DE3629386C2

DE3629386C2 -

Info

Publication number: DE3629386C2
Application number: DE3629386A
Authority: DE
Inventors: Werner 6124 Beerfelden De Brox
Original assignee: Catalent Germany Eberbach GmbH
Current assignee: Catalent Germany Eberbach GmbH
Priority date: 1986-08-29
Filing date: 1986-08-29
Publication date: 1988-06-23
Also published as: GR3003036T3; EP0257386B1; KR930008955B1; EP0257386A3; DE3774210D1; AU7765587A; ATE68967T1; AU607434B2; CA1296628C; JPS63132826A; ES2025601T3; US4888239A; DE3629386A1; KR880002512A; JPH0830006B2; EP0257386A2

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Gelatinekapseln, bestehend aus einer Hülle aus Gelatine und gegebenenfalls einem Weichmacher und aus einer Kapselfüllung, die mindestens einen Wirkstoff und/oder Diät- oder Lebensmittel sowie eine ethanolhaltige Lösungsmittelmischung enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben.

Weichgelatinekapseln dienen vorwiegend zur Aufnahme von Flüssigkeiten, wobei die Wirkstoffe in gelöster oder suspendierter Form vorliegen. Als Füllmaterialien sind pflanzliche, tierische und mineralische Öle, flüssige Kohlenwasserstoffe, etherische Öle und Polyethylenglykol im Gebrauch. Zur Konsistenzerhöhung werden auch Fette und Wachse verwendet oder zugesetzt.

In den letzten Jahren sind auch Verfahren entwickelt worden, Flüssigkeiten und pastöse Füllmaterialien in Hartgelatinekapseln abzufüllen.

Eine besonders gute Bioverfügbarkeit der pharmakologisch aktiven Wirkstoffe wird erreicht, wenn es gelingt, den Wirkstoff in einem geeigneten Lösungsmittel zu lösen und die verkapselte Lösung dem Patienten zu verabreichen. Als Lösungsmittel kommen jedoch nur solche Hilfsstoffe in Betracht, die einerseits für Humanzwecke unbedenklich sind und andererseits die Stabilität der Gelatinehülle nicht beeinträchtigen. Aus der DE-OS 33 07 353 der Anmelderin sind Weichgelatinekapseln bekannt, die als Lösungsmittel Polyethylenglykole mit einem mittleren Molekulargewicht von 600 sowie Glycerin und/oder 1,2 Propylenglykol enthalten. Diese Weichgelatinekapseln haben sich sehr bewährt. Die Polyethylenglykole sind jedoch für verschiedene Wirkstoffe als Lösungsmittel ungeeignet. Es gibt empfindliche Wirkstoffe, beispielsweise Sulfonamide oder organische Jodverbindungen, die in Polyethylenglykolen chemisch instabil sind. Ferner sind eine Reihe von Wirkstoffen bekannt, beispielsweise Phenole oder Phenobarbital, bei denen zwischen den Ethoxylgruppen der Polyethylenglykole und den Wirkstoffen Komplexe gebildet werden, welche eine verringerte Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe verursachen. Schließlich gibt es höher dosierte Wirkstoffe, beispielsweise Pentetrazol, die sich in Polyethylenglykolen nicht gut genug lösen. Aufgabe der Erfindung war es, nach Lösungsmitteln zu suchen, die für Humanzwecke erlaubt sind, ein gutes Lösevermögen haben, stabil verkapselt werden können und keine unerwünschten Komplexe durch Ethoxylgruppen verursachen.

Ethanol ist als gutes Lösungsmittel für viele pharmazeutische Wirkstoffe bekannt und wird deshalb häufig zur Herstellung von Tropflösungen eingesetzt. Dagegen konnte Ethanol bisher als Lösungsmittel für einzeln dosierte Gelatinekapseln in ausreichend hoher Konzentration nicht verwendet werden, weil konzentrierter Ethanol von der Gelatinehülle nach der Herstellung aufgenommen wird, die Gelatinehülle erweicht und deformiert, so daß solche Kapseln nicht handelsfähig sind. Nach den Angaben von Czetsch-Lindenwald und Fahrig, Arzneikapseln Aulendorf 1962, S. 34, können niedrige aliphatische Alkohole nur bis ca. 5% in Kapseln abgefüllt werden. Im Gemisch mit Polyethylenglykolen soll in einer speziellen Rezeptur gemäß DE-OS 35 09 741 maximal 10% Ethanol in Weichkapseln abgefüllt werden. Das Beispiel enthält jedoch nur 7% Ethanol.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß auch Ethanolmischungen mit einem Ethanolgehalt über 5 Gew.-% aber ohne Zusatz von Ethylenglykolen stabil verkapselt werden können, wenn das Lösungsmittelgemisch mindestens 20 Gew.-% Partialglyceride von Fettsäuren mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen enthält.

Vorzugsweise werden Partialglyceride von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder der Ricinolsäure eingesetzt.

Als Partialglyceride können sowohl Mono- als auch Diglyceride sowie Gemische derselben eingesetzt werden. Geeignete Handelsprodukte sind beispielsweise das Glycerinmonocaprylat, das Glycerinmonodicaprylat, Mischungen von Glycerinmonodicaprylat und Glycerinmonodicaprat und Partialglyceride der Ricinolsäure.

Diese Partialglyceride sind mit Ethanol gut mischbar. Sie gestatten sogar Ethanolmengen von mehr als 10 Gew.-% in dem Lösungsmittelgemisch einzusetzen, ohne daß hierdurch die Stabilität der Gelatinehülle negativ beeinflußt wird.

Die erfindungsgemäßen Kapseln werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in dem Gemisch von Ethanol und Partialglyceriden löst. Da die Ethanol-Partialglycerid- Mischungen sowohl mit lipophilen als auch hydrophilen Komponenten mischbar sind, können auch bei Bedarf verschiedene Zusätze, z. B. Triglyceride verschiedener Fettsäuren oder Polyethylenglykole, verwendet werden, sofern es die Stabilität der Wirkstoffe und der Gelatinekapsel erlaubt.

Die erfindungsgemäßen Lösungen können sowohl in Hartgelatinekapseln als auch in Weichgelatinekapseln abgefüllt werden. Die Kapselhülle von Weichgelatinekapseln enthält üblicherweise neben Gelatine einen oder mehrere Weichmacher wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Sorbitane. Die Hülle kann auch Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Geschmacksstoffe, Zucker und andere Polyole enthalten. Die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Die Mischung von 300 mg Glycerinmonocaprylat und 150 mg Ethanol wurde in Weichgelatinekapseln in bekannter Weise nach dem Rotary-Die-Verfahren gefüllt und die Kapseln getrocknet. Anschließend wurde der Ethanolgehalt der Kapselhülle analysiert und ein Ethanolgehalt von 4,5% gefunden. Die Kapseln waren physikalisch stabil; die Kapselform und Kapselhärte waren ausgezeichnet.

Vergleichsbeispiel 1

400 mg Ethanol wurden wie bei Beispiel 1 in Weichgelatinekapseln gefüllt. Nach dem Trocknen der Kapseln betrug der Ethanolgehalt der Kapselhülle 14,0%. Die Kapseln waren physikalisch instabil, deformiert und durch den Ethanolverlust geschrumpft.

Vergleichsbeispiel 2

Die Mischung von 350 mg mittelkettigen Triglyceriden und 100 mg Ethanol wurde wie bei Beispiel 1 in Weichgelatinekapseln gefüllt. Nach dem Trocknen der Kapseln betrug der Ethanolgehalt der Kapselhülle 11,8%. Die Kapseln waren physikalisch instabil. Sie waren weich und deformiert.

Beispiel 2

Die Mischung von 300 mg Glycerinmono/dioleat und 150 mg Ethanol wurde wie bei Beispiel 1 in Weichgelatinekapseln gefüllt. Nach dem Trocknen der Kapseln betrug der Ethanolgehalt der Kapselhülle 7,8%. Die Kapselform war zufriedenstellend, die Kapseln waren jedoch wegen des höheren Ethanolgehaltes in der Hülle weicher als bei Beispiel 1.

Beispiel 3

Hartgelatinekapseln der Größe 0 mit einem Durchschnittsgewicht von 97 mg wurden mit einer Mischung von 80% Glycerinmonocaprylat und 20% Ethanol befüllt und mit einem Gelatinefaden banderoliert. Nach 1 Woche wurde der Ethanolgehalt der Kapselhülle analysiert. Die Kapselhüllen enthielten 2% Ethanol, bezogen auf 97 mg Gelatinehülle.

Vergleichsbeispiel 3

Hartgelatinekapseln der Größe 0 wurden wie im Beispiel 3 mit einer Mischung von 80% mittelkettigen Triglyceriden und 20% Ethanol befüllt und mit einem Gelatinefaden banderoliert. Nach 1 Woche betrug der Ethanolgehalt der Kapselhülle 11,1%, bezogen auf 97 mg Gelatinehülle.

Beispiel 4

Pentetrazol100 mg Ethanol 20 mg Glycerinmonodicaprat100 mg Füllgewicht220 mg

Zu dem geschmolzenen Glycerinmonodicaprat wurde Ethanol hinzugefügt und das Pentetrazol in der Mischung gelöst. Die fertige Lösung wurde in Weichgelatinekapseln der Größe 4 minims abgefüllt. Die getrockneten Kapseln waren einwandfrei bezüglich Kapselhärte und Kapselaussehen.

Beispiel 5

Phenobarbital 15,0 mg Ethanol 50,0 mg Glycerinmonoricinoleat150,0 mg Füllgewicht215,0 mg

Phenobarbital wurde in der Mischung von Ethanol und Glycerinmonoricinoleat gelöst und in Weichgelatinekapseln abgefüllt. Die Kapseln waren einwandfrei bezüglich Kapselhärte und Aussehen.

Claims

1. Gelatinekapseln, bestehend aus einer Hülle aus Gelatine und gegebenenfalls einem Weichmacher und aus einer Kapselfüllung, die mindestens einen Wirkstoff und/oder ein Diät- oder Lebensmittel sowie eine ethanolhaltige Lösungsmittelmischung enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittelgemisch mindestens 5 Gew.-% Ethanol und mindestens 20 Gew.-% eines oder mehrerer Partialglyceride von Fettsäuren mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen enthält.

2. Gelatinekapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Partialglyceride von Fettsäuren mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder der Ricinolsäure eingesetzt werden.

3. Gelatinekapseln nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittelgemisch mindestens 10 Gew.-% Ethanol enthält.

4. Verfahren zur Herstellung von Gelatinekapseln, bestehend aus einer Hülle aus Gelatine und gegebenenfalls einem Weichmacher und aus einer Kapselfüllung, die mindestens einen Wirkstoff und/oder ein Diät- oder Lebensmittel sowie eine ethanolhaltige Lösungsmittelmischung enthält, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff und/oder das Diät- oder Lebensmittel in einem Lösungsmittelgemisch gelöst wird, welches mindestens 5 Gew.-% Ethanol und mindestens 20 Gew.-% eines oder mehrerer Partialglyceride von Fettsäuren mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen enthält, gelöst wird und diese Lösung in an sich bekannter Weise in Gelatinekapseln abgefüllt wird.