DE3642931A1 - Mehrfach unterteilte transdermale und dermale pflaster - Google Patents
Mehrfach unterteilte transdermale und dermale pflasterInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung sind transdermale oder dermale Pflaster für
die Darreichung einer kontrollierten Wirkstoffmenge, welche aus
- (1) einer geschlossenen und für die Wirkstofformulierung undurchlässigen Deckschicht,
- (2) einer für den Wirkstoff durchlässigen Schicht aus membranartigem Material, welches auf einer Seite der Deckschicht verbunden und ein Reservoir für die Wirkstofformulierung mit mehreren Kammern bildet,
- (3) getrennten, die Wirkstofformulierung enthaltenden Kammern,
- (4) einer Klebschicht auf der Gegenseite der Wirkstoff-durchlässigen Schicht, welche der Applikationsfläche zugewandt ist, und
- (5) einer entfernbaren Schutzschicht auf dieser Klebschicht besteht.
Seit einiger Zeit haben Pflaster zur Verabreichung von Wirkstoffen
mittels systemischer Absorption durch die Haut (transdermale
Verabreichtung) Bedeutung erlangt. Mit der Zeit ist eine immer
grösser werdende Zahl von systemisch wirksamen und transdermal
applizierbaren Arzneimitteln bekannt geworden. Der Vorteil dieser
Verabreichungsform besteht im Uebergang von Wirkstoffen in die
Blutgefässe unter Umgehung des gastrointestinalen Trakts. Der
Durchgang durch das hepatische System wird vermieden, bevor der
Wirkstoff an sein Ziel gelangt. Ausserdem können via transdermale
Applikation sonst nur vom Arzt zu verabreichende Wirkstoffe im Wege
der Selbstmedikation verabreicht werden.
Bei der Selbstmedikation wird das genaue Befolgen der Anwendungsvorschriften
durch den Patienten und die Lagerstabilität des Wirkstoffs
vorausgesetzt. Nachteilig sind physikalische oder chemische Veränderungen
des Wirkstoffes, der Hilfsstoffe oder der Trägersysteme
während des Lagerungszeitraumes oder während der Anwendung. Insbesondere
ist das gleichförmige Aufbringen des Pflasters auf die Haut
und der einwandfreie Sitz ohne Falten erforderlich.
In bekannten transdermalen pflasterförmigen Systemen, welche in den
U. S. Patentschriften 39 96 934, 37 97 494, 37 42 951 und 35 98 122
beschrieben sind, ist der Wirkstoff oder die Arzneimittelzubereitung
in einer "Tasche" enthalten, welche von der nicht-durchlässigen
Deckschicht und der Membranschicht gebildet wird, die ihrerseits mit
einer abziehbaren Schutzschicht versehen ist. Diese Schutzschicht
wird vom Patienten beim Anbringen des Pflasters auf der Haut
entfernt.
Häufig haben die bekannten transdermalen und auch die dermalen
Pflaster den Nachteil, dass der Wirkstoff oder die Arzneimittelzubereitung
innerhalb des Reservoirs absinkt und sich am tiefsten
Punkt des Systems anreichert. Derselbe Effekt kann auch auftreten,
wenn die Pflaster nicht plan liegend aufbewahrt werden. Besonders
gravierend fällt dieser Nachteil bei Pflastern ins Gewicht, die eine
Oberfläche von mehr als 30 cm2 des Wirkstoffreservoirs haben.
Ausserdem hat der Patient bei solch grossen Systemen auf genauen
Sitz des Pflasters und auf gleichmässige Verteilung der Wirkstoffzubereitung
im Reservoir auf der Kontaktfläche mit der Haut zu achten.
Diese Anwendungsvorschriften werden nicht von allen Patienten
eingehalten.
Bei schlechtem Sitz des Pflasters und bei ungleichmässiger Verteilung
des Wirkstoffes oder der Wirkstoffzubereitung im Reservoir
mindert sich die Durchtrittsgeschwindigkeit und die Durchtrittsmenge
vom Pflaster in die Haut. So sind Teile der vom Pflaster bedeckten
Haut unterversorgt. Bei höherer Durchtrittsgeschwindigkeit durch die
Membran verglichen mit der Absorptionsgeschwindigkeit der Haut geht
ein beträchtlicher Wirkstoffanteil aufgrund der lokalen Anreicherung
verloren. Bei niedrigerer Durchtrittsgeschwindigkeit verglichen mit
der Absorptionsgeschwindigkeit erhalten unterversorgte Teile der
Haut eine geringere Wirkstoffmenge als beabsichtigt.
Insbesondere ist bei grösseren Pflastern mit halbfesten oder
flüssigen Wirkstoffzubereitungen, welche auf Körperpartien angebracht
werden, die sich meistens in senkrechter Lage befinden, die
Anreicherung des Wirkstoffes oder der Arzneimittelzubereitung in
tiefer gelegenen Teilen des Wirkstoffreservoirs problematisch
Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind dermale und transdermale
therapeutische Pflaster, welche die weiter vorn beschriebenen
Probleme und Nachteile überwinden.
Insbesondere liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde,
dermale und transdermale therapeutische Pflaster bereitzustellen,
bei denen vom Patienten nur das Anbringen auf der Haut, aber nicht
die nachträgliche Verteilung, z. B. durch mehrfaches Andrücken, des
Wirkstoffes oder der Wirkstoffzubereitung erforderlich ist.
Der vorliegenden Erfindung liegt eine weitere Aufgabe zugrunde,
dermale oder transdermale therapeutische Pflaster bereitzustellen,
die in jeder beliebigen Orientierung sowohl waagrecht als auch
senkrecht gelagert werden können.
Eine weitere Aufgabe besteht in bisher unbekannten Verwendungsmöglichkeiten
von Wirkstoffzubereitungsvehikeln für transdermale
oder dermale therapeutische Systeme.
Diese Aufgabenstellungen werden durch die vorliegende Erfindung
gelöst, welche transdermale oder dermale therapeutische Pflaster zum
Gegenstand hat, worin das taschenförmige Reservoir, welches den
Wirkstoff oder die Wirkstoffzubereitung enthält, in kleinere
voneinander getrennte "Taschen" oder Kammern unterteilt ist.
Gegenstand der Erfindung sind transdermale oder dermale Pflaster
für die Darreichung einer kontrollierten Wirkstoffmenge, welche aus
- (1) einer geschlossenen und für die Wirkstofformulierung
undurchlässigen Deckschicht,
(2) einer für den Wirkstoff durchlässigen Schicht aus membranartigem Material, welches auf einer Seite mit der Deckschicht verbunden ist und ein Reservoir für die Wirkstofformulierung bildet,
(3) einem Reservoir enthaltend die Wirkstofformulierung,
(4) einer Klebschicht auf der Gegenseite der Wirkstoff-durchlässigen Schicht, welche der Applikationsfläche zugewandt ist, und
(5) einer entfernbaren Schutzschicht auf der Klebschicht bestehen, dadurch gekennzeichnet, dass das Reservoir für die Wirkstofformulierung durch Verbindungen zwischen der Membran- und der Deckschicht in mehrere Kammern unterteilt ist.
Die erfindungsgemässen Pflaster werden durch die beiliegenden
Zeichnungen illustriert, worin die gleiche Bezifferung gleiche
Gegenstände darstellt. Die Zeichnungen illustrieren die Erfindung
ohne diese zubeschränken.
Fig. 1 und 2 stellen zwei Pflaster des Standes der Technik in
Aufsicht dar.
Fig. 2 und 4 stellen diese Pflaster im Querschnitt dar.
Fig. 5 und 8 zeigen vier Ausführungsformen von erfindungsgemässen
Pflastern im Querschnitt.
Fig. 9 bis 12 zeigen die Ausführungsform gemäss Fig. 8 aus
verschiedenen Blickrichtungen.
Fig. 13 bis 15 zeigen die Ausführungsformen gemäss Fig. 8, 10
und 11 mit vierkammerigen Systemen aus verschiedenen Blickrichtungen.
Fig. 16 ist mit Fig. 10 identisch, allerdings sind bei dieser
Ausführungsform verschiedene Wirkstoffe und/oder Wirkstoffzubereitungen
in den Kammern enthalten.
Fig. 17 zeigt eine Ausführungsform mit einer übereinander
klappbaren Anordnung der Schichten.
Fig. 18 zeigt die Ausführungsform gemäss Fig. 17 nach dem
Uebereinanderklappen der Schichten.
Fig. 19 zeigt eine Ausführungsform mit einer Vorratskammer oder
einer Kammer mit erhöhter Wirkstoffanreicherung in Aufsicht.
Fig. 20 zeigt die der Fig. 19 entsprechende Ausführungsform im
Querschnitt.
Die vorliegende Erfindung hat ein verbessertes dermales oder
transdermales Pflaster zum Gegenstand, worin der Wirkstoff oder die
Wirkstoffzubereitung in einem Wirkstoffreservoir vorliegen. Die
Verbesserung besteht hauptsächlich darin, das Wirkstoffreservoir,
siehe Ziffer 2 in den Fig. 1-4, in mehrere Kammern aufzuteilen,
siehe jeweils die Ziffer 8 in den Fig. 5-17.
Die bisher bekannten Pflaster, siehe Fig. 1-4, bestehen aus einer
schützenden Deckschicht 3, einer permeablen porösen Membran 4,
welche zusammen das Wirkstoffreservoir 2 bilden, einer Klebschicht 5
auf der Oberfläche der porösen Membran 4 und einer schützenden,
entfernbaren Folie auf der Klebschicht 5.
Die Klebschicht kann sich über die gesamte Oberfläche des Reservoirs
2 erstrecken, siehe Fig. 2. Es kann auch eine bestimmte
Fläche auf der Membran frei von Klebematerial sein, siehe Ziffer 21
der Fig. 4. Wie aus den Fig. 5-16 ersichtlich, hat die Erfindung
ein Pflaster zum Gegenstand, worin das Wirkstoffreservoir 2 in
mehrere voneinander getrennte Kammern 8 durch Verbindungen 9, z. B.
Stege, Siegelnähte oder Schweissnähte, unterteilt ist. Die Lasche 7
wird in den Fig. 5, 6 und 7 nicht gezeigt.
Die Fläche jeder einzelnen Kammer 8 sollte 30 cm2, bevorzugt
26,7 cm2, insbesondere 20 cm2 und vor allem 13,3 cm2 nicht überschreiten.
Der grösste Abstand zwischen dem Schwerpunkt10 einer
einzelnen Kammer, siehe Fig. 5, und der Begrenzung 20 dieser Kammer
sollte 2,7 cm, bevorzugt 2,55 cm, insbesondere 2,23 cm, und vor
allem 1,78 cm nicht überschreiten. Der Umfang jeder einzelnen
Wirkstoffkammer sollte 4,04-fachen Wert der Quadratwurzel der
Fläche einer Kammer nicht überschreiten. Die Form jeder einzelnen
Wirkstoffkammer ist beliebig, während die genannten Abstände und
der Umfang für solche Systeme nicht gelten, worin die Kammern durch
ein System konzentrischer Kreise, siehe Fig. 6, getrennt sind, oder
polygonal oder rechteckig mit kleinerem Umfang angeordnet sind.
Bevorzugte geometrische Formen des erfindungsgemäßen Pflasters -
ohne die Lasche 7, womit die Schutzschicht entfernt werden kann -
sind: Oval, elliptisch, kreisförmig oder recheckig oder rechteckähnlich
mit zwei gegenüberliegenden abgerundeten Laschen, siehe
Fig. 8. Auch andere Formen sind möglich. Kreisförmige und rechteckähnliche
mit zwei gegenüberliegenden abgerundeten Enden, wovon eins
zu einer Lasche ausgezogen sein kann, sind besonders bevorzugt.
Die Begrenzungen der einzelnen Wirkstoffkammern, siehe die Stege 9,
12 und 13 in den einzelnen Figuren, können beliebige Orientierungen
haben. Radiale Anordnung von geraden Linien vom Schwerpunkt des
gesamten Pflasters oder vom Kreismittelpunkt sind bevorzugt. Ebenso
sind vertikale oder horizontale Abgrenzungen bevorzugt, oder solche
mit schrägen Winkeln. Ebenso sind Kombinationen dieser Anordnung
möglich, insbesondere in Ausführungsformen, worin konzentrische
Kreise die Begrenzungen der Wirkstoffkammern darstellen.
Die Unterteilung in mehrere Kammern bietet ausserdem den Vorteil,
dass sich das Wirkstoffvehikel variieren lässt. Weniger viskose und
besser fliessfähige Vehikel als die bisher benutzten viskosen Salben
lassen sich verwenden. Daher können die Kammern Wirkstofformulierungen
enthalten, deren Abgabegschwindigkeit stärker variiert und
die eine genauere Kontrolle der Wirkstoffabgabe auf die Haut
ermöglichen. Es lässt sich jedes pharmazeutische Vehikel verwenden,
das weder den Wirkstoff an die poröse Membran 4 abgibt noch mit der
Membran 4 und/oder der Deckschicht 3 in Wechselwirkungen tritt.
Ein weiterer Vorteil wird darin gesehen, dass sich die Wirkstoffabgabe
durch (1) verschiedene Wirkstoffe in verschiedenen Kammern,
(2) verschiedene Wirkstoffkonzentrationen desselben Wirkstoffs in
verschiedenen Kammern, (3) verschiedene pharmazeutische Vehikel in
verschiedenen Kammern, welche unterschiedliche Durchflussgeschwindigkeiten
ermöglichen, (4) verschiedene Hilfsstoffe oder Zusätze wie
Penetrationsverbesserer in verschiedenen aber gegebenenfalls nicht
in allen Kammern und/oder (5) verschiedenen Membranmaterialien mit
unterschiedlicher Durchlässigkeit in verschiedenenKammern variieren
lässt. Ausserdem kann durch lokale Variation der Klebschicht auf der
Membran, welche die einzelnen Kammern bedeckt, die Wirkstoffabgabe
variiert werden.
Mit den genannten Variationsmöglichkeiten kann die Wirkstoffabgabe
des Pflasters noch genauer gesteuert werden, so dass man bestimmbare,
sichere und reproduzierbare Werte erhält.
Es lassen sich auch verschiedene Kammern mit verschiedenen Wirkstoffen
auffüllen, die nach Möglichkeit gleichzeitig, nacheinander
oder in einer anderen bestimmbaren Abfolge zu verabreichen sind. Die
Selbstmedikation von sonst getrennt zu verabreichenden Präparaten
wird durch deren Kombination in einem therapeutischen System
erleichtert. Es lassen sich durch die Auftrennung in mehreren
Wirkstoffkammern zwei oder mehrere Wirkstoffe oder verschiedene
Vehikel, die sont in einem Einkammersystem wegen möglicher Wechselwirkungen
nicht kombinierbar wären, in einem therapeutischen System
vereinigen.
Die erfindungsgemässen therapeutischen Systeme in Form von Pflastern
können auch für neue Darreichungsformen mit kontrollierter und
verzögerter Abgabe verwendet werden. Beispielsweise haben in einem
Dreikammersystem gemäss Fig. 19 und 20 zwei Kammern eine Basiskonzentration
des Wirkstoffs. In der dritten Kammer ist eine höhere
Konzentration enthalten. Mit Hilfe einer berstfähigen, Wirkstoff-
undurchlässigen Membran 13, welche man vor oder beim Aufbringen des
Wirkstoffs bersten lässt und einer durchlässigen, nicht-berstfähigen
Membran 12, welche die Kammern mit niedrigen und höheren Wirkstoffkonzentrationen
abgrenzt, oder mit einer nicht-porösen Membran 14,
welche die Kammern mit höherem Wirkstoffgehalt zusätzlich oder
anstatt der porösen Membran 4 bedeckt, lassen sich Kammern mit
höherem Wirkstoffgehalt als Reservoir verwenden, welche die Konzentration
des Wirkstoffs in den Kammern mit niedrigerem Wirkstoffgehalt
auf geeignetem Niveau während eines längeren Zeitraums
halten. Wird in solchen Systemen auf die nicht-poröse Schicht
verzichtet, lassen sich die Unterschiede in den Durchtritts- und
Absorptionsgeschwindigkeiten aufgrund der Konzentrationsunterschiede
zur Erzeugung einer erhöhten Initialdosis mit anschliessendem
Abfall auf die Erhaltungsdosis ausnutzen.
Insbesondere eignet sich bei Anwendung von bestimmten Wirkstoffen,
z. B. Nitroglycerin, die Applikation einer erhöhten Initialdosis
in einem gegebenen Zeitraum und anschliessend die Applikation einer
Erhaltungsdosis.
Solche Anwendungsprogramme liessen sich bisher mit einem Einkammersystem
nicht verwirklichen. Bei Verwendung von Mehrkammersystemen
mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt in den einzelnen Kammern lässt
sich die zeitlich gesteuerte Abgabe verschieden hoher Dosismengen
realisieren.
Bei Verwendung eines Pflasters mit 25% der theoretischen Menge
Nitroglycerin in zwei Kammern gleicher Grösse eines Dreikammersystems
und mit 100% in der dritten Kammer erhält der Patient
16 Sunden lang eine Initialdosis. In diesem Zeitraum werden ausserdem
die Kammern mit niedriger Wirkstoffmenge praktisch geleert,
während die Kammer mit hohem Wirkstoffgehalt noch über eine
Restmenge verfügt. Diese Restmenge reicht aus, um das therapeutische
Niveau bis zum Ablauf von 24 Stunden aufrechtzuerhalten.
Diese Anwendungsmethode hat Vorteile, wenn bei der üblichen oralen
Verabreichung die notwendige Initialdosis zu Nebenwirkungen führt,
aber dennoch die einmal tägliche Verabreichung erforderlich ist,
insbesondere bei älteren Patienten.
Ein weiterer Vorteil von Pflastern mit berstfähigen Membranen
zwischen den Kammern ist die Eignung für Formulierungen, die
innerhalb kurzer Zeit nach ihrer Vermischung appliziert werden
müssen. Dabei werden die Pflaster mit verschiedenen Wirkstoffen
und/oder Vehikeln in verschiedenen Kammern versehen. Die zwischen
den Kammern befindlichen Stege oder Siegelnähte werden zerbrochen
und der Inhalt ineinander überführt. Das Pflaster lässt sich danach
applizieren.
Eine andere Ausführungsform sind Pflaster mit verschiedenen vor der
Anwendung mischbaren Wirkstoffen in verschiedenen Kammern, wobei
gemäss Fig. 17 und 18 nach Entfernung der Schutzschicht das
Pflaster übereinander faltbar ist. So werden nebeneinander liegende
Kammern übereinander angeordnet, wobei deren Inhalt miteinander
mischbar ist. In dieser Anordnung ähnelt das Pflaster den beschriebenen
Systemen, hat aber das zusätzliche Merkmal, dass
zwischen den Reservoiren parallel Membran- und Klebschichten liegen.
Die erfindungsgemässen therapeutischen Systeme werden auf an sich
bekannte Weise hergestellt. Insbesondere werden die Verbindungen,
z. B. die Stege oder Siegelnähte, zwischen den einzelnen Kammern,
insbesondere wenn diese nicht berstfähig sind, unter Wärme verschweisst.
Sämtliche bekannte Methoden zur Herstellung von transdermalen
und dermalen Pflastern können angewandt werden.
Das erfindungsgemässe therapeutische dermale und transdermale System
kann für die Applikation von beliebigen Wirkstoffen auf der Haut
angewendet werden. Es eignen sich nur solche Wirkstoffe, welche
entweder transdermal in ausreichender Menge absorbiert werden
(gegebenenfalls unter Zusatz von Penetrationsverbesserern) und/oder
zur Herstellung einer für die systemische Wirkung ausreichenden
Wirkstoffkonzentration im System enthalten sind oder welche
topisch einen therapeutischen Effekt erzielen. Sämtliche Wirkstoffe
müssen in der Lage sein, die poröse Membran und die Klebschicht,
welche das Pflaster auf der Haut oder den Schleimhäuten befestigt,
zu durchqueren.
Für die Ausführungsformen der Erfindung lassen sich sämtliche
systemisch wirksame Arzneimittel verwenden, welche von der mit dem
Pflaster versehenen Körperoberfläche absorbiert werden, wobei man
bekannte Dosisangaben und Anwendungsvorschriften einhält. Zu
verwendende Dosismengen hängen vom zu applizierenden Wirkstoff ab.
Geeignete systemisch wirksame Arzneimittel sind beispielsweise
antibakterielle Wirkstoffe wie Penicilline, Tetracycline, Oxytetracycline,
Chlortetracycline, Chloramphenicol oder Sulfonamide,
Sedativa und/oder Hypnotika wie Pentabarbital-Natrium, Phenobarbital,
Secobarbital-Natrium, Codein, Alpha-Bromisovalerylharnstoff,
Carbromal oder natriumphenobarbital, Psychostimulanzien
wie 3-(2-Aminopropyl)indolacetat oder 3-(2-Aminobutyl)indolacetat,
Antihypertensiva wie Reserpin, Beruhigungsmittel wie Chlorpromazinhydrochlorid
oder Thiopropazathydrochlorid, Hormone wie Adrenocorticosteroide,
z. B. 6α-Methylprednisolen, androgene Steroide, z. B.
Methyltestosteron und Fluoxymesteron, östrogene Steroide, z. B.
Oestron, 17β-Oestradiol und Aethinylöstradiol, Progesteron oder
Norethindron, Thyroxin, Antipyretika wie Aspirin, Salicylamid oder
Natriumsalicylat, Morphin und andere Analgetika auf Morphinbasis,
Antidiabetika, z. B. Insulin, gefässerweiternde Mittel, z. B.
Nitroglycerin, Herzglycoside wie Digitoxin, oder Ouabin, Anticholinergika
wie Atropin, Methscopolaminbromid, Scopolamin,
Hyoscyamin oder Methscopolamin kombiniert mit Phenobarbital,
Antimalariamittel wie 4-Aminochinoline, 9-Aminochinoline oder
Pyrimethamin oder Nahrungsmittelzusätze wie Vitamine, essenzielle
Aminosäuren und essenzielle Fette.
Eine grosse Auswahl an topisch wirksamen Arzneimitteln lässt sich
für die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung verwenden.
Solche Wirkungsstoffe sind beispielsweise Antiperspiranzien wie
Aluminiumchlorid, Deodoranzien wie Hexachlorophen oder Methylbenzethoniumchlorid,
Adstringenzien wie Tanninsäure, Keratolytika
wie Benzoesäure, Salicylsäure, Resorcinol, Iodochlorhydroxyquin,
antifungische Mittel wie Tolnaftat, Griseofulvin, Nystatin und
Amphotericin, Antiinflammatorika vom Corticosteroid-Typ wie Hydrocortison,
Hydrocortisonacetat, Prednisolon, Methylprednisolon,
Triamcinolonacetonid, Fluorcortisone, Flurandrenolon, Flumethason,
Dexamethasonnatriumphosphat, Betamethason, Betamethasonvalerat,
Fluocinolacetonid, Fluormetholon sowie Pramoxin-hydrochlorid,
Antineoplastika, z. B. Methotrexat, sowie antibakterielle Mittel wie
Bacitracin, Neomycin, Erythromycin, Tetracyclin-hydrochlorid,
Chloramphenicol, Oxytetracyclin, Polymyxin B, Nitrofuraxon, Mefenid,
Hexachlorophen, Benzalkaniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Methylbenzethoniumchlorid
und Neomycinsulfat.
Bei der obigen Aufzählung der Wirkstoffe ist die Bezeichnung
"systemisch" oder "topisch" bei einigen Wirkstoffen willkürlich
gewisse Wirkstoffe können sowohl topisch als auch systemisch wirksam
sein.
Von den weiter vorn genannten Wirkstoffen können auch deren
pharmazeutisch annehmbare Derivate, z. B. Aether, Ester, Amide,
Acetate, Salze etc. oder Formulierungen mit diesen Derivaten und
Wirkstoffen verwendet werden, welche die gewüschte Permeabilitäten
und Transporteigenschaften besitzen. Die genannten Wirkstoffe und
deren Derivate können sowohl einzeln als auch in Kombination mit
anderen Wirkstoffen verwendet werden.
Geeignet sind vor allem Derivate, die durch Transformation mit
körpereigenen Enzymen innerhalb des Körpers in die freien Wirkstoffe
umgewandelt werden.
Die genannten Wirkstoffe können ohne Hilfsstoffe oder vorzugsweise
mit Hilfsstoffen in den Wirkstoffkammern vorliegen. Geeignet sind
Hilfsstoffe und/oder Trägermaterialien, welche den Wirkstoff und das
therapeutische System chemisch unverändert lassen und auf den
Patienten keine Nebenwirkungen ausüben. Geeignete Trägermaterialien
sind beispielsweise steriles Wasser, isotonische wässrige Salzlösung,
Detrose in Wasser oder Salzlösung, Kondensationsprodukte aus
Castoröl und Aethylenoxid, wobei ca. 30 bis 35 Mole Aethylenoxid mit
einem Mol Castoröl kondensiert werden, flüssige Glyceryltriester mit
niedermolekularen Fettsäuren, Niederalkanole, natürliche Oele wie
Maisöl, Erdnussöl, Sesamöl und ähnliche, Kohlenwasserstoffe wie
Mineralöl pharmazeutischer Qualität, Silicone, Emulgatoren wie Mono-
oder Diglyceride von Fettsäuren, Phosphatidsäurederivate wie
Lecithin oder Kephalin, Polyalkylenglycole wie Polyäthlenglycol,
wässrige Phasen versetzt mit einem Quellmittel wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Natriumalginat, Polyvinylpolypyrrolidon etc.,
denen noch Dispersionsmittel oder Emulgatoren wie Lecithin zugesetzt
sein können, Polyoxyäthylen und ähnliche. Die Hilfsstoffe können
ferner Zusätze wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel,
Emulgatoren etc. enthalten.
Der Wirkstoff kann ausserdem in den Wirkstoffkammern mit Durchflussmitteln,
welche beispielsweise die Durchflussgeschwindigkeit
durch die Membran und/oder die Haut erhöhen, z. B. mit Penetrationsverbesserern,
vermischt sein. Geeignete Penetrationsverbesserer sind
ohne nachteilige Wirkung oder Gegenwirkung auf den Patienten, den
Wirkstoff selbst (chemische Veränderungen) oder das verwendete
therapeutische System. Das Druchflussmittel, insbesondere das
verwendete Penetrationsmittel, kann mit weiteren pharmazeutisch
annehmbaren Hilfsstoffen vermischt sein. Geeignete Pentrationsmittel
sind vorzugsweise monovalente, gesättigte oder ungesättigte
aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Alkohole mit 4 bis
12 C-Atomen, z. B. n-Hexanol oder Cyclohexanol, aliphatische,
cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis
12 C-Atomen, z. B. Hexan, Cyclohexan, Isopropylbenzol u. ä., cycloaliphatische
oder aromatische Aldehyde und Ketone mit 4 bis
10 C-Atomen wie Cyclohexanon, Acetamid, N,N-Diniederalkylacetamid
wie N,N-Dimethyl- oder N,N-Diethylacetamid, C10-C20-Alkanoylamide,
z. B. N,N-Dimethyllauroylamid, 1-nC10-C20Alkylazacycloheptan-2-on,
z. .B. 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on (Azon®, Nelson), oder
N-2-Hydroxyäthylacetamid, ferner Transportmittel und/oder Penetrationsverbesserer
wie aliphatische, cycloaliphatische und aromatische
Ester, N,N-Diniederalkylsulfoxid, ungesättigte Oele,
halogenierte oder nitrierte aliphatische, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe,
Salicylate, Polyalkylenglycolsilicate sowie Mischungen
davon.
Die zur Erzielung eines therapeutischen Effekts im Pflaster
enthaltene Wirkstoffmenge ist von vielen Faktoren abhängig: u. a. von
der erforderlichen Dosismenge, der Permeabilität des die Durchtrittsgeschwindigkeit
bestimmenden Membranmaterials und der Klebschicht
und der Zeitdauer, in der das Pflaster auf der Haut oder den
Schleimhäuten befestigt ist. Da der Gegenstand der vorliegenden
Erfindung bei der kontrollierten und verzögerten Wirkstoffabgabe
Verwendung findet, die sich über einen längeren Zeitraum als einen
Tag erstreckt, besteht eigentlich keine Obergrenze hinsichtlich der
maximalen im Pflaster enthaltenen Wirkstoffmenge. Die Mindestwirkstoffmenge
wird vom Erfordernis festgelegt, dass ausreichende
Wirkstoffmengen im Pflaster enthalten sein müssen, um die Mindestdosis
aufrechtzuerhalten. Eine solche therapeutische Mindestdosis
beträgt im Falle des Atropins beim erwachsenen Menschen 200 bis
600 Mikrogramm pro Tag. Daher sollte ein Pflaster mit Atropin,
welches eine Woche lang auf der Haut befestigt bleibt, mindestens
3,5 mg Atropin enthalten. Andere therapeutische Systeme enthalten
bei wöchentlicher oder sogar monatlicher Applikation die entsprechend
abgewandelten Wirkstoffmengen.
Insbesondere eignen sich als Wirkstoffe Nitroglycerin, Scopolamin,
Oestradiol und Arecolin für die erfindungsgemässen dermalen und
transdermalen therapeutischen Systeme.
Für den Wirkstoffgehalt in den einzelnen Kammern besteht praktisch
keine obere Begrenzung, da die Abgabegeschwindigkeit von der
Zusammensetzung der porösen Membran und der Klebschicht bestimmt
wird. Die Konzentration muss hingegen hoch genug sein, wenn der
Wirkstoff aus dem pharmazeutischen Vehikel durch die Membran
hindurchdiffundieren soll. Um die Diffusion einer ausreichenden
Wirkstoffmenge pro Flächeneinheit pro Zeiteinheit zu gewährleisten,
wird gegebenenfalls ein Pflaster geeigneter Grösse verwendet.
Bevorzugt sind gesättigte Systeme. Noch vorteilhafter sind Systeme,
welche den Wirkstoff in wirksamer Konzentration auf angemessen
kleiner Fläche im Hinblick auf medizinische, ästhetische und
praktische Kriterien abgeben. Diese Kriterien sind generell für
transdermale therapeutische Systeme bekannt.
Das in den erfindungsgemässen transdermalen und dermalen therapeutischen
Systemen enthaltene Membranmaterial ist bekannt und kann
als schwammförmige Gebilde mit einer löcherigen Gerüststruktur aus
polymeren Material aufgefasst werden, worin untereinander verbundene
Zwischenräume und Poren dispergiert sind. Membranmaterialien, welche
die Abgabegschwindigkeit steuern, können aus isotropischem Material
mit homogener Struktur oder aus anisotropem Material mit nichthomogener
Struktur bestehen.
Solche Materialien sind kommerziell
erhältlich und können auf verschiedene Weise hergestellt werden,
z. B. wie von R. E. Kesting, Synthetic Polymer Membranes, McGraw Hill,
Chapters 4 und 5, 1971, J. D. Ferry, Ultrafiltration Membranes,
Chemical Review, Vol. 18, Seite 373, 1984 beschrieben.
Membranmaterialien mit 5 bis 95% Hohlräumen und einer effektiven
Porengrösse von 1,0 × 10-9 m bis 1,0 × 10-4 m sind besonders
geeignet. Vor allem sind Membranmaterialien mit Porengrössen kleiner
als 5,0 × 10-9 m für die molekulare Diffusion geeignet. Für optimale
Resultate wird auf den Stand der Technik und die bekannten Ausführungsformen
mit bekannten Membranmaterialien und bekannter
Formgebung verwiesen, welche eine optimale Abgabegschwindigkeit des
Wirkstoffes gewährleisten. Insbesondere muss das Membranmaterial
gegenüber dem Wirkstoff und den verwendeten pharmazeutischen
Vehikeln chemisch resistent und darf selbst nicht-toxisch sein.
Im folgenden ist eine Aufzählung von geeigneten Membranmaterialien
angeben, welche als nicht erschöpfend aufzufassen ist:
Polycarbonate, z. B. lineare Polyester von Kohlensäurederivaten,
welche Carbonatgruppen in der Polymerkette enthalten, und z. B. durch
Umsetzung von Dihydroxyaromaten mit Phosgen herstellbar sind. Solche
Materialien sind unter dem Warenzeichen Lexan® von General Electric
erhältlich;
Polyvinylchloride, z. B. das PVC, welches unter dem Warenzeichen
Geon® 121 der Firma Goodrich erhältlich ist;
Polyamide vom Typ Polyhexamethylenadipamid oder solche Polyamide,
welche unter dem generischen Namen "Nylon" bekannt sind. Ein
besonder geeignetes Material wird unter dem Warenzeichen Nomex® von
DuPont verkauft;
Acrylsäurecopolymere, z. B. solche, welche unter den Handelsnamen
Dynel® verkauft werden und zu ca. 60% aus Polyvinylchlorid und zu
40% aus Acrylonitril bestehen, sowie Styrol-Acrylsäurecopolymere
und ähnliche;
Polysulfone mit Diphenylsulfon-Gruppen in der linearen Kette. Solche
Polymere werden von Union Carbide unter der Bezeichnung P-1700
verkauft;
Halogenierte Polymere wie Polyvinylidenfluoride, welche z. B. unter
dem Warenzeichen Kynar® von Pennwalt vertrieben werden;
Polyvinylfluoride, welche unter dem Warenzeichen Tedlar® bei DuPont
erhältlich sind, sowie Polyfluorohalocarbon erhältlich unter dem
Warenzeichen Aclar® bei Allied Chemical;
Polychloräther, welche unter dem Warenzeichen Penton® von Hercules
vertrieben werden, sowie andere ähnliche thermoplastische Polymere;
Acetalpolymere wie die Polyformaldehyd-Polymere, welche von Dupont
unter dem Warenzeichen Delrin® vertrieben werden u. ä.
Acrylsäureresinate wie Polymethylmethacrylat, poly-n-butyl-methacrylat
u. ä.
Andere Polymere wie Polyurethane, Polyimide, Polybenzimidazole,
Polyinylacetat, aromatische und aliphatische Polyäther, Celluloseester,
z. B. Cellulosetriacetat, Cellulose, Colledion® (Celulosenitrat
mit 11% Stickstoff), Epoxyresinate, Polyolefine, z. B.
Polyethylen-polypropylen, poröses Gummi, Polyvinylpolypyrrolidon,
quervernetzter Polyvinylalkohol, Copolymerisate aus Vinylpyrrolidon
und Vinylalkoholen. Polyelektrolytstrukturen, welche aus zwei
ionisch assoziierten Polymeren bestehen, wie in den U. S. Patentschriften
35 49 016 und 35 46 142 beschrieben, Polystyrolderivate
wie Polystyrolnatriumsulfonate oder Polyvinylbenzyltrimethylamminumchloride,
Polyhydroxyäthylmethylacrylate, Polyisobutylvinyläther
und ähnliche Polymere können ebenfalls verwendet werden.
Weitere Colpolymere, welche durch Copolymerisation von verschiedenen
Mengen der den genannten Polymeren zugrundeliegenden Monomeren
erhältlich sind, sind ebenfalls zur Herstellung des Abgabe-Geschwindigkeiten
bestimmenden Membranmaterials verwendbar.
Während die Verbindungen zwischen den Kammern, z. B. die Stege bzw.
Siegelnähte, beliebige Stärken haben können, insbesondere 0,01 bis
7 Millimeter, wird die Stärke der die Abgabegeschwindigkeit bestimmenden
Membran von ihrer chemischen Struktur, ihrer Porosität
und ihrer Anzahl bei Kombinationen bestimmt. Bei den bevorzugten
Ausführungsformen sind Stärken von 20 bis 200 Mikron geeignet.
Für die Klebschicht eignen sich beliebige, in der Dermatologie
verwendbare, druckempfindliche Klebmaterialien. Geeignete Klebmaterialine
sind beispielsweise Acrylsäure- oder Methacrylsäureharze,
z. B. Polymere von Acrylsäure oder Methacrylsäure verestert
mit Alkoholen wie n-Butanol, n-Pentanol, Isopentanol, 2-Methylbutanol,
1-Methylbutanol, 1-, 2- oder Methylpentanol, 2-Aethylbutanol,
Isooctanol, n-Decanol oder n-Dodecanol, oder Copolymerisate
dieser Acrylsäure- oder Methacrylsäureester mit Aethylengruppenhaltigen
Monomeren wie Acrylsäure selbst, Methacrylsäure, Acrylamid,
Methacrylamid, N-Alkoxymethacrylamid, N-Alkoxymethylmethacrylamid,
N-tert-Butylamid, Itaconsäure, Vinylacetat, N-verzweigtes Alkylmaleinsäureamid,
worin die verzweigte Alkylgruppe 10-24 C-Atome hat,
Glycoldiacrylate oder Mischungen davon, natürlicher oder
synthetischer Kautschuk wie Styrolbutadien, Butyläther, Neopren,
Polyisobutylen, Polybutadien und Polyisopren, Polyvinylacetat,
Harnstoff-Formaldehyd-Resinate, Resorcin-Formaldehyd-Resinate,
Cellulosederivate wie Aethylcellulose, Methylcellulose, Nitrocellulose,
Celluloseacetatbutyrat und Carboxymethylcellulose sowie
natürliche Kleber wie Guar, Acacia, Pektin, Stärke, Dextrin,
Albumin, Gelatine, Casein etc. Die genannten Klebstoffe können noch
mit Verdickern und Stabilisatoren versetzt werden.
Für die erfindungsgemässen Pflaster lassen sich beliebige undurchlässige,
flexible oder starre Deckschichten verwenden, z. B.
Cellophan, Celluloseacetat, Aethylcellulose, Vinylacetat-Vinylchlorid-
Copolymere, Polyäthylenterephthalat, Nylon, Polyäthylen,
Polypropylen, Polyvinylidenchlorid oder Aluminiumfolie. Bevorzugt
wird eine undurchlässige, flexible Deckschicht, welche sich der
Ausformung der betreffenden Körperpartie anpasst, worauf das Pflaster
angebracht ist. Die Flexibilität der Druckschicht unterstützt den
Sitz des Pflasters und damit auch die Wirkstoffabgabe.
Zur Verhinderung der vorzeitigen Wirkstoffabgabe durch die Oberfläche
der druckempfindlichen Klebschicht, wird die Klebschicht
durch Schutzschichten wie Filme oder Folien geschützt. Es lässt sich
auch die Oberseite der Deckschicht mit Klebstoff versehen und das
Pflaster entsprechend einrollen. Zur Verbesserung der Stabilität und
Lagerfähigkeit der Wirkstoffe wird das Pflaster mit geeigneten
Schichten wie Polyäthylenterephthalatfilmen unter Inertgasatmosphäre,
vorzugsweise unter Stickstoff, versiegelt.
Für die topische Verwendung des Pflasters wird dieses direkt auf dem
behandelnden Stück Haut aufgetragen, wobei eine therapeutisch
wirksame Menge an Wirkstoff auf die zu behandelnde Haut übergeht.
Zur Applikation von systemisch wirksamen Wirkstoffen wird das
Pflaster auf beliebige Hautpartien aufgetragen, z. B. im unteren
Rückenbereich, auf der Brust, Gesäss, Oberarm etc. Das Pflaster
lässt sich auch auf den Schleimhäuten im Mund anbringen, z. B. auf
den Gaumen oder bukkalen Schleimhäuten.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne diese zu
beschränken:
Eine Wirkstofformulierung für das Wirkstoffreservoir wurd durch
Dispersion von 10%-igem Nitroglycerin auf Lactose in Siliconöl mit
kolloidaler Silica als Suspensionsstabilisator hergestellt, wobei
die Endkonzentration des Nitroglycerin bei 5% w/w eingestellt wird.
Eine Kontaktkleberlösung auf Siliconbasis in Hexan wird auf eine
100 Mikron starke eingeschnittene Polyvinylchloridschicht gegossen.
Nach Trocknen des Klebers wird die Klebschicht auf eine 50 Mikron
starke Membrane aus Aethylenvinylacetat (EVA)-Copolymerem aufgetragen,
wobei an einer Seite ein Streifen kleberfrei bleibt.
Drei Portionen von je 1 g Nitroglycerinsuspension werden nebeneinander
auf die kleberfreie Seite der EVA-Membran aufgetragen und
darüber eine 60 Mikron starke filmförmige Deckschicht aus aluminisiertem
Polyäthylenterephthalat versehen mit einer EVA-heiss
verschweissbaren Schutzschicht gelegt. Die gesamte Deckschicht wird
an der Peripherie und zwischen den einzelnen Formulierungsportionen
wie in Fig. 8 illustriert heiss verschweisst, so dass getrennte
Wirkstoffkammern entstehen.
Um ein Pflaster mit drei Wirkstoffkammern und einer Kontaktfläche
von ca. 20 cm2 für jede der 1 g Wirkstoffformulierung enthaltenden
Kammern herzustellen, wird das Pflaster in Form der in Fig. 8, 9
oder 11 beschriebenen Muster ausgestanzt.
Das transdermale therapeutische System hat eine für die Wirkstoffabgabe
wirksame Kontaktfläche von ca. 60 cm2 und gibt in vivo
innerhalb 24 Stunden 30 mg Nitroglycerin durch die intakte
menschliche Haut ab.
Ein Transdermalsystem mit 2 verschiedenen
Formulierungen eines Wirkstoffes wird folgendermassen hergestellt:
Eine Reservoirformulierung wird hergestellt, indem Nitroglycerin
10% auf Lactose in dünnflüssigem Paraffin dispergiert wird unter
Zusatz von kolloidaler Kieselsäure als Stabilisator. Die Nitroglycerin-
Konzentration wird auf 5% w/w eingestellt.
In gleicher Weise wird eine Reservoirformulierung unter Verwendung
von dickflüssigem Paraffin hergestellt.
Ein Polyisobutylen-Kleber wird auf einen silikonisierten Polyester-
Film aufgebracht und mit einem 50 µm dicken Ethylenvinylacetat (EVA)
Copolymerfilm laminiert, wobei an einer Seite ein Streifen frei von
Kleber bleibt.
Auf die EVA-Copolymerseite des Laminats wird nebeneinander je eine
Portion von 750 mg der beiden Reservoirformulierungen aufgetragen,
mit einem heissiegelfähigen Polyester-Film abgedeckt und am Rande
sowie zwischen den beiden Portionen versiegelt, damit ein System mit
2 Kammern zu je 15 cm2 entsteht.
Das ausgestanzte System besitzt eine wirkstoffabgebende Fläche von
30 cm2 und weist eine unterschiedliche Wirkstoffabgabe aus den
beiden Kammern auf.
Ein Transdermalsystem mit 2 verschiedenen Wirkstoffen
wird folgendermassen hergestellt:
Eine Lösung von 5% G/G Lynestrenol in Ethanol wird mit Hydroxypropylcellulose
zum einem Gel verdickt.
In gleicher Weise wird ein Gel von 1% G/G Mestranol in Ethanol
hergestellt. Ein Trandermalsystem mit den Folien und dem Kleber von
Beispiel 2 wird hergestellt indem eine Kammer von 10 cm2 Fläche mit
200 mg Lynestrenol-Gel und eine zweite Kammer von 5 cm2 Fläche mit
100 mg Mestranol-Gel gefüllt wird.
Das ausgestanzte System weist 2 verschiedene grosse Kammern mit
einer Gesamtfläche von 15 cm2 auf und gibt nach der Applikation
gleichzeitig 2 verschiedene Wirkstoffe an die Haut ab.
Ein Transdermalsystem mit beschleunigtem Wirkungseintritt
wird folgendermassen hergestellt.
Eine Wirkstoffreservoirformulierung entsprechend Beispiel 1 wird
hergestellt. Eine zweite Wirkstoffreservoirformulierung wird in
gleicher Weise hergestellt, wobei jedoch 5% w/w des Silikonöls
durch Dimethylsulfoxid ersetzt werden.
Mit den identischen Folien und Klebstoffen wie in Beispiel 1 wird
ein Transdermalsystem hergestellt, das 4 Kammern zu je 10 cm2 Fläche
aufweist und pro Kammer 500 mg Reservoirformulierung enthält.
3 Kammern sind mit der ersten Reservoirformulierung gefüllt und die
vierte enthält die zweite Formulierung mit Dimethylfulfoxid.
Das ausgestanzte System mit einer Gesamtfläche von 40 cm2 weist
wegen der permeationsfördernden Eigenschaft des Dimethylsulfoxid
initial eine höhere Wirkstoffabgabe und später eine auf niedrigerem
Niveau liegende konstante Wirkstoffabgabe auf.
Claims (11)
1. Transdermale oder dermale Pflaster für die Darreichung einer
kontrollierten Wirkstoffmenge, welche aus
- (1) einer geschlossenen und für die Wirkstoffformulierung undurchlässigen Deckschicht,
- (2) einer für den Wirkstoff durchlässigen Schicht aus membranartigem Material, welches auf einer Seite mit der Deckschicht verbunden ist und ein Reservoir für die Wirkstoffformulierung bildet,
- (3) einem Reservoir enthaltend die Wirkstoffformulierung,
- (4) einer Klebschicht auf der Gegenseite der Wirkstoff-durchlässigen Schicht, welche der Applikationsfläche zugewandt ist, und
- (5) einer entfernbaren Schutzschicht auf der Klebschicht besteht, dadurch gekennzeichnet, dass das Reservoir für die Wirkstofformulierung durch Verbindungen zwischen der Membran- und der Deckschicht in mehrere Kammern unterteilt ist.
2. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass die Verbindungen zwischen der
Wirkstoff-durchlässigen Schicht ud der Deckschicht durch Stege,
Schweiss- oder Siegelnähte hergestellt wird.
3. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass die für die Wirkstoffabgabe effektive Fläche
nicht grösser als 20 cm2 ist.
4. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass die für die Wirkstoffabgabe effektive Kontaktfläche
jeder einzelnen Kammer nicht grösser als 13,3 cm2 ist.
5. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass die Wirkstofformulierung in drei Kammern
enthalten ist.
6. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass die Wirkstofformulierung in drei Kammern
enthalten ist, welche durch Siegelnähte getrennte Teilstücke einer
kreisförmigen Anordnung sind.
7. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass die Wirkstofformulierung in drei rechteckigen
oder quadratischen, nebeneinander liegenden Kammern enthalten ist,
welche durch Siegelnähte getrennt sind.
8. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass die Kammern Wirkstofformulierungen mit unerschiedlichem
Wirkstoffgehalt enthalten.
9. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass die Kammern Nitroglycerin, Arecolin, Scopolamin
und Oestradiol enthalten.
10. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass die Kammern Nitroglycerin in unterschiedlicher
Konzentration enthalten.
11. Transdermale oder dermale Pflaster gemäss Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, das die Kammern verschiedene Wirkstoffe enthalten.
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