DE3840372A1 - Verfahren zur herstellung von 3,5-dimethyl-4-methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3,5-dimethyl-4-methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer

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Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethyl- 4-methoxypyridin-2-methanol bzw. von 3,5-Dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridin, sowie das bei diesem Verfahren entstehende neue Zwischenprodukt 3,5- Dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanamin und dessen Verwendung.
3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-derivate stellen wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von ATP-asehemmern wie sie etwa in der EP 00 05 129 beschrieben sind, dar.
Aus EP-A-00 80 602 ist die Herstellung von 3,5-Dimethyl-4-methoxypiridin-2- methanol bzw. von 3,5-Dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridin ausgehend von 2,3,5-Trimethylpyridin bekannt, wobei diese Verbindung vorerst mit H₂O₂ zum N-oxid umgesetzt wird, worauf dieses N-oxid zum 2,3,5-Trimethyl-4-nitropyridin- N-oxid nitriert und die NO₂-Gruppe durch Behandeln mit Natriummethoxid gegen eine Methoxygruppe ausgetauscht wird. Das entstandene 2,3,5- Trimethyl-4-methoxypyridin-N-oxid wird anschließend mit Essigsäureanhydrid versetzt, das entstandene Acetylderivat zum 3,5-Dimethyl-4-methoxy-pyridin-2- methanol verseift und gegebenenfalls mit Thionylchlorid zu 3,5-Dimethyl-4- methoxy-2-chlormethylpyridin umgesetzt.
Aus EP-A-O 1 03 553 ist ein weiteres Verfahren bekannt, bei dem durch Umsetzung des wie in der EP-A-00 80 602 beschrieben hergestellten 3,5- Dimethyl-4-methoxypyridin-N-oxids mit Dimethylsulfat vorerst 1,4-Dimethoxy- 3,5-Dimethylpyridinium-methylsulfat und durch anschließende Umlagerung 3,5- Dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanol erhalten wird.
Die Ausgangsverbindung für diese Verfahren, das 2,3,5-Trimethylpyridin ist nur schwer und in schlechter Ausbeute zugänglich, etwa durch Reaktion von 3,5- Dimethylpyridin mit Methyllithium bei tiefen Temperaturen.
In der EP-A-02 26 558 wird die Herstellung der Titelverbindungen ausgehend von 2-Methylacetessigsäureethylester durch Reaktion mit NH₃ zu Ethyl-3-amino-2- methylcrotonat, Umsetzung mit Diethyl(monomethyl)malonat zum 2,3,5- Trimethyl-4,6-dihydroxypyridin, Chlorierung zu 2,4-Dichlor-3,5,6-trimethyl- pyridin, selektive Abspaltung des 2-Cl-Subtituenten und Austausch des 4-Cl- Substituenten gegen eine Methoxygruppe, sowie anschließende Oxidation zum N- oxid beschrieben. Die weiteren Umsetzungen erfolgen analog dem in der EP-A- 00 80 602 beschriebenen Verfahren.
Bei diesem Verfahren muß das für die Umlagerungen zur Modifizierung der in 2- Stellung gebundenen Methylgruppe benötigte 2,3,5-Trimethyl-4-Methoxypyridin- N-oxid in einem komplizierten 7-stufigen Verfahren aus aliphatischen Verbindungen hergestellt werden.
Es konnte nun ein einfaches Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethyl-4- methoxypyridin-2-methanol bzw. 3,5-Dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridin ausgehend von 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2-carbonitril, das in Chemical Abstracts, Vol. 106, 1 020 928 (1987) beschrieben ist, gefunden werden.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I des Formelblattes, in der X die Reste OH oder Cl bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3,5-Dimethyl-4- methoxypyridin-2-carbonitril der Formel II des Formelblattes in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels katalytisch hydriert, anschließend das entstandene 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanamin der Formel III des Formelblattes mit Natriumnitrit in wäßriger saurer Lösung zu 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin- 2-methanol umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit Thionylchlorid zu 3,5- Dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridin umsetzt.
Das bei diesem Verfahren entstehende Zwischenprodukt 3,5-Dimethyl-4- methoxypyridin-2-methanamin ist neu und ein weiterer Gegenstand der Erfindung.
Das Ausgangsprodukt für dieses Verfahren, 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2- carbonitril, kann auf einfache Weise ausgehend von 3,5-Dimethylpyridin durch Oxidation zum 3,5-Dimethylpyridin-N-oxid, Nitrierung und Umsetzung mit Dimethylsulfat zum 1,4-Dimethoxy-3,5-dimethylpyridinium-methylsulfat Behandlung mit KCN und anschließenden Austausch der Nitrogruppe gegen eine Methoxygruppe mit Natriummethoxid hergestellt werden.
In einem ersten Schritt erfolgt die Hydrierung der Carbonitrilgruppe zur Methylamingruppe. Die Hydrierung wird in Gegenwart eines Hydrierkatalysators und eines unter Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittel durchgeführt. Als Katalysatoren können beispielsweise Raney-Nickel oder Pd auf Aktivkohle verwendet werden. Zur Verhinderung der Bildung des sekundären Amins wird vorzugsweise eine Base, wie NH₃ oder eine Säure, beispielsweise eine Mineralsäure oder Toluolsulfonsäure zugegeben, wobei bei Zusatz einer Säure bis zu 2 Äquivalenten eingesetzt werden.
Bevorzugt wird Raney-Nickel in Verbindung mit NH₃, oder Pd/C in Verbindung mit einer Säure, besonders bevorzugt Raney-Nickel mit NH₃ verwendet. Als unter Reaktionsbedingungen inerte Verdünnungsmittel kommen beispielsweise Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Mischungen der Verdünnungsmittel mit Wasser in Betracht. Bevorzugt wird Methanol verwendet. Die Hydrierung erfolgt abhängig von den übrigen Reaktionsbedingungen bei etwa 20-100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und unter einem Druck von etwa 1 bis 5 bar, vorzugsweise bei Normaldruck.
Zur Isolierung des bei der Hydrierung entstandenen Zwischenproduktes 3,5- Dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanamin wird nach beendeter Reaktion der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Der verbleibende Rückstand kann durch übliche Methoden, beispielsweise durch Vakuum-Destillation weiter gereinigt und kristallisiert werden.
Die Umsetzung des neuen Zwischenproduktes zu 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin- 2-methanol erfolgt durch Diazotierung der Aminogruppe unter hydrolysierenden Bedingungen.
Die Reaktion wird in wäßriger saurer Lösung durchgeführt. Als Säuren kommen Mineralsäuren oder Essigsäure in Betracht. Vorzugsweise wird Eisessig als Säure verwendet. Das Verhältnis von Wasser zu Säure kann in einem weiten Bereich schwanken, vorzugsweise beträgt es etwa 9 : 1 bis 1 : 1. Die Diazotierung wird mit Natriumnitrit durchgeführt, wobei Natriumnitrit in fester Form oder in Lösung eingesetzt werden kann. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von etwa -20 bis 50°C, vorzugsweise bei etwa -5 bis 10°C.
Nach beendeter Reaktion wird die wäßrige Lösung alkalisiert und das Produkt mit einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase getrocknet.
Zur Isolierung wird die organische Phase filtriert und das Produkt beispielsweise durch Kugelrohrdestillation gereinigt.
Gegebenenfalls wird das so hergestellte 3,5-Dimethyl-4-methoypyridin-2- methanol anschließend mit Thionylchlorid zum 3,5-Dimethyl-4-methoxy-2- chlormethylpyridin umgesetzt.
Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines unter Reaktionsbedingungen interter Verdünnungsmittels, beispielsweise in Dichlorethan, Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Je nach den übrigen Reaktionsbedingungen erfolgt die Umsetzung bei etwa -30 bis 50°C, vorzugsweise bei etwa -20 bis 0°C.
Nach beendeter Reaktion wird das Verdünnungsmittel verdampft, der Rückstand beispielsweise in i-Propanol digeriert und 3,5-Dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridin- hydrochlorid isoliert.
Vorzugsweise wird das Verfahren ausgehend von 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin- 2-carbonitril jedoch ohne Isolierung der Zwischenprodukte bis zum 3,5-Dimethyl- 4-methoxy-2-chlormethylpyridin durchgeführt.
Dabei wird nach der Hydrierung der Katalysator abfiltriert und das Verdünnungsmittel entfernt. Der Rückstand wird daraufhin in saurer wäßriger Lösung aufgenommen und die Diazotierung unter hydrolysierenden Bedingungen durchgeführt.
Das nach der Extraktion in einem organischen Lösungsmittel vorliegende 3,5- Dimethyl-3-methoxypyridin-2-methanol wird dann mit Thionylchlorid zum 3,5- Dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridin umgesetzt und wie oben beschrieben isoliert.
Das Verfahren verläuft in guter Gesamtausbeute. Im allgemeinen werden Ausbeuten von 40-50% bezogen auf 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2-carbonitril erreicht.
Beispiel 1 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanamin
Eine Mischung aus 20 g Raney-Nickel und 20 g 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2- carbonitril in 650 ml NH₃ gesättigtem Methanol, hergestellt durch Einleiten von trockenem NH₃-Gas, wurde 3 Tage bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wurde mit Ar gespült, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der zurückbleibende, violett gefärbte flüssige Rückstand wurde durch Kugelrohrdestillation gereinigt.
T : 120°C Luftbadtemperatur, p 0,05 bar.
Es wurden 13,5 g (65,9% d. T.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
1 H NMR (300 MHZ/TMS)
(ppm)=1,94 (sb, 2 H, -NH₂), 2,21 (s, 3 H, -CH₃) 2,24 (s, 3 H, -CH₃), 3,75 (s, 3 H, -OCH₃), 3,90 (s, 2 H, -CH₂), 8,21 (s, 1 H, Pyr-H)
Beispiel 2 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanol
Eine Lösung von 2,9 g 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanamin in 50 ml 10%iger wäßriger Essigsäure wurde bei 0°C portionsweise mit einer Lösung von 3,61 g NaNO₂ in 20 ml H₂O versetzt und 1 h nachgerührt. Anschließend wurde zwischen 30 ml 4 n NaOH und 50 ml CH₂Cl₂ verteilt die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase noch 3mal mit je 50 ml CH₂CL₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft. Das kristalline braune Rohprodukt wurde durch Kugelrohrdestillation gereinigt.
T : 115-135°C Luftbadtemperatur, p 0,01 bar.
Es wurden 2,57 g (88,3% d. T.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten, das bei Raumtemperatur erstarrt.
1 H NMR (300 MHZ/TMS/CDCl₃)
(ppm)=2,12 (s, 3 H, CH₃), 2,26 (s, 3 H, CH₃) 3,77 (s, 3 H, OCH₃), 4,62 (2, 2 H, -CH₂-), 4,9 (sb, 1 H, -OH), 8,19 (s, 1 H, Pyr-H)
Beispiel 3 Herstellung der Ausgangsverbindung 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2-carbonitril a) 3,5-Dimethylpyridin-N-oxid
Zu 350 g 3,5-Dimethylpyridin wurden 98 ml Eisessig bei 25°C zugetropft. Die Mischung wurde auf 50°C erwärmt und 870,3 g 40%ige Peressigsäure so zudosiert, daß die Temperatur durch Kühlung auf 50°C gehalten wurde. Etwa 1 Stunde nach beendeter Peressigsäurezugabe wurde die Reaktionsmischung auf 25°C gekühlt und 230 g Na₂SO₃ in 1 l Wasser unter Kühlung zugetropft. Nach Zerstörung des Überschusses an Peressigsäure (KJ-Stärke- Test) wurden 1330 ml Wasser zugegeben, mit 730 ml 50%iger NaOH alkalisiert und die Lösung mit insgesamt etwa 4500 ml Chloroform in mehreren Portionen extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel bis auf etwa 740 ml abgedampft.
b) 3,5-Dimethyl-4-nitropyridin-N-oxid
Zu 577,5 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde bei einer Temperatur von 40°C und einem Druck von etwa 0,26 bar die aus a) erhaltene Lösung unter gleichzeitigem Abziehen des Lösungsmittel zugetropft. Anschließend wurde die Lösung unter Wasserstrahlvakuum 1 h auf 45°C gehalten, dann auf 70°C erwärmt und 577,5 ml rauchende HNO₃ unter Kühlung so zugetropft, daß die Temperatur 80-85°C nicht überstieg. Die Mischung wurde über Nacht abgekühlen gelassen und auf eine Mischung aus 3 kg Eis und 2 l Wasser unter Kühlung zugetropft. Anschließend wurde mit etwa 720 ml 50%iger NaOH alkalisiert und mit etwa 9 l Chloroform in mehreren Portionen extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na₂SO₄ getrocknet, auf etwa 900 ml eingeengt bei Raumtemperatur mit 500 ml Diisopropylether versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Es wurden 427 g (77,7% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Fp.: 180-183°C (subl.)
c) 1,4-Dimethoxy-3,5-dimethylpyridinium-methylsulfat
4050 ml Ethylacetat, 400 g des Produktes aus b) und 390 g Dimethylsulfat wurden 4 h unter Rückfluß erhitzt, über Nacht abgekühlt und mit etwa 1600 ml Wasser in mehreren Portionen extrahiert.
d) 3,5-Dimethyl-4-nitropyridin-2-carbonitril
464,9 g KCN wurden in 3500 ml Wasser gelöst, auf 5°C abgekühlt und 1600 ml der wäßrigen Lösung aus c) unter Kühlung zugetropft. Etwa 1 h nach Ende des Zutropfens wurde der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und über P₂O₅ getrocknet. Es wurden 377,4 g der Titelverbindung (89,3% d. Th. bezogen auf b) erhalten. Fp.: 66-71°C
1 H NMR (300 MHZ/TMS/CDCl₃)
(ppm)=2,40 (s, 3 H, CH₃), 2,53 (s, 3 H, CH₃) 8,59 (s, 1 H, Pyr-H)
e) 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2-carbonitril
350 g des Produktes aus d) wurden in 2100 ml Methanol gelöst auf Rückflußtemperatur erhitzt und eine Lösung von 391 g NaOCH₃ in 1500 ml Methanol zugetropft. Nach Ende der Reaktion wurden 10 g Aktivkohle zugesetzt, auf 30°C abgekühlt, filtriert, die Lösung in Vakuum auf etwa 1,5 l eingeengt. Das Gemisch wurde auf 7,5 l Eiswasser geleert, der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt mit Wasser gewaschen und über P₂O₅ getrocknet.
Es wurden 288,4 g der Titelverbindung (90% d. Th. bezogen auf d) erhalten.
Fp.: 59-61°C
1 H NMR (300 MHZ/TMS/CDCl₃)
(ppm)=2,34 (s, 3 H, CH₃), 2,47 (s, 3 H, CH₃), 3,84 (s, 3 H, OCH₃), 8,32 (s, 1 H, Pyr-H)
Beispiel 4 3,5-Dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridin-hydrochlorid
20 g 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2-carbonnitril wurden in 650 ml Methanol gesättigt mit NH₃ gelöst, 20 g Raney-Nickel unter N₂-Atmosphäre zugegeben und hydriert. Der Katalysator wurde anschließend abfiltriert und die Lösung in Vakuum eingedampft.
Der Rückstand, 21,3 g violettes Öl wurde in 100 ml Wasser und 100 ml Eisessig gelöst, auf 0°C gekühlt und unter Kühlen 25,4 g NaNO₂ in 50 ml Wasser zugetropft. Anschließend wurde mit 500 ml 4n NaOH und etwa 30 ml 50%iger NaOH alkalisiert, mit 600 ml CH₂Cl₂ extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen über Na₂SO₄ getrocknet.
Die getrocknete CH₂CL₂-Lösung wurde auf -10°C abgekühlt und 50,11 g SOCl₂ zugetropft. Anschließend wurde die Lösung im Vakuum bei 45°C eingedampft, der Rückstand mit i-Propanol verrührt und abgesaugt.
Es wurden 11,25 g (41,07% der d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1 H NMR (300 MHZ/TMS/CDCl₃)
(ppm)=2,46 (s, 3 H, CH₃), 2,48 (s. 3 H, CH₃), 4,09 (s, 3 H, OCH₃), 5,12 (s, 2 H, CH₂), 8,39 (s, 1 H, Pyr-H)
Formelblatt

Claims (9)

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I des Formelblattes, in der X die Reste OH oder Cl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2-carbonitril der Formel II des Formelblattes in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittel katalytisch hydriert, anschließend das entstandene 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin- 2-methanamin der Formel III des Formelblattes mit Natriumnitrit in wäßriger saurer Lösung zu 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanol umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit Thionylchlorid zu 3,5-Dimethyl-4- methoxy-2-chlormethylpyridin umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel oder Pd auf Aktivkohle als Katalysator durchgeführt wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel in Verbindung mit NH₃ oder mit Pd auf Aktivkohle in Verbindung mit Mineralsäuren oder Toluolsulfonsäure durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel in Verbindung mit NH₃ durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung in Gegenwart von Methanol als Verdünnungsmittel durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanamin in Gegenwart von Wasser und Eisessig im Verhältnis von 9 : 1 bis 1 : 1 durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die bei der Reaktion entstandenen Zwischenprodukte 3,5-Dimethyl-4- methoxypyridin-2-methanamin und 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2- methanol ohne Isolierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X den Rest Cl bedeutet, umgesetzt werden.
8. 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanamin.
9. Verwendung von 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanamin zur Herstellung von 3,5-Dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanol und 3,5-Dimethyl-4- methoxy-2-chlormethylpyridin.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101648912B (zh) * 2009-09-14 2012-07-04 南京第一农药集团有限公司 一种4-硝基-3,5-二甲基吡啶-n-氧化物的连续化制备方法

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2024357A6 (es) * 1990-12-05 1992-02-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de halohidrato de 2-halometil-3,5-dimetil-4-metoxipiri-dina.
ES2035767B1 (es) * 1991-04-05 1994-02-01 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de 2-hidroximetil-3,5-dimetilpiridinas 4-sustituidas.
DE4411657A1 (de) * 1994-04-02 1995-10-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxymethylchinolinen
ES2097089B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Procedimiento para la preparacion de 2-hidroximetil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina.
US5616713A (en) * 1996-07-22 1997-04-01 Development Center For Biotechnology Process of preparing 2-hydroxymethyl-3,5-dimethyl-4-methoxypyridine
US5625069A (en) * 1996-07-22 1997-04-29 Development Center For Biotechnology Process for preparing 2-cyano-3,5-dimethyl-4-methoxypyridine
CA2204580A1 (en) * 1997-05-06 1998-11-06 Michel Zoghbi Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives
US6437139B1 (en) 1997-05-06 2002-08-20 Pdi-Research Laboratories, Inc. Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives
GB0025616D0 (en) * 2000-10-19 2000-12-06 Aventis Cropscience Sa Novel process
KR100818566B1 (ko) * 2000-08-25 2008-04-01 바이엘 크롭사이언스 소시에떼아노님 2-아미노에틸피리딘의 제조 방법
EP1746089B1 (de) * 2000-08-25 2015-06-17 Bayer CropScience S.A. Verfahren zur herstellung von 2-cyanopyridin-derivaten
EP1422221A1 (de) * 2002-11-20 2004-05-26 Bayer CropScience SA Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethylpyridin-Derivaten
EA200900985A1 (ru) 2007-01-31 2009-12-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения оптически чистого омепразола
CN101648907B (zh) * 2009-09-14 2011-08-03 南京第一农药集团有限公司 2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法
CN102603620B (zh) * 2012-01-13 2014-10-29 江苏中邦制药有限公司 一种氯甲基吡啶或其吡啶衍生物盐酸盐的合成方法
WO2014091450A1 (en) * 2012-12-12 2014-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rabeprazole
CN114805193B (zh) * 2022-04-19 2023-06-20 南京红太阳医药研究院有限公司 一种奥美拉唑中间体的制备方法

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4255431A (en) * 1978-04-14 1981-03-10 Aktiebolaget Hassle Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion
DE3240248A1 (de) * 1981-11-05 1983-06-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
DE3404610A1 (de) * 1983-02-11 1984-08-16 Aktiebolaget Hässle, Mölndal Benzimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3415971A1 (de) * 1983-05-03 1984-11-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
EP0134400A2 (de) * 1983-05-03 1985-03-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Anti-sekretorische, Fluoralkoxy-substituierte Pyridylmethylthio-(oder sulfinyl-)benzimidazole
US4544750A (en) * 1982-08-26 1985-10-01 Aktiebolaget Hassle Certain pyridyl-N-oxide intermediates for the preparation of omeprazole
US4560693A (en) * 1983-05-03 1985-12-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles
EP0174726A1 (de) * 1984-08-16 1986-03-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridin-Derivate und deren Herstellung
CN85103357A (zh) * 1985-05-13 1986-11-12 霍夫曼·拉罗奇有限公司 三环咪唑衍生物及其酸加成盐的制法
EP0226558A2 (de) * 1985-09-24 1987-06-24 Aktiebolaget Hässle Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0233760A1 (de) * 1986-02-13 1987-08-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfenamidderivate und ihre Herstellung
JPS62205077A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Takeda Chem Ind Ltd ピリジニウム誘導体およびその製造法
EP0268956A2 (de) * 1986-11-13 1988-06-01 Eisai Co., Ltd. Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung
DE3837411A1 (de) * 1987-11-13 1989-06-01 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3829429A (en) * 1970-01-07 1974-08-13 Du Pont Catalytic synthesis of substituted pyridines from acetylenes and nitriles
US4159382A (en) * 1978-06-28 1979-06-26 The Dow Chemical Company Process for preparing picolylamine
US4739057A (en) * 1986-06-30 1988-04-19 Stauffer Chemical Co. Process for converting organo-hydroxyl compounds to halides

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337257A (en) * 1978-04-14 1982-06-29 Aktiebolaget Hassle Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, their preparation, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion
US4255431A (en) * 1978-04-14 1981-03-10 Aktiebolaget Hassle Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion
US4508905A (en) * 1978-04-14 1985-04-02 Aktiebolaget Hassle Substituted 2-(-benzimidazolyl)pyridines
DE3240248A1 (de) * 1981-11-05 1983-06-01 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
US4544750A (en) * 1982-08-26 1985-10-01 Aktiebolaget Hassle Certain pyridyl-N-oxide intermediates for the preparation of omeprazole
US4620008A (en) * 1982-08-26 1986-10-28 Aktiebolaget Hassle Processes for the preparation of omeprazole and intermediates therefore
DE3404610A1 (de) * 1983-02-11 1984-08-16 Aktiebolaget Hässle, Mölndal Benzimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US4560693A (en) * 1983-05-03 1985-12-24 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles
EP0134400A2 (de) * 1983-05-03 1985-03-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Anti-sekretorische, Fluoralkoxy-substituierte Pyridylmethylthio-(oder sulfinyl-)benzimidazole
DE3415971A1 (de) * 1983-05-03 1984-11-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
EP0174726A1 (de) * 1984-08-16 1986-03-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridin-Derivate und deren Herstellung
US4689333A (en) * 1984-08-16 1987-08-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-(2-pyridylmethylthio (sulfinyl)) benzimidazoles
CN85103357A (zh) * 1985-05-13 1986-11-12 霍夫曼·拉罗奇有限公司 三环咪唑衍生物及其酸加成盐的制法
EP0226558A2 (de) * 1985-09-24 1987-06-24 Aktiebolaget Hässle Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0233760A1 (de) * 1986-02-13 1987-08-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfenamidderivate und ihre Herstellung
JPS62205077A (ja) * 1986-03-04 1987-09-09 Takeda Chem Ind Ltd ピリジニウム誘導体およびその製造法
EP0268956A2 (de) * 1986-11-13 1988-06-01 Eisai Co., Ltd. Pyridin-Derivate, deren pharmazeutische Zusammenstellungen, deren Anwendung für die Herstellung von Arzneimitteln mit therapeutischem oder vorbeugendem Wert und Verfahren zu deren Herstellung
DE3837411A1 (de) * 1987-11-13 1989-06-01 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
- Pyridive and ist der. Supp. P.IV, S. 2-3 *
- Pyridive and its der. Suppl. P. III, 1974, S. 103 *
US-Z: Adv.org.Chem. (J. March), 2 Ed., S. 344, 1977 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101648912B (zh) * 2009-09-14 2012-07-04 南京第一农药集团有限公司 一种4-硝基-3,5-二甲基吡啶-n-氧化物的连续化制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
PT92307B (pt) 1995-07-18
JPH02180868A (ja) 1990-07-13
NZ231252A (en) 1991-05-28
HUT52480A (en) 1990-07-28
ATE86978T1 (de) 1993-04-15
NO894410L (no) 1990-05-16
ZA898273B (en) 1990-07-25
KR900007803A (ko) 1990-06-02
EP0369208A1 (de) 1990-05-23
US5066810A (en) 1991-11-19
CN1042705A (zh) 1990-06-06
DD284877A5 (de) 1990-11-28
FI895389A0 (fi) 1989-11-13
YU216389A (en) 1991-02-28
PH25813A (en) 1991-11-05
CA2002757A1 (en) 1990-05-15
AU4465789A (en) 1990-05-24
NO894410D0 (no) 1989-11-06
IL92152A0 (en) 1990-07-12
AT391693B (de) 1990-11-12
ES2053906T3 (es) 1994-08-01
CS276357B6 (en) 1992-05-13
PT92307A (pt) 1990-05-31
DE58903808D1 (de) 1993-04-22
HU207995B (en) 1993-07-28
EP0369208B1 (de) 1993-03-17
CS643889A3 (en) 1992-01-15
HU895899D0 (en) 1990-02-28
SU1745121A3 (ru) 1992-06-30
DK568989A (da) 1990-05-16
DK568989D0 (da) 1989-11-14
ATA278988A (de) 1990-05-15
IL92152A (en) 1993-05-13
GR3007391T3 (de) 1993-07-30
AU628100B2 (en) 1992-09-10

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