DE3629386A1

DE3629386A1 - Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3629386A1
Application number: DE19863629386
Authority: DE
Inventors: Werner Brox
Original assignee: Catalent Germany Eberbach GmbH
Current assignee: Catalent Germany Eberbach GmbH
Priority date: 1986-08-29
Filing date: 1986-08-29
Publication date: 1988-03-03
Also published as: DE3774210D1; ES2025601T3; EP0257386B1; KR930008955B1; AU607434B2; GR3003036T3; KR880002512A; EP0257386A2; AU7765587A; CA1296628C; ATE68967T1; US4888239A; EP0257386A3; JPS63132826A; JPH0830006B2; DE3629386C2

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Gelatine kapseln bestehend aus einer Hülle aus Gelatine und ge gebenenfalls einem Weichmacher und aus einer Kapselfül lung, die mindestens einen Wirkstoff und/oder ein Diät- oder Lebensmittel sowie eine Lösungsmittelmischung ent hält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben.

Weichgelatinekapseln dienen vorwiegend zur Aufnahme von Flüssigkeiten, wobei die Wirkstoffe in gelöster oder suspendierter Form vorliegen. Als Füllmaterialien sind pflanzliche, tierische und mineralische Öle, flüssige Kohlenwasserstoffe, etherische Öle und Polyethylengly kol im Gebrauch. Zur Konsistenzerhöhung werden auch Fette und Wachse verwendet oder zugesetzt.

In den letzten Jahren sind auch Verfahren entwickelt worden, Flüssigkeiten und pastöse Füllmaterialien in Hartgelatinekapseln abzufüllen.

Eine besonders gute Bioverfügbarkeit der pharmakolo gisch aktiven Wirkstoffe wird erreicht, wenn es ge lingt, den Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel zu lösen und die verkapselte Lösung dem Patienten zu verabreichen. Als Lösungsmittel kommen jedoch nur sol che Hilfsstoffe in Betracht, die einerseits für Human zwecke unbedenklich sind und andererseits die Stabili tät der Gelatinehülle nicht beeinträchtigen. Aus der DE-OS 33 07 353 der Anmelderin sind Weichgelatine kapseln bekannt, die als Lösungsmittel Polyethylengly kole mit einem mittleren Molekulargewicht von 600 sowie Glycerin und/oder 1,2 Propylenglykol enthalten. Diese Weichgelatinekapseln haben sich sehr bewährt. Die Poly ethylenglykole sind jedoch für verschiedene Wirkstoffe als Lösungsmittel ungeeignet. Es gibt empfindliche Wirkstoffe, beispielsweise Sulfonamide oder organische Jodverbindungen, die in Polyethylenglykolen chemisch instabil sind. Ferner sind eine Reihe von Wirkstoffen bekannt, beispielsweise Phenole oder Phenobarbital, bei denen zwischen den Ethoxylgruppen der Polyethylengly kole und den Wirkstoffen Komplexe gebildet werden, wel che eine verringerte Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe verursachen. Schließlich gibt es höher dosierte Wirk stoffe, beispielsweise Pentetrazol, die sich in Poly ethylenglykolen nicht gut genug lösen. Aufgabe der Er findung war es, nach Lösungsmitteln zu suchen, die für Humanzwecke erlaubt sind, ein gutes Lösevermögen haben, stabil verkapselt werden können und keine unerwünschten Komplexe durch Ethoxylgruppen verursachen.

Ethanol ist als gutes Lösungsmittel für viele pharma zeutische Wirkstoffe bekannt und wird deshalb häufig zur Herstellung von Tropflösungen eingesetzt. Dagegen konnte Ethanol bisher als Lösungsmittel für einzel do sierte Gelatinekapseln in ausreichend hoher Konzentra tion nicht verwendet werden, weil konzentrierter Etha nol von der Gelatinehülle nach der Herstellung aufge nommen wird, die Gelatinehülle erweicht und deformiert, so daß solche Kapseln nicht handelsfähig sind. Nach den Angaben von Czetsch-Lindenwald und Fahrig, Arzneikap seln Aulendorf 1962, S. 34, können niedrige alipha tische Alkohole nur bis ca. 5% in Kapseln abgefüllt werden. Im Gemisch mit Polyethylenglykolen soll in einer speziellen Rezeptur gemäß DE-OS 35 09 741 maximal 10% Ethanol in Weichkapseln abgefüllt werden. Das Bei spiel enthält jedoch nur 7% Ethanol.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß auch Ethanolmischungen mit einem Ethanolgehalt über 5 Gew.-% aber ohne Zusatz von Ethylenglykolen stabil verkapselt werden können, wenn das Lösungsmittelgemisch mindestens 20 Gew.-% Partialglyceride von Fettsäuren mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen enthält.

Vorzugsweise werden Partialglyceride von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder der Ricinolsäure eingesetzt.

Als Partialglyceride können sowohl Mono- als auch Di glyceride sowie Gemische derselben eingesetzt werden. Geeignete Handelsprodukte sind beispielsweise das Gly cerinmonocaprylat (Imwitor 308 der Dynamit Nobel), das Glycerinmonodicaprylat (Imwitor 908), Mischungen von Glycerinmonodicaprylat und Glycerinmonodicaprat (Imwi tor 742) und Partialglyceride der Ricinolsäure (Sof tigen 701 und Rilanit).

Diese Partialglyceride sind mit Ethanol gut mischbar. Sie gestatten sogar Ethanolmengen von mehr als 10 Gew.-% in dem Lösungsmittelgemisch einzusetzen, ohne daß hierdurch die Stabilität der Gelatinehülle negativ beeinflußt wird.

Die erfindungsgemäßen Kapseln werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in dem Gemisch von Ethanol und Par tialglyceriden löst. Da die Ethanol-Partialglycerid- Mischungen sowohl mit lipophilen als auch hydrophilen Komponenten mischbar sind, können auch bei Bedarf ver schiedene Zusätze z.B. Triglyceride verschiedener Fett säuren oder Polyethylenglykole verwendet werden, sofern es die Stabilität der Wirkstoffe und der Gelatinekapsel erlaubt.

Die erfindungsgemäßen Lösungen können sowohl in Hartge latinekapseln als auch in Weichgelatinekapseln abge füllt werden. Die Kapselhülle von Weichgelatinekapseln enthält üblicherweise neben Gelatine einen oder mehrere Weichmacher wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Sor bitane. Die Hülle kann auch Farbstoffe, Konservierungs stoffe, Geschmacksstoffe, Zucker und andere Polyole enthalten. Die folgenden Beispiele und Vergleichsbei spiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Die Mischung von 300 mg Glycerinmonocaprylat (Imwitor 308) und 150 mg Ethanol wurde in Weichgelatinekapseln in bekannter Weise nach dem Rotary-Die-Verfahren ge füllt und die Kapseln getrocknet. Anschließend wurde der Ethanolgehalt der Kapselhülle analysiert und ein Ethanolgehalt von 4,5% gefunden. Die Kapseln waren physikalisch stabil; die Kapselform und Kapselhärte waren ausgezeichnet.

Vergleichsbeispiel 1

400 mg Ethanol wurden wie bei Beispiel 1 in Weichge latinekapseln gefüllt. Nach dem Trocknen der Kapseln betrug der Ethanolgehalt der Kapselhülle 14,0%. Die Kapseln waren physikalisch instabil, deformiert und durch den Ethanolverlust geschrumpft.

Vergleichsbeispiel 2

Die Mischung von 350 mg mittelkettigen Triglyceriden (Miglyol 812) und 100 mg Ethanol wurde wie bei Beispiel 1 in Weichgelatinekapseln gefüllt. Nach dem Trocknen der Kapseln betrug der Ethanolgehalt der Kapselhülle 11,8%. Die Kapseln waren physikalisch instabil. Sie waren weich und deformiert.

Die Mischung von 300 mg Glycerinmono/dioleat und 150 mg Ethanol wurde wie bei Beispiel 1 in Weichgelatinekap seln gefüllt. Nach dem Trocknen der Kapseln betrug der Ethanolgehalt der Kapselhülle 7,8%. Die Kapselform war zufriedenstellend, die Kapseln waren jedoch wegen des höheren Ethanolgehaltes in der Hülle weicher als bei Beispiel 1.

Beispiel 3

Hartgelatinekapseln der Größe 0 mit einem Durch schnittsgewicht von 97 mg wurden mit einer Mischung von 80% Glycerinmonocaprylat (Imwitor 308) und 20% Ethanol befüllt und mit einem Gelatinefaden banderoliert. Nach 1 Woche wurde der Ethanolgehalt der Kapselhülle analy siert. Die Kapselhüllen enthielten 2% Ethanol bezogen auf 97 mg Gelatinehülle.

Vergleichsbeispiel 3

Hartgelatinekapseln der Größe 0 wurden wie im Beispiel 3 mit einer Mischung von 80% mittelkettigen Triglyceri den (Miglyol 812) und 20% Ethanol befüllt und mit einem Gelatinefaden banderoliert. Nach 1 Woche betrug der Ethanolgehalt der Kapselhülle 11,1% bezogen auf 97 mg Gelatinehülle.

Beispiel 4

Pentetrazol100 mg Ethanol 20 mg Imwitor100 mg Füllgewicht220 mg

Zu dem geschmolzenen Inwitor 742 wurde Ethanol hinzuge fügt und das Pentetrazol in der Mischung gelöst. Die fertige Lösung wurde in Weichgelatinekapseln der Größe 4 minims abgefüllt. Die getrockneten Kapseln waren ein wandfrei bezüglich Kapselhärte und Kapselaussehen.

Beispiel 5

Phenobarbital 15,0 mg Ethanol 50,0 mg Glycerinmonoricinoleat (Softigen 701)150,0 mg Füllgewicht215,0 mg

Phenobarbital wurde in der Mischung von Ethanol und Glycerinmonoricinoleat gelöst und in Weichgelatinekap seln abgefüllt. Die Kapseln waren einwandfrei bezüglich Kapselhärte und Aussehen.

Claims

1. Gelatinekapseln bestehend aus einer Hülle aus Gelatine und gegebenenfalls einem Weichmacher und aus einer Kapselfüllung, die mindestens einen Wirkstoff und/oder ein Diät- oder Lebensmittel sowie eine Lösungsmittel mischung enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Lö sungsmittelgemisch mindestens 5 Gew.-% Ethanol und min destens 20 Gew.-% eines oder mehrerer Partialglyceride von Fettsäuren mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen enthält.

2. Gelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß Partialglyceride von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder der Ricinolsäure eingesetzt werden.

3. Gelatinekapseln nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn zeichnet, daß das Lösungsmittelgemisch mindestens 10 Gew.-% Ethanol enthält.

4. Verfahren zur Herstellung von Gelatinekapseln bestehend aus einer Hülle aus Gelatine und gegebenenfalls einem Weichmacher und aus einer Kapselfüllung, die mindestens einen Wirkstoff und/oder ein Diät- oder Lebensmittel sowie eine Lösungsmittelmischung enthält, dadurch ge kennzeichnet, daß der Wirkstoff und/oder das Diät- oder Lebensmittel in einem Lösungsmittelgemisch gelöst wird, welches mindestens 5 Gew.-% Ethanol und mindestens 20 Gew.-% eines oder mehrerer Partialglyceride von Fett säuren mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen enthält, gelöst wird und diese Lösung in an sich bekannter Weise in Gelatinekapseln abgefüllt wird.