DE3940094A1 - Wirkstoffkonzentrate und neue wirkstoff-kombinationen aus blaettern von ginkgo biloba, ein verfahren zu ihrer herstellung und die wirkstoff-konzentrate bzw. die wirkstoff-kombinationen enthaltenden arzneimittel - Google Patents
Wirkstoffkonzentrate und neue wirkstoff-kombinationen aus blaettern von ginkgo biloba, ein verfahren zu ihrer herstellung und die wirkstoff-konzentrate bzw. die wirkstoff-kombinationen enthaltenden arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft hochangereicherte Wirkstoffkonzen
trate und neue Wirkstoff-Kombinationen aus Blättern von
Ginkgo biloba sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese
Wirkstoffkonzentrate bzw. Wirkstoff-Kombinationen enthalten
den Arzneimittel.
Extrakte aus den Blättern von Ginkgo biloba werden seit lan
gem für die Therapie von peripheren und cerebralen arteriel
len Durchblutungsstörungen verwendet. Verfahren zur Herstel
lung von Ginkgo biloba Extrakten mit einem stark angerei
chertem Gehalt an Flavonglykosiden als Wirkstoffkomponenten
sind bekannt; vgl. DE-PS 17 67 098 und DE-PS 21 17 429.
Diese Extrakte werden auch als Ginkgo biloba Monoextrakte
bezeichnet.
Die EP-A 03 24 197 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung
eines Extraktes aus Blättern von Ginkgo biloba, in welchem
eine wäßrige Lösung eines niederen Alkohols oder Ketons, er
halten nach Extraktion der Blätter, in Gegenwart von Kiesel
gur konzentriert wird. Die erhaltene wäßrige Suspension wird
über Kieselgur filtriert, das Filtrat mit Butanon extrahiert
und der Extrakt vom Lösungsmittel befreit.
Die EP-A 3 30 567 betrifft ein Verfahren zur Herstellung
eines Extraktes aus Blättern von Ginkgo biloba, in welchem
die zerkleinerten Blätter mit einer wasserhaltigen Ketonver
bindung extrahiert werden. Dieser Extrakt wird konzentriert,
bis Biflavone und hydrophobe Verbindungen ausfallen. Nach
Filtration wird das wäßrige Konzentrat basisch gestellt, wo
bei die Proanthocyanidine ausfallen.
Nach Abtrennung des Niederschlags und Ansäuerung des Fil
trates wird eine Flüssig-Flüssig-Extraktion mit einer C4-6-
Ketonverbindung in Anwesenheit von Ammoniumsulfat durchge
führt. Nach Abziehen der Ketonverbindung wird der Extrakt
erhalten.
Aus der DE-OS 35 14 054 ist bekannt, daß die Ginkgolide, be
kannte Inhaltsstoffe der Blätter von Ginkgo biloba aus der
Stoffklasse der Terpene mit Lactonstruktur (vgl. K.
Nakanishi, Pure and Applied Chemistry, Bd. 14 (1967), 89-113,
sowie M. Maruyama et al., Tetrahedron Letters (1967),
299-302 und 303-319, und K. Okabe et al., J. Chem. Soc.
(1967), 2201-2206) gegen Krankheiten und krankheitsähnliche
Zustände eingesetzt werden können, die durch PAF ("Platelet
Activating Factor") hervorgerufen werden.
Aus der DE-OS 33 38 995 und der entsprechenden US-PS
45 71 407 ist die Verwendung von Bilobalid, einem mit den
Ginkgoliden strukturell verwandten Sesquiterpenlacton (K.
Nakanishi et al., R. T. Major et al., und K. Weinges et al.,
J. Am. Chem. Soc., Bd. 93 (1971), 3544-3546) bei der Behand
lung von Neuropathien, Encephalopathien, Myelopathien und
Hirnödemen bekannt.
Blätter von Ginkgo biloba enthalten außer den erwähnten Ver
bindungen auch die sogenannten Ginkgolsäuren (Anacardsäu
ren). Bei diesen Verbindungen handelt es sich um 6-Alkylsa
licylsäuren mit n-C13- bis n-C19-Alkylresten mit 0 bis 3
Doppelbindungen; vgl. J.L. Gellermann et al., Phytoche
mistry, Bd. 15 (1976), 1959-1961 und Analytic. Chem. Bd. 40
(1968), 739-743.
Durch Decarboxylierung der Ginkgolsäuren kann biogenetisch
oder auch bei der technischen Bearbeitung der Ginkgo biloba
Blätter das "Ginkgol" entstehen, ein mit dem entsprechenden
Alkylrest substituiertes Phenol; vgl. Kawamura, Japan. J.
Chem. Bd. 3 (1928), 91-93.
Die Ginkgolsäuren und Ginkgole in Ginkgo biloba sind beglei
tet von entsprechenden Derivaten mit einer weiteren phenoli
schen Hydroxylgruppe in 4-Stellung, den 6-Alkylresorcinsäu
ren bzw. 5-Alkylresorcinen; vgl. J. Gellermann et al., Phy
tochemistry, Bd. 15 (1976), 1959-1961. Diese Resorcin-Deri
vate sind verantwortlich für die toxischen Effekte und be
sonders die starken Allergien und Kontaktdermatitiden, die
von Pflanzen der Gattung Toxicodendron hervorgerufen werden;
vgl. G. A. Hill et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 56 (1934),
2736-2738.
Fälle von schweren allergischen Reaktionen nach dem Kontakt
mit Ginkgo-Früchten sind bekannt; vgl. W.F. Sowers et al.,
Arch. Dermatol., Bd. 91 (1965), 452-456, und T. Nakamura,
Contact Dermatitis, Bd. 12 (1985), 281-282. Beim Verzehr von
Ginkgo-Früchten wurden starke Schleimhaut-Affektionen be
schrieben; vgl. L. E. Becker und G. B. Skipworth, J. Am.
Med. Assoc., Bd. 231 (1975), 1162-1163. Auch bei den Samm
lern und Verarbeitern von Ginkgo-Blättern treten gelegent
lich allergische Hautreaktionen auf.
Die Bedeutung der durch Alkylphenol-Verbindungen aus Anacar
diaceen und Ginkgoaceen hervorgerufenen Allergien wird er
kennbar durch die in der Patentliteratur (vgl. US-PS
44 28 965) beschriebene Entwicklung von Substanzen und Me
thoden zur Desensibilisierung gegen die durch Alkylphenol-
Verbindungen hervorgerufenen Allergien.
Handelsübliche Extrakte aus Blättern von Ginkgo biloba ent
halten zwischen 50 und 10 000 ppm Ginkgolsäuren.
Die nach den aus der DE-PS 17 67 098 und DE-PS 21 17 429 be
kannten Verfahren hergestellten Extrakte aus Blättern von
Ginkgo biloba sind praktisch frei von Alkylphenol-Verbindun
gen, weil die lipophilen Extraktbestandteile durch eine
Flüssig-Flüssig-Extraktion des wasserhaltigen Acetonextrak
tes mit einem lipophilen, mit Wasser praktisch nicht misch
baren Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten niederen alipha
tischen Kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff entfernt
werden. Bei dieser Verfahrensstufe werden aber auch die the
rapeutisch wertvollen Ginkgolide und das Bilobalid sehr
stark vermindert, so daß deren Gehalt im Endprodukt nach
Beispiel 1 der DE-PS 21 17 429 bei maximal 0,5% für die
Summe der Ginkgolide A, B, C und J etwa 0,3% für das Bilo
balid liegt. Die Summe der Flavonglykoside wurde nach diesem
Verfahren dagegen stark angereichert, nämlich von 3 bis 4%
im Rohextrakt auf etwa 24% im Endprodukt.
Die Flavonglykoside zeigen experimentell nachweisbar die
Eigenschaft, Radikale abzufangen; vgl. J. Pincemail u. C.
Deby, La Presse Medicale Bd. 15 (1986), 1475-1479. Dieser
Effekt kann therapeutisch ausgenützt werden zur Stabilisie
rung von empfindlichen Zellmembranen gegen den Angriff von
Radikalen bei der Pathogenese von entzündlichen und ischami
schen Erkrankungen. Außerdem bewirken die Flavonglykoside
eine Erhöhung der peripheren Durchblutung.
Der zur Zeit therapeutisch am häufigsten verwendete Ginkgo-
Extrakt (TanakanR; RoekanR bzw. TeboninR; "EGb 761") enthält
außer 24% Flavonglykosidverbindungen noch 6% Terpenlakton
verbindungen; vgl. K. Drieu, La Presse Medicale Bd. 15
(1986) 1455-1457. Darunter werden verstanden die Ginkgo
lide A, B, C und J sowie das Bilobalid, das etwa die Hälfte
dieser 6% ausmacht. Die therapeutische Tagesdosis beträgt
120 mg.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, im Hinblick
auf die hauptsächliche Anwendung bei alten Menschen, die Ta
gesdosis an Extrakt zu reduzieren und damit die Größe der
Arzneiformen zu verringern.
Es ist eine weitere Aufgabe, die wirksamen Bestandteile des
Extraktes auf einen Gehalt von über 50% anzureichern, damit
die von den Zulassungsbehörden für Arzneimittel gestellten
Forderungen bezüglich analytischer Definition und reprodu
zierbarer Zusammensetzung, unabhängig von der variablen Zu
sammensetzung des Ausgangsmaterials Ginkgo-Blätter, erfüllt
werden können. Das hoch angereicherte Wirkstoffkonzentrat
erlaubt die Zulassung eines Arzneimittels auch in Ländern
mit hohen Anforderungen für die pharmazeutischen Qualitäts
normen, die von einfachen Extrakten meistens nicht erreicht
werden, da sie im allgemeinen für Reinstoffe definiert sind.
Die Herstellung derartig hochkonzentrierter Extrakte aus den
Blättern von Ginkgo biloba war bisher nicht möglich.
Die weitgehende Abtrennung von unwirksamen Begleitstoffen
trägt außerdem zur Erhöhung der Arzneimittelsicherheit bei,
da die einfachere Zusammensetzung des Wirkstoffkonzentrates
eine exaktere analytische Bestimmung der Hauptkomponenten
und das Auffinden von potentiellen Verunreinigungen ermög
licht.
Schließlich ist es Aufgabe der Erfindung, die Möglichkeit zu
schaffen, für eine gezielte Therapie die Komponenten Gink
golide bzw. Bilobalid getrennt mit den Flavonglykosiden zu
kombinieren, d. h. das Wirkprofil des Extraktes einerseits in
Richtung anti-PAF-Wirkungen zu verschieben bzw. andererseits
wirksamer gegen demyelinisierenden Neuropatien und Hirnödeme
einzustellen.
Somit ist auch Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arznei
mittel bereitzustellen, die vorstehende Möglichkeit zur ge
zielten Kombination von Gikgoliden bzw. Bilobalid mit den
Flavonglykosiden nutzen und, bei denen praktisch keine Ge
fahr allergischer Reaktionen besteht und zwar aufgrund der
Entfernung der Alkylphenol-Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Ginkgo biloba Extrakt
aus Blättern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt von 40 bis
60%, vorzugsweise 45 bis 55% Flavonglykosiden, 5,5-8,0%,
insbesondere 7,0% Ginkgoliden A, B, C und J, 5,0-7,0%,
vorzugsweise 6,0%, Bilobalid, weniger als 10% Pro
anthocyanidinen und höchstens etwa 10 ppm Alkylphenol-Ver
bindungen, vorzugsweise weniger als 1 ppm Alkylphenol-Ver
bindungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Extrakt aus
Blättern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt von 40-60%,
vorzugsweise 45-55%, Flavonglykosiden, 5,5-8,0%, vor
zugsweise 7,0%, Ginkgoliden A, B, C und J, weniger als
0,5%, vorzugsweise weniger als 0,1% Bilobalid, weniger als
10% Proanthocyanidinen und höchstens etwa 10 ppm Alkylphe
nol-Verbindungen, vorzugsweise weniger als 1 ppm Alkylphe
nol-Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Extrakt aus Blät
tern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt von 40-60%, vor
zugsweise 45 bis 55%, Flavonglykosiden, höchstens 0,1%
Ginkgoliden, 5,0-7,0%, vorzugsweise 6,0% Bilobalid, we
niger als 10% Proanthocyanidinen und höchstens etwa 10 ppm
Alkylphenol-Verbindungen, vorzugsweise weniger als 1 ppm Al
kylphenol-Verbindungen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
dieser Extrakte aus Blättern von Ginkgo biloba, das die in
den Ansprüchen 4-7 geschilderten Verfahrensstufen umfaßt.
Im Gegensatz zu dem, in der DE-PS 17 67 098 beschriebenen
Verfahren, wird der aus Ginkgo-Blättern mit einem Gehalt von
mind. 1,4% Flavonglykosiden hergestellte wäßrig-alkoholi
sche oder wäßrig-acetonische Rohextrakt nicht direkt einer
Flüssig-Flüssig-Extraktion mit einem chlorierten aliphati
schen Kohlenwasserstoff unterworfen, sondern nach dem Abde
stillieren der organischen Lösungsmittelkomponente auf einen
Gehalt von höchstens etwa 10%, vorzugsweise höchstens 5%
(wobei bei den letzten Destillationsstufen gegebenenfalls
Wasser zugesetzt wird, besonders im Falle der Verwendung von
Methanol) wird die Hauptmenge der dabei ausfallenden lipo
philen Bestandteile abfiltriert. Die Alkylphenol-Verbindun
gen, das Chlorophyll, Fettsäurederivate und Biflavone fallen
wegen ihrer geringen Löslichkeit in Wasser aus und können
durch Filtration abgetrennt werden. Unter diesen Bedingungen
bleiben die erwünschten Bestandteile des Ginkgo biloba Ex
traktes in Lösung. Danach werden die Ginkgolide und das
Bilobalid durch mehrstufige Flüssig-Flüssig-Extraktion mit
einem Ester der Ameisensäure bzw. Essigsäure mit einem Sie
depunkt unter 120°C gegebenenfalls unter Beimischung von bis
zu 30 Vol.-% eines aliphatischen oder cycloaliphatischen
Kohlenwasserstoffs mit einem Siedepunkt von 60 bis 100°C aus
der wäßrigen Extraktlösung abgetrennt. Die organischen Pha
sen werden zur Abtrennung von Begleitstoffen mit Aktivkohle
behandelt und die Ginkgolide aus den zur Trockene eingeeng
ten Lösungen nach Auflösung in Äthanol/Wasser oder Metha
nol/Wasser umkristallisiert. Aus den Mutterlaugen werden
durch säulenchromatographische Trennung reines Bilobalid und
weitere Mengen Ginkgolide erhalten.
Für die Herstellung eines Extraktes, der sowohl Ginkgolide
als auch Bilobalid enthält, ist die Trennung dieser Verbin
dungen voneinander nicht notwendig. Durch Abtrennung von Be
gleitstoffen mit Hilfe einer Säulenchromatographie über für
die Trennung von Molekülen mit Molekulargewichten unter 1000
geeigneten Gelen wird ein Ginkgolid/Bilobalid-Konzentrat
hergestellt.
Aus der Wasserphase wird durch mehrstufige Flüssig-Flüssig-
Extraktion mit einem mit Wasser nicht völlig mischbaren Al
kanol mit 4 C-Atomen, d. h. alle isomeren Butanole mit Aus
nahme von tert.-Butanol, bzw. einem mit Wasser nicht völlig
mischbaren Alkanol mit 5 C-Atomen, d. h. alle isomeren Amyl
alkohole bzw. Pentanole, ein Flavonkonzentrat mit mindestens
40% Flavonglykosiden hergestellt. Die Alkanol-Phasen können
dabei zur Entfernung von gut wasserlöslichen Verbindungen
mit dem Effekt der Anreicherung von Flavonverbindungen mehr
mals mit kleinen Anteilen an Wasser gewaschen werden.
Die weitere Verminderung der Alkylphenol-Verbindungen auf
einen Gehalt von weniger als 10 ppm erfolgt in einer
Nachentfettungsstufe dadurch, daß man eine wäßrig-äthanoli
sche Lösung der jeweils entsprechend dem gewünschten Endpro
dukt rekombinierten Extraktfraktionen, z. B. Flavonglykoside
+ Ginkgolide oder Flavonglykoside + Bilobalid, mit einem
aliphatischen Kohlenwasserstoff mit einem Siedepunkt von 60
bis 100°C einer mehrstufigen Flüssig-Flüssig-Extraktion un
terwirft.
Außerdem betrifft die Erfindung Arzneimittel, die nach An
spruch 8 durch einen Gehalt an Ginkgo biloba Extrakt gekenn
zeichnet sind.
Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Ginkgo-Extrakte
in üblicher Weise verarbeitet werden, z. B. zu Lösungen, Dra
gees, Tabletten oder Injektionspräparaten. Die Arzneimittel
der Erfindung nach Beispiel 3 werden zur Behandlung von pe
ripheren und cerebralen arteriellen Durchblutungsstörungen
verwendet.
Das Wirkstoffkonzentrat nach Beispiel 4 dient vorzugsweise
zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen der Platelet
activating factor (PAF) eine pathogenetische Rolle spielt.
Das Wirkstoffkonzentrat nach Beispiel 5 wird vorzugsweise
verwendet gegen demyelinisierende Neuropathien und Hirnöde
me.
Die Beispiele 1-7 erläutern die Erfindung.
640 g getrocknete Blätter von Ginkgo biloba mit einem Gehalt
an Flavonglykosiden von 1,5% werden in einer Mühle auf eine
Korngröße von 1,5-4 mm zerkleinert. Mit 2600 kg 60 ge
wichtsprozentigem wäßrigem Aceton wird bei 57-59°C 12stu
fig perkoliert. Der wäßrig-acetonische Extrakt wird fil
triert und unter vermindertem Druck auf einen Feststoffge
halt von ca. 30% und höchstens etwa 5 Gew.-% Aceton ein
geengt. Durch Zugabe von Wasser wird das Konzentrat auf das
doppelte Volumen verdünnt und unter Rühren auf etwa 12°C ab
gekühlt. Nach 1 Stunde bei dieser Temperatur wird der ent
standene Niederschlag abzentrifugiert und die Lösung über
ein Filter klarfiltriert.
Das Filtrat wird mit 1/3 seines Volumens Äthylacetat/n-Hexan
9 : 1 dreimal ausgerührt. Die organischen Phasen werden
zweimal mit jeweils 20% ihres Volumens Wasser gewaschen,
mit der 4-fachen Gewichtsmenge an Aktivkohle, bezogen auf
ihren Feststoffgehalt, versetzt und 1 Stunde gerührt. Die
Aktivkohle wird abfiltriert und mit wenig Äthylacetat nach
gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden unter
vermindertem Druck zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird
in der 4-fachen Gewichtsmenge 50 Gew.-% Äthanol/Wasser bei
Siedetemperatur gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung kri
stallisieren die Ginkgolide als Gemisch aus: Menge 410 g.
Die Mutterlauge wird nach Abtrennung der Kristalle unter
vermindertem Druck zur Trockne gebracht und durch Säulen
chromatographie über die 10-fache Gewichtsmenge an Kieselgel
im Lösungsmittel Toluol/Aceton 88 : 12 Volumenteilen aufge
trennt. Die Trennung wird durch Dünnschichtchromatographie
verfolgt. Alle Durchläufe enthaltend Bilobalid werden sepa
rat gesammelt, vereinigt und zur Trockne gebracht: 595 g
Die Durchläufe enthaltend die Ginkgolide werden ebenfalls
vereinigt und zur Trockne gebracht: 650 g.
Die Wasserphase aus der Flüssig-Flüssig-Extraktion mit
Äthylacetat/n-Hexan wird unter vermindertem Druck von gelö
stem Äthylacetat/n-Hexan befreit und dreimal mit 1/3 ihres
Volumens n-Butanol extrahiert. Die vereinigten Butanol-Pha
sen werden dreimal mit jeweils 20% ihres Volumens mit Was
ser gewaschen. Das Butanol wird unter vermindertem Druck ab
destilliert und nach Zugabe von Äthanol/Wasser vollständig
destillativ entfernt. Der erhaltene Feststoff (11,2 kg)
stellt das Ginkgoflavonkonzentrat dar mit einem Gehalt von
ca. 54% Flavonglykosiden. Von diesem Ginkgoflavon-Konzentrat
wird eine Lösung in 40 Gew.-% Äthanol/Wasser mit 5% Fest
stoffgehalt hergestellt.
20 kg getrocknete Blätter von Ginkgo biloba mit einem Gehalt
an Flavonglykosiden von 1,6% werden mit jeweils 140 kg 60
gewichtsprozentigem Aceton zweimal je 1 Stunde bei Rück
flußtemperatur extrahiert. Die Extrakte aus beiden Extrak
tionsstufen werden filtriert und unter vermindertem Druck
auf einen Feststoffgehalt von ca. 30% konzentriert. Das
Konzentrat wird mit Wasser auf ca. 15% verdünnt und unter
Rühren auf etwa 12°C abgekühlt. Die überstehende Lösung wird
von dem Niederschlag abdekantiert und klarfiltriert.
Das Filtrat wird mit 1/3 seines Volumens Äthylacetat dreimal
extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit je
weils 20% ihres Volumens Wasser gewaschen und unter vermin
dertem Druck zur Trockene gebracht: 132 g Rückstand.
Die Substanz wird in 400 ml 52 gewichtsprozentigem Äthanol
gelöst und auf eine Säule aufgegeben, die mit 1000 g eines
hydroxypropylierten Dextrangels (Sephadex LH-20®) gefüllt
ist. Mit 52 gewichtsprozentigem Äthanol wird eluiert und
Fraktionen von jeweils 80 ml werden getrennt aufgefangen.
Die Trennung wird mittels Dünnschichtchromatographie ver
folgt. Alle von Begleitstoffen freie Fraktionen, die Ginkgo
lide und Bilobalid enthalten, werden vereinigt. Das Lösungs
mittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die
ausgefallenen Substanzen werden durch Zugabe von 1 Liter 95
Gew.-% Äthanol in Lösung gebracht. Der Feststoffgehalt und
der Gehalt an Ginkgoliden und Bilobalid wird bestimmt.
Die Wasserphase aus der Flüssig-Flüssig-Extraktion mit
Äthylacetat wird unter vermindertem Druck von gelöstem
Äthylacetat befreit und dreimal mit jeweils 1/3 ihres Volu
mens Butan-2-ol extrahiert. Die vereinigten organischen Pha
sen werden dreimal mit jeweils 20% ihres Volumens Wasser
gewaschen. Das Butan-2-ol wird unter vermindertem Druck ab
destilliert und nach Zugabe von wenig Äthanol und Wasser
vollständig destillativ entfernt. Der Rückstand (320 g Fla
vonkonzentrat) wird in 4 kg 40 Gew.-% wäßrigem Äthanol ge
löst.
Die Lösung von 320 g Flavonkonzentrat in 4 kg 40 Gew.-% wäß
rigem Äthanol nach Beispiel 2 wird gemischt mit der analy
tisch ermittelten Menge an Ginkgolid-Bilobalid-Lösung nach
Beispiel 2, die ca. 26 g Ginkgolide und 22 g Bilobalid ent
hält. Die Gesamtlösung wird fünfmal mit jeweils 2 Liter n-
Heptan extrahiert. Die Wasserphase wird unter vermindertem
Druck eingeengt, der Trockenextrakt im Vakuum bei 60°C nach
getrocknet, über ein Sieb zerkleinert und homogen gemischt.
Ausbeute: 359 g.
200 kg Lösung des Flavonkonzentrates nach Beispiel 1 werden
mit einer Lösung enthaltend 750 g Ginkgolide A, B, C und J
(erhalten nach Beispiel 1) in 50 kg 95 Gew.-% Äthanol ge
mischt. Diese Mischung wird 5 mal mit 80 Liter n-Heptan aus
gerührt. Die Wasserphase wird unter vermindertem Druck kon
zentriert und im Vakuum durch Mikrowellenstrahlung getrock
net. Ausbeute: 10,3 kg.
1,88 kg Lösung des Flavonkonzentrates nach Beispiel 1 werden
mit einer Lösung von 6 g Bilobalid (frei von Ginkgoliden,
erhalten nach Beispiel 1) in ca. 500 ml 95 Gew.-% Äthanol
gemischt und diese Lösung wird 5 mal mit 1/3 ihres Volumens
Cyclohexan ausgeschüttelt. Die Wasserphase wird unter ver
mindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Trockenextrakt
wird im Vakuum bei 60°C nachgetrocknet, über ein Sieb zer
kleinert und homogen gemischt. Ausbeute: 98,3 g.
Beispiel 6 | ||
Lösung zum Einnehmen: | ||
100 ml Lösung enthalten: @ | Ginkgo biloba Wirkstoffkonzentrat nach Beispielen 3-5 | 2,0 g |
Äthanol | 50,0 g | |
entmineralisiertes Wasser ad | 100,0 ml |
Beispiel 7 | ||
Überzogene Tabletten: | ||
1 Tablette enthält: @ | Ginkgo biloba Wirkstoffkonzentrat nach Beispielen 3-5 | 20,00 mg |
mikrokristalline Cellulose | 50,00 mg | |
Milchzucker | 40,00 mg | |
kolloidale Kieselsäure | 12,50 mg | |
Talcum | 2,25 mg | |
Magnesiumstearat | 0,25 mg | |
Hydroxypropylmethylcellulose | 8,00 mg | |
Eisenoxid-Pigment | 0,05 mg | |
Talcum | 0,25 mg | |
Gewicht einer überzogenen Tablette ca. | 133,30 mg |
Claims (8)
1. Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt
von 40-60%, vorzugsweise 45-55% Flavonglykosiden,
5,5-8,0%, insbesondere 7,0% Ginkgoliden A, B, C und
J, 5,0-7,0%, insbesondere 6,0% Bilobalid, weniger als
10% Proanthocyanidinen und höchstens etwa 10 ppm Alkyl
phenol-Verbindungen, vorzugsweise weniger als 1 ppm Al
kylphenol-Verbindungen.
2. Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt
von 40-60%, vorzugsweise 45-55% Flavonglykosiden,
5,5-8,0%, insbesondere 7,0% Ginkgoliden A, B, C und
J, weniger als 0,5%, vorzugsweise weniger als 0,1%
Bilobalid, weniger als 10% Proanthocyanidinen und
höchstens etwa 10 ppm Alkylphenol-Verbindungen, vorzugs
weise weniger als 1 ppm Alkylphenol-Verbindungen.
3. Extrakt aus Blättern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt
von 40-60%, vorzugsweise 45-55% Flavonglykosiden,
höchstens 0,1% Ginkgoliden, 5,0-7,0%, insbesondere
6,0% Bilobalid, weniger als 10% Proanthocyanidinen und
höchstens etwa 10 ppm Alkylphenol-Verbindungen, vorzugs
weise weniger als 1 ppm Alkylphenol-Verbindungen.
4. Verfahren zur Herstellung eines Flavonkonzentrates aus
Blättern von Ginkgo biloba mit einem Gehalt von 40-60%,
vorzugsweise 45-55%, Flavonglykosiden dadurch
gekennzeichnet, daß man :
- a) frische oder getrocknete grüne Blätter von Ginkgo biloba mit einem hohen Gehalt an Flavonglykosiden mit wasserhaltigem Aceton, einem wasserhaltigen Alkanol bis 3 C-Atomen oder wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von 40 bis 100°C extrahiert.
- b) aus dem Extrakt die Hauptmenge des organischen Lö sungsmittels auf einen Gehalt von höchstens 10%, vor zugsweise höchstens 5% abtrennt, wobei bei den letz ten Destillationsstufen gegebenenfalls Wasser zuge setzt wird,
- c) die verbleibende, konzentrierte wäßrige Lösung mit Wasser auf einen Feststoffgehalt von 15-20% ver dünnt, unter Rühren abkühlt, auf eine Temperatur unter 25°C, vorzugsweise von etwa 10 bis 12°C, bis zur Bil dung eines Niederschlages stehen läßt und den entstan denen Niederschlag, bestehend aus den in Wasser schwer löslichen lipophilen Bestandteilen abtrennt,
- d) die verbleibende wäßrige Lösung mit einem Ester der Ameisen- oder Essigsäure mit einem Siedepunkt unter 120°C, vorzugsweise Äthylacetat, oder Gemischen dieser Ester mit einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff mit einem Siedepunkt von etwa 60-100°C im Verhältnis 9 : 1 bis 7 : 3 mehrstufig extra hiert,
- e) aus der verbleibenden wäßrigen Lösung gelösten Ester und gegebenenfalls Kohlenwasserstoff destillativ ent fernt,
- f) die erhaltene Lösung mit einem mit Wasser nicht misch baren C-4 oder C-5 Alkanol, vorzugsweise n-Butanol, extrahiert,
- g) die Butanol- bzw. Pentanol-Phasen mit mehreren Portio nen Wasser wäscht,
- h) danach die Alkanol-Phasen konzentriert und Restmengen von Lösungsmittel durch Zugabe von Äthanol und Wasser vollständig azeotrop abdestilliert.
5. Verfahren zur Herstellung eines Ginkgolid/Bilobalid-Kon
zentrates, dadurch gekennzeichnet, daß man den gemäß An
spruch 4 Absatz (d) mit Äthylacetat bzw. Äthylace
tat/Kohlenwasserstoff erhaltenen Extrakt zur Entfernung
von Begleitstoffen mit Aktivkohle behandelt oder die Be
gleitstoffe durch Säulenchromatographie über Kieselgel
oder ein für die Trennung von Substanzen mit einem Mole
kulargewicht kleiner als 1000 geeigneten Gel wie z. B. Se
phadex LH-20R abtrennt.
6. Verfahren zur Herstellung von reinem Bilobalid und bilo
balid-freiem Ginkgolid-Gemisch, dadurch gekennzeichnet,
daß man den gemäß Anspruch 4, Absatz (d) mit Ester bzw.
Ester/Kohlenwasserstoff erhaltenen Extrakt zur Entfernung
von Begleitstoffen mit Aktivkohle behandelt und danach
die Ginkgolide auskristallisiert und aus den Mutterlaugen
reines Bilobalid und weitere Ginkgolide durch Auftrennung
mittels Säulenchromatographie gewinnt.
7. Verfahren zur Herstellung der Extrakte gemäß den Ansprü
chen 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) die wäßrig-alkoholischen Lösungen von Flavonkonzentrat gemäß Anspruch 4 nach Zugabe von alkoholischen Lösun gen von Ginkgoliden + Bilobalid - Konzentrat gemäß An spruch 5 oder reinen Ginkgoliden oder reinem Bilobalid gemäß Anspruch 6 zur Entfernung von Alkylphenol-Ver bindungen bis auf einen Gehalt von 10 ppm, vorzugs weise 1 ppm, mit einem aliphatischen oder cycloalipha tischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von etwa 60 bis 100°C extrahiert,
- b) die Wasserphase unter vermindertem Druck konzentriert und bei einer Temperatur von 60-80°C bis zu einem Wassergehalt von weniger als 5% zu einem Trockenex trakt trocknet.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Ginkgo
biloba Extrakt nach einem der Ansprüche 1-3 oder er
hältlich nach einem der Ansprüche 4-7.
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU741628B2 (en) * | 1998-03-19 | 2001-12-06 | Sph Xing Ling Sci. & Tech. Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition from ginkgo biloba leaves, preparation and uses |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3940092A1 (de) * | 1989-12-04 | 1991-06-06 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Extrakt aus blaettern von ginkgo biloba, verfahren zu seiner herstellung und den extrakt enthaltende arzneimittel |
DE3940091A1 (de) * | 1989-12-04 | 1991-06-06 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Extrakt aus blaettern von ginkgo biloba, verfahren zu seiner herstellung und den extrakt enthaltende arzneimittel |
US6001393A (en) * | 1990-08-20 | 1999-12-14 | Daoud; Abdulwahid H. | Ginkgo biloba extract enhanced bioavailability composition and food products |
ES2036951B1 (es) * | 1991-11-29 | 1994-01-16 | Euromed S A | Procedimiento de obtencion de un extracto esencialmente compuesto de ginkgoflavonoides a partir de las hojas de ginkgo biloba. |
US6086883A (en) * | 1993-12-03 | 2000-07-11 | Montana Limited | Extract from the leaves of Ginkgo biloba |
US6267993B1 (en) | 1994-01-20 | 2001-07-31 | Masahito Hoashi | Plant-derived powder and an extract of the same |
GB9508533D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Sod Conseils Rech Applic | Flavonoid extract of ginkgo biloba as flavouring and/or texturing agent |
KR100431376B1 (ko) * | 1995-06-01 | 2004-08-25 | 몬타나 리미티드 | 은행나무(Ginkgobiloba)잎에서의추출물 |
FR2755015B1 (fr) * | 1996-10-25 | 1998-12-24 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'un extrait flavonoidique de ginkgo biloba substantiellement depourvu de terpenes, dans le domaine buccodentaire, et composition contenant un tel extrait |
US6221356B1 (en) * | 1996-12-13 | 2001-04-24 | Viva America Marketing, Inc. | Method of preparation of biologically active Ginkgo biloba product |
US6171635B1 (en) | 1997-05-06 | 2001-01-09 | Iris G Zhao | Coffee substitute |
US6174531B1 (en) | 1997-11-25 | 2001-01-16 | Pharmanex Inc. | Methods of preparation of bioginkgo |
FR2771639B1 (fr) * | 1997-12-03 | 2000-05-05 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'extraits de ginkgo biloba pour preparer un medicament destine a faciliter le sevrage d'individus dependants de la consommation d'une substance engendrant une dependance et/ou une addiction |
DE19756848C2 (de) * | 1997-12-19 | 2003-01-16 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Extrakte aus Blättern von Ginkgo biloba mit vermindertem Gehalt an 4'-O-Methylpyridoxin und Biflavonen |
WO1999064028A1 (en) * | 1998-06-11 | 1999-12-16 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Protecting neurons from ischemia |
DE19829516B4 (de) * | 1998-07-02 | 2004-08-26 | Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co. Kg | Wasserlöslicher nativer Trockenextrakt aus Gingko biloba mit hohem Gehalt an Terpenoiden und Flavonglykosiden |
FR2782008B1 (fr) * | 1998-08-07 | 2003-04-25 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'extraits de ginkgo biloba pour preparer un medicament destine a traiter la sclerose laterale amyotrophique |
CN1094385C (zh) * | 1999-01-25 | 2002-11-20 | 南开大学 | 改性天然大分子化合物吸附剂及其应用 |
US6117431A (en) * | 1999-12-03 | 2000-09-12 | Pharmline Inc. | Method for obtaining an extract from ginkgo biloba leaves |
WO2002013841A1 (de) * | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Medichemie Ag | Verwendung von extrakten aus ginkgo biloba-blättern zur traumprovokation |
US6965226B2 (en) * | 2000-09-05 | 2005-11-15 | Cascade Microtech, Inc. | Chuck for holding a device under test |
US7238514B2 (en) * | 2001-01-05 | 2007-07-03 | William Marsh Rice University | Diterpene-producing unicellular organism |
US6946283B2 (en) * | 2001-01-05 | 2005-09-20 | William Marsh Rice University | Ginkgo biloba levopimaradiene synthase |
WO2002053152A1 (en) * | 2001-01-08 | 2002-07-11 | Imperial College Of Science, Technology & Medicine | Composition containing flavonoids for treatment brain disorders |
FR2823116B1 (fr) * | 2001-04-10 | 2004-11-19 | Sod Conseils Rech Applic | Procede de preparation d'une extrait de feuilles de ginkgo biloba hautement enrichi en principes actifs |
KR20040031772A (ko) * | 2001-07-11 | 2004-04-13 | 더 트러스티스 오브 컬럼비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 | 은행의 잎 및 약제학적 분말로부터 테르펜트리락톤(징코라이드, 빌로바라이드)을 분리하는 방법 |
FR2842425B1 (fr) * | 2002-07-16 | 2005-04-08 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'extraits de ginkgo biloba pour favoriser la masse musculaire au detriment de la masse graisseuse |
WO2003082185A2 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Analogs of terpene trilactones from ginkgo biloba and related compounds and uses thereof |
US7429670B2 (en) * | 2003-08-27 | 2008-09-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Synthesis of derivatives of ginkgolide C |
WO2005046829A2 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Separation of ginkgolides and bilobalide from g. biloba |
ES2287403T3 (es) * | 2003-12-04 | 2007-12-16 | Cognis Ip Management Gmbh | Metodo para la produccion de extractos de ginkgo biloba. |
EP1543823A1 (de) * | 2003-12-19 | 2005-06-22 | Johnson & Johnson Consumer France SAS | Gingkoextrakt enthaltende kosmetische Zubereitungen zur Verbesserung des Hautglanzes |
WO2005105122A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-10 | Goetect Gmbh | Ginkgo biloba extrakt und verfahren zu seiner herstellung |
CN100413869C (zh) * | 2004-05-10 | 2008-08-27 | 潘见 | 白果内酯配位色谱分离纯化方法 |
WO2006083366A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-08-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Preparation of ginkgolide and f-seco-ginkgolide lactols |
AT501682A1 (de) | 2005-01-14 | 2006-10-15 | Hermine Dr Engl | Verfahren zur herstellung einer wirkstoffmischung |
WO2007002410A2 (en) * | 2005-06-22 | 2007-01-04 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Core-modified terpene trilactones from ginkgo biloba extract and biological evaluation thereof |
ITMI20090548A1 (it) * | 2009-04-06 | 2010-10-07 | Indena Spa | Processo di rimozione di pesticidi da estratti di ginkgo biloba e estratti ottenibili da detto processo |
CN102911184B (zh) * | 2012-11-14 | 2015-03-18 | 成都百裕科技制药有限公司 | 白果内酯的分离纯化制备方法 |
DE102014202318B4 (de) * | 2014-02-10 | 2016-10-06 | Dr. Willmar Schwabe Gmbh & Co. Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ginkgoextrakten |
CN108785335A (zh) * | 2018-08-20 | 2018-11-13 | 上海上药杏灵科技药业股份有限公司 | 一种银杏酮酯胶囊及其制备方法 |
CN108785337A (zh) * | 2018-08-20 | 2018-11-13 | 上海上药杏灵科技药业股份有限公司 | 一种银杏酮酯颗粒及其制备方法 |
KR102200675B1 (ko) | 2018-12-13 | 2021-01-11 | 안병준 | 테르펜 락톤의 함량이 증가된 은행잎 추출물을 유효성분으로 포함하는 혈류 개선용 조성물 |
CN113801133B (zh) * | 2021-10-28 | 2022-08-19 | 江苏得乐康生物科技有限公司 | 一种银杏内酯及其所含单体的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1767098C2 (de) * | 1968-03-29 | 1973-01-04 | Dr. Willmar Schwabe Gmbh, 7500 Karlsruhe-Durlach | Verfahren zur Gewinnung eines vasoaktiven Arzneimittels aus den Blättern von Ginkgo biloba |
DE2117429B2 (de) * | 1971-04-08 | 1981-05-27 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Verfahren zur Herstellung eines Injektions- bzw. Infusionspräparates mit einem Gehalt an einem Wirkstoffgemisch aus den Blättern von Ginkgo biloba |
EP0324197A1 (de) * | 1987-12-18 | 1989-07-19 | Nuova Linnea S.A. | Verfahren zur Extrahierung eines trockenen Rückstands aus Gingko biloba-Blättern |
EP0330567A1 (de) * | 1988-02-24 | 1989-08-30 | Pierre Fabre Sante | Verfahren zur Herstellung eines Extraktes der Blätter von Ginkgo biloba |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3338995A1 (de) * | 1983-10-27 | 1985-05-09 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe | Bilobalid enthaltende arzneimittel |
JPS5791932A (en) * | 1980-11-28 | 1982-06-08 | Kuraray Co Ltd | Polyprenyl compound |
FR2518406A1 (fr) * | 1981-12-22 | 1983-06-24 | Prodipharm | Nouveau procede d'obtention de substances vaso-actives extraites de feuilles de ginkgo |
US4708949A (en) * | 1985-09-24 | 1987-11-24 | Yaguang Liu | Therapeutic composition from plant extracts |
US4753929A (en) * | 1986-03-12 | 1988-06-28 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Flavone glycoside |
-
1989
- 1989-12-04 DE DE3940094A patent/DE3940094A1/de active Granted
-
1990
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- 1990-12-03 AT AT90123140T patent/ATE120961T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-03 ES ES90123140T patent/ES2070981T3/es not_active Expired - Lifetime
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-
1992
- 1992-07-06 US US07/909,137 patent/US5389370A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1767098C2 (de) * | 1968-03-29 | 1973-01-04 | Dr. Willmar Schwabe Gmbh, 7500 Karlsruhe-Durlach | Verfahren zur Gewinnung eines vasoaktiven Arzneimittels aus den Blättern von Ginkgo biloba |
DE2117429B2 (de) * | 1971-04-08 | 1981-05-27 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Verfahren zur Herstellung eines Injektions- bzw. Infusionspräparates mit einem Gehalt an einem Wirkstoffgemisch aus den Blättern von Ginkgo biloba |
EP0324197A1 (de) * | 1987-12-18 | 1989-07-19 | Nuova Linnea S.A. | Verfahren zur Extrahierung eines trockenen Rückstands aus Gingko biloba-Blättern |
EP0330567A1 (de) * | 1988-02-24 | 1989-08-30 | Pierre Fabre Sante | Verfahren zur Herstellung eines Extraktes der Blätter von Ginkgo biloba |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU741628B2 (en) * | 1998-03-19 | 2001-12-06 | Sph Xing Ling Sci. & Tech. Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition from ginkgo biloba leaves, preparation and uses |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69018601T2 (de) | 1995-08-17 |
JPH03264533A (ja) | 1991-11-25 |
ATE120961T1 (de) | 1995-04-15 |
US5389370A (en) | 1995-02-14 |
DE3940094C2 (de) | 1992-07-02 |
KR910011277A (ko) | 1991-08-07 |
KR0175067B1 (ko) | 1999-02-01 |
JP2503107B2 (ja) | 1996-06-05 |
CA2031384A1 (en) | 1991-06-05 |
ES2070981T3 (es) | 1995-06-16 |
EP0436129B1 (de) | 1995-04-12 |
EP0436129A1 (de) | 1991-07-10 |
DE69018601D1 (de) | 1995-05-18 |
CA2031384C (en) | 2002-06-25 |
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Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3940094C2 (de) | ||
DE3940092C2 (de) | ||
DE3940091C2 (de) | ||
EP1368048B1 (de) | Cannabis extrakten pharmazeutische zusammensetzung | |
WO1997013489A2 (de) | Stabiler extrakt aus hypericum perforatum l., verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische zubereitungen | |
EP0501205B1 (de) | Antiphlogistisches Mittel | |
DE19756848C2 (de) | Extrakte aus Blättern von Ginkgo biloba mit vermindertem Gehalt an 4'-O-Methylpyridoxin und Biflavonen | |
DE1767098C2 (de) | Verfahren zur Gewinnung eines vasoaktiven Arzneimittels aus den Blättern von Ginkgo biloba | |
DE3511609C2 (de) | ||
DE2112430C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Wirkstoffe und coronardilatorischen und periphervasodilatorischen Eigenschaften aus Pflanzenextrakten | |
WO2004082699A2 (de) | Verwendung von weihrauch oder seinen hydrierungsprodukten zur prophylaxe und/oder behandlung von zerebraler ischämie und/oder schädel/hirntrauma | |
DE3940095A1 (de) | Extrakt aus blaettern von ginkgo biloba, verfahren zu seiner herstellung und den extrakt enthaltende arzneimittel | |
DE3546505C2 (de) | ||
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DE102006019863A1 (de) | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ginkgoextrakten mit vermindertem Gehalt an polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen |
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