeder ge­ wünschte Querschnitt des lebenden Gewebes abgebildet werden kann, ohne daß inneres lebendes Gewebe verletzt wird, ohne daß Störungen durch die Knochen oder durch Luft in den Atmungsorganen auftreten und ohne daß die Gefahr der Be­ strahlung durch Radioisotope oder Röntgenstrahlung besteht. Das für die NMR-Diagnose verwendete übliche System hat je­ doch schlechte Betriebsstabilität im Vergleich mit den Systemen bzw. Vorrichtungen, die für die Röntgen-CT und die PE-CT-Methode eingesetzt werden. In diesem Zusammen­ hang wird auf die Veröffentlichung von Hiroki Kawaguchi "Shimazu Hyoron", 41, Seite 137 (1984) hingewiesen. Bei der praktischen Durchführung der NMR-Abbildung muß stets äußerste und ständige Sorgfalt angewendet werden, um die dafür verwendete Vorrichtung zu warten, zu pflegen, zu inspizieren und um die Betriebscharakteristika einzustel­ len und zu bewerten.
Im allgemeinen ist die Vorrichtung zum Ablesen der Infor­ mationen und die Abbildungseinrichtung, die in das NMR- System eingeschlossen sind, computerisiert und man hat be­ tont, daß "die schwerwiegende Tendenz besteht, daß eine immer größere Zahl von Chemikern die aufgezeigten Daten als genaue analytische Ergebnisse annehmen, ohne zu berück­ sichtigen, was in dem System vorgeht". In dem NMR-System für die Diagnose sind das Kontrollsystem, die Handbedienung und die Abbildungsweise nicht standardisiert, was häufig zu Schwierigkeiten bei der Untersuchung und Analyse der Abbildung führt. Unter diesen Umständen ist es häufig zu irrtümlichen Diagnosen gekommen und es besteht daher ein ernsthafter Bedarf dafür, daß eine Standardprobe aufge­ funden und zur Verfügung gestellt wird, die zur Untersuchung der Betriebsbedingungen des Systems eingesetzt werden kann (E. L. Madsen, "Mag. Res. Imag.", 1, Seite 135 (1982)).
Es ist erwünscht, daß eine NMR-Vorrichtung an einer Stelle in einem Gebäude aufgestellt wird, das aus Holz und Kunststoffmaterial gebaut ist und dem Klinikgebäude gegen­ über isoliert ist. Im Idealfall sollen die Leitungen für Wasser, Gase und Abwasser aus nichtmagnetischen Materialien, wie Kunstharzen bestehen und in dem Gebäude sollen keine Fluoreszenzlampen angewendet werden. Bei der allgemeinen praktischen Anwendung sind jedoch derartige Vorrichtungen innerhalb der Krankenhausgebäude installiert, sind jedoch von benachbarten magnetischen Materialien abgeschirmt. Es ist jedoch erforderlich, daß das System bzw. die Vorrich­ tung in einem Abstand von mehr als 10 Meter von Aufzügen, Straßen, Untergrund-Bahnlinien und ähnlichen Einrichtungen vorgesehen ist und es ist außerdem notwendig, daß alle be­ nachbarten Quellen, die Magnetwellen erzeugen können, ein­ schließlich Fernsehgeräte, Magnetbänder und Elektroleitungen abgeschirmt sind. Häufig sind jedoch diese notwendigen Be­ dingungen nicht gewährleistet. Es ist daher verständlich, daß die Betriebsbedingungen für eine zufriedenstellende Funktionsfähigkeit des NMR-Systems ernsthaft von der War­ tung, Kontrolle und Einstellung der Vorrichtung abhängen, wobei die störenden Einflüsse durch Eisenmaterialien in der Gebäudestruktur und/oder durch umgebende Substanzen durch das Vorsehen einer symmetrischen Spule korrigiert werden müssen. Außerordentliche Schwierigkeiten treten jedoch bei der Korrektur der Einflüsse auf, die auf ein Magnetfeld zurückzuführen sind, das durch Radiofrequenzwellen oder plattenförmige Quellen für Magnetwellen zurückzuführen sind. Da darüber hinaus das System nicht so genau gebaut werden kann, daß es der Theorie und der Bauart entspricht, wie es allgemein bei genauen mechanischen Instrumenten möglich ist, wird häufig die ungleichmäßige Orientierung des statischen Magnetfeldes in transversaler Richtung erwähnt und es ist schwierig, eine solche ungleichmäßige Orientierung des Mag­ netfeldes zu korrigieren. Wenn es auch aus wirtschaftlichen Gesichtspunkten bequem wäre, das Magnetfeld zu vermindern, um die Gleichmäßigkeit des statischen Magnetfeldes zu ver­ bessern, wäre es doch zwecklos, ein NMR-System lediglich zur Messung einer kleinen Probe oder eines kleinen Prüfkörpers vorzusehen, wenn beabsichtigt wird, das System für die Diagnose des menschlichen Körpers einzusetzen. Es muß be­ rücksichtigt werden, daß ein großer Magnet, wie er für die Diagnose des menschlichen Körpers eingesetzt werden muß, mit zahlreichen Mängeln behaftet ist, die nicht so korrigiert werden können, daß zufriedenstellende Daten erhalten werden, weil bisher kein Standard bzw. keine Standardprobe zur Verfügung gestellt werden konnte.
Bei dem Betrieb des Systems treten viele Schwierigkeiten auf, die von der Bedienungsperson oder dem Analytiker berücksichtigt werden müssen. So muß beispielsweise das Niveau der Radiofrequenzwellen und das Schwingungsintervall (die Impulsperiodendauer) in geeigneter Weise gewählt werden und die Scanninggeschwindigkeit (Abtastgeschwindigkeit) muß in wirksamer Weise festgelegt werden, so daß das Auflösungsvermögen des Systems nicht vermindert wird, was vom Zustand der Erkrankung abhängt. Darüber hinaus sind die NMR-Signale von dem speziellen Typ des angewendeten Systems und von der Intensität des statischen Magnetfeldes abhängig und der Umrechnungsfaktor zwischen verschiedenen Systemen kann nicht monistisch bestimmt werden, wie von I. Young, "Electronics & Power", 1984, März, 205, berichtet wird. Darüber hinaus, schwanken selbst dann, wenn das gleiche System angewendet wird, die Bildsignale T₁ und T₂ entsprechend der Impuls­ periodendauer (Pulsintervall) (Tr), der Verzögerungszeit (Td) und der Echozeit (Te). Die photographischen Bedingungen für die Abbildung können jedoch nicht monistisch auf eine bestimmte Bedingung eingestellt werden. So muß im einzelnen der Unterschied (d. h. der Kontrast zwischen der Abbildung von normalem, gesundem Gewebe und der der erkrankten Stelle) in dem NMR-Signal, der durch die Veränderung aufgrund der Erkrankung verursacht wird, durch die NMR-Diagnose festge­ stellt werden. Da jedoch mehr als eine Stunde für eine in­ dividuelle Abbildung durch Berechnung der NMR-Signale (Protonendichte ρ, T₂) erforderlich ist und durch eine solche Einzelabbildung nicht immer ein spezifischer Wert zu erwarten ist, ist es allgemein üblich, eine Abbildung herzustellen, indem alle der vorstehenden Faktoren als unmittelbare Meßwerte erfaßt werden. In einem solchen Fall ist man weniger bestrebt, alle drei vorstehend erwähnten Faktoren in gleicher Weise zu berücksichtigen, sondern man ist bemüht, ein Bild mit klarem Kontrast zu erzeugen, so daß die höchstmögliche Abgrenzbarkeit zur Erkennung der erkrankten Stelle erzielt wird, indem die jeweiligen Fak­ toren durch ungleich-gewichtige Addition (non-uniformly weighed addition) in Abhängigkeit von dem Zustand der Erkrankung, den persönlichen Gegebenheiten und dem Zustand des die erkrankte Stelle umgebenden Gewebes berücksichtigt werden (unter Anwendung der Berechnung mit Näherungswerten (trial-and-error-method)). In diesem Zusammenhang wird auf G. Hansen et al. "Radiology", 136, Seite 695 (1980) und I. E. Crooks "I.E.E.E. Trans. Nucl. Sci.", NS-27, Seite 1239 (1980) hingewiesen. Aus diesen Gründen wird auf eine einheitliche Abbildung der NMR-Signale verzichtet, wodurch die Austauschbarkeit zwischen den Abbildungen beseitigt wird, so daß unvermeidbar Schwierigkeiten bei der Analyse dieser Abbildungen auftreten.
Im Hinblick auf den vorstehend beschriebenen Status quo der NMR-Aufnahme-Technologie ist es verständlich, daß ein Bedürfnis nach einer Vergleichs- oder Kontrollprobe zur objektiven Bewertung und Beurteilung bezüglich der Betriebs­ sicherheit, Wartung, Regelung, Einstellung von Betriebs- und Arbeitsbedingungen und für die Analyse der gebildeten Abbildungen besteht. Beispiele für Materialien, die bisher bereits als Materialien zur Herstellung von Vergleichspro­ ben für die NMR-Abbildungsmethode vorgeschlagen wurden, umfassen Tetramethylsilan, Hexamethyldisiloxan, Hexamethyl­ disilan, Neopentan, Natrium-2,2-dimethyl-2-silapentano-5- sulfonat (DSS) und Natrium-2,3-tetradeutero-3-trimethyl­ silylpropionat. Obwohl diese Materialien üblicherweise bei der chemischen Analyse als Materialien zur Herstellung von Vergleichsproben eingesetzt werden, um die chemische Ver­ schiebung (den chemischen Shift) der NMR-Signale zu messen, sind sie ungeeignet als Ausgangsmaterialien für Vergleichs­ proben, die dazu dienen sollen, bei der NMR-Diagnose grund­ legende Informationen oder Faktoren (Protonendichte ρ, T₁ und T₂) zu erhalten.
In einigen Fällen wurden Polymethylmethacrylat und Poly­ ethylen niederer Dichte in einer NMR-Vorrichtung zum Zweck der Einstellung angewendet. Polymethylmethacrylat wird je­ doch lediglich zur Überprüfung der Linienbreite der che­ mischen Verschiebung während der chemischen Analyse ange­ wendet und Polyethylen niederer Dichte wird nur angewendet, um das Niveau der Radiofrequenzwellen einzustellen. Beide Materialien sind nicht geeignet als Vergleichs- bzw. Bezugsmaterialien für den Einstellungsvorgang, wenn das System eingesetzt wird, um NMR-Informationen über einen lebenden Körper zu erhalten.
Es wurde bereits vorgeschlagen als Standard für die Über­ prüfung und Einstellung des Systems Wasser, eine wäßrige Lösung von Mangansulfat, Nickelchlorid oder Kupferchlorid, oder Schwefelsäure anzuwenden, da die NMR-Diagnose zur Untersuchung einer Substanz (d. h. von lebendem Gewebe) angewendet wird, die einen hohen Anteil an Wasser enthält. Wasser ist jedoch als Standard für die NMR-Analyse völlig ungeeignet, weil sein Verhalten durch Änderungen der Unter­ suchungsbedingungen, der Temperatur, durch Spurenmengen an Verunreinigungen, beispielsweise gelösten Sauerstoff, Eisen oder Nickel, stark beeinflußt wird. Andererseits ist es äußerst schwierig, eine Lösung herzustellen, welche NMR- Signale eines lebenden Gewebes (im Hinblick auf Wasserge­ halt, T₁ und T₂) simuliert, indem irgendeine der vorstehend angegebenen Lösungen angewendet wird.
Es sind bereits zahlreiche Feststoffe (Gele) bekannt, die Wasser enthalten und deren Aufbau lebenden Geweben ähnelt. Zu Beispielen für diese Substanzen gehören Gelatine, Agar, Polyacrylamid, Carrageenan, Agarose, Fruchtgelee, gekochte Eier, Konnyaku (Teufelszunge), Alginsäuregel und Sojabohnen­ quark. Ein Material, dessen Wassergehalt in Übereinstimmung mit dem der inneren Organe des lebenden Körpers ist (d. h. mit einem Wassergehalt von etwa 70 bis 85 Gewichtsprozent), welches außerdem Werte von T₁ und T₂ in Übereinstimmung mit denen der inneren Organe des lebenden Körpers zeigt, ist bisher nicht bekannt. Obwohl ständige Anstrengungen gemacht wurden, um das Verfahren zur Herstellung dieser Hydrogele zu verbessern, um deren NMR-Signale (ρ, T₁, T₂) in Über­ einstimmung mit denen der lebenden Gewebe zu bringen, indem gewisse Anteile an Verunreinigungen zugemischt wurden, haben diese Versuche bisher noch nicht zum Erfolg geführt, wie nachstehend erläutert wird. Um ein solches Material zur Herstellung eines Modells des lebenden Gewebes (als Phantom) geeignet zu machen, muß es außerdem gute Arbeits­ eigenschaften aufweisen, muß seine Gestalt gut beibehalten und zufriedenstellende Formbarkeit besitzen, damit innere Organe nachgebildet bzw. simuliert werden können. Ein Material, welches alle genannten Anforderungen erfüllt, ist bisher jedoch noch nicht zur Verfügung gestellt worden. So ist beispielsweise Gelatine mit einem Gehalt von mehr als 70% Wasser zu weich und zerbricht leicht, während Gelatine mit einem Wassergehalt von 60 bis 70% übermäßig hohe Werte von T₁ und T₂ im Vergleich mit dem lebenden Gewebe zeigt. Man hat bereits Untersuchungen über eine chemische Behandlung von Gelatine durchgeführt, um die Verflüssigungsneigung bei Raumtemperatur auszuschalten und die T₁- und T₂-Werte zu verbessern. Diese Versuche brachten jedoch kein brauchbares Ergebnis, da während der Stufe des Vernetzens und Verfestigens der Gelatine un­ gleichmäßige Gelatinierung eintrat. Es ist keinesfalls zu erwarten, daß bei Anwendung irgendeiner Gelatine-Zusammen­ setzung die drei Faktoren, d. h. der Wassergehalt (70 bis 80%) und T₁ und T₂ den entsprechenden Werten eines lebenden Gewebes angeglichen werden können. Andererseits kann zwar Polyacrylamidgel mit einem Wassergehalt im Bereich von 70 bis 85% hergestellt werden, ein solches Gel zeigt jedoch übermäßig hohe T₂-Werte und neigt zum Verlust der gleichförmigen Struktur während der Stufe der Ver­ netzungspolymerisation (Gelatinierung). Weitere Nachteile eines solchen Polyacrylamidgels bestehen darin, daß das Gel als solches so brüchig ist, daß es leicht zerbricht und daß die NMR-Signale sich im Verlauf der Zeit ändern.
Zu anderen bekannten Materialien gehören Sojabohnenquark (Tofu), Carrageenan, Alginsäure, Agar, Agarose, gekochtes Ei, Poly(2-hydroxyethyl-methacrylat)-Gel, Curdlan (I. Maeda et al. "Agr. Biol. Chem.", 31, Seite 1184 (1967)), Carboxy­ methylcellulose (CMC), Acrylnitril-Stärke-Pfropfpolymer-Gel (E. B. Bagley et al. "Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev.", 14, Seite 105 (1975)), Xanthangummi, Akazienbohnengummi, Tragacanthgummi, Furcellaran, Methylcellulose, Casein, Albumin, Fucoidin, Triethanolamin-Alginat, Tamarinden­ gummi, Karayagummi, Gattigummi und Fruchtgelee (wie Pectingel). All diese Materialien haben jedoch zu geringe Festigkeit, um als Materialien zur Herstellung von Modellen geeignet zu sein, und darüber hinaus ist der Wassergehalt jedes dieser Materialien begrenzt, so daß dieser und die Werte T₁ und T₂ der Materialien nicht in Übereinstimmung mit denen des lebenden Gewebes gebracht werden können. Obwohl Konnyaku und Poly(N-vinylpyrrolidon) einigermaßen zufriedenstellende Formbeständigkeit und Formbarkeit zeigen, ist der Wassergehalt des zuerst genannten Materials zu hoch und führt zu extrem hohen T₁- und T₂-Werten, während das zuletzt genannte Material einen geeigneten Wassergehalt besitzt, jedoch zu hohe T₁- und T₂-Werte hat. Selbst wenn ein Modifizierungsmittel, wie Nickel, Mangan, Kupfer oder Graphit zu Poly(N-vinylpyrrolidon) zugefügt wird, ist es nicht möglich, beide Werte T₁ und T₂ den entsprechenden Werten des lebenden Gewebes anzugleichen.
Aufgrund der Tatsache, daß alle bekannten Materialien (chemische Substanzen) zahlreiche Nachteile aufweisen, wie sie vorstehend beschrieben wurden, hat man in der Praxis, wenn auch zögernd, frisches tierisches Gewebe als Kontroll­ material eingesetzt. Ein solches Material tierischen Ur­ sprungs unterliegt jedoch im Verlauf der Zeit starkem Abbau, selbst wenn es an einem kalten Ort aufbewahrt wird (vgl. R. V. Damadian, US-PS 3 789 832 (1974)), und man hat wesentliche Unterschiede zwischen den Proben aufgefunden, die von einzelnen Tieren derselben Spezies stammten. Unter diesen Umständen wird die vernünftige und wohlbegründete Ansicht vertreten, die bereits wiederholt geäußert wurde, beispielsweise durch E. L. Madsen "Mag. Res. Imag.", 1, Seite 135 (1982), daß es erforderlich ist, ein wasserhal­ tiges Material zur Herstellung eines Phantoms aufzufinden, welches nicht aus einem lebenden Körper stammt (d. h. eine chemische Substanz ist) und welches während langer Dauer wiederholt anwendbar ist und während dieser Zeit im wesent­ lichen gleiche NMR-Informationen (ρ, T₁, T₂) zeigt und welches darüber hinaus verbesserte Formbeständigkeit und zufriedenstellende Formbarkeit besitzt.
Es ist darüber hinaus erforderlich, die genaue sterische Lage einer bestimmten erkrankten Stelle zu erfahren oder den genauen Abstand dieser Stelle von bestimmten Standard- Orten auf der Oberfläche des Körpers des Patienten zu bestimmen, bevor ein innerer Eingriff an dem Patienten zur Untersuchung oder ärztlichen Behandlung stattfindet, um die Wirkung der chirurgischen Behandlung zu verbessern und um eine Schädigung der die erkrankte Stelle umgebenden normalen Gewebe durch die chirurgische Behandlung möglichst gering zu halten. Ein Beispiel für solche Diagnosemethoden ist die sogenannte NMR-CT-Methode (Kernresonanz-Schnitt- Tomographie). Zwar können viele innere Organe und verschie­ dene erkrankte Stellen mit Hilfe der NMR-CT-Methode deut­ lich abgebildet werden, ohne daß ein innerer Eingriff in den lebenden Körper erfolgt, mit Hilfe der NMR-CT-Methode ist es jedoch nicht möglich, deren Lage, speziell die rela­ tive Lage oder den Abstand einer erkrankten Stelle von einer bestimmten Stelle an der Oberfläche des Körpers des Patienten festzustellen.
Bei der ärztlichen Behandlung durch Radiographie oder bei verschiedenen chirurgischen Operationen oder Behandlungen ist man bestrebt, das lebende Gewebe an einer bestimmten erkrankten Stelle des lebenden Körpers zu zerstören oder zu resezieren, was durch eine andere spezifische Stelle auf der Oberfläche oder Haut des Körpers erfolgen muß. Es ist daher wesentlich, durch vorhergehende Messungen den genauen Zusammenhang zwischen der spezifischen Stelle auf der Haut und der bestimmten erkrankten Stelle im Inneren des leben­ den Körpers festzustellen. In Fällen, in denen sich zufäl­ lig auf der Hautoberfläche ebenfalls eine erkrankte Stelle, wie ein Hematom oder ein Tumor befindet, können beide er­ krankte Stellen, d. h. die erkrankte Hautstelle und die erkrankte Stelle im Inneren des lebenden Körpers gleich­ zeitig und deutlich abgebildet werden. Ein solcher Fall ist jedoch selten und nicht zu erwarten.
Die zweckmäßigste Maßnahme besteht deshalb im Auftragen einer Substanz, die ein deutliches NMR-Signal abgibt, das verschieden von dem durch das normale Hautgewebe emittierte Signal ist, auf eine bestimmte Stelle der Haut (auf die normale Haut des lebenden Körpers) über den Querschnitt der erkrankten Stelle innerhalb des Körpers, so daß die spezifische Stelle an der Oberfläche des Kör­ pers zusammen mit dem Bild der erkrankten Stelle im Körper auf dem NMR-Querschnittsbild abgebildet wird. Es ist je­ doch nicht einfach, eine Substanz zur Verfügung zu stellen (eine solche Substanz wird auf diesem Fachgebiet auch als "Haut-Markierungsmittel" bezeichnet), welche die vorstehend erwähnten Erfordernisse im Bereich der Betriebsbedingungen bei der NMR-Diagnose stets erfüllt. Wasser (reines Wasser) ist die erste Substanz, die als geeignetes Material für diesen Zweck in Betracht gezogen werden könnte. Reines Wasser sendet ein intensiveres Protonensignal aus, als die Haut, die 51 bis 69% Wasser enthält, wobei die longitudi­ nale Relaxationszeit (T₁) und insbesondere die transversale Relaxationszeit (T₂) verlängert sind. Wasser hat außerdem den Vorteil, daß es die Haut nicht schädigt. Jedoch hat reines Wasser keine Formbeständigkeit, wenn es auf die Haut aufgetragen wird. Diese Schwierigkeit kann vermieden werden, indem ein mit Wasser gefüllter Beutel auf der Hautoberfläche befestigt wird. Es ist jedoch wünschenswert, daß ein Marker bzw. Markierungsmittel mit anfänglich will­ kürlicher Gestalt und willkürlichen Dimensionen auf die Oberfläche des lebenden Körpers aufgebracht wird und danach stufenweise die Randbereiche des Markers während der nach­ folgenden Verfahrensschritte abgeschnitten werden, während der Schnittabbildungen des Markers zusammen mit Abbildungen der erkrankten Stelle erzeugt werden, so daß die Gestalt und die Abmessungen des Markers denen der erkrankten Stelle angeglichen werden, wobei eine Abbildung der erkrankten Stelle (mit bestimmter Gestalt und bestimmten Abmessungen) auf der Hautoberfläche ausgebildet wird. Da ein Wasser enthaltender Beutel nicht geschnitten werden kann, erfüllt er diese Anforderungen nicht. Es sind bereits einige Materialien bekannt, die hohen Wassergehalt haben und ähn­ liche NMR-Signale wie Wasser aussenden und die außerdem geschnitten werden können, so daß ihre Gestalt und Abmes­ sungen in Übereinstimmung mit denen der erkrankten Stelle gebracht werden können. Beispiele dafür sind Gele von Gelee, Fruchtgel, Agar, Carrageenan, Carboxymethylcellulose, Polyvinylalkohol-Komplexe von Borsäure, Sojabohnenquark, Alginsäure, Agarose, Curdlan, Acrylnitril-Stärke-Pfropf­ polymere, Xanthangummi, Akazienbohnengummi, Tragacanth­ gummi, Furcellaran, Methylcellulose, Fucoidin, Tamarinden­ gummi, Karayagummi und Gattigummi. Alle diese Gele haben jedoch schlechte mechanische Festigkeit und einige dieser Gele besitzen keine Formbeständigkeit, so daß sie unge­ eignet sind, an einer gewissen Stelle der Hautoberfläche zu haften und dort fixiert zu werden.
Zwar hat ein Kongorot-Komplex von Polyvinylalkohol hohen Wassergehalt und hohe Elastizität ähnlich der von weichem Kautschuk, dieses Material ist jedoch nicht vorteilhaft, weil es schädlich gegenüber lebenden Geweben ist, wie in den nachstehenden Literaturstellen erläutert ist: S. Niedermeier "Graefes Archiv für Ophthalmol", 161, Seite 547 (1960), C. L. Schepens et al. "Arch. Ophthalmol.", 64, Seite 868 (1960), W. C. Everett "Klin. Monatsbl. Augenheilkd.", 141, Seite 764 (1962) und Ei Sakaue "Jap. J. of Clinical Ophthalmology", 18, (1), Seite 7 (1964). Auch Polyacrylamidgel ist schädlich gegenüber dem lebenden Körper und hat den weiteren Nachteil der fehlenden mecha­ nischen Festigkeit.
Konnyaku besitzt Formbeständigkeit trotz der Tatsache, daß es etwa 98% Wasser enthält, und sendet ein NMR-Signal aus, welches dem von Wasser äußerst nahekommt. Darüber hinaus kann es beliebig geschnitten werden. Konnyaku ist jedoch ungeeignet zur raschen und einfachen Anwendung, die bei der tatsächlichen klinischen Behandlung erforderlich ist, weil Schwierigkeiten bei der Lagerung auftreten. Diese Schwierigkeiten sind auf die Tatsache zurückzuführen, daß Konnyaku zum Zusammenbruch oder zur Verflüssigung neigt und der schwerwiegenden Synerese, Kontraktion und Deforma­ tion unterliegt, falls er nicht in einem Gefäß aufbewahrt wird, das mit einer starken Alkalilösung (pH 11 bis 12) gefüllt ist und ein antiseptisches Mittel enthält.
US-PS 4 472 542 betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Hydrogels, das eine Gieß-, Gefrier- und Entwässerungsstufe umfaßt. Genauer gesagt wird gemäß des darin beschriebenen Verfahrens eine wäßrige Lösung mit 2,5 bis 25 Gew.-% eines Polyvinylalkohols mit einer Hydrolyserate von nicht weniger als 95 Mol-% und einem mittlere Polymerisationsgrad von nicht weniger als 800 und 1 bis 80 Gew.-% eines wasserlöslichen, mehrere Hydroxylgruppen enthaltenden Alkohols mit 2 bis 6 Hydroxylgruppen durch Kühlung der wäßrigen Lösung auf eine Temperatur von nicht mehr als -3°C verfestigt und anschließend die verfestigte Masse im Vakuum dehydriert bis die prozentuale Dehydrierungsrate 5 bis 95 Gew.-% beträgt.
EP-0 107 055 A2 betrifft ein Verfahren zur Verbesserung der mechanischen Festigkeit eines Hydrogels. Dieses Verfahren umfaßt die Abkühlung und anschließendes Auftauen einer wäßrigen Lösung mit 6 Gew.-% oder mehr eines Polyvinyl­ alkohols mit einem Hydrolisierungsgrad von nicht weniger als 95 Mol-% und einem mittleren Polymerisationsgrad von nicht weniger als 700, wobei die so erhaltene Masse ferner mindestens einem zusätzlichen cyclischen Verfahrensschritt, der das Einfrieren und Auftauen einschließt, unterzogen wird. Dieses Dokument beschreibt die Verwendung des so erhaltenen Hydrogels im medizinischen Bereich, jedoch nicht ihre Anwendung in der NMR-Diagnose.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde ein Material aufzufinden, das erfindungsgemäß als Hilfsmittel für die Diagnose durch Kernresonanzspektroskopie zur Herstellung eines Phantoms zur Nachbildung eines inneren Organs oder Gewebes oder zur Herstellung eines Haut-Markierungsmittels verwendet werden kann.
Dieses Material muß für die Diagnose durch Abbildung durch kernmagnetische Resonanz (NMR) geeignet sein, nicht aus einem lebenden Körper stammen und trotzdem NMR-Charakteristika (ρ, T₁, T₂) zeigen, die äquivalent und gleichwertig denen des lebenden Gewebes sind. Es muß ferner diese NMR-Charakteristika stabil beibehalten und darüber hinaus verbesserte Verformbarkeit und Verarbeitbarkeit besitzen und zufriedenstellende Formbeständigkeit haben.
Weiter muß das Material zu der gewünschten Gestalt verformt werden können und seine ursprüngliche Gestalt selbst bei Aufbewahrung bei 37°C beibehalten, trotz der Tatsache, daß es einen hohen Anteil an Wasser enthält.
Es ist außerdem notwendig, daß dem Material zur Verwendung für die Dignose durch Abbildung durch Kernresonanz-Spektroskopie (NMR) ein hoher Anteil an Fett einverleibt werden kann, so daß ein Phantom herge­ stellt werden kann, welches lebendes Fettgewebe nachbildet, in welchem eine kleine Menge an Wasser enthalten ist.
Das Material muß zur Herstellung eines Phantoms geeignet sein, welches alle Eigenschaften für ein Modell im Hinblick auf Kernresonanz-Informationen über Luft, stagnierende Flüssigkeit oder Blut aufweist, die einem lebenden Organ äquivalent sind, wenn es mit einem Hohlraum oder einem Hohlraum, der Wasser enthält, versehen wird, um die Trachea, Lunge, Blutgefäße, den Magen, die Blase, Ureter oder Urethra nachzubilden.
Das erfindungsgemäß verwendete Material muß ein solches sein, aus dem ein unschädlicher Marker zum Auftragen auf die Oberfläche der Haut hergestellt werden kann, wobei der Marker beständige NMR-Eigenschaften (Wassergehalt, T₁, T₂) aufweist, die verschieden von denen der Hautoberfläche des lebenden Körpers sind, und zufrieden­ stellende Formbeständigkeit besitzt und trotzdem durch Schneiden in jede beliebige Gestalt gebracht werden kann.
Das erfindungsgemäß verwendete Material für die Diagnose durch kernmagnetische Resonanz-Abbildung umfaßt ein Hydrogel mit hohem Wassergehalt ist mit Hilfe eines Verfahrens erhältlich, das folgende Ver­ fahrensschritte umfaßt: eine Gießstufe, in der eine wäßrige Lösung, die mehr als 8 Gewichtsprozent, jedoch nicht mehr als 50 Gewichtsprozent eines Polyvinylalkohols mit einem Hydrolysegrad von nicht weniger als 98 Molprozent und einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von nicht weniger als 1000 enthält, in eine Form der gewünschten Ge­ stalt und Abmessungen gegossen wird, eine Gefrierstufe, in der die vergossene wäßrige Lösung auf eine Temperatur nicht höher als -10°C abgekühlt wird, wobei eine gekühlte gefrorene Masse erhalten wird, und eine Auftaustufe, in der die gekühlte gefrorene Masse aufgetaut wird, wobei die Gefrierstufe und die Auftaustufe bis zu achtmal wiederholt werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das erfindungsgemäß verwendete Material für die Diagnose durch Kernresonanz-Abbildung ein Hydrogel mit hohem Wassergehalt und ist mit Hilfe eines Verfahrens herstellbar, bei dem in einer Gießstufe eine wäßrige Lösung, die mehr als 8 Gewichtsprozent, jedoch nicht mehr als 50 Ge­ wichtsprozent eines Polyvinylalkohols mit einem Hydrolyse­ grad von nicht weniger als 98 Molprozent und einem durch­ schnittlichen Polymerisationsgrad von nicht weniger als 1000 ent­ hält, in eine Form der gewünschten Gestalt und Abmessungen eingegossen wird, in einer Gefrierstufe die vergossene wäßrige Lösung auf eine Temperatur nicht höher als -10°C abgekühlt wird, um eine gekühlte gefrorene Masse zu erhalten, und in einer partiellen Entwässerungsstufe die gekühlte Masse im Vakuum entwässert wird, bis die prozentuale Ent­ wässerungsrate (der prozentuale Entwässerungsgrad) einen Wert von nicht weniger als 3 Gewichtsprozent erreicht hat.
Die Erfindung wird durch die beigefügten Figuren näher erläutert.
In diesen Figuren sind
Fig. 1 eine perspektivische Darstellung, die eine Aus­ führungsform des erfindungsgemäß zur Verfügung gestellten Materials für die NMR-Diagnose zeigt,
Fig. 2 eine perspektivische Ansicht, die eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäß zur Verfü­ gung gestellten Materials für die NMR-Diagnose zeigt, und
Fig. 3 eine perspektivische Ansicht, die noch eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäß geschaffenen Materials für die NMR-Diagnose darstellt.
Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher erläutert.
Der für die Zwecke der Erfindung verwendete Polyvinylalkohol sollte einen Hydrolysegrad von nicht weniger als 98 Mol­ prozent, vorzugsweise nicht weniger als 98,5 Molprozent (bezogen auf Polyvinylacetat als Ausgangsmaterial), besitzen. Es ist außerdem wesentlich, daß der Polyvinyl­ alkohol einen Polymerisationsgrad von nicht weniger als 1000 hat.
Zunächst wird in der ersten Stufe eine den vor­ stehend angegebenen Polyvinylalkohol enthaltende wäßrige Lösung hergestellt. Die Konzentration des Polyvinylalkohols in der Lösung sollte im Bereich von mehr als 8 Gewichts­ prozent bis nicht mehr als 50 Gewichtsprozent liegen und vorzugsweise 9 bis 45 Gewichtsprozent betragen.
Speziell dann, wenn das erfindungsgemäß verwendete Material zur Aus­ bildung eines Haut-Markierungsmaterials für die NMR-Diagnose eingesetzt wird, kann die Konzentration des Polyvinylalko­ hols in der wäßrigen Lösung vorzugsweise im Bereich von mehr als 8 Gewichtsprozent bis nicht mehr als 20 Gewichts­ prozent, insbesondere 9 bis 15 Gewichtsprozent, betragen. In der nächsten Stufe des Herstellungsverfahrens wird die vorstehend beschriebene und in den Patentansprü­ chen definierte wäßrige Lösung von Polyvinylalkohol in eine Form gegossen, um sie zu einer gewünschten Gestalt zu verformen, einschließlich kreisförmiger, rechteckiger und elliptischer Platten oder Formen und streifenartiger Platten im Fall der Ausbildung eines Haut-Markers oder Phantoms aus dem erfindungsgemäß verwendeten Material. Das Phantom kann außerdem gewünschtenfalls zu kugelartiger, ringför­ miger, zylindrischer und rohrförmiger Gestalt verformt werden. Dann wird die geformte Masse abgekühlt, um sie zu gefrieren, und die gefrorene Masse wird aufgetaut, wobei ein Hydrogel mit hohem Wassergehalt hergestellt wird. Dieses Hydrogel wird erfindungsgemäß für den angestrebten Verwendungszweck zur Verfügung gestellt. Das erhaltene Hydrogel mit hohem Wassergehalt kann wiederholten Gefrier-Auftau-Zyklen bis zu achtmal bzw. acht Zyklen unterworfen werden, wenn gewünscht wird, ein Material für die NMR-Diagnose herzustellen, das besonders hohe mechanische Festigkeit besitzt. Aus wirtschaftlichen Gesichtspunkten ist zu empfehlen, daß die Gefrier-Auftau- Zyklen zwei- bis achtmal wiederholt werden, in Anbetracht der Tatsache, daß die vorteilhafte Erhöhung der Härte des Hydrogels aufgrund der Erhöhung der Anzahl von wiederhol­ ten zyklischen Behandlungen bei achtmaliger Wiederholung der Zyklen einen Sättigungswert erreicht und daß nach dem neunten Zyklus die Erhöhung der Härte oder Festigkeit des Hydrogels nicht mehr so hoch ist. (In diesem Zusammenhang wird auf den Artikel von Masao Nambu "Polymer Application", 32, Seite 523 (1983) hingewiesen.)
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann die gefrorene Masse im Vakuum partiell dehydratisiert bzw. entwässert werden, nachdem sie abgekühlt und gefroren ist, wobei diese partielle Dehydratisierung anstelle der Durch­ führung der Gefrier- und Auftaustufe angewendet wird. Wenn eine partielle Dehydratisierungsstufe im Vakuum angewendet wird, wird die mechanische Festigkeit des Hydrogels in dem Maß verbessert, in dem der prozentuale Dehydratisierungs­ grad erhöht wird. Es ist hier festzuhalten, daß der in der Beschreibung und den Patentansprüchen verwendete Ausdruck "prozentualer Dehydratisierungsgrad" durch die prozentuale Verminderung des Gewichts des gekühlten und verfestigten Gels ausgedrückt wird. Es ist jedoch nicht notwendig, den prozentualen Dehydratisierungsgrad bis zu einem extrem hohen Wert zu erhöhen, um ein festes Gel auszubilden, und der prozentuale Dehydratisierungsgrad sollte nicht weniger als 3 Gewichtsprozent betragen und vorzugsweise im Bereich von nicht weniger als 3 Gewichtsprozent bis nicht mehr als 60 Gewichtsprozent, insbesondere nicht weniger als 3 Ge­ wichtsprozent bis nicht mehr als 35 Gewichtsprozent betra­ gen, um die Formbeständigkeit und die Bearbeitbarkeit des gebildeten Gels zu verbessern.
Partielle Dehydratisierung in Vakuum bedeutet, daß das Hydrogel unter vermindertem Druck in bestimmtem Ausmaß de­ hydratisiert wird, wobei der Wert des verminderten Druckes nicht speziell begrenzt ist. So kann der verminderte Druck beispielsweise im Bereich von nicht mehr als 1 mm Hg, vor­ zugsweise nicht mehr als 0,1 mm Hg, und insbesondere nicht mehr als 0,08 mm Hg, betragen. Die Form unterliegt keiner speziellen Beschränkung, soweit mit Hilfe der Form ein Formkörper erhalten wird, der die gewünschte zylindrische, rohrförmige, ringförmige, streifenartige etc. Gestalt hat. Die Dicke (Gleichförmigkeit der Dicke oder Dickenverteilung) und die Gestalt und Abmessung des Formkörpers können in Abhängigkeit von der praktischen Anwendung bei der NMR- Diagnose in geeigneter Weise gewählt werden.
Das einzige Material zur Ausbildung eines Hydrogels, d. h. der gelbildende Bestandteil, das erfindungsgemäß eingesetzt wird, ist der in den Patentansprüchen definierte Polyvinyl­ alkohol. In der wäßrigen Lösung des Polyvinylalkohols können jedoch auch andere Bestandteile oder Zusätze, welche die Gelatinierung des Polyvinylalkohols nicht behindern, vorhanden sein, wobei die Menge der gleichzeitig vorliegen­ den Zusätze beispielsweise so geregelt wird, daß sie nicht mehr als die Hälfte des Gewichts des Polyvinylalkohols in der gelbildenden Lösung beträgt.
Beispiele für die Zusätze, welche die Gelatinierung des Polyvinylalkohols nicht behindern und in der gelbildenden Lösung enthalten sein können, sind Alkohole, wie Isopropyl­ alkohol, Glycerin, Propylenglycol und Ethylalkohol, Proteine, wie Casein, Gelatine und Albumin, Lipide bzw. Fettsubstan­ zen, wie Lecithin, Monostearin und Tristearin, Saccharide und Polysaccharide, wie Glucose, Agar und Carrageenan, organische Verbindungen, wie Butyl-p-hydroxybenzoat und Phthalocyanine sowie Flavanthrone, anorganische Verbindungen, anorganische Salze und organische Salze, wie Nickelsalze, Kupfersalze, Mangansalze, Eisensalze, Graphit, Aktivkohle, Siliciumdioxid-Aluminiumoxid, Zeolithe und Calciumsilicat. Einer oder mehrere dieser Zusätze kann direkt oder in Form einer wäßrigen Lösung oder Suspension unter Rühren zu der wäßrigen Lösung des Polyvinylalkohols zugefügt werden und in dieser gleichförmig dispergiert werden, wonach die wäßrige Lösung oder Dispersion dem nachfolgenden Gefrieren und anderen Behandlungsstufen unterworfen werden kann.
Im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung kann der Wassergehalt der einzelnen Hydro­ gele beliebig variiert werden, um ihn in Übereinstimmung mit dem Wassergehalt von verschiedenen lebenden Geweben zu bringen, so daß verschiedene Phantome erhalten werden, die zur Anwendung für die NMR-Diagnose ausgebildet sind. Es können außerdem Hydrogele hergestellt werden, deren Wassergehalt sie gut geeignet zur Verwendung als Haut- Marker bei der NMR-Diagnose machen. Der Wassergehalt eines bestimmten Hydrogels hängt von der Zubereitung oder Zusam­ mensetzung der wäßrigen Lösung oder Suspension von Poly­ vinylalkohol ab, die in der Anfangsstufe eingesetzt wird. Wenn die wäßrige Lösung oder Suspension von Polyvinylalkohol nach dem Gefrieren einer partiellen Dehydratisierungsstufe unterworfen wird, kann der Wassergehalt des gebildeten Hydrogels durch Errechnung der Menge des entfernten Wassers in der partiellen Dehydratisierungsstufe bestimmt werden. Der Wassergehalt eines Hydrogels, welches ohne partielle Dehydratisierung durch einfaches Gefrieren und Auftauen (oder durch wiederholte Gefrier-Auftau-Zyklen) hergestellt wurde, kann in einfacher Weise errechnet werden, da die in der Anfangsstufe eingesetzte wäßrige Lösung von Polyvinyl­ alkohol gelatiniert worden ist, ohne daß Wasser daraus ent­ fernt wurde.
Ein zur Verwendung für die NMR-Diagnose geeignetes bestimm­ tes Phantom, welches wie oben beschrieben hergestellt wurde, hat daher einen vorbestimmten Wassergehalt, der so eingestellt worden ist, daß der Wassergehalt des spezifischen lebenden Gewebes nachgeahmt wird, wie von Haut (Wassergehalt 51 bis 69%), Ureter (Wassergehalt 58%), Lig. nuchae (Wasserge­ halt 58%), Achillessehne (Wassergehalt 63%), Zunge (Wasser­ gehalt 60 bis 68%), Prostata (Wassergehalt 69 bis 76%), Linse (Wassergehalt 67 bis 70%), Leber (Wassergehalt 73 bis 77%), Magen (Wassergehalt 80%), Pankreas (Wassergehalt 75%), Dünndarm (Wassergehalt 80%), Skelettmuskeln (Wasser­ gehalt 79 bis 80%), Uterus (Wassergehalt 80%), Thymus (Wassergehalt 82%), Blase (Wassergehalt 82%). Die so hergestellten Phantome oder Modelle sind dadurch gekennzeichnet, daß sie T₁- und T₂-Werte zeigen, die prak­ tisch mit denen der nachgeahmten lebenden Gewebe überein­ stimmen. Ein Phantom, das ein fettreiches Gewebe nachahmt, kann hergestellt werden, indem ein Fett oder Lipid der anfänglich hergestellten wäßrigen Lösung von Polyvinylalko­ hol zugemischt wird, wonach dieses gleichförmig in der Lösung dispergiert wird. Wenn beispielsweise gewünscht wird, ein Phantom herzustellen, welches ein 40% Wasser enthal­ tendes Fettgewebe nachahmt, wird eine äquivalente Menge an Lecithin oder Tristearin oder eines ähnlichen Lipids in einer wäßrigen Lösung von Polyvinylalkohol mit einem Wassergehalt von 80% dispergiert. Zur Herstellung eines Phantoms, welches ein Gewebe mit höherem Fettgehalt nach­ ahmt wird ein festes Fett, wie Monostearin oder Tristearin, durch Erhitzen verflüssigt und danach wird das verflüssig­ te Fett der wäßrigen Lösung von Polyvinylalkohol zugesetzt, die auf eine Temperatur von nicht weniger als 70°C erhitzt worden ist, um auf diese Weise das Fett gleichmäßig in der Lösung zu dispergieren, bevor die Gefrierstufe des erfin­ dungsgemäßen Verfahrens durchgeführt wird, um auszuschließen, daß die Formbeständigkeit des Phantoms (Gels) aufgrund der Anwesenheit des Fettes beeinträchtigt wird. Durch die vorstehend beschriebenen Verfahrensschritte kann ein Phan­ tom entsprechend einem Fettgewebe mit einem Wassergehalt von 15 bis 30% hergestellt werden und das so hergestellte Phantom hat T₁- und T₂-Werte, die im wesentlichen mit den Werten des Fettgewebes eines lebenden Körpers übereinstimmen.
Gemäß einem weiteren wesentlichen Merkmal innerhalb der erfindungsgemäßen Verwendung können zwei oder mehr Phantome, die sich in ihrem Wasser­ gehalt voneinander unterscheiden, miteinander verbunden oder nebeneinander angeordnet werden, so daß ein Verbund-Phantom ausgebildet wird. Als Klebmittel zur Herstellung eines sol­ chen Verbund-Phantoms kann ein Kleber auf Cyanacrylatbasis eingesetzt werden, es ist jedoch günstiger, wenn eine wäßrige Lösung von Polyvinylalkohol, die den gewünschten Wassergehalt hat, auf die miteinander zu verbindenden Flächen aufgetragen wird und danach die mit der wäßrigen Lösung überzogenen Flächen miteinander verbunden werden, wonach zusätzliche Gefrier- und Tau-Operationen angeschlos­ sen werden.
Wenn ein Haut-Marker aus dem erfindungsgemäß verwendeten Material hergestellt wird, ist es empfehlenswert, daß dessen Was­ sergehalt auf einen um mindestens 5% höheren Wert (der nicht niedriger ist als ein Wert im Bereich von 56 bis 74%) als der Wassergehalt der Haut des lebenden Körpers einge­ stellt wird (der letztere liegt normalerweise im Bereich von 51 bis 69%), und es wird stärker bevorzugt, daß der Wassergehalt des Haut-Markers auf einen Wert von nicht weni­ ger als 80% eingestellt wird, um eine klare Abbildung zu erzielen.
Das zur NMR-Diagnose erfindungsgemäß verwendete Material, das eine geeignete Gestalt hat, kann durch Verformen mit Hilfe einer Form hergestellt werden, die den gewünschten Formhohlraum aufweist.
Gemäß einer Alternative wird ein Gel mit einer bestimmten gewünschten Gestalt hergestellt, wonach das Gel mit Hilfe einer Schere oder eines scharfen Messers zugeschnitten werden kann, um es in die endgültige gewünschte Gestalt zu bringen. Darüber hinaus kann ein zylindrischer Stab oder ein Rundstab in der Stufe der Herstellung des Phantoms, das zur NMR-Diagnose angewendet wird, in die Form gelegt werden oder kann ein heißer Eisenstab mit kreisförmigem Querschnitt in das verfestigte Hydrogel eingeschoben werden, so daß in dem Phantom ein Kanal gebildet wird, der ein Blutgefäß nachbildet. Auf diese Weise kann ein Phantom ausgebildet werden, durch welches ein Wasserstrom geleitet wird, um den Blutstrom in einem lebenden Körper nachzustellen.
Andererseits kann ein Haut-Marker für die NMR-Diagnose auch eine solche Gestalt oder einen solchen Umriß haben, daß er eine erkrankte Stelle (oder eine angenommene er­ krankte Stelle) simuliert. Außerdem kann eine Membran oder Platte, die einen großen Hautbereich bedeckt, hergestellt werden, und in dieser ein Hohlraum oder Leerbereich ausge­ höhlt werden, so daß der Leerbereich als markierte Stelle angewendet werden kann. Ein erfindungsgemäß aus dem Material für die NMR-Diagnose hergestelltes Phantom hat Werte für T₁ und T₂, die im wesentlichen mit denen des lebenden Gewebes übereinstimmen und erfüllt somit die Er­ fordernisse im Hinblick auf die NMR-Signale (Wassergehalt, T₁, T₂) für die Ausbildung eines Modells, das dem lebenden Gewebe äquivalent ist, und hat einen Wassergehalt, der in­ nerhalb eines weiten Bereiches von 50 bis 92 Gewichts­ prozent variiert werden kann, so daß er den Wassergehalt von verschiedenen lebenden Geweben umfaßt, der von 58 bis 61% für Haut und Lig. nuchea bis 78 bis 82% für Leber und Blase schwankt.
Andererseits hat ein Haut-Marker, der aus dem Material für die NMR-Diagnose gemäß der Erfindung hergestellt worden ist, einen Wassergehalt von 80 bis 92 Gewichtsprozent und sendet daher ein NMR-Signal aus, das deutlich verschieden von dem von der Haut des lebenden Körpers emittierten Signal ist, die 51 bis 69% Wasser enthält, so daß mit Hilfe des Haut-Markers zusammen mit dem Bild der erkrankten Stelle eine unterscheidbare Abbildung auf der tomographischen Auf­ zeichnung ausgebildet wird. Obwohl der erfindungsgemäße Haut-Marker einen großen Anteil an Wasser enthält, hat er Formbeständigkeit selbst bei 37°C, so daß er zu einem Form­ körper kautschukartiger Elastizität mit der gewünschten Gestalt verformt werden kann und auf die gewünschte bestimmte Stelle an der Oberfläche des lebenden Körpers angeordnet und auf dieser in engem Kontakt fixiert werden kann. Der Haut-Marker kann in einfacher Weise in situ mit Hilfe eines Klebepflasters oder einer Bandage fixiert werden und die Gestalt und Abmessungen des Markers können mit denen der erkrankten Stelle in Übereinstimmung gebracht werden, indem die Randbereiche des Markers mit Hilfe einer Schere abge­ schnitten werden, während die Form der erkrankten Stelle fortschreitend diagnostiziert wird.
Wenn das erfindungsgemäß verwendete Material als Haut-Marker verwendet wird, kann das kautschukartige Hydrogel, das einen hohen Wassergehalt hat, direkt ohne jegliche Verpackung und wei­ tere Verarbeitung eingesetzt werden oder kann ein Hydrogel, welches die gewünschte Gestalt hat, in eine Polyethylen-, Polypropylen- oder Nylon-Folie verpackt werden und das so verpackte Hydrogel ohne zusätzliche Formung angewendet oder nach dem Zuschneiden auf die passenden Abmessungen angewendet werden. In allen Fällen kann das erfindungsgemäß verwendete Material in beständiger Weise aufbe­ wahrt werden und bleibt selbst während einer Lagerdauer von mehr als einem halben Jahr in dem ursprünglichen Zustand mit hohem Wassergehalt. Es behält daher die ursprüng­ lichen NMR-Abbildungscharakteristika bei, die sich deutlich von denen des lebenden Gewebes unterscheiden, wenn es in einem verschlossenen Behälter aufbewahrt wird.
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben. In diesen Beispielen be­ deuten die Prozentangaben Gewichtsprozent.
Beispiel 1
Ein Phantom 10 für die Bildüberprüfung mit der in Fig. 1 gezeigten Form wurde hergestellt. In eine Gießform zum Formen einer Kreisscheibe mit einer Dicke von 1 cm und einem Durchmesser von 20 cm wurden 314 g einer 18,6-pro­ zentigen wäßrigen Lösung von Polyvinylalkohol mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 1000 und einem Hydrolysegrad von 98 Molprozent gegossen. Die Form wurde dann auf -30°C gekühlt, wobei eine gefrorene Masse gebil­ det wurde, aus der 22 g Wasser unter vermindertem Druck von 0,1 mm Hg entfernt wurden. Die Temperatur der Form wurde dann wieder auf Raumtemperatur gebracht und die dehydrati­ sierte Masse wurde aus der Form entnommen, wobei ein Gel in Form einer Kreisscheibe mit einem Wassergehalt von 80% erhalten wurde. Das so hergestellte Gel wurde in einem verschlossenen Behälter aufbewahrt. Der Wassergehalt des Gels war praktisch gleich dem Wassergehalt von Skelett­ muskeln, Dünndarm, Magen, Uterus und Niere des menschlichen Körpers (im Bereich von 78 bis 81%).
Die so hergestellte Kreisscheibe wurde auf eine horizontal angeordnete 3 mm dicke Platte aus Acrylharz aufgelegt, die in einem statischen Magnetfeld (0,15 T) einer NMR-Diagnose­ vorrichtung angeordnet wurde und das Bild der Kreisscheibe wurde von oben in vertikaler Richtung aufgenommen. Dabei wurde eine perfekte Kreisscheibe abgebildet und es wurde gefunden, daß die so abgebildete Kreisscheibe auf der Anzeigevorrichtung oder -aufzeichnung gleichförmige Helligkeit bzw. Intensität über ihre gesamte Fläche hatte.
Die Gleichförmigkeit oder Homogenität des Gels in Form der Kreisscheibe wurde durch folgenden Versuch bestätigt. Zwei kleine Scheiben mit einem Durchmesser von 7,5 mm und einer Dicke von 1 cm wurden aus willkürlich gewählten Teilen der gelatinierten Kreisscheibe ausgeschnitten und in dem Proberohr (Durchmesser 7,5 mm) eines NMR-Spektro­ meters (0,47 T) für die Mikroanalyse angeordnet. Die Pro­ tonendichte wurde mit Hilfe der 90°-Impulsmethode bei 37°C gemessen, T₂ wurde mit Hilfe der Spin-Echomethode gemessen und T₁ wurde mit Hilfe der Inversions-Rückstell-Methode (inversion recovery methode) gemessen. Die gleichen Ver­ suche wurden an zehn Proben durchgeführt, die aus will­ kürlichen Stellen der aus Gel bestehenden Kreisscheibe aus­ geschnitten wurden, einschließlich deren Zentralbereich und deren Randbereiche. Das Ergebnis zeigte, daß alle zehn Proben einen Wassergehalt von 79 bis 80%, einen T₁-Wert im Bereich von 0,5 bis 0,55 s und einen T₂-Wert im Bereich von 0,1 bis 0,12 s hatten. Durch dieses Ergebnis wurde bestätigt, daß das erfindungsgemäß zur Verfügung gestellte Hydrogel hinsichtlich der NMR-Informationen homogen ist. Es wurde somit gewährleistet, daß ein NMR-Diagnosesystem, welches eine genaue und gleichmäßige Abbildung der homo­ genen Hydrogel-Scheibe erzeugte, gut geregelt und eingestellt war und daß auch der Abbildungsmechanismus, der zu einem gleichförmigen Bild der Scheibe mit einem Durchmesser von 20 cm in vertikaler Abbildungsrichtung führte, gut einge­ stellt und geregelt war. Die Abbildungsbedingungen durch die NMR-Diagnosevorrichtung waren wie folgt:
Anwendung der Spin-Echomethode bei 37°C,
Impulsperiodendauer Tr = 525 Millisekunden
Echozeit Te = 48 Millisekunden.
Das vorstehend beschriebene Hydrogel wurde als geeignetes Material für die Herstellung eines Modells, das lebendem Gewebe äquivalent ist, bewertet. Dabei wurde die Tatsache berücksichtigt, daß es einen dynamischen Elastizitäts­ modul (10⁵ Nm-2) von 0,2, der mit dem von Konnyaku ver­ gleichbar ist, daß es bei Raumtemperatur bis 37°C und unter einer aus Luft bestehenden Atmosphäre eine Spannungs­ relaxation vergleichbar mit der eines Siliconkautschuks zeigt und daß seine Werte ρ, T₁ und T₂ im wesentlichen gleich denen des lebenden Gewebes sind.
Nach dem Aufbewahren eines abgeschnittenen Stückes des Hydro­ gels bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Behälter während 150 Tagen wurde dieses erneut in das gleiche NMR- Spektrometer (0,47 T) gelegt und sein Wassergehalt, T₁ und T₂ bei 37°C gemessen, wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden: Wassergehalt 79%, T₁ = 0,56 Sekunde und T₂ = 0,12 Sekunde. Es wurde somit gefunden, daß das erfindungsgemäß gebildete Hydrogel während einer Dauer von mindestens fünf Monaten beständig seine NMR-Eigenschaften beibehält.
Vergleichsbeispiel 1
Eine 20% Gelatine enthaltende wäßrige Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, um ein 80% Wasser enthaltendes Gel herzu­ stellen. Das so hergestellte Gel neigte jedoch bei Raumtem­ peratur zum Brechen und zeigte starke Fluidität. In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die Werte T₁ und T₂ des Gels bei 37°C mit Hilfe des gleichen NMR-Spektrometers gemessen, wobei Werte entsprechend T₁ = 2 Sekunden und T₂ = 1 Sekunde gefunden wurden. Diese Werte unterscheiden sich beträchtlich von den Werten für lebende Gewebe, die im allgemeinen für T₁ etwa 0,5 Sekunde und für T₂ etwa 0,05 bis 0,1 Sekunde betragen.
Es wurde versucht, die Werte T₁ und T₂ durch Auflösen von Nickelchlorid-hexahydrat in der Gelatinelösung zu vermindern.
Dabei wurde jedoch gleichzeitig mit der Verminderung des Wertes T₂ auch der Wert T₁ wesentlich vermindert und es war unmöglich, den gleichen Zusammenhang einzustellen, wie er zwischen dem Wert T₁ und dem Wert T₂ in einem lebenden Körper besteht. Es wurde außerdem versucht, Graphit zusam­ men mit Nickelchlorid-hexahydrat zuzugeben, um den Wert T₂ selektiv zu vermindern. Dabei konnte jedoch keine homo­ gene Probe hergestellt werden, da der pulverförmige Graphit allmählich sedimentierte.
Um die Fluidität des Gelatinegels zu beseitigen, wurde ver­ sucht, das Gel mit Hilfe von Glutaraldehyd oder Formalin zu härten. Es war jedoch unmöglich, den T₁-Wert des gehär­ teten Gels auf den Wert von T₁ = 0,5 Sekunde zu bringen, wenn nicht der Wassergehalt auf 70% vermindert wurde, wo­ durch aber eine unerwünschte Verminderung von T₂ (0,2 s) erzielt wurde. Dies hatte zur Folge, daß eine große Menge an Graphit zugesetzt werden mußte. Es wurde dann versucht, das Gel durch Zugabe von Aldehyd in Gegenwart von 5000 bis 10 000 ppm Graphit zu härten. Das gehärtete Gel war jedoch nicht homogen und konnte nicht mehr zu der gewünschten Gestalt verformt werden.
Beispiel 2
Ein Phantom 20 der in Fig. 2 gezeigten Gestalt wurde her­ gestellt. Eine 29prozentige wäßrige Lösung eines Polyvinyl­ alkohols mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 2000 und einem Hydrolysegrad von 99 Molprozent wurde in eine Gießform zum Formen eines Zylinders mit einem Durch­ messer von 15 cm und einer Höhe von 12 cm gegossen und die eingegossene Masse wurde einem zweimal wiederholten Zyklus aus Gefrieren und Auftauen unterworfen, wobei ein Hydrogel erhalten wurde. Der Wassergehalt des Hydrogels betrug 70 bis 71% und hatte somit einen Wert, der dem von Leber (Wassergehalt 70 bis 77%), der Linse (Wassergehalt 67 bis 70%) und der Prostata (Wassergehalt 69 bis 76%) des menschlichen Körpers angenähert war.
Der aus Hydrogel bestehende Zylinder wurde dann in dem gleichen statischen Magnetfeld für die NMR-Diagnose ange­ ordnet, wie es in Beispiel 1 angewendet worden war, und etwa 30 tomographische Abbildungen wurden in horizontalen und vertikalen Ebenen in Abständen von 3 mm aufgenommen. Sowohl in den horizontalen, als auch in den vertikalen tomographischen Photographien wurden keine Bildverzerrungen und keine Unregelmäßigkeiten der Abbildungen festgestellt.
Andererseits wurde der gleiche Zylinder in einer NMR- Diagnosevorrichtung auf Supraleitungsbasis (1,5 T) ange­ ordnet und die Vorrichtung wurde in gleicher Weise betrie­ ben, wobei in 23 horizontalen tomographischen Aufnahmen an den Umfangsbereichen der Aufnahmen Bildverzerrungen fest­ gestellt wurden. Dadurch wurde gefunden, daß das genannte System eine Einstellung benötigte.
Die Ergebnisse von Messungen für T₁ und T₂ des zylindrischen Körpers aus Hydrogel, die unter Anwendung des gleichen NMR-Spektrometers wie in Beispiel 1 durchgeführt wurden, bestätigten, daß die Werte (T₁ = 0,2 Sekunde, T₂ = 30 Millisekunden) etwa den Werten T₁ und T₂ der Leber ent­ sprachen.
Ein von dem zylindrischen Formkörper aus Hydrogel abge­ schnittenes Stück wurde in einem verschlossenen Behälter 180 Tage bei Raumtemperatur aufbewahrt und danach wieder in dem Proberohr des NMR-Spektrometers angeordnet. Die Meßergebnisse zeigten Werte T₁ = 0,22 s, T₂ = 31 Milli­ sekunden und der Wassergehalt betrug 69%. Es wurde somit bestätigt, daß alle NMR-Charakteristika bei konstantem Niveau geblieben waren.
Vergleichsbeispiel 2
Unter Anwendung der üblichen Methode wurde ein Polyacryl­ amidgel hergestellt. Im einzelnen wurden 19 g Acrylamid, 0,66 g N,N′-Methylen-bis-acrylamid und 0,05 g N,N,N′,N′- Tetramethylenethylendiamin in 80 g einer Pufferlösung (Kaliumdihydrogenphosphat/Natriumhydrogenphosphat) mit einem pH-Wert von 7,4 gelöst. Nach dem Entgasen der Lösung bei Raumtemperatur durch Verminderung des Druckes auf 20 mm Hg wurde der Druck durch Einleiten eines Stickstoff­ stroms wieder zurück auf Atmosphärendruck gebracht. Während des Durchleitens des Stickstoffstromes wurde 0,05 g Ammoniumperoxydisulfat unter kräftigem Rühren zu der Lösung gegeben und in dieser gelöst, wonach die Lösung in zwei Reagenzgläser (mit einem Innendurchmesser von jeweils 23 mm) gegeben wurde, die unter der Stickstoff­ atmosphäre gehalten wurden, wobei sich in den Gläsern im wesentlichen gleiche Teile der Lösung befanden. Die Reagenzgläser samt Inhalt wurden eine Stunde stehen gelas­ sen, so daß zylindrische Gelkörper mit einem Durchmesser von jeweils 23 mm und einer Höhe von 12 cm hergestellt wurden. Der Boden der Reagenzgläser wurde abgeschnitten und der Inhalt (das Gel) wurde sorgfältig entnommen. Das Gel war brüchig und zerbrach bei der Entnahmeoperation mit Hilfe einer Pinzette in etwa sieben Stücke. Die Fak­ toren des zerbrochenen Gels wurden bei 37°C unter Verwen­ dung des gleichen NMR-Spektrometers wie in Beispiel 1 gemessen. Als Ergebnis wurde ein Wassergehalt von 79%, T₁ = 1,3 bis 1,45 Sekunde und T₂ = 949 bis 1022 Millise­ kunden gefunden. Obwohl der Wassergehalt des Gels etwa mit dem einiger lebender Gewebe übereinstimmte, war der T₁-Wert etwa dreimal so hoch wie der von lebendem Gewebe und der T₂-Wert betrug etwa das Elf- bis Zwanzigfache des Wertes von lebendem Gewebe, wie aus dem Vergleich mit den Werten für den Uterus (Wassergehalt 80%, T₁ = 0,5 Sekunde, T₂ = 50 Millisekunden), für die graue Hirnsubstanz und Lunge (Wassergehalt 80%, T₁ = 0,5 Sekunde, T₂ = 90 Millisekunden), die Werte des Ovar (Wassergehalt 80%, T₁ = 0,5 Sekunde, T₂ = 60 Millisekunden) hervorgeht. Mit dem Ziel, beide Werte T₁ und T₂ denen des lebenden Gewebes stärker anzugleichen wurde der wäßrigen Lösung von Acryl­ amid Mangansulfat, Nickelchlorid-hexahydrat und Graphit zugesetzt. Diese Versuche führten jedoch nicht zum Erfolg.
Die Homogenität dieser Gelprobe wurde als schlecht beur­ teilt, weil die Werte für T₁ und T₂ bei jedem Vorgang der Probeentnahme, der Beschickung und Messung variierten. Nach 90tägigem Stehenlassen unter Abschluß war der Wert T₁ auf etwa 1/6 und der Wert von T₂ auf etwa 1/5 des je­ weiligen Anfangswertes vermindert. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Gele keine Stabilität besitzen und daß der T₂-Wert wesentlich höher als der des lebenden Gewebes ist.
Beispiel 3
Eine wäßrige Lösung eines Polyvinylalkohols mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 2600 und einem Hydrolysegrad von 99 Molprozent wurde in eine Gießform zur Formung eines Zylinders mit einem Durchmesser von 30 cm und einer Höhe von 30 cm gegossen und die gegossene Masse wurde bei -40°C eingefroren und anschließend aufge­ taut, wobei ein Hydrogel erhalten wurde. Das Hydrogel hatte einen Elastizitätsmodul (10⁵ Nm-2) von 0,4 und eine Härte entsprechend der eines glatten Muskels und es wurde fest­ gestellt, daß das Hydrogel gute Formbeständigkeit zeigte. Ein von dem Zylinder abgeschnittenes Stück wurde mit Hilfe des gleichen NMR-Spektrometers wie im Beispiel 1 gemessen. Dabei wurde ein Wassergehalt von 75%, ein Wert T₁ = 0,4 s und T₂ = 60 Millisekunden festgestellt. Diese Faktoren entsprachen im wesentlichen denen für Pankreas (Wasserge­ halt 75%, T₁ = 0,35 Sekunde, T₂ = 55 Millisekunden). Der Zylinder wurde 180 Tage unter Abschluß stehen gelassen und danach wurde die gelagerte Probe erneut geprüft, wobei fest­ gestellt wurde, daß der Wassergehalt 74,5%, T₁ = 0,35 Sekunde und T₂ = 60 Millisekunden betrugen. Diese Ergeb­ nisse zeigten, daß die NMR-Charakteristika beständig bei­ behalten wurden.
Beispiel 4
Ein Haut-Marker 10 der in Fig. 1 gezeigten Gestalt wurde hergestellt.
314 g einer 18,6prozentigen wäßrigen Lösung von Polyvinyl­ alkohol mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 1000 und einem Hydrolysegrad von 98 Molprozent wurden in eine Gießform zur Formung einer Kreisscheibe mit einer Dicke von 1 cm und einem Durchmesser von 20 cm gegossen. Die gegossene Masse wurde dann auf -30°C abgekühlt, um eine gefrorene Masse auszubilden, aus der unter einem verminder­ ten Druck von 0,1 mm Hg 22 g Wasser entfernt wurden, wonach die Temperatur der Masse wieder auf Raumtemperatur erhöht wurde. Auf diese Weise wurde ein Gel in Form einer Kreis­ scheibe mit einem Wassergehalt von 80% hergestellt. Das so hergestellte Gel wurde in einem verschlossenen Behälter aufbewahrt. Der Wassergehalt des Gels ist, wie vorstehend erwähnt, beträchtlich höher als der der lebenden Haut (Wassergehalt 51 bis 69%), andererseits entspricht er un­ gefähr dem Wassergehalt von menschlichen inneren Organen, wie Skelettmuskeln (Wassergehalt 79 bis 80%), Dünndarm (Wassergehalt 80%), Magen (Wassergehalt 78 bis 81%), Uterus (Wassergehalt 80%), Lunge (Wassergehalt 80 bis 85%), Herz (Wassergehalt 76 bis 80%), Thymus (Wassergehalt 76 bis 82%), Harnblase (Wassergehalt 82%), Niere (Wasserge­ halt 76 bis 82%), Milz (Wassergehalt 77%), Pankreas (Wassergehalt 75%) und weiße Gehirnsubstanz (Wassergehalt 82 bis 84%).
Die Kreisscheibe wurde aus dem verschlossenen Behälter ent­ nommen und mit einem Korkbohrer ausgebohrt, um etwa 60 kleine Scheiben mit einem Durchmesser von jeweils etwa 1 cm herzustellen, die wiederum unter abgeschlossenen Bedin­ gungen aufbewahrt wurden.
Eine der kleinen Kreisscheiben wurde mit Chlorhexidin sterilisiert und danach unter die Rückenhaut eines Kaninchens eingebettet. Nach sechs Monaten wurde das umgebende lebende Gewebe untersucht, wobei festgestellt wurde, daß keinerlei Fremdkörperreaktion, wie Entzündung oder Infiltration von Zellen und kein übermäßiges Wachs­ tum des Bindegewebes stattgefunden hatte. In entsprechen­ der Weise wurde ein Mischlingshund durch Intubieren in Vollnarkose versetzt und der linke vierte Zwischenrippen­ raum des Hundes wurde geöffnet, wobei ein Teil des Peri­ cards (etwa 1 cm) unter kontrollierter Atmung entfernt wurde und der so gebildete Defekt mit dem aus dem vorste­ hend erwähnten dünnen Scheibchen (1 mm Dicke) des Markers verschlossen wurde und der Marker und der Defekt mit Hilfe eines Tevdek-Fadens vernäht wurden. Nach Ablauf eines Jahres zeigte die anatomische Untersuchung, daß keine Abnormalität in der Nachbarschaft des erfindungs­ gemäßen Hydrogels, welches in den Hund implantiert worden war, aufgetreten war. In einem anderen Fall, in welchem das gleiche Scheibchen mit dem Rippenfell eines erwachsenen Hundes vernäht wurde, wurde keine Fremdkörperreaktion festgestellt, als der Operationsbereich nach Ablauf von sieben Monaten untersucht wurde.
In einem weiteren Versuch wurden zwanzig Augen von 10 Kaninchen (Körpergewicht etwa 2,5 kg) einer Operation unterzogen, in der ein 2 cm langer Stab mit einem Durch­ messer von 2 mm, der aus dem vorstehend erwähnten Marker ausgeschnitten worden war, auf die Sklera jedes Auges zwischen dem Äquator und der Ora serrata aufgenäht wurde. Nach einem Jahr wurden die Augen exzitiert und untersucht, wobei sich zeigte, daß keine Abnormalität, wie Entzün­ dungen oder Fremdkörperreaktionen, an allen zwanzig über­ prüften Augen aufgetreten war. Durch die Ergebnisse der vorstehend erwähnten Tieruntersuchungen wurde bestätigt, daß keine Schwierigkeiten auftreten, wenn das Hydrogel (kautschukartiges Gel mit hohem Wassergehalt) gemäß der Erfindung direkt in Kontakt mit lebenden Geweben steht.
Um den Fall zu untersuchen, in dem ein Marker auf eine Stelle aufgetragen wird, durch die radioaktive Strahlung eingestrahlt wird, wurde eines der kleinen Hydrogel- Scheibchen (Marker) auf die Brusthaut einer Versuchsper­ son aufgebracht. Ein tomographisches NMR-Bild wurde so ausgebildet, daß die Abbildungen durch den Marker und durch die Mitte des Lungenflügels (angenommene erkrankte Stelle) aufgenommen wurden. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß die Hautoberfläche bei Anwendung einer Intensität des statischen Magnetfeldes von 0,15 T, einer Pulsperiodendauer von 525 Millisekunden und einer Echozeit von 48 Millise­ kunden nicht abgebildet wurde, während sowohl die Mitte des Lungenflügels, als auch der Haut-Marker deutlich abge­ bildet wurden. Auf diese Weise konnte der sterische Zusam­ menhang zwischen der mit dem Haut-Marker markierten Stelle und der Mitte des Lungenflügels bestimmt werden. Außerdem wurden die Randbereiche des Markers mit Hilfe einer Schere abgeschnitten, um die Gestalt des Markers zu verändern, so daß diese die gleichen Umrisse wie die angegebene Stelle im Mittelteil des Lungenflügels (angenommene erkrankte Stelle) erhielt, während der Abbildungsvorgang wiederholt wurde, um tomographische Abbildungen herzustellen, welche die Bilder des Markers und des Mittelteils des Lungen­ flügels umfaßten.
Das vorstehend erwähnte Hydrogel hat einen dynamischen Modul (10⁵ Nm-2) von 0,2 (vergleichbar mit dem Wert von Konnyaku) und es wurde bestätigt, daß die Spannungserholung (im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 37°C) mit der von Siliconkautschuk vergleichbar ist. Die Testergebnisse für die Bestimmung der NMR-Eigenschaften oder -charakteristi­ ka bei der Messung mit Hilfe eines NMR-Spektrometers (0,47 T) zeigten, daß der Wassergehalt 80%, der Wert T₁ 0,55 Sekunde und der Wert T₂ 0,12 Sekunde betrugen (sämtliche Werte bei 37°C) Das gleiche kleine Scheib­ chen (Marker) wurde dann sechs Monate unter abgeschlos­ senen Bedingungen aufbewahrt und erneut mit Hilfe des gleichen Spektrometers untersucht. Dabei wurde ein Wasser­ gehalt von 79%, ein Wert T₁ von 0,56 Sekunde und ein Wert T₂ von 0,11 Sekunde gefunden. Die Ergebnisse zeigten, daß die Eigenschaften des Markers sich während der Lagerungsdauer nicht verändert hatten.
Beispiel 5
Ein Marker 30 mit der in Fig. 3 gezeigten Gestalt wurde hergestellt.
Eine 15prozentige wäßrige Lösung eines Polyvinylalkohols mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 2000 und einem Hydrolysegrad von 99 Molprozent wurde in eine Gießform zur Herstellung einer Platte mit den Abmessungen 15 cm × 15 cm × 0,8 cm gegossen. Die gegossene Masse wurde dann zwei Zyklen eines Gefrier-Tau-Vorgangs unterworfen, wobei ein Hydrogel mit einem Wassergehalt von 85% herge­ stellt wurde. Die NMR-Relaxationszeiten des so hergestell­ ten Hydrogels wurden bei 37°C mit Hilfe des gleichen NMR- Spektrometers wie in Beispiel 1 gemessen. Dabei wurden Werte von T₁ = 0,7 Sekunde und T₂ = 200 Millisekunden erhal­ ten. Aufgrund der Tatsache, daß die Protonenkonzentration und der T₂-Wert höher als für die Haut des lebenden Kör­ pers waren (Wassergehalt 51 bis 69%, T₁ = 0,5 Sekunde und T₂ = 45 Millisekunden) wurde geschlossen, daß die In­ tensität des aus dieser Probe emittierten NMR-Signals in ausreichendem Maß höher war. Dies wurde bestätigt, als ein 3 cm × 3 cm × 0,8 cm großes Stück aus dem plattenförmigen Hydrogel ausgeschnitten und das ausgeschnittene Stück in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise auf der Brusthaut befestigt wurde und eine anschließende NMR-Diagnose vorge­ nommen wurde. Unter den gleichen Abbildungsbedingungen wie in Beispiel 4 wurde die Hautoberfläche nicht abgebildet, während der Haut-Marker und der Mittelteil des Lungenflü­ gels deutlich abgebildet wurden, wobei der relative sterische Zusammenhang zwischen dem Marker und dem Mittel­ teil des Lungenflügels festgestellt werden konnte.
Beispiel 6
Eine 15prozentige wäßrige Lösung eines Polyvinylalkohols mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 2600 und einem Hydrolysegrad von 99 Molprozent wurde in eine Form zur Formung einer Kreisscheibe mit einem Durchmesser von 30 cm und einer Dicke von 1,3 cm gegossen. Nach dem Gefrieren der gegossenen Masse bei -40°C wurde die gefro­ rene Masse aufgetaut, wobei ein Hydrogel mit einem dyna­ mischen Elastizitätsmodul (10⁵ Nm-2) von 0,15 hergestellt wurde. Im Hinblick auf den dynamischen Elastizitätsmodul wurde angenommen, daß das Hydrogel gute Formbeständigkeit besitzt. Ein aus der Hydrogel-Scheibe abgeschnittenes Stück wurde mit Hilfe des gleichen NMR-Spektrometers wie in Beispiel 1 geprüft, wobei ein Wassergehalt von 85%, ein Wert T₁ von 0,7 Sekunde und T₂ von 200 Millisekunden erhalten wurde. Diese Ergebnisse zeigten, daß das Hydrogel zur Herstellung eines ähnlichen Hautmarkers wie in Beispiel 5 geeignet ist, da T₂ und der Wassergehalt höher als die entsprechenden Werte der Haut des lebenden Körpers waren (Wassergehalt 51 bis 69%, T₁ = 0,5 Sekunde, T₂ = 45 Milli­ sekunden).
Nach dem 180tägigen Aufbewahren des Markers unter abge­ schlossenen Bedingungen wurde der Marker geprüft, wobei sich zeigte, daß der Wassergehalt 84,5%, T₁ = 0,7 Sekunde und T₂ = 210 Millisekunden betrugen. Dieser Versuch war ein Nachweis für die Beständigkeit der aus dieser Probe aus­ gesandten NMR-Signale.

Claims (2)

1. Verwendung eines Hilfsmittels zur Herstellung eines Phantoms zur Nachbildung eines inneren Organs oder Gewebes oder zur Herstellung eines Haut-Markierungsmittels, für die Diagnose durch Kernresonanz- Spektroskopie, bestehend aus einem Hydrogel mit hohem Was­ sergehalt, welches durch folgende Verfahrensstufen erhält­ lich ist:
eine Gießstufe, in der eine wäßrige Lösung, die mehr als 8 Gewichtsprozent und nicht mehr als 50 Gewichtsprozent eines Polyvinylalkohols mit einem Hydrolysegrad von nicht weniger als 98 Molprozent und einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von nicht weniger als 1000 enthält, in eine Form von geeigneter Gestalt und Abmessung einge­ gossen wird,
eine Gefrierstufe, in der die vergossene wäßrige Lösung auf eine Temperatur von -10°C oder darunter unter Bildung einem gekühlten gefrorenen Masse abgekühlt wird, und
eine Auftaustufe, in der die gekühlte gefrorene Masse auf­ getaut wird,
wobei die Gefrierstufe und die Auftaustufe bis zu achtmal wiederholt werden.
2. Verwendung eines Hilfsmittels zur Herstellung eines Phantoms zur Nachbildung eines inneren Organs oder Gewebes oder zur Herstellung eines Haut-Markierungsmittels, für die Diagnose durch Kernresonanz- Spektroskopie, bestehend aus einem Hydrogel mit hohem Was­ sergehalt, welches durch folgende Verfahrensstufen erhält­ lich ist:
eine Gießstufe, in der eine wäßrige Lösung, die mehr als 8 Gewichtsprozent und nicht mehr als 50 Gewichts­ prozent eines Polyvinylalkohols mit einem Hydrolysegrad von nicht weniger als 98 Molprozent und einem durchschnitt­ lichen Polymerisationsgrad von nicht weniger als 1000 ent­ hält, in eine Form mit geeigneter Gestalt und Abmessung eingegossen wird,
eine Gefrierstufe, in der die vergossene wäßrige Lösung auf eine Temperatur von -10°C oder darunter unter Bildung einer gekühlten gefrorenen Masse abgekühlt wird, und eine partielle Entwässerungsstufe, in der die gekühlte Masse unter Vakuum bis zu einem prozentualen Entwässe­ rungsgrad von nicht weniger als 3 Gewichtsprozent ent­ wässert wird.
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