DE3616923A1 - Neue pharmazeutische verwendung von 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-on - Google Patents

Neue pharmazeutische verwendung von 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-on

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DE3616923A1 DE19863616923 DE3616923A DE3616923A1 DE 3616923 A1 DE3616923 A1 DE 3616923A1 DE 19863616923 DE19863616923 DE 19863616923 DE 3616923 A DE3616923 A DE 3616923A DE 3616923 A1 DE3616923 A1 DE 3616923A1
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Description

Die Erfindung betrifft eine neue Verwendung von 2-Phenyl- 1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (Ebselen) zur Therapie von durch oxidativen Streß bedingten Erkrankungen und die diesen Wirkstoff enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, bzw. die Verwendung dieser Verbindung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von durch oxidativen Streß bedingten Erkrankungen.
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on ist eine bekannte Verbindung, die zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden kann (DE-PS 30 27 073, USP 4,3 52 799) und z. B. nach dem Verfahren von R. Weber, M. Renson, Bulletin de la Soc. Chim. de France 1976 (7/8), S. 1124-1126, durch Reaktion von 2-Methylseleno-N-phenylbenzamid mit Phosphorpentachlorid und anschließender Hydrolyse hergestellt wird.
Oxidativer Streß
Alle Aerobier benutzen Sauerstoff zur Energiegewinnung. Es gibt jedoch viele Hinweise, daß die Vorteile der Nutzung des Sauerstoffs mit dem Risiko belastet sind, auch Schäden durch oxidative Prozesse zu erleiden. Bei den oxidativen Prozessen sind verschiedene aktive Sauerstoffmetabolite beteiligt, welche die verschiedenen Stoffklassen von biologischen Materialien angreifen. Oxidative Schäden durch solche Sauerstoffverbindungen werden nahezu allen Verbindungen der wichtigeren chemischen Klassen zugefügt. So beeinflußt die Sauerstoff-Toxizität die Nucleinsäuren, Proteine und freie Aminosäuren, Lipide und Kohlenhydrate. Der Organismus hat ein vielseitiges, weit verbreitetes und somit offensichtlich sehr wichtiges System, die oxidativen und die antioxidativen Prozesse auszubalancieren (siehe H. Sies, Oxidative Stress, S. 2- 4, 1985).
Die Verschiebung des Gleichgewichtes zugunsten der oxidativen Prozesse kann in zwei Ursachen liegen:
  • 1. Überlastung des antioxidativen Systems durch vermehrten Anfall an aktiven Sauerstoffmetaboliten.
  • 2. Insuffizienz des antioxidativen Systems.
Die Auswirkungen wurden als oxidativer Streß bezeichnet. Es ist heute bekannt, daß eine solche Gleichgewichtsverschiebung einer Vielzahl von unterschiedlichen Erkrankungen zugrunde liegt. Hier sind vor allem zu nennen entzündliche Erkrankungen, Leberschäden insbesondere Hepatitis, ZNS-Erkrankungen wie z. B. Epilepsie oder Parkinson, Erkrankungen der Atemwege z. B. Atemnotsyndrom, Psoriasis, Nebeneffekte von Antitumormitteln, Chemikalien wie z. B. Paraquat und Strahlenbelastungen und Strahlenschäden sowie Erkrankungen des Herzkreislaufsystems wie z. B. Herzinfarkt.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß sich 2-Phenyl- 1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (Ebselen) bei der Therapie von durch oxidativen Streß bedingten Erkrankungen als wirksame Verbindung einsetzen läßt, wie durch die folgenden in vitro-Versuche gezeigt wird.
1. Chemilumineszenz
Die Entstehung der reaktiven Sauerstoff-Spezies durch aktivierte Zellen wird häufig durch Messung der Chemilumineszenz (CL) bestimmt. Die dabei gebildete Radikal- Spezies reagiert mit einer Photonen produzierenden Chemikalie (z. B. Luminol) und die daraus resultierende Licht-Emission wird mit einer Photozelle gemessen. Chemilumineszenz tritt auf als das Ergebnis der Stimulation von Leukocyten und ist ein Maß für ihre oxidative cytotoxische Aktivität (R. C. Allen et al., 1972). Sie enststeht auch durch stimulierte Human-Plättchen (K. van Dyke et al., Microchem. J. 25, 514, 1980) und Lymphozyten (D. A. Humes et al., Biochem. J. 198, 661, 1981) ebenso wie durch Leber-, Gehirn- und Lungengewebe, das oxidativem Streß unterworfen wurde (E. Cadenas et al., Biochem. J. 192, 303, 1980; A. Boveris et al., Fed. Proc. 40, 195, 1981).
Folglich kann Chemilumineszenz als eine Antwort der Zelle oder des Gewebes auf oxidativen Streß angesehen werden. Es konnte gezeigt werden, daß Ebselen die von stimulierten Maus-Macrophagen, Table 1, oder von Leber-Microsomen erzeugte Chemilumineszenz inhibiert. Ebselen kann daher als ein Inhibitor der Produkte des oxidativen Streß in Zellen oder Geweben angesehen werden.
Table 1 Inhibition by ebselen of CL generated by opsonized zymosan or phorbol myristic acetate stimulated mouse peritoneal macrophages in vitro
Ebselen bietet daher die Möglichkeit für die Therapie einer Vielzahl von Erkrankungen und Schäden bei denen der oxidative Streß übermäßig wird, wie z. B. bei Bestrahlung oder chemischer Toxizität.
2. Doxorubicin-induzierte Zell-Toxizität
Viele cytotoxische Arzneimittel wurden bei der Krebstherapie verwendet (R. C. Young et al., J. Med. 305, 139, 1981). Wegen ihrer Cytotoxizität zeigen die Verbindungen erhebliche Nebenwirkungen. Von einer dieser Substanzen, Doxorubicin, wird angenommen, daß sie die Nebenwirkungen durch das Entstehen von reaktiven Radikalen hervorruft (T. R. Tritton u. G. Yee, Science 217, 248, 1982). Es konnte gezeigt werden, daß Ebselen ein Inhibitor des Zelltods durch Doxorubicin in vitro ist (Tabelle 2). Die Referenz-Substanz Katalase, als physiologischer Entgifter für H2O2 bekannt, war ebenfalls wirksam.
Table 2 Inhibition by ebselen MCF-7 of cell killing by doxorubicin
Diese Daten zeigen, daß Ebselen in der Lage ist, Zellen vor der Schädigung durch Radikal-bildende Chemikalien zu schützen. Da eine Vielzahl von Chemikalien, einschließlich der Umweltgifte, dafür bekannt sind, daß sie oxidativen Streß hervorrufen, kann Ebselen für die Therapie solcher oxidativen Streß-Reaktionen im allgemeinen nützlich sein.
3. Diquat-induzierte Zytotoxizität
Ein isoliertes Hepatozyten-System wurde benutzt, um den Mechanismus der Zytotoxizität von Diquat zu untersuchen, einer Bipyridylium-Verbindung, die dafür bekannt ist, daß sie einem Redox-Zyklus unterliegt. O2 und H2O2 entstehen in diesem Hepatozyten-Modell als eine Konsequenz der zyclischen Reduktion und Oxidation von Diquat. Hepatozyten wurden durch Vorbehandlung mit 1,3-Bis-(2-chlorethyl)-1- nitrosoharnstoff hergestellt, um die Glutathion-Reductase- Aktivität zu inhibieren. Die Zugabe von Diquat zu den Hepatozyten erschöpfte schnell die zellulären Glutathion- Spiegel (GSH), ließ die GSSG-Bildung ansteigen, und bewirkte signifikanten Zell-Tod innerhalb einer Stunde. Diquat veränderte weder den zellulären GSH/GSSG-Spiegel, noch bewirkte es einen Zell-Tod, wenn es zu nicht mit 1,3-Bis-(2-chlorethyl)-1-nitrosoharnstoff vorbehandelten Hepatozyten zugegeben wurde, wodurch die Wichtigkeit des Glutathion-Reductase/Peroxidase-Enzym-Systems für den Schutz gegen Diquat-erzeugtes H2O2 bewiesen wird. Die Zugabe von GSH oder N-Acetyl-cystein zu der Inkubation schützte die Hepatozyten nicht gegen Diquat-Zytotoxizität. Ebselen, das Glutathion-Peroxidase-Aktivität besitzt, schützte ebenfalls nicht gegen Zytotoxizität, verhinderte aber die Diquat-assoziierte Lipid-Peroxidation. Wenn Ebselen jedoch in Kombination mit entweder GSH oder N-Acetylcystein zugegeben wurde, ergab sich eine deutliche Verzögerung der Entleerung der zellulären GSH- Spiegel und Zell-Tod trat erst im letzten Drittel der Stunde der Inkubation ein. Diese Ergebnisse lassen erwarten, daß Ebselen auch in vivo gegenüber Diquat und anderen pathologischen Situationen, denen durch Sauerstoffradikale der Hydroperoxide hervorgerufener oxidativer Streß der zugrundeliegt, einen effektiven Schutz liefert.
4. Lipidperoxidation in vitro
Für die Untersuchungen dienten weibliche erwachsene Wistar-Ratten mit einem Gewicht von ungefähr 200 g. Die Versuchstiere wurden unter Standardbedingungen gehalten: Altromin-Futter, Leitungswasser, Makrolonkäfige, Neonbeleuchtung im 12 Stunden-Rhythmus, 22°C, 30% Luftfeuchtigkeit.
Die Lebern wurden in Urethannarkose (5 ml einer 25%igen (w/v) wässrigen Lösung pro kg Körpergewicht i. p.) entnommen, nachdem diese vorher in situ mit physiologischer Kochsalzlösung über die vena porta blutleer gespült waren. Lebermikrosomen wurden durch Ultrazentrifugation in konventioneller Weise präpariert. Zu allen Versuchsansätzen wurden jeweils frisch gewonnene Mikrosomensuspensionen verwendet. Die mikrosomale Fraktion wurde in Phosphatpufferlösung pH 7,4 suspendiert. Die Prüfung der innerhalb einer Stunde durch Ascorbinsäure stimulierten Lipidperoxidation in Lebermikrosomen erfolgte mit Hilfe eines Standardverfahrens. Der im Laufe der Lipidperoxidation nach einer Stunde entstandene Malondialdehyd wurde spektrophotometrisch bestimmt. Seine Konzentration wurde als indirektes Maß der Lipidperoxidation gewertet. Den Reaktionsansätzen (5 ml mit 5 mg mikrosomales Protein) wurden die zu prüfenden Substanzen jeweils in 10 µl Ethanol gelöst zugesetzt. Diese geringe Ethanolkonzentration ist ohne Einfluß auf die Lipidperoxidation.
Als Kontrolle wurde die durch Ascorbinsäure-Stimulation aufgetretene Malondialdehydkonzentration gleich 100% gesetzt. Jeder mit den zu prüfenden Substanzen behandelte Ansatz wurde zum Kontrollansatz in Beziehung gesetzt. Von den erlangten Meßdaten wurde der Mittelwert ± SEM gebildet. Signifikante Unterschiede wurden mit dem t-Test nach Student errechnet. Eine Differenz mit einem p ≦ωτ 0,05 wurde als signifikant erachtet.
Die durch Ascorbinsäure stimulierte Malondialdehydbildung betrug nach einer Stunde (Kontrollen) 84,6 ± 14,7 nM/ml Ansatz (Mean ± SEM; n: alle Kontrollen, Normalwert, 100%-Wert). Wurden dem Testansatz mit dem Start der Malondialdehydbildung Konzentrationen der Substanz Ebselen zwischen 36 und 360 nM/ml Ansatz zugesetzt, so wurde die Malondialdehydproduktion unter allen Substanzkonzentrationen stark (um 76-90%; p ≦ωτ 0,001 in allen Fällen) vermindert.
Wurden 30 min vor Reaktionsstart mit Ascorbinsäure den Ansätzen Konzentrationen zwischen 36 und 360 nM/ml Ansatz zugegeben, so konnte die Konzentration von 36 nM/ml Ansatz die Malondialdehydbildung nicht verhindern, während bei 72 bzw. 360 nM/ml Ansatz fast vollständige Hemmung eintrat (p ≦ωτ 0,001).
Ebselen hemmt somit die Lipidperoxidation schon in niedriger Konzentration und vermutlich schon in einem frühen Schritt der Kettenreaktion auf der Basis eines Radikalfängermechanismus. Die Substanz scheint daher geeignet, zur Verhinderung und Bekämpfung pathologischer Zustände, denen ein oxidativer Streß in Form einer überschießenden Peroxidation zugrunde liegt.
5. Glutathionperoxidaseartige Eigenschaft
In-vitro-Untersuchungen zeigten die Fähigkeit von 2-Phenyl- 1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (Ebselen), die Abbaureaktion von Peroxiden unter Verwendung von Thiolen zu katalysieren.
Diese Eigenschaft des Ebselens ist der des Säugetierenzyms Glutathionperoxidase (GSH-Px) ähnlich (Pseudoenzym).
Die Reaktionsgeschwindigkeiten des Thiols wurden nach der Methode von A. Wendel gemessen (A. Wendel, Methods in Enzymology Vol 77, S. 325-333, (1981)). Die folgenden Pseudoenzymaktivitätswerte wurden bei Verwendung von Glutathion (GSH) als Substrat (1 mmol/l) erhalten, ausgedrückt in Glutathionperoxidaseeinheiten (U) Δlog GSH/min pro mol/l Selen in Form von Ebselen;
1,1  × 106mit H2O2 1,17 × 106mit t-Butylhydroperoxid (t-BuOOH) 1,7  × 106mit Cumolhydroperoxid (CuOOH)
Unter diesen Bedingungen zeigte reine GSH-Px aus den roten Zellen von Rinderblut eine Aktivität von 1010 U pro molar enzymgebundenes Selen.
Ebselen und das Säugetier-Selenoenzym GSH-Px katalysieren die Reduktion sowohl von anorganischen als auch den unterschiedlichsten organischen Hydroperoxiden. Ebselen unterscheidet sich jedoch von den natürlichen Enzymen dadurch, daß letzteres eine hohe Spezifität für GSH als Substrat aufweist, während Ebselen die Reaktion auch mit vielen anderen Thiolen katalysiert.
Pseudo-Enzymaktivitätswerte für verschiedene Thiole
(t-BuOOH, Ebselen, Δlog RSH statt Δlog GSH)
Glutathion:1,17 × 106 Cystein:2,5  × 106 N-Acetyl-cystein:0,47 × 106 3-Mercaptopropionsäure:1,05 × 106 2-Mercaptoessigsäureethylester:3,8  × 106 Erythro-1,4-dimercapto-2,3- butandiol:4,6  × 106
Aus den vorangehenden Versuchen wird ersichtlich, daß Ebselen bei Krankheiten, die durch oxidativen Streß hervorgerufen werden, als wertvolles Prophylaktikum und/oder Therapeutikum Verwendung finden kann, wie z. B. bei Krankheiten der Atemwege wie Atemnotsyndrom oder Nebeneffekten von Antitumormitteln, bei ZNS-Krankheiten wie z. B. Epilepsie oder Parkinson, bei Strahlenschäden oder toxischen Effekten von Chemikalien wie z. B. Paraquat, bei Leberschäden, bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie z. B. Herzinfarkt und bei Psoriasis. Zur prophylaktischen oder therapeutischen Verwendung bei Erkrankungen, die durch oxidativen Streß hervorgerufen werden, wird Ebselen in geeigneter pharmazeutischer Zubereitung, oral oder parental in Dosierungen von 10 bis 2000 mg pro Tag, vorzugsweise 30 bis 300 mg pro Tag, in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen pro Tag, verabreicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff Ebselen enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder reaktalen sowie parenteralen Verabreichung, welche den pharmazeutischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, z. B. Tabletten, Drag´es, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Substanz liegt üblicherweise zwischen 10 und 2000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30 und 300 mg pro Tag, und kann in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen pro Tag, verabreicht werden. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Tabletten
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 30 mg Lactose150 mg kristalline Cellulose 50 mg Calciumcarboxymethylcellulose  7 mg Magnesiumstearat  3 mg
Die aufgeführten Stoffe werden nach üblichen Verfahren gemischt und gepreßt. die Preßlinge können gegebenenfalls mit einem üblichen Filmüberzug versehen werden.
Beispiel 2
Tabletten
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 50 mg mikrokristalline Cellulose150 mg Cutina® HR 15 mg Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 20 mg
Beispiel 3
Kapseln
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 30 mg Lactose102 mg kristalline Cellulose 56 mg kolloidales Siliciumdioxid  2 mg
Die aufgeführten Stoffe werden nach üblichen Verfahren gemischt, granuliert und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 4
Kapseln
2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 50 mg Talkum  5 mg Aerosil 200 10 mg

Claims (2)

1. Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on zur Therapie von durch oxidativen Streß bedingten Erkrankungen.
2. Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von durch oxidativen Streß bedingten Erkrankungen.
DE19863616923 1986-05-20 1986-05-20 Neue pharmazeutische verwendung von 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-on Ceased DE3616923A1 (de)

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